DE2145686A1

DE2145686A1 - Neue 2-substituierte 5-Sulfamylbenzoesäuren und deren Verwendung zur Behandlung von Gefäßkrankheiten

Info

Publication number: DE2145686A1
Application number: DE19712145686
Authority: DE
Inventors: Gerald Fagan Old Lyme Conn. Holland (V.StA.). M
Original assignee: Pfizer Inc
Current assignee: Pfizer Inc
Priority date: 1970-09-14
Filing date: 1971-09-13
Publication date: 1972-04-20
Also published as: FR2106514B1; AU3308471A; SE401673B; NL7112598A; CH552575A; NL173400C; JPS5512422B1; ZA715851B; AT323187B; BE772381A; AU468590B2; CH569706A5; GB1353357A; FR2106514A1; CA983489A; KE2573A; ES421977A1; ES394830A1; NL173400B; DE2145686B2

Description

2U56M

RECHTSANWÄLTE "* ' '

DR. JUR. Dl. L-CHEM. WAITER BHIi ALFRED HOSPPEfSER DR, Jug. DiPL-CHSM. H.-J. WOLFF PR. iüMlANS CH& BEIL

FtAIiKFURrAA* MAIN-HÖCHST '■

isorw IJr. 17359

Pfizer Ine,
New York, IJ.Ϊ,, M₉Bt, A,

Neuo 2^f»ubstituie.rto ^-Sulfamylbenzoesauren und deren Verwendung zur Behandlung von Gefäßkrankheiten .

Die AtheroskJLerose_? eine Form der Arteriosklerose, ist gekennzeichnet durch die Anreicherung von Lipiden in der Aorta und den Koronar-, Zerebral- und peripheren Arterien der unteren Gliedmaßen. Wenn der Gehalt an diesen Stoffen zu stark zunimmt, entsteht das Risiko einer Thrombose oder Arterienverstopfung.

Es wurde gefunden, daß die an dieser Krankheit Leidenden einen erhöhten Plasmalipoproteinspiegel aufweisen, wobei Cholesterin und Triglyceride den Hauptanteil ausmachen. Zwar sind die Ursachen für die Krankheit noch nicht ganz erkannt worden, jedoch nimmt man an, daß ß-Lipoproteine eine wichtige Rolle dabei spielen, und es wird eine Diät empfohlen, die zu niedrigen 2-Lipo -

209817/1877

-r Z = -

proteinspiegeln fuhren. Daneben werden verschiedene therapeutische Mittel, wie Östrogene, Thyroxinanaloga und Sitoaterol-Präparate angewendet, um den Plasma ■? cholesterinspiegel in den für diesen Zustand Anfällig gen zu senken.

Es wurde nun überraschend gefunden, daß bestimmte ß-substituierte 5-Sulfamylbenzoesäuren wirksame Mittel zur Erniedrigung des Plasmalipidspiegels sind.. Diese Verbindungen versprechen daher, für die Behänd·= lung von Atherosklerose und ähnliche Herzkranzgefäß= krankheiten von großem Wert zu sein, -

Über eine Vielzahl von 5-^ulfamylbenzoesäuren ist in der Literatur geschrieben wordenj ■ , -

GGOH

B Referenz

NH₂ Cl

CH₃NH Cl U)

(CH^)₂N Cl U)

C₂H₅NH - - Cl (2)

(CH₃)(C₂H₅)N Cl U)

(C₂H₅)₂N Cl (2)

!-C₃H₇NH Cl U)

817/1677 ■ _{BÄD 0R{GINAL}

^L⁽ ²

A B Referenz

(CH₃)(I-C₃H₇)N Cl (2)

NH₂ Br (3)

(CH₃)IiH Br (3)

)₂N Br (3)

,)oN Br (3)

CHp(CHpK-N Br (3)

(CH₃)NH NH₂ (2)

( C₃H₁-)HH NHp (2)

(C₂Hc)₂N NH₂ (2)

(CH₃)(C₂H₅)N NH₂ (2)

(1-C₃II₇)NH HH₂ (2)

(CH,)(i-C,H₇)N NHp (2)

NH₂ (Zf)

C₂H₅NH (2)

(i-C,H₇)NH (2)

J <- "Df

(CH₃)₂N C₄H₉NH (2)

(1) Jackman et al, J. Pharm. Pharmacol. ρ 679 (1962);

(2) Belgian Pat. 620,741 (1963) (Chem. Abstr. ^, 11359) i

(3) Kunzle et al. Helvetica Chimica Acta 52, 625 (1969); " " U.S. Pat. 2,Zf53,1OZf (19ZfO) (Chem. Abstr. Ζ£, 7710).

Auch Zf-SuIf amylbenzo esäur en finden sich in der Literatur:

209817/1677 '_BAD original

ASO

A IvCferenz

(C₅II₇)^ (5)

(i-C₇H_?)₂Ii (5)

(0,.H₉Ki: (5)

(5)

(5)

(5) British Pat. 795,937 (195S) (Chem. Abstr. £>» ²97)

ftbwohl die.'jf Zii'ras£ii':eni>telluir~ auf cine ;__:-rimdliche Literaturrpclxf-rche zurückfeht, ist nie keine erschöpfende Licti. aller bekannten ijulfai.;ylbenzoesäuren. Ober das Verläufen der 5-SulfamylbensoeKäuron, den PlasnialJpidspiegel zu wenlien, ist jedoch bisher nichts bekannt geworden.

Es wurde gefunden, daß BIutlipidspiegel gesenkt werden können, wenn einem an Ilyperlipemie leidenden Säugetier eine 5-Sulfamylbenzoesäure oder deren Amide, niederen Alkylester oder Salze mit pharmakologisch verträglichen Basen verabreicht werden, sofern diese Verbindungen in der 2-Stellung durch einen Chlor-, Brom-, Hydroxy-, niederen Alkoxy-, Amino-, niederen Mono- oder

209817/1677

Dialkylamino-, Benzylamino-, Phenäthylamino-, Piperidino-, niederen Mono- oder Dialkylpiperidino-, Pyrrolidinyl-, Hexamethylenimino- oder Morpholine-Rest substituiert sind.

Die hypocholesteremische Wirkung scheint allen Substanzen dieser besonderen Konfiguration zuzukommen, jedoch wird man natürlich solche Substanzen vermeiden, die in den für die Behandlung erforderlichen Konzentrationen als toxisch bekannt sind.

Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind solche der Formel

deren Amide, niederen Alkylester und pharmazeutisch ver träglichen Salze, wobei A Wasserstoff, ein niederes Alkyl, Cycloalkyl mit 5 bis δ Kohlenstoffatomen, Benzyl oder Phenyl ist, 3 der Rest

^ Λ-

Kt j -

v/obeL η einim Wert von 0 bis 3 hat, R und Ir Wasserstoff, Chlor, Brow, Alkyl oder Alkoxy mit 1 bis Zf Kohlenstoffatomen, Carboxy, Trifluormethyl, Phenyl, Benzyl

^098 17/1677

oder Benzyloxy sind, und W ein Chlor-,· Brom-, Hydroxy-, niederer Alkoxy-, Amino-, niederer Mono- oder-Dialkylamino-, Benzylamino-, .Phenäthylamino-, Piperidino-, niederer Mono- oder Dialkylpiperidino-, . Pyrrolidinyl-, Hexamethylenimino- oder Morpholino-Rest ist, wobei dann, wenn A Wasserstoff oder ein niederer Alkylrest mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen ist, und dann, wenn A und B zusammen mit"dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen heterocyclischen Sing, nämlich einen Morpholine)·*, Thiomorpholino-, Piperazinyl-, Hexamethylenimine»-, Heptamethylenimino-, Oetamethylenimino-, 3-Azabicyclo ^"3|2,2j?nonanyl-, Tetrahydropyridyl-Ring oder mono- und disubstituierte*Derivate dieser heterocyclischen Ringe bilden-, diese Substituenten Alkyl-, Alkyloxy- oder Alkyloxyalkyl-Reste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in jeder Alkylgruppe, Hydroxy-, Chlor-, Brom-, Trifluormethyl-, Phenyl-, Tolyl-, Benzyl-, Benzyloxy-, Chlormethyl- oder Hydroxymethyl-Reste sind, oder der heterocyclische King ein unsubstituierter oder mono- oder disubstituierter Piperidino-Bing ist, diese Substituenten Alkyl-, Alkyloxy- oder Alkyloxyalkyl-Reste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in jeder Alkylgruppe, Hydroxy-, Chlor-, Brom-, Trifluormethyl-, Oxo-, Phenyl-, Tolyl-, Benzyl-, Benzyloxy-, Benzyloxymethyl-, Chlormethyl- oder Hydroxymethyl-Reste sind.

Eine bevorzugte Klasse von Verbindungen der vorstehenden Konfiguration ist die, bei dör die SuIfämylgruppe eine Piperidinosulfonyl- oder substituierte Piperidiriosulfonyl-Gruppe-mit bis zu swei Substituenten ist, welche einander ^laLch oder voneinander verschieden und Alkyl-, Alkyloxy- oder Alkyloxyalkyl-Gruppen mit

? O 9-8 17/18 77

BAD ORIGINAL

2U5686

1 bis 4Kohlenstoffatomen in jeder Alkylgruppe, Hydroxy-, Chlor-, Brom-, Triflüorraethyl-, Phenyl-, Tolyl-, Benzyl-, Benzyloxy-, Benzyloxyiaethyl-, Chlormethyl- oder Ilydroxymethyl-Gruppen nein können.

Eine zweite bevorzugte Klasse von Verbindungen ist die, bei der die SuIfa.uylgruppe eine RR'IISOp-Gruppe int, wobei R und R¹ gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Morpholino-, Thiomorpholine-, Piperazinyl-, Hexamethylenimine-, Heptamethylenimxno-, Octamethylenimino-, 3-Azabicyclo ^~3j2,2_7nonanyl- oder Tetrahydropyridyl-Ring oder mono- und disubstituierte Derivate dieser heterocyclischen Ringe bilden, in welchen diese Substituenten Alkyl-, Alkyloxy- oder Alkyloxyalkyl-Gruppen mit 1 bis Λ Kohlenstoffatomen in jeder Alkylgruppe, Hydroxy-, Chlor-, Brom-, Trifluormethyl-, Ihenyl-, Tolyl-, Benzyl-, Benzyloxy-, Chlcrmethyl-, oder liydroxymethyl-Gruppen sind.

Sine dritte bevorzugte Klasse von Verbindungen ist die, bei der die Sulfamyl-Gruppe die Gruppe

^R3

V (CH₂)_nNAS0₂-

in welcher η einen Wert von 0 bis 3 hat, A Wasserstoff, niederes Alkyl, Cycloalkyl mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen, Benzyl oder Phenyl ist, und R und Ir jeweils

BAD OWGiNAL 209817/1677 ;■ or ~~~~

2H5686

Wasserstoff-, Chlor-, Brom-, Alkyl- oder Alkoxy-Gruppen mit 1 bis ^ Kohlenstoffatomen, Carboxy-, Trifluor methyl-, Phenyl-, Benzyl - oder Benzyloxy-Gruppen sind.

Eine vierte bevorzugte Klasse von Verbindungen ist die, bei der die Sulfamyl-Gruppe eine ETrNSO₂-Gruppe ist, in welcher IT" Wasserstoff oder niederes Alkyl und Ir niederes Alkyl oder Cycloalkyl mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen ist.

Wie weiter unten näher erläutert wird, sind viele der obengenannten Verbindungsklassen neu und bilden als solche einen Teil der vorliegenden Erfindung.

Eine Unterklasse von neuen und besonders bevorzugten Verbindungen gemäß der Erfindung umfaßt solche der Formel

in welcher X ein Chlor-, Brom-, Piperidino-, niederer Mono- oder Dialkylpiperidino-, Hexamethylenimine- oder Morpholino-Rest ist, R ein Alkyl-, Alkyloxy- oder Alkyloxyalkyl-Rest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in jeder Alkylgruppe, Hydroxy-, Chlor-, Brom-, Trifluormethyl-, Methylen-, Oxo-, Phenyl-, Tolyl-, Benzyl-, Benzyloxy-, Benzyloxymethyl- oder Hydroxymethyl-Rest, und

209817/1677

R' Wasserstoff, Alkyl, Alkyloxy oder Alkyloxyalkyl mit 1 bis if Kohlenstoffatomen in jeder Alkylgruppe, Hydroxy, Chlor, Brom, Trifluormethyl, Phenyl, Tolyl, Benzyl, Benzyloxy, Benzyloxymethyl, Chlorraethyl oder Hydroxymethyl ist.

Besonders bevorzugt sind diejenigen Verbindungen der letzteren Struktur, bei denen X ein Chlor- oder Brom-Rest ist und R und R jeweils niedere Alkylreste oder Benzylreste sind.

Eine zweite und verwandte Unterklasse von neuen und besonders bevorzugten Verbindungen gemäß der Erfindung umfaßt solche der Formel

in welcher I ein Piperidino- oder niederer Honoalkyl- oder Dialkyl-Piperidino-Rest ist.

Eine dritte Unterklasse von neuen und besonders bevorzugten Verbindungen der Erfindung umfaßt solche der Formel

209817/T877

- ίο -

in welcher ü ein Chlor-, Brom-, niederer Dialkylamino-, Piperidino-, niederer Mono- oder Dialkylpiperidino-, Morpholino- oder Hexamethylenimino-Rest ist, und B und R¹ gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Morpholino-, Thiomorpholino-, Piperazinyl-, Hexamethylenimino-, Heptamethylenimino-, Qctamethylenimino% 3-Azabicyclo ^f 3,2,2_7nonanyl- oder Tetrahydropyridyl-Ring oder mono- oder disubstituierte Derivate dieser heterocyclischen Ringe bilden, wobei diese Substituenten Alkyl-, Alkyloxy- oder Alkyloxyalkylgruppen mit 1 bis ^ Kohlenstoffatomen in jeder Alkylgruppe, Hydroxy-, Chlor-, Brom-, Trifluormethyl-, Phenyl-, Tolyl-, Benzyl-, Benzyloxy-, Chlormethyl- oder Hydroxymethyl-Gruppen sind.

Eine vierte Unterklasse von neuen und besonders bevorzugten Verbindungen gemäß der Erfindung umfaßt solche der Formel

in welcher η einen Wert von 0 bis 3 hat, V e'in Brom-, Piperidino- oder niederer Mono- oder Dialkylpiperidino-Rest ist, und R² und w Wasserstoff, Chlor, Brom» Alkyl oder Alkoxy mit 1 bis k Kohlenstoffatomen» Carboxy, Trifluormethyl, Phenyl, Benzyl oder Benzyloxy sind.

209817/1677

2U5686

- li -

Eine fünfte und nahe verwandte Unterklasse von neuen und besonders bevorzugten Verbindungen der Erfindung umaßt solche der Formel

COOH

in welcher η einen Wert von 0 bis 3 hat, A niederes Alkyl, Cycloalkyl mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen, Benzyl oder Phenyl ist, Z Chlor oder Brom ist, und IT* und ΊΓ Wasserstoff, niederes Alkyl, Chlor, Brom oder Phenyl sind.

Eine sechste Unterklasse von neuen und besonders bevorzugten Verbindungen gemäß der Erfindung umfaßt solche der Formel

in welcher W ein Chlor-, Brom-, Piperidino- oder niederer Mono- oder Diälkylpiperidino-Rest, ΊΓ Wasserstoff oder niederes Alkyl und R¹^ Cycloalkyl mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen ist.

209817/1677

Eine siebente und nahe verwandte Unterklasse von neuen und besonders bevorzugten Verbindungen der Erfindung um faßt solche der Formel

-COOH

in welcher R^ und R-⁷ jeweils niedere Alkylreste sind.

Die Sulfamylbenzoesäuren der vorliegenden Erfindung haben sich als gut verträglich in der Form der freien Carbonsäure erwiesen. Sie können jedoch gewünschtenfalls in der Form eines Amids, niederen Alkylesters oder Salzes einer pharmazeutisch verträglichen Base verabreicht werden.

Die Amide umfassen nicht nur die unsubstituierten Amide, sondern auch Amide von pharmak.olgi.sch unbedenklichen Aminen, z.B. die Aminosäuren," wie Glycin oder l\- Aminobuttersäure. Die Amide werden leicht nach Standardverfahren hergestellt, wie z.B. durch Behandeln eines entsprechenden SuIfamylbenzoesäureester« in Alkohol nit Ammoniak, odor Vereinigung den ontnprochenden Sulfamylbonzoylchloridio mit einem .Andη unter basischen. Bo-- dindungen und /-ueisllon des AmidproduM s mit Mineralsäure .

Unter den niederen Alkylostern werden die Äthyloster im allgemeinem bevorzugt. Auch Enter von komplexen

BAD 0FMG.7ML

Alkoholen, wie Acetamidoäthylalkohol können verwendet werden. Die Ester können durch Kondensation der Säure mit dem entsprechenden Alkohol in Gegenwart eines Säurekatalysators gewonnen werden.

Zu den pharmazeutisch verträglichen Salzen gehören die Ammonium-, Natrium-, Kalium-, Calzium- und Magnesium-Salze, sowie die Salze mit pharmakologisch unbedenklichen Aminen. Die Salze werden nach herkömmlichen Verfahren hergestellt, wie z.B. durch Zugabe der Säure zu einer wässrigen Lösung, die eine äquivalente Menge der ent sprechenden Base enthält, und anschließende Einengung, um das gewünschte Produkt zu erhalten.

Zwar können Salze aus pharmakologisch unverträglichen Basen nicht therapeutisch genutzt werden, jedoch können sie zu ihrer Reinigung verwendet werden. So kann z.B. eine unreine Säure dadurch gereinigt werden, daß sie in einer wässrigen Lösung gelöst wird, welche eine pharmakologisch unverträgliche Base enthält, worauf die entstandene Salzlösung mit einem organischen Lösungsmittel extrahiert wird, um nichtsaure Verunreinigungen zu entfernen. Die freie, gereinigte Säure wird dann isoliert, indem die wässrige Lösung angesäuert und filtriert wird.

Für die Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindungen kann der parenterale Weg eingeschlagen werden, jedoch wird die orale Verabreichung bevorzugt. Die erfindungsgemäßen Produkte wurden in vivo an der Ratte auf ihre hypolypemische Wirksamkeit untersucht. Gruppen von je vier Tieren, normale, männliche Sprague-Dawley-Charles River) Ratten mit einem Gewicht von 160 bis 220 g,

200817/1877

wurden mit Rattenfutter, das die Testverbindung enthielt, während zwei tJbernacht-Futterperioden gefüttert. Am Morgen des dritten Tages wurden die Tiere anästhetisiert und das Blut aus der Bauchaorta entnommen· Das gesamte Plasmacholesterin wurde nach der Methode von Carr und Drekter, Clin, Chem. 2, 353 (1956) bestimmt. Die meisten Versuche wurden bei einer Konzentration der Testverbindung im Fatter von 0,15 bis 0,25 Gew.-# durchgeführt, jedoch wurden in manchen Fällen auch geringere Konzentrationen von 0,01 bis 0,1 Gem.-% angewendet, wenn eine besonders hohe Wirksamkeit erwartet wurde. Der Plasmacholesterinspiegel der behandelten Tiere war bedeutend niedriger als der der Tiere, die die Verbindungen nicht erhalten hatten.

Dieser pharmakologisehe Test zur Messung der hypocholesteremischen Wirksamkeit ist ein zuverlässiger Hinweis darauf, daß eine ähnliche Wirksamkeit beim Menschen erwartet werden kann· Tatsächlich wurden schon Verbindungen, die sich bei der Ratte als wirksam erwiesen hatten, auch beim Menschen mit gleichem Erfolg getestet· p-Chlorphenoxyisobuttersäureäthylester, im Handel als Atromid-S erhältlich, ist ein gut bekanntes und klinisch erprobtes hypocholesteremisches Mittel und bewirkt einen 30-35 #-igen Cholesterinabfall in der Ratte bei Verabreichung in 0,25 56-iger Konzentration im Futter.

Beim Menschen wird ein Individium, das einen Plasinacholesterinspiegel von über 260 mg % (mg pro 100 ml) oder einen Plasmatriglyceridspiegel von über 150 mg % hat, als

2098Ϊ7/

hyperlipemisch bezeichnet. Der hier verwendete Ausdruck "Lipide" uikfaßt im weiteren Sinne Triglyceride, Cholesterin, Phospholipide und freie Fettsäuren. Plasmalipide finden sich im Körper in Form von Lipoproteinen, d.h. Proteinkomplexen. Diese können durch Elektrophorese in mehrere Fraktionen aufgeteilt werden: hochdichtes oder ^-Lipoprotein, das einen hohen Gehalt an Phospholipiden aufweist; niedrigdichtes oder ß-Lipoprotein, das einen größeren Gehalt an Cholesterin aufweist, sehr niedrigdichtes oder Prä-ß-Iiipoprotein und Chylomicronsj die letzteren beiden Fraktionen enthalten eine größere Menge an Triglyceriden. In einer Einzelperson kann eine der vier Fraktionen erhöht sein· Die erfindungsgemäßen Mittel erniedrigen Plasmalipoprotein nebst zugehörigem Cholesterin und Triglycerid und können somit als sehr nützlich für hyperlipoproteinemische Patienten angesehen werden.

Die eine der neuen, erfindungsgemäßen Verbindungen, 2-Chlor-5- (cis-3,5-dime thyl piperidino sulfonyl) benzoesäure, die ΐΐ.ι Rattenversuch eine höhere Wirksamkeit als Atromid-S zeigt, bewirkt eine signifikante Depression des Plasmacholesterins und der Triglyceride bei Versuchen am Menschen. Die Depressionswerte sind sehr ähnlich denen, die mit Atromid-S unter gleichen Bedingungen erzielt werden. Eei diesen klinischen Untersuchungen wurde die Verbindung in drei gleichen Dosismcngen l;oi täglichen Gaben von 0,5 bin 1,5 β verabreicht. Sie wird nun in Form von Kapseln mit einem Gehalt von 250 mg aktiver Substanz bei einer Doin.'i von zwei Kapseln dreimal täglich an hyperlipemisehen Pniienten weiter getestet. Untersuchungen bei

209817/1077

einer Dosis von einer Kapsel dreimal täglich, entsprechend 0,75 g/Tag, sind geplant. Die optimale Dosis für eine spezifische Verbindung hängt natürlich von der relativen Wirksamkeit der Substanz und dem Alter, Gewicht und der Reaktion des Patienten ab. Ein ungefährer Anhalt für die geeignete Dosis ist die Wirksamkeit bei der Ratte mit Bezug auf einen Standard, der am Menschen erprobt ist, wie z.B. Atromid-S oder 2-Chlor-5-(cis-3,5-dimethylpiperidinosulfonyl)benzoesäure. Bei der Bestimmung der relativen Wirksamkeit werden Dosis/Reaktions-Kurven aus den Rattenversuchen für mehrere Dosismengen, z.B. sieben Dosen, aufgestellt. Eine Verbindung, die sich als doppelt so wirksam erweist wie der Standard in diesem Test, wird im allgemeinen in der Toxikologie zur Verwendung bei halber Dosis als der Standard vorgesehen.

Unter Berücksichtigung aller dieser Faktoren wird als wirksame tägliche Dosis für die erfindungsgemäßen Verbindungen beim Menschen eine Menge von etwa 0,3 bis etwa 3 g/Tagi in Einzel- oder Mehrfachgaben, oder von etwa 5 bis etwa 50 mg/kg Körpergewicht angesehen. Diese Werte können jedoch nach oben und unten variiert werden.

Die erfindungsgemäßen Sulfamylbenzoesäuren können entweder allein oder vorzugsweise in Verbindung mit einem pharmakologisch verträglichen Träger verabreicht werden. Sie können mit verschiedenen Trägern zu Tabletten, Kapseln, Pillen, Pulvern, wässrigen Suspensionen, Lösungen usw. verarbeitet werden. Zu den geeigneten Trägern gehören feste Streckmittel, wässrige Medien und nichttoxische organische Lösungsmittel. Die oralen Präparate

209817/1677

2U5686

können mit Süß- und Geschmackstoffen in üblicher Weise versehen werden.

Für die parenterale Verabreichung können Lösungen oder Suspensionen der Sulfamylbenzoesäure in Sesam- oder Erdnußöl oder in wässrigen Propylenglycollösungen angewendet werden, sowie sterile wässrige Lösungen der entsprechenden wasserlöslichen Salze. Solche Lösungen sind für die intramuskuläre und die subkutane Verabreichung geeignet. Sterile wässrige Lösungen sind außerdem Äür die intravenöse Injektion verwendbar, sofern der pH-Wert entsprechend eingestellt und das Verdünnungsmittel mittels Salzlösung oder Glucose isotonisch gemacht worden ist.

Die hier beschriebenen Verbindungen können auch in" anderen Fällen abnormen Stoffwechsels verwendbar sein, wie z.B. bei Diabetes, Pancratitis, Herzkranzerkrankungen und Cerebrovaskularerkrankungen. Die Fähigkeit der erfindungsgemäßen Sulfamylbenzoesäuren, den Lipidstoffwechsel zu regulieren, kann also auch bei der Bekämpfung dieser Krankheiten ausgenützt werden.

Nachstehend wird die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen beschrieben.

Verbindungen der Formel

deren Amide, niederen Alkylester und pharmazeutisch ver-

209817/1877

träglichen Salze, wobei A, B und W die eingangs angegebene Bedeutung haben, ist in den nachstehenden Reaktionsschemen erläutert, in welchen I —* II die Chlorsulfonierung einer 2-Halogenbenzoesäure beschreibt, wobei X Chlor, Brom oder Fluor ist. II —^ III die Umsetzung der entstandenen 2-Halogen-5-ohlorsulfonylbenzoesäure mit Amin in Gegenwart von Alkali oder in einem nichtwässrigen Medium, wie Methylenchlorid beschreibt. III —^ IV den Ersatz des 2-Halogensub3tituenten durch eine 2-Aminogruppe beschreibt, der durch Rückflußerhitzen der SuIfamylbenzoesäure mit dem entsprechenden Amin bewirkt wird, III —>V den Ersatz des 2-Halogensubstituenten durch eine 2-Alkoxygruppe beschreibt, der durch Erhitzen der Sulfamylbenzoesäure mit dem entsprechenden Alkohol in Gegenwart von Natriumhydrid bewirkt wird. III ——* VT den Ersatz des 2~Halogeiiöubstituenten durch eine Z-Hydroxylgruppe beschreibt, der durch Erhitzen der Sulfamylbenzoesäure in Gegenwart von starkem Alkali, wie Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid bewirkt wird, und VII —+VIII die Alkylierung einer 2-Halogen-5-phenyl- oder -phenylalkylaminosulfonylbenzoesäure, z.B. durch Behandeln mit dem entsprechenden Alkyl- oder Aralkylhalogenid oder Dialkylsulfat in Gegenwart von wässrigem Alkali beschreibt, wobei A, Z und η die oben angegebene Bedeutung haben*

20981?/t677

- 19 Schema

COOH

ClSO₃H

COOH X

II

|r₂nh

R₂NSO₂ COOH

R_DNS0
²

IV

R₂NH

ROH

COOH

III

NaOH

R₂NSO₂

COOH

OR

R₂NSO₂ _ COOH

OH

VI

Schema Z

V(CH₂)_nNS0₂

COOH

HOOC

VII

VIII

209817/1677

2H5686

Die nachstehenden Beispiele erläutern die Erfindung im Einzelnen:

Beispiel 1: Z-Chlor^-chlor-^-chlorsulfonylbenzoesäure«

Ein Gemisch aus 2,0 kg o-Chlorbenzoesäure und 10,5 kg Chlorsulfonsäure wird 5 Std. auf 90-100⁰C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird auf 25°C abgekühlt und dann langsam in ein 10 Liter-Gemisch aus Wasser und Eis gegossen. Die Zugabe erfordert etwa 1 Std., und die Temperatur wird während dieser Zeit durch Zugabe von weiterem Eis unter 10⁰C gehalten. Das Endvolumen der Aufschlämmung nach dem Abkühlen beträgt etwa ifO 1. Das feste Material wird gesammelt und auf dem Filter sorgfältig mit frischem Wasser gewaschen. Der rohe, nasse Filterkuchen wird in 16 1 Diäthyläther gelöst. Die Ä'therschicht wird einmal mit 2 1 gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Die filtrierte Ätherlösung wird im Vakuum unter kontinuierlicher Zugabe von Hexan eingeengt. Die entstandene Hexan-Aufschlämmung wird auf ein Endvolumen von etwa 8 1 eingeengt und filtriert. Der kristalline Filterkuchen wird mit Hexan gewaschen und an der Atmosphäre getrocknet, wobei 2,5 kg Produkt (76,8 SIo der Theorie) mit einem Schmp. von I49-I5I C erhalten werden.

cis-3i5-Dimethylpiperidinhydrochlorid.

6^-75 »0 g 3»5-Lutidin werden unter einem Wasser stoffdruck von 70 kg/cm in Äthanol unter Verwendung

209817/1677

von 1665 g eines 5 #-igen Rhodium-auf-Kohle-Katalysator 50 % HoO bei Raumtemperatur hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert und wasserfreier Chlorwasserstoff bei einer Temperatur unter 40⁰G in das Filtrat eingeblasen, bis die Lösung stark sauer ist. Die Lösung wird dann im Vakuum zu einer dicken Aufschlämmung eingeengt, die mit ifO 1 Hexan verdünnt wird. Das kristalline Material wird abfiltriert und an der Atmosphäre getrocknet, wobei 8,9 kg Rohprodukt erhalten werden. Das rohe 3»5-Dimethylpiperidin-Hydrochlorid wird in Ik 1 Wasser gelöst und der pH-Wert dieser Lösung wird mit verdünnter wässriger Natriumhydroxidlösung auf 7»0 eingestellt. Das Gemisch wird erst mit 7 1 und dann mit 3 1 Chloroform gewaschen, um nichtreduziertes 3i5-Lutidin zu entfernen. Die wässrige Lösung wird dann durch Zugabe von l\0 JlS-iger Natrium hydroxidlösung auf pH 12-13 eingestellt und zunächst mit 6 1 und später mit 3 1 Chloroform extrahiert. Die ver einigten Chloroformextrakte werden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und in einem Bisbad auf 5°C abgekühlt. Dann wird wasserfreier Chlorwasserstoff eingeleitet, bis die Lösung stark sauer ist. Die Chloroformlösung wird im Vakuum eingeengt, wobei kontinuierlich Benzol zugesetzt wird. Wenn der größte Teil des Chloroforms ersetzt worden ist, wird das Produkt aus etwa 36 1 Benzol abfiltriert. Der Filterkuchen wird mit kaltem Benzol und Hexan gewaschen und an der Luft getrocknet, wobei A-,8 kg eines Produkts mit dem Schmp. 222-224°C erhalten werden.

2-Chlor-5-(cis-315-dimethylpiperidinosulfonyl)benzoesäure. 510,2 g 2-Chlor-5-chlorsulfonylbenzoesäure und cis-

....... OWGiNAl »N.3F

209817/1677

3,5-Dimethylpiperidin-HydroChlorid werden in 7»0 1 Wasser aufgeschlämmt und bei 15⁰C gerührt, wobei eine kalte Lösung von 240,0 g Natriumhydroxid in 6 1 Wasser in einem stetigen Strom zugesetzt wird. Das trübe Reaktionsgemisch wird 1 Std. bei 20-25 C gerührt und dann durch Absaugen durch ein Filter, das mit Diatomeenerde-Filterhilfe beschichtet ist, filtriert. Das Filtrat wird mit konzentrierter Salzsäure angesäuert und der entstandene Niederschlag gesammelt. Der Filterkuchen wird mit Äthanol und Äther gewaschen und an der Luft getrocknet, wobei 650,0 g Rohprodukt erhalten werden. Dieses wird in 6 1 Isopropylalkohol/Chloroform (1:1) gelöst und filtriert· Das Filtrat wird im Vakuum auf etwa 3 1 eingeengt und das kristalline Material abfiltriert. Der Filterkuchen wird mit Isopropylalkohol und Ither gewaschen. Durch Lufttrocknung erhält man 471,0 g eines kristallinen Produkts mit dem SchMp* 250-251°G,

Analyses Berechnet für C₁. H^gO, NSCl;

G 5O,67r H 5,47| N 4*2* #j C 50,73J H 5,46$ if 4»H4 Ji*

Auf die; gleiche Weise wird 2-Chlor-4-(cis-3,5-<timethylpiperidinosulfoayDbenzoesäurö (Schmp. 233-234⁰C) aus 2-Chlor-4-chlorsulfonylbenzoesäure hergestellt.

Beispiel 2:

2-Chlor-5-(trans-di-3.5-dime thylpiperidino sulfonyl) benzoesäure.

Die Mutterlaugen des reduzierten 3»5-I»utidins von Bei-

209317/1877

2U5686

. - 23 -

spiel 1 werden zur Trockne eingeengt. Der Rückstand enthält etwa 78 % trans- und 22 % cis-Isomere. Ein Teil dieses Materials wird mit 2-Chlor-5-chlorsulfonylbenzoesäure nach dem Verfahren von Beispiel 1 umgesetzt. Die Um kristallisation aus Methylenchlorid, verdrängt durch Benzol, liefert das gewünschte Produkt (ßchmp. 188-191,5⁰C).

Beispiel 3 σ

2-Chlor-;?-(ß,ß^> -dichlor-diäthylaminosulf onypbenzoesäure.

Zu einer Lösung von 1,8 g (10 mMol) ß,ß-Dichlordiäthylaminhydrochlorid in 20 ml Wasser, 20 ml Aceton und 30 ml wässriger In Natriumhydroxidlösung werden 2,55 g (10 mMol) 2-Chlor-5-chlorsulfonylbenzoesäure gegeben. Nach einstündigem Rühren bei Raumtemperatur wird das Gemisch mit 20 ml Äther gewaschen und mit konzentrierter Salzsäure angesäuert, wobei 0,7 g kristallines Produkt vom Schmp. 161-163°C erhalten werden. Bei Umkristallisation aus Benzol/Hexan ändert sich der Schmelzpunkt nicht.

Analyse; Berechnet für C₁₁H₁₂O

C 36,6V, H 3,35; N 3,88;

(MGew. 360,65)

Gefunden: C 36,66; H 3,39; N 3,71»

Beispiel k'·

2-Chlor-5-(^-chlorpiperidinosulfonyl)benzoesäure.

if-Chlorpiperidinhydrochlorid wird zubereitet, indem

209817/1677

4,2 g if-Hydroxypiperidinhydro chlorid mit 2 ml Thionylchlorid 10 Min. zum Rückfluß erhitzt werden und dann zur Trobkne eingeengt wird. 10 mMol dieses Produkts werden mit 10 mMol 2-Chlor-5-chlorsulfonylbenzoesäure reagieren gelassen, wie im vorangegangenen Beispiel beschrieben wurde. Nach Waschen mit Äther und Ansäuern wird das Reaktionsgemisch mit Äthylacetat extrahiert und der Extrakt zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird in einem Gemisch aus 3 ml Aceton und 10 ml Äthylacetat gelöst und über 30 g Silikagel, gepackt in einer Säule in einer Lösung von 5 %-iger Essigsäure in l:l-Benzol:Hexan, geleitet. Die Kolonne wird mit dem gleichen Lösungsmittelgemisch eluiert und das Produkt durch Eindampfen der ersten ausfließenden Fraktionen isoliert. Der Rückstand wird durch Lösen in 20 ml Aceton, Zugabe eines gleichen Volumens Hexan und Abdekantieren der überstehenden Lösung von dem gebildeten Niederschlag gereinigt. Die überstehende Lösung wird auf die Hälfte ihres Volumens eingeengt, wobei 0,45 g ein»
kristallisieren.

wobei 0,45 g eines Produkts vom Schmp. 193-195°C ausAnalyse: Berechnet für C_n-H-, Jd₁ NSCl₅: C 42,62; H 3,871 ld L5 Zf d. . _N ^₁₄ Jg.

(MGew. 338,2); Gefunden: C 42,79; H 3,99;

N 3,91 %.

Beispiel 5:

2-Chlor-5-(2-^"p-chlorphenyX_7äthylaminosulfonyl)benzoesäure^

3,5 8 2-Chlor-5-chlorsulfonylbenzoesäure (0,015 Mol)

209817/1677

werden zu einer Lösung von 6,5 S (0,042 Mol) 2-(p-Chlorphenyl)äthylamin in 2.5 ml Methylenchlorid gegeben. Die entstandene Aufschlämmung wird über Nacht gerührt und filtriert,wobei 9,7 g Rückstand gewonnen werden. Dieser wird dreimal aus wässrigem Ieopropanol umkristallisiert, danach in wässrigem In Natriumhydroxid gelöst, dreimal mit Äther gewaschen und dann mit konzentrierter Salz säure angesäuert. Der gebildete Niederschlag wird zweimal aus wässrigem Isopropanol umkristallisiert, wobei das gewünschte Produkt mit dem Schmp. 176-178 C erhalten wird.

Analyse; Berechnet für C-, cH-,-ζΟ,

C 48,14; H 3,50; N 3,72 #; gefunden: 0 48,19; H 3,31; N 3,42 %.

Beispiel 6:

2-Chlor-5-chlorsulfonylbenzoesäure wird nach dem Verfahren von Beispiel 1 mit den nachstehend genannten Aminen zu der entsprechenden Sulfamylbenzoesäure umgesetzt:

Amin Produkt, Schmp. (⁰C)

2,5-Dimethylpiperidin 128,5-131

3,5-Dimethylmorpholin 201-208

3-Piperidylcarbinol 191-193

3,5-diäthylpiperidin 182-184

2,2-Dimethylthiomorpholin l8l,5-183

2-Benzylpiperidin I64-I66

4-A"thoxy-4-phenylpiperidin 200-201

3-Hydroxypiperidin 175-177

cis-3,4-Dibenzyloxypyrrolidin 70-75

3,5-Dipropylpiperidin I7O-I76

3,4-Dihydroxypiperidin 172-175 l-^N-ß-Hydroxyäthyl-Zf-piperidyl 7-3-

£4-piperidyl)propan " 187-190

209817/T677 BAD ORIGINAL

Amin Produkt, Schmp. (⁰C)

4-Benzyloxymethylpiperidin 129-132

3-Methoxypiperidin 191-193

1-Octamethylenimin 232-233

Dimethylamin 175-177,5

17 % wässr. Ammoniak 209-212

3-Benzylpiperidin ]A5-lif8

3,5-Dibenzylpiperidin 175-179

3,4-Dichlorpiperidin 185,5-187

Beispiel 7: 2-Brom-5-(2-methylpiperidinosulfonyl)benzoesäure.

2-Brom-5-chlorsulfonylbenzoesäure wird zubereitet, indem o-Brombenzoesäure mit Chlorsulfonsäure nach der Methode von Beispiel 1 umgesetzt wird. Sie wird mit 2-Methylpiperidin nach dem Verfahren von Beispiel 6 umgesetzt. Die Umkristallisation aus Aceton/Hexan liefert das Produkt mit dem Schmp. 148-15O°C.

Analyse; Berechnet für Oj^H-j^O

C «,ils H ^Λ5; N 3,87 %; (MGew. 362,2): gefunden: C 42,96; H k,55\ N 3,72 %.

Beispiel 8:

Das Verfahren von Beispiel 2 wird wiederholt mit 2-Brom-5-chlorsulfonylbenzoesäure anstelle von 2-Chlor-5-chlorsulfonylbenzoesäure, wobei 2-Brom-5-(trans-di-3,5-dimethylpiperidinosulfonyl)benzoesäure mit dem Schmp. 188-19O⁰C erhalten werden.

209817/1677

2145688

Beispiel Si

Die nachstehenden Verbindungen werden durch Umsetzung von 2-Brom-5-chlorsulfonylbenzoesäure mit dem ent sprechenden Amin nach dem Verfahren von Beispiel 7 hergestellt:

Verbindung Schmp. (⁰C)

2-Brom-5-(cis-3,5-dimethylpiperidinosul-

fonyl)-benzoesäure 237,5-239,5

2-Brom-5-(3-trifluormethyl-if-chlorphenyl-

sulfamyl)-benzoesäure 199-201

2-Brom-5-(3-phenylpropylsulfamylbenzoesäure I6O-I6I 2-Brom-5-(4-m-tolyl-l-piperazinylsulfonyl)

benzoesäure 207-208

2-Brom-5-(2-carboxyphenylsulfamyl)benzoesäure 236-237 2-Brom-5-(N-phenyl-N-butylsulfamyl)benzoe-

säure Ί49-151

2-Brom-5-(4-methoxybenzyl)sulfamyl)benzoesäure 176-176,5

2-Brom-5-(4-phenylpiperidinosulfonyl)benzoe-

säure 193,5-195,5

2-Brom-5-(3-azabicyclo^~3,2,2 T^ionan^-yl-

sulfonyDbenzoeeäure " 194,5-195,5

2-Brom-5-(l.2,5,6-tetrahydro-l-pyridyl-

sulfonyl)benzoesäure 195-197

2-Brom-5-(l-methyl-3-hydroxypropylsulfamyl)

benzoesäure 121-123

2-Brom-5-(3-hydroxymethylpiperidino-

sulfonyl) benzoesäure I8I-I83

2-Brom-5-(2-carboxy-5-chlorphenylsulfamyl)

benzoesäure 231,5-232

2-Brom-5-(N-methyl-N-cyclopentylsulfamyl) benzoesäure

209817/1677

2U568

sulfenyl)benzoesäure

irom-5-( cyclohexylmet]

benzoesäure 200-202

iröm-5~(i-he3!
benzoesäure·

roffi-5-'(l-ßöj

fOnyl)benzoesäure

röm-5~-(4 # 4-*£ii&etli^

fonyljbenzöesäure I79-I8Ö

benzoesäure ■'■■--■ ·-· - 231«232

2-Broa-5-(3-hydroxypiperidinosulfonyl)

benzoesäure 194*196

2-Brom-5-(l-pyrrolidinylsülfonyl}

benzoesäure ■ :: : -- ·;

benzoesäure . ,,.. . 173*174

2-Brom-5-diäthylaminosulfonyl-benzoe-

säure ■'■-■ 143-143,5

2-Brom-5-cyclopentylsulfamyl-benzoesäure , 176-Ί77

2-Brom-5-sulfamylbenzoesäure _ .226-228 2-Brom-5-(3_f5-diäthylpiperidinosul- ,■-

fonyl )benzoesäure -■■-■■- I86-I88

2-Brom-5-(3-benzylpiperidinosuifonyl)"
benzoesäure , '

2-Brom-5-(3»5-dibenzyl piperidino- - ■"■-"."■'-■ sulfonyl)benzoesäure 180-185

2-Brom-5-(2~/ p-chlorphenyl^/

aminosulfonyl)-benzoesäure I84~l85

ORIGINAL INSPECTiD Beispiel 10;

Z-Brom^-CN-propyl-N-E-^p-chlorphenyl^T'äthylaminosulfonyl-

benzoesäure.

4,2 g (10 mMol) 2-Brom-5-(2-/"p-chlorphenyl^-äthyl-. aminosulfonyl)benzoesäure werden mit 3,4 S (20 mMol).1-Jodpropan in 20 ml wässrigemiij^^ N^triumi^droxid, und.3Q ml Äthanol vereinigt. Dieses Gemisch wird 8 Std. auf Rückflußtemperatur erhitzt, wobei zwei weitere 20 mMol) Mengen Jodpropan zugesetzt werden. Jedes Mal, wenn Jodpro pan zugesetzt ist, werden soviele Natriumhydroxid-, pillen ebenfalls zugesetzt, daß das Reaktionsgemisch, basisch bleibt. , , . . .

Das Reaktionsgemisch wird dann unter vermindertem Druck zur Entfernung von Äthanol eingedampft,- mit Wasser verdünnt und zweimal mit Diäthyläther gewaschen. Die vereinigten Extrakte werden getrocknet, eingeengt, mit Hexan behandelt und abfiltriert, wobei 3,7 g festes Produkt gewonnen werden.

Das Produkt wird durch Umkristallisation aus Isopropyläther/Hexan und Chromatographie in Benzol an 100 ml SiIikagel in einer Säule gereinigt. Die Säule wird mit 5 % Essigsäure in l:l-Benzol:Hexan eluiert und der Ausfluß bei vermindertem Druck eingedampft, wobei 2,7 g Produkt mit dem Sehmp. 128-129⁰C erhalten werden.

Analyse: Berechnet fur C-,	gefunden	C	,0,NSBrCl:	k.	16;	N	3,	04
		C	46,92j H		13;	N	2,	88.
(MGew. 461)j			47,11? H
Beispiel 11:

209817/1677

- 30 - ;■·■"

2*Bram-5i-*(N-methyl-N-2 /p-chlörphenyl^äthylaminbsul - -

fonyl)-benzoesäure. ·- -. -

Dieses Produkt wird hergestellt nach dem Verfahren des vorangegangenen Beispiels, wobei das Jödpropan durch 15 mMol· Dimethylsulfat ersetzt wird und 40 ml wässriges in Natriumhydroxid, jedoch kein Äthanol, als Beaktionsmedium verwendet :werden. Es werden 3,3 g weißes, kristallines Produkt vom;Schmp. 122^123^0 .erhalten. ^ '-' "^;

Analyse; Berechnet für (^gH^cQ^NSBrClί.-. ■ -.·.; ; .. :'..■■:·:^::.1

C ifif,lfO} H 3Λ95 N 3,24 %ι / gefunden^ ^C 44,11; H 3,42i^: N 3,18'%.

Beispiel 12: '

2-BrOm-5-(N-benzyl-N'-2ⁱ'2r"P-cnlorphenyl^äthylaminö sul-

fonyl)-benzoesäure.

Dieses Produkt wird nach dem Verfahren iron Beispiel 10 hefgestellt, wobei das Jödpropan durch 20 mMol α.-Bromtoluol ersetzt wird· Es werden 2,1 g Produkt vom Schmp. 142-144°C gewonnen. -

Analyses Berechnet für· CfgH^nOj-NgIBr? . ;/

/^_: C 51,94? H 3,76;. N 2,75 %\

(MGew* 508) J gefunden: C 52,08$ H 3,87| N 2,76 %.

Beispiel 13:

1-Ac etyJ-3-hydroxypiperidin«

2 0981 T/ ΐέ77 ' ^ ORIGINAL INSPECTiD

2145688

k Mol 3*Hydroxypiperidin werden in 1!?Q al- Methylen-

Chlorid gelöst ν Die Lösung wird .auflO°C abgekühlt und 0,46 Mol Acetanhydrid werden tropfenweiße zugesetzt, wobei die Temperatur unter 2O⁰G gehalten wird* Das Rfaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur erwärmen gelaasen und dann 2 Std>,zum Rückfluß erhitzt.. Das Methylenchlorid wird abgedampft und die zurückbleibende Flüssigkeit unter starkem Vakuum, destilliert. Es wird ein dickes,^ bes Öl bei 122-126°C. (0,3 mm Hg) gewonnen. . /

0,10 Mol l-Acetyl-3-hydroxypiperidin werden in 50 ml Dimethylformamid gelöst, 0,12 Mol Natriumhydroxid (56 %) werden während 10 Min. zugesetzt, und das Reaktionsgemisch wird 30 Min. gerührt, 0,12 Möl Benzylchlorid werden tropfenweise während 30 Min* zugegeben, und das Reaktionsgemisch wird dann auf einem Dampfbad 30 Min. erwärmt. 3 Volumen Wasser werden zugegeben, die Lösung wird mit Äther extrahiert, der A'therextrakt mit Wasser gewaschen und der Äther durch Eindampfen entfernt* Durch Destillation wird bei 136-14O⁰C (0,01 mm Hg) ein gelbes öl erhal-... ten. ;■-.---,-

Analyse: Berechnet für C,, H₁₀O,N: C 72,07} H 8,21; , 14 19 d N 6,00 %\ "·■■■- '

gefunden: C 72,18; H 8,25;

3-Benzyloxypiperidin.

0,043 Mol l-Acetyl-3-benzyloxypiperidin, 0,086 Mol Natriumhydroxid und 30 ml Wasser werden vereinigt und " '"

209817/1677 >

BAD ORIGINAL

24 Std. zum Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird mit Kaliumcarbonat gesättigt und dreimal mit Äther extrahiert. Der Äther wird durch Eindampfen entfernt und das gelbe Öl bei 92-94°C (0,3 mm Hg) destilliert.

Analyse: Brechnet für C-, ,ELqO₂N:

C 72,Q7; H 8,21; N 6,00 %\ gefunden: ■ C 72,18; H 8,25; N 5,98 %.

2-Brom-5-(3-benzyloxypiperidinosulfonyl)-benzoesäure.

2-Brom-5-chlorsulfonylbenzoesäure wird mit 3-Benzyloxypiperidin nach dem Verfahren von Beispiel 1 umgesetzt. Die Umkristallisation aus Äther/Hexan liefert das Produkt vom Schmp. 177-178°C.

Analyse: Berechnet für C₁QH₂QOt-NSBr:

C 50,22; H 4,44; N 3,08 %; (MGew. 454); gefunden: C 50,51; H 4,52; N 3,41 %.

2-Chlor-5-(3-benzyloxypiperidinosulfonylbenzoesäure.

2-Chlor-5-chlorsulfonylbenzoesäure wird mit 3-Benzyloxypiperidin nach dem Verfahren von Beispiel 1 umgesetzt; die Umkristallisation auc Äther/Hexan liefert das Produkt; Schmp. 173-174°C.

Analyse: ü^rr.ohnei für C, _QH_{O Λ}0_Γ :\Τ.Γ1 :

f"M 7 M Γ« ί 7

BAD ORIGINAL

2U5686

C 55,67} H 4,92} Ii 3,42 %χ gefunden: C 55,93} H 5,09} N 3,41 %

Beispiel. 14?

2₁ NjiN-Diäthylamino-5-( 3,5-dimethylpiperidinosulf onyl)

benzoesäure.

o-Fluorbenzoesäure wird nach dem Verfahren von Beispiel 1 mit Chlorsulfonsäure zu 2-Fluor-5-chlorsulfonylbenzoesäure umgesetzt. Diese wird mit 3,5-Dimethylpiperidin nach dem Verfahren von Beispiel 1 zu 2<-Fluor-5-(3,5-dimethylpiperidinosulfonyDbenzoesäure umgesetzt. Dieses Produkt (0,0015 Mol) wird mit 10 ml Diäthylamin und 3,0 ml Äthanol auf 60⁰C erwärmt, wobei sich eine klare Lösung bildet, und das Reaktionsgemisch wird dann 24 Std. auf Rückflußtemperatur erhitzt. Der gebildete braune Feststoff wird abfiltriert, in In HaOH gelöst und zweimal mit Äther gewaschen , und das Produkt wird durch Zugabe von konzentrierter HCl ausgefällt. Die Umkristallisation aus Diäthylather, verdrängt durch Isopropyläther, liefert das Produkt; Schmp. 139,5-14O⁰C.

Analyse; Berechnet für C₁OH₂OOiN₂S:

C 58,67; H 7,66; N 7,60 %% gefunden: C 58,67} H 7,70; N 7,53 %.

Beispiel 15:

2-Piperidino -5- (Z-ζ p-chlorphenyl^äthylajninosulf onyl) -

benzoesäure«

209817/1677

7,1 S (0,03 Mol) a-KLuor^-chlorsulfonylbenzoesäure werden zu einer Lösung von 9»3 S (0,06 Mol) 2-p-Chlorphenyläthylamin in 40 ml Methylenchlorid gegeben, wobei die Temperatur unter 15°C gehalten wird. Pas Reaktionsgemisch wird 3 Std. bei Raumtemperatur gerührt, der Niederschlag durch Filtrieren gesammelt und in 25 ml wässrigem In Natriumhydroxid gelöst. Die Lösung wird zweimal mit Diäthyläther gewaschen und mit konzentrierter Salzsäure angesäuert. Der gebildete Niederschlag aus 2-Fluor-5-(2-£ p-chlorphenylj/athylaminosulfonyl)-benzoesäure (3i3 g) wird aus Äthylacetat umkristallisiert und schmilzt dann bei 206-208⁰C, 1,5 g (0,04 Mol) dieses Produkts werden in 20 ml Chloroform auf geschlämmt, und 3»5 g (0,04 Mol) Piperidin werden zugesetzt. Die ent'-standene klare, gelbe Lösung wird 1 Std. auf Rückflußtemperatur erhitzt, im Vakuum zu einem Gummi eingedampft und in In wässrigem Natriumhydroxid gelöst. Die Lösung wird zweimal mit Diäthyläther gewaschen und mit konzentrierter Salzsäure angesäuert. Der gebildete Nieder*· schlag (1,7 g; Schmp. 199-20O⁰C) wird aus Äthylacetat umkristallisiert .

Analyse: Berechnet für

C 56,3Oj H 5,48j N 6,63 %\ gefunden: C 56,86| H 5,50; N 6,48 #.

Beispiel 16:

Di« folgenden Verbindungen werden nach dem Verfahren yon Beispiel 14 hergestellt:

2U5686

Verbindung Schmp. (⁰C)

2-Piperidino-5-(3 , 5-<lipropylpiperi-

dinosulfonyl benzoesäure 135-137

2-Morpholino-5-(3-benzyloxypiperidinosul-

fonyl)benzoesäure 178-178,5

2-Piperidino-5-piperidinosulfonylbenzoe-

säure I6I-I64

2-Piperidino-5-(cis-3,5-dimethylpiperi-

dinosulfonyl)benzoesäure 172-174

2-Diäthylamino-5-d±äthylaminosulfonyl-

benzoesäure 129-13115

2-(3»5-Diiflethylpiperidino)-5-(3»5-di-

methylpiperidinosulfonylbenzoesäure I8I-I82

2-n-Butylamino-5-(315-dimethylpiperidino-

sulfonyl)benzoesäure 207-208

2-Piperidino-3-diäthylsulfamylbenzoesäure 154-155 > 2-Dibutylamino-5-piperidinosulfonyΓbenzoe-

säure 102-10/f

2-Dimethylamino-5-(3_>5-dimethylpiperidi-

nosulfonyDbenzoesäure 195-196,5

2-Piperidino-5-(l-hexaraethyleniminosul-

fonyl)-benzoesäure 136-137,5

2-(/4 -Me thylpiperidino) -5- (4-methylpiperi-

dinosulfonyl)benzoesäure li+5-147

2-(l-IIexamethyleniiaino)-5-(3,5-diinethyl-

piperidinosulfonyl)benzoesäure 177-179

2-Piperidino-5-(l-heptamethyleniminosulfonyl) -benzoesäure 117-120

2-Piperidino-5-(3-azabicyclo(3,2,2)nonan-

3-yl-sulfonyl)benzoesäure 188-189

2-(3,5-Dimethylpiperidino)-5-dibuiyl-

sulfamyl-bennoeßäure 86-87,5

2-(3,5-1)5 methylpiperi dino )-5-piperidino-

191-193

2-(di-n-Butylamino)-'--(3, t—dimethyl -

piperidino-sulfon.vl )bcnzoc>r-üri'(3 13^115-135

BAD ORjQJNAL

Verbindung Schmp. (⁰C)

2-(3-Methylpiperidino)-5-(3-methyl-

piperidino-sulfonyl )benzoesäure liiZ-lk k

2-(3-Methylpiperidino)-5-piperidino-

sulfonyl-benzoesäure 173,5-175

2-Pyrrolidinyl-5-(3,5-dimethyl-.

piperidinsulfonyl)benzoesäure 202-203,5

Beispiel 17:

2-Afflino-^-(3« 5-dimethylpiperidinosulfonyl)benzoesäure.

2-Fluor-5-(3»5-dimethylpiperidinosulfonyl)benzoesäure wird mit 10 ml Benzylamin vereinigt und 15 Min. auf HO⁰C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum (10 mm Hg) bei 85°C zu einem dicken öl eingeengt. Nach Zugabe von 75 ml Wasser wird 2-Benzylamino-5-(3»5-dimethylpiperidinosulfonyl)benzoesäure (Schmp. 220-227 C) durch Zugabe von konzentrierter Salzsäure ausgefällt.

1,9 g werden in 50 ml Essigsäure gelöst und in Gegenwart von 200 mg Palladium-auf-Kohle auf einem Parr-Rüttler über Nacht bei 60°C hydriert. Die filtrierte Lösung wird zur Trockne eingeengt, in kO ml Isopropylalkohol aufgenommen und aus 10 ml Lösung auskristallisieren gelassen. Die Umkristallisation aus Isopropylalkohol liefert das Produkt} Schmp. 2ifO-2ifl°C.

Analyse: Berechnet für ^cii,^H2O°i4.^N2^^:

C 53,82; H 6,if5i N 8,97 %\ gefunden: C 53,78; H 6,78; N 8_f6/f %.

209817/1677

Beispiel 18: 2<-Isopropoxy-5-(3-iaethylpiperidinosulfonyl)t>enzQesäure«

2-Fluor-5-chlorsulfonylbenzoesäure wird mit 3-Methylpiperidin nach dem Verfahren von Beispiel 1 umgesetzt, und 5 mMol der gebildeten 2-Fluor-5-(3-methylpiperidinosulfonyl)benzoesäure werden auf einem Dampfbad 3,5 Std. in 50 al Isopropylalkohol mit 5 mMol Natriumhydrid (56,6 Jfi-ige Suspension in Mineralöl) erhitzt· Bas Reaktionsgemisch wird zur Trockne eingeengt und dann in 50 al Wasser gelöst. Nach Waschen mit Xther wird die wässrig· Lösung mit konzentrierter BCl angesäuert. Die säur· 1*8· sung wird dann Bit Xther extrahiert, und der Xtierextrakt wird mit Wasser gewaschen und zu einem Ol eingedampft, . Das Ol kristallisiert aus Isopropyläther/Hexan. Die Umkristallisation aus dem gleichen Löeungsmittelgemisch liefert das Produkt; Schmp. 102-10^⁰C.

Analyse: Berechnet für ⁰IgH₂^OcNS:

C 56,29| H 6,79| N 4,10 %_t gefunden: C 56,13j H 6,65| N 3,66 Jf,

Beispiel 19:

2-Rydroxy-5-(3-Bethylpiperidinosulfonyl)benzoesäur·.

5 mMol 2-Fluor-5-(3-methylpiperidinosulfonyl)benzoösäure und 25 ml in wässriges Natriumhydroxid werden über Nacht auf einem Dampfbad erwärmt. Der beim Ansäuern d«r alkalischen Lösung erhaltene Niederschlag wird in 2,5n

209817/1677

Natriumhydroxid wieder aufgelöst, und das Erwärmen auf dem Dampfbad wird 3,5 Std* fortgesetzt, um die Ub setzung abzuschließen· Ansäuern mit konzentrierter Salzsäure liefert das kristalline Produkt| Schmp. 189-19O⁰C, Ss wird durch Umkristallisieren aus Aceton/Hexan gereinigt.

Analyse} Berechnet für 0,3H-JnOcNS:

C 52*1?! H 5,73| N 4,68 %\ (MQew. 299,3)$ «efumdem C 52*19i H 5»75f H ^,52 51.

2Oi

t—Chlor "*5—(2"OHPu^-JWMPi 41 n° sulfonyl benzoesäure.

0,03 Hol Delta<-Amino-n-Tal*riam3äiira werden in 50 ml Wasser und 50 al wässrige» 3Ln Katriuashydroxid gelöst. Zu dieser Lösung werden 0,03 Mol 2«Chlor-5^<-chlorsuJfonyl benzoesäure und daran anschließend 25 ml 2,5 η Natriumhydroxid gegeben» Nach 25 Kin. Rühren bei Raumtemperatur wird die Lösung «it konzentrierter Salzsäure angesäuert. Die ausgefallene 2-Chlor-5-(^-caxboxybutylsulfamyl)benzoesäure schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Aeeion/Itbylacetat bei 173-1?5°C

Analyse*. Berechnet für ^j^Äj.GgHSSIi

8 ^2*92} H 4,20| N Λ,17 %% (MQew. 335»8)| gefuadent C 43,06} H Λ,23ΐ »3,9Ο3ί.

0,5 g 2-Chlor-5«(4«GiSurboicybutyl>»ttlfaBylbenzoesMure werden Z'dta, m&t 10 ml Thionylchlorid zu» BUck?lu& er-

20i*17/1€77

hitzt und dann zur Trockne eingedampft, wobei 2-Chlor-5-(4-chlorforaylbutylsulfainyl)benzoe8äure erhalten wird, 0,4 g werden bei Baumtemperatur etwa 15 Min. mit 10 ml Aceton und 2 al Wasser gerührt. Die klare Lösung wird zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in heißem Methanol gelöst, und das 2-Oxopiperidinosulfonyl-Produkt bei Zugabe von Xther/Hexan erhalten} Schmp. 207-5 -209⁰C.

Analyse; Berechnet für C₁₂H₁₂OcNSCl:

C 2f5,36i H 3,81} N 4,41 %\ (MQew. 317,75); gefundene 45,3Oj H 3,83; N 4,35 %.

Beispiel 21:

2-Chlor-5-( 4-hydroxymethylpiperidinoBulf onypbenzoesäure.

5,0 g 2-Chlor-5-chlorsulfonylbenzoesäure werden zu einer Lösung von 6,9 g 4-Piperidylcarbinol in 40 ml Methylenchlorid gegeben. Die Lösung wird 2 Std. zum Rückfluß erhitzt, auf Raumtemperatur abgekühlt und über Nacht gerührt· Dann wird sie zur Trockne eingeengt, der gummiartige Rückstand wird in In Natriumhydroxid gelöst und die alkalische Lösung wird zweimal mit A'ther extrahiert. Die wässrige Lösung wird mit konzentrierter Salzsäure angesäuert und der Niederschlag durch Filtration gewonnen. Durch Umkristallisieren aus Äthyl acetat erhält man Kristalle; Schmp. 185-187°C

Auf die gleiche Weise werden die folgenden Produkte aus den entsprechenden Piperidylcarbinolen hergestellt:

209817/1677 bad orignal

Beispiel 22: 2-Chlor-5-(4-chlormethylpiperidinosulfonyl)benzoesäure.

5,0 g 2-Chlor-5-(4-hydroxymethylpiperidinosulfonyl) Benzoesäure werden über Nacht mit 50 ml Thionylchlorid zum Rückfluß erhitzt. Fach Eindampfen zur Trockne wird der Rückstand in 70 ml Aceton gelöst, 30 ml Wasser werden zugesetzt und das Gemisch wird bei Raumtemperatur 0,5 Std. stehen gelassen. Die Lösung wird dann filtriert und auf das halbe Bolumen eingeengt. Bei Zugabe von 20 ml Wasser scheidet sich ein öl ab, das beim Rühren kristallisiert. Umkristallisation aus Aceton/Benzol; Schmp. 175-177⁰C.

Analyse; Berechnet für C-j^H-jcO,

C 44,33; H 4,29; N 3,98 %\ (MGew. 352,23); gefunden: C 44,85; H 4,62; N 3,82 %.

Auf die gleiche Weise werden die folgenden Chlor methylverbindungen aus den Produkten des vorangegangenen Beispiels hergestellt:

Schmp.

2-Chlor-5-(2-chlormethylpiperidinosulfonyl )benzoesäure 134-136

2-Chlor-5-(3-chlormethylpiperidino-

sulfonyl)benzoesäure 190-192

Beispiel 23:

2-Chlor-5-(l.2.5.6-tetrahydropyridylsulfonylbenzoesäure.

209817/1677

2515 S 2-Chlor«5-chlorsulfonylbenzoesäure werden in kleinen Portionen während 5 Min, unter Kühlung zu einer Lösung von 25 g 1,2,5,6-Tetrahydropyridin in 200 ml Wasser gegeben. Nach halbstündigem Rühren bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch mit konzentrierter Salzsäure angesäuert. Der kristalline Niederschlag wird abfiltriert und in 75 ml Methylenchlorid und 10 ml Äther gelöst. Nach Einengen auf 50 ml wird Hexan bis zum Trübwerden zugesetzt, wobei Kristalle entstehen! Schmp. 180-182⁰C.

2-Chlor-5-(3«4-dibrompiperidinosulfonyl)benzoesäure.

2,0 g 2-Chlor-5-(1,2,5,6-tetrahydropyridinosulfonyl)benzoesäure werden in 25 ml heißer Essigsäure ge-, löst. 3,0 ml Brom werden tropfenweise zugesetzt, während die Essigsäurelösung 2 Std, auf 100⁰C erhitzt wird. Die Lösung wird im Vakuum zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird in 20 ml In Natriumhydroxid gelöst und dann mit konzentrierter Salzsäure ange säuert. Der ausgefallene Gummi wird in Äther gelöst, der dann mit Wasser gewaschen wird. Das Produkt kristallisiert aus, wenn der Äther auf einem Dampfbad durch Benzol ersetzt wird. Die Umkristallisation aus Äceton/Benzol liefert das reine Produkt; Schmp. 176-178⁰C.

Analyse: Berechnet für C₁₂H₁₂O₂NSBr₂Cl:

C 31,22i H 2,62; N 3,03 %? (MGew. 2f6l,6); gefunden: C 31,¥l·? H 2,6*u N 3,01 %,

Beispiel 24:
2-Chlor-5-(^-methoxv-4-hvdroxypiperidinosulfonyl)benzoe-

209817/1677

2H5688

- hZ -

säure.

if»O g 2«Ghlar-5-(3₂4-dihyaro3qrpip©rid±nQsiilfQnyl) benzosäure werden 16 Std, mit 15 ml Wasser, 2,0 g HaOH und 0,5 al Dimethylsulfat auf 90⁰G orbitst. WHbrsnd der Reaktion werden Dimethylsulfat und KaOH zugesetzt, um die Basizität aufrechtzuerhalten* !fach Abkühlen auf Raum temperatur sird das Iteaktionsgeisisch mit Äther gewaschen, die wässrige FMsa Mit konzentrierter Salzsäure angesäuert und von dem auegefaHsiiftn 8umm± abdekantiert. Per Guasai wird in. Ithylacatat gelöst und an einer SiIikagelsäule cbrcaatographXert. Di» Produktfraktionen ia SMulöiiausfliiß werden dursh. PapierchrDmatographie identifi2itr*t» wobei in eiaais Lösaagssiittelsystem aus Ithylacetat/Essigsäwre entwickelt wird. Durch Einengen der Säulenfr&ktion «rhält man das Produktι Schmp. 170-

Barachnet für G

(MGew. 349»8)j gefunden C hh_tlkl H kM'* N 3,74 %* Beispiel Z^i₁

^r.rJ!^

0,5 g S-caüLor^-Cif-öhlormetbylpiperidinosulfonyl) benzoeaäure werden in 10 ial 5n Natritißihydrozid gelöst und 1 Std, zum Rückfluß erhitzt. Dann wurden 10 ml fässer augesetzt j "ipA daß G«^f(!isch wird ait konzentrierter Salzsäure angesäuert. Der ausgefallene Niederschlag wird an

BAD ORJQfNAL

2098t7/1677

2H5686

einer 10 g-Silikagelsäule mit einem Entwickler aus 1:7 Benzol/Hexan, der 5 % Essigsäure enthält, chromatogr aphier t. 2-ChIOr-!?- ( 4-me thylpiperidinosulf onyl) benzoesäure mit einem Schmp. von 157-l6O°C wird aus der ersten Fraktion isoliert.

Analyse: Berechnet für C₁₃H, ,0.NSCl:

C 49,44; H 4,47; N 4,44 %\ (MQew. 316); gefundemC 49,71; H k,kkl N 4,28 %.

Auf die gleiche Weise werden die folgenden Verbin düngen aus den entsprechenden 5-Chlormethylpiperidinosulfonylbenzoesäuren hergestellt:

Schmp>

2-Chlor-5-(3-methylenpiperidinosulfonyl)

benzoesäure 165-171 C

2-Brom-5-(3-methylenpiperidinosulfonyl)

benzoesäure 158-163 C

Beispiel 26: 2-BΓom-5-thiolaoΓPholinosulfonylbenzoesä^Γe.

Dieses Produkt wird durch Umsetzung von 2-Brom-5-chlorsulfonylbenzoesäure mit überschüssigem Thiomorpholin in Methylenchlorid hergestellt. Das Produkt vom Schmp. 195,5-197,5⁰C wird durhh Lösen in wässrigem Natrium hydroxid, Kristallisation durch Ansäuern der basischen

209817/1877

Lösung und Umkristallisation aus Aceton/Hexan gereinigt.

Analyse; Berechnet für C₁-,ILpO,WSpBr:

C 36,07; H 3,30; N 3,82 %; (MGew. 366,26); gef.: 0 36,24; H 3,49; N 3,96 %.

2-Brom-5-thiomorpholinsulfonylbenzoesäure-1'-oxid«

1»δ g (5 mMol) des vorstehenden Produkts werden durch Behandeln mit 0,55 ml (5_t^ mMol) 30 %-igem Wasserstoffperoxid in 20 ml Essigsäure oxidiert. Das Reaktionsgemisch wird auf dem Dampfbad ZfO Min. erhitzt und abgekühlt. Das entstandene kristalline Produkt (1,5 gj Schmp. 237-239°C) wird durch Filtrieren gewonnen und mit Essigsäure und Methanol gewaschen.

Analyse; Berechnet für C, -jH-jpOt-WSpBr:

C 34,56; H 3,16; N 3,66 %; (MGew. 382,26); gefunden: C 34,59; H 3,20'j N 3,46 %,

Beispiel 27: 2-Chlor-5-(3i5-dimethylpiperidinosulfonyl)benzoylchlorid.

6,0 g 2-Chlor-5-(3,5-dimethylpiperidinosulfonyl) benzoesäure werden 2,5 Std. mit 50 ml Thionylchlorid zum Rückfluß erhitzt und dann zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird mit 200 ml heißem Benzol/Hexan (1:1) verrieben, filtriert und eingedampft, wobei ein trocknes Produkt erhalten wird; Schmp. 164-166,5°C.

209817/1677

2U5686

N-,/"2-Chlor-5-( cis-3»5-dimethylpiperidinosulfonyl) benzoylJT'-glicin.

2,4 g 2-Chlor-5-(cis-3,5-dimeth.ylpiperidinosulfonyl )benzoylchlorid und 525 mg Glycin werden in 30 ml Wasser, 30 ml Aceton und IJf ml In Natriumhydroxid gelöst. Nach 25 Min. Rühren bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch mit konzentrierter Salzsäure angesäuert. Das ausgefallene Material wird aus Aceton (25 ml)/ Hexan (40 ml) umkristallisiert j Schmp. des Produkts: 189,5-191,5⁰C

Analyse; Berechnet für C₁^H₂₁O₁-N₂SCl:

C 49,41} H 5,44; N 7,20 %; (MGew. 388,9); gefunden: C 49,55; H 5,43; N 7,19 %·

Beispiel 28:

N-^"2-Chlor-5-(cis-3>5-dimethylpiperidinosulfonyl)benzoyl_7-4-aminobuttersäure.

1,75 g 2-Chlor-5-(cis-3,5-dimethylpiperidinosulfonyl) benzoylchlorid werden zu einer Lösung von 0,54 g 4-Aminobuttersäure in 30 ml Wasser, 30 ml Aceton und 10 ml In Natriumhydroxid gegeben. Nach halbstündigem Rühren bei Raumtemperatur wird der Aceton durch Eindampfen entfernt und die wässrige Lösung mit konzentrierter Salzsäure angesäuert. Der Niederschlag wird in 50 ml heißem Aceton/ Methanol (1:1) gelöst und auf das halbe Volumen eingeengt.

209817/1677 bad original

Hexan wird zugesetzt, um das Produkt zu kristallisieren; Schmp. ⁰

Analyse: Berechnet für C₁ nl

C 51,85; H 6,04; N 6,72 %\ (MGew. 416,9); gefunden: C 51,43; H 5,86; N 6,47 %.

Beispiel 29:

Ein trockenes, festes pharmazeutisches Präparat wird zubereitet, indem die folgenden Substanzen in den angegebenen Gewichtsverhältnissen miteinander vermengt werden:

2-Chlor-5- (cis-3,5-cLünethylpiperidino sulfonyl) -

benzoesäure 50

Natriumeitrat 25

Polyvinylpyrrolidon 10

Magnesiumstearat 5

Nach sorgfältigem Mischen der trockenen Zusammensetzung werden Tabletten daraus gepreßt, die jeweils 100 mg wirksame Substanz enthalten. Desgleichen werden Tabletten hergestellt, die 5, 10, Z^ und 50 mg wirksame Substanz enthalten.

Beispiel 30:

Ein festes, trockenes Präparat wird aus den folgenden Substanzen in den angegebenen Mengen hergestellt:

209817/1877

2H5686

2-Chlor-5-(cis-3ι5-dimethylpiperidinosulfonyl)-

benzoesäure 50

Calziumcarbonat 20

Polyäthylenglycol, durchschn. Mol.Gew. IfOOO 30

Das trockene Gemisch wird sorgfältig vermengt. Dann werden harte Gelatinekapseln hergestellt, die jeweils 190 mg wirksame Substanz enthalten.

Beispiel 31J

Gruppen von je h männlichen Spragus-Dawley (Charles River)-Eatten mit einem Gewicht von 160 bis 220 g werden mit Rattenfutter gefüttert, das die Testverbindungen enthält, und zwar in zwei Ubernacht-Futterperioden. Am Morgen des dritten Tages werden die Tiere betäubt, und das Blut wird aus der Bauchaorta entnommen. Dann wird das gesamte Plasmacholesterin nach der Methode von Carr und Drekter, Clin. Chem. 2, 353 (1956) bestimmt. Die meisten Versuche werden mit 0,15 bis 0,25 % Gehalt an Testverbindung im Futter durchgeführt, jedoch werden in einigen Fällen geringere Mengen angewendet. Die Gesamtmenge an aufgenommener Testverbindung wird aus dem Futterverbrauch während der 2 Tage-Futterperiode berechnet in mg/kg Körpergewicht registriert, ebenso wie der gemessene Cholesterinabfall:

Verbindung % Cholesterin- Tägliche

abfall Dosis

mg/kg

2-Chlor-5-(trans-di-3,5-dimethyl-

piperidinosulfonyl)benzoesäure 35 12$

209817/1Π77

Verbindung

% Cholesterinabfall

2-Chlor-5-(cis-3,5-dimethyl-

pipe ridino sulfο nyl)b enzo e säur e 44

2-Chlor-4-( cis-3»5-dimethyl-

piperidinosulfonyl)benzoesäure inaktiv

2-Brom-5-(cis-3»5-dimethyl-

piper idino sul f ο nyl) b enzo e säure 40

2-Brom-5-(3-benzyloxypiperidinosulfonyl)benzoesäure 25

2-Chlor-5-(3-benzyloxypiperidinosulfonyl)benzoesäure 26

2-Chlor-5-(2,5-dimethylpiperidinosulfonyl)benzoesäure 35

2-Brom-5-(3-trifluormethyl-if-chlorophenylsulfamyl)benzoesäure 38

2-Chlor-5-(3»5-dimethylmorpholinosulfonyl benzoesäure 29

2-Isopropoxy-5-(3-m©thylpiperidinosulfonyDbenzoesäure ZZ

2-Hydroxy-5-(3-methylpiperidinosulfonyl)benzoesäure 35

2-Piperidino-5-( piperidino sulfonyDbenzoesäure 35

2-Brom-5-(l-methyl-3-hydroxypropylsulfamyDbenzoesäure 16

2-Brom-5-(3-phenylpropylamino-

sulfonyl)-benzoesäure 26

2-Brom-5-(A-m-tolyl-l-piperazinylculfonyl)benzoesäure 20

2-Brom-5-(2-carboxyphenylsulfamyl)-benzoesäure 37

2-Chlor-5-(2-oxopiperidinosulfonyl)-benzoesäure 30

2-Pyrrolid_lny₁_5>(3,5-dimethylpiperidinosulfonyl) benzoonäure ■ 31

Tägliche

Dosis

mg/kg

112 182 120

129 110 174 156 149 134 129 279 131 123 273 136

215

203017/1077

Verbindung % Cholesterin- Tägliche

abfall Dosis mg/kfi

IT-/"2-Chlor-5-(cis-3,5-dimethyl-

piperidinosulfonyDbenzoyl 7

glycin " 35 180

piperidinosulfonyl)benzoyl_7-2f-

aminobuttersäure ifif 129

2-Amino-3-(eis,3»5-dimethylpiperidinosulfonylbenzoesäure

2-Morpholino-5-(3-benzyloxypiperidino sulfonyl)b enzo esäure

2-Chlor-5-(3,5-dipropylpiperidinosulfonyl)benzoesäure

2-Diäthylamino-5-(diäthylaminosulfonyl)-benzoesäure

2-Brom-5-/"2-(p-chlorphenyl)äthylaininosulfonyl^/benzo esäure

2-Brom-5-(N-phenyl-N-butylsulfamyl)-benzoesäure

2-Brom-5-(^-methoxybenzylsulfamyl)-benzoesäure

2-Brom-5-(4-phenylpiperidinosulfonyl) -benzoesäure

2-Brom-5-(3-azabicyclo £"$,2,2_7nonan-3-ylsulfonyl)benzoesäure

2-Brom-5-(l,2,5,6-tetrahydro-lpyridylsulfonyl)benzoesäure

2-Chlor-5-(2,2-dimethylthiomorpholinosulfonyl)benzoesäure

2-Chlor-5-(2-benzylpiperidinosulfonyl)-benzoesäure

2-Chlor-5- (4-phenyl-if-äthoxypiperidinosulf onyl )benzoesäure

26	143
29	139
39	47
21	44
21	22
17	236
20	363
28	226
32	228
22	149
35	139
32	12/f
13	136

209817/1677

Verbindung % Cholesterin- Tägliche

abfall Dosis mg/kg

2-ehlor-5-0-kydroxypiperidino-

sulfonyl)benzoesäure 23 135

2-Brom-5-(3-kydroxyaiethylpiperidinosulfonyl)benzoesäure 20 23

2-Chlor-5-(3>4-dibromopiperidinosulfonyl)benzoesäure 21 46

2-Chlor-5-(cis-3t4-dibenzyloxy-lpyrrolidinylsulfonyl)benzoesäure Z^ 126

2-Chlor-5-(3-ffiethoxy-if-hydroxypiperidinosulfonyl)benzoesäure 15 141

2-Brom-5-(thiomorpholinosulf onyl)-

benzoesäure 20 270

2-Brom-5-cycloQctylsulfamyl-

benzoesäure 25 l8l

2-Brom-5-cyclohe:^lmethylsulfaBiyl-

benzoesäure 27 126

2-Chlor-5-(3,5-dibenzylpiperidinsulfonyl)benzoesäure 24 131

2-Brom-5-(3 > 5-dibenzylpiperidinosulfonyl)benzoesäure 38 118

2-Brom-5-(3-kydroxypiper±d±no-

sulfonyl)-benzoesäure 26 126

2-(4-Methylpiperidino)-5-C4-methylpiperidinosulfonyDbenzoesäure 35 140 2-Chlor-5-(3-methoxypiperld±ttosulfonyDbenzoesäure 20 152

2-(l-Hexametnylenintino)-5-(3_s5-dimethylpiperidinosulfonyl)benzoesäure 14 45 2-Brom-5-(l-hexamethyleniaoJiQSul-

fonyl)-benzoesäure 28 212

2-Brom-5-(l-heptamethylenl»ino-

sulfonyl)-benzoesäure 23 218

2-Chlor-5-(l-octamethylen±ÄinQ-sulfonyDbenzoesäure 31 133

2H5686

Verbindung % Cholesterin- Tägliche

abfall Dosis

mg/kg

2-Piperidino-5-(1-heptamethyleniminosulfonyl)benzoesäure 20 24

2-Piperidino-5-(1-hexame thyleniminosulfonyl)benzoesäure 23 44

30 49

2-Chlor-5- ( 2-/^~p-chlorphenyl_7 äthylaminosulfonyl) benzoesäure

2-Diäthylamino-5-(3,5-dimethylpiperidinosulfonyl)benzoesäure 41 77

2-n-Butylamino-5-(3,5-dimethyl-

piperidinosulfonyl)benzoesäure 14 130

2-Di-n-butylamino-5(3ι5-dimethyl-

piperidinosulfonyl)benzoesäure 22 9

2-(3,5-Dimethylpiperidino)-5-(piperidinosulfonyl)benzoesäure 21 49

2-(3»5-Diinethylpiperidino )-5-

dibutylsulfamyl benzoesäure 12 22

2-Chlor-5-(4~chlormethylpiperidi-

nosulfonyl)benzoesäure 21 127

2-Chlor-5-(4-benzyloxyraethyl-

piperidinosulfonyl)benzoesäure 23 20

2-Chlor-5-chlorpiperidinso -

sulfonyl)-benzoesäure 16 48

2-Chlor-5-(3,4-diehlorpiperidinosulfonyl)benzoesäure ^O 104

2-ehlor-5-(3-benzylpiperidino-

sulfonyl)-benzoesäure 31 ²5

2-Chlor-5-(3-methylenpiperidino-

sulfonyl)-benzoesäure 30 21

2-Brom-5-(3-hydroxypiperidino-

sulfonyl)-benzoesäure 26 126

2-Brom-5-(3-benzylpiperidino-

sulfonyl)-benzoesäure 35 23

209817/1Ü77.

Verbindung % Cholesterin- abfall	31	Tägliche Dosis mg/kg
2-Brom-5-(3-Methylenpiperi- dinosulfonyl)benzoesäure	22	39
2-(3-Methylpiperidino)-5-(3- me thylpiperidino sulfonyl) benzoesäure	37	136
2- (cis-3,5-Dißiethylpiperidi- no)-5-(cis-3 > 5-dimethylpiperidi- nosulfonylbenzoesäure	12	195
2-(3-Methylpiperidino)-5-piperi- dinosulfonylbenzoesäure	23	23
2-Chlor-5-(ß, ß'-dichlor-diäthyl- aminosulf onyl benzoesäure	125

2-Brom-5-(N-äthyl, N-/f2-pchlorphenyläthyl_/aminosulfonyl) benzoesäure

2-Brom-5-(N-methyl, N-/"2-pchlorphenyläthy^/aminosulfonyl) benzoesäure

2-Piperidino-5-diäthylaminosulfonyl-benzoesäure

2-Brom-5-(N-propyl, N-/" 2-p-chlorphenyläthyl_/aminosulfonyl)benzoesäure

2-Brom-(N-isobutyl-N-/""2-p-chlor-

phenyläthyl_7aminosulfonyl)benzoe-

säure

2-Brom-5-(N-benzyl, N-/"2-p-chlorphenyläthyl_7aminosulfonyl)benzoesäure

2-Brom-5-(l-pyrrolidinylsulfonyl)-benzoesäure

2-Brom-5-(diäthylaminosulfonyl)-benzoesäure

2-Brom-5-(dimethylaminesulfonyl)-benzoesäure

2-Chlor-5-(dimethylaminosulfonyl) -benzoesäure

39

31	21
22	47
34	21
3k	22
34	23
19	169
33	267
IG	247
27	253

209817/1677

2H5686

Verbindung % Cholesterin- Tägliche

abfall Dosis

mg/kg

2-Piperidino-5-(3-azabicyclo-/"3,2,2_7-nonan-3-ylsulfonyl)
benzoesäure 35 153

2-Brom-5-(cyclopentylsulfamyl)

benzoesäure 12 229

2-Brom-5-sulfamyl benzoesäure 10 185 2-Chlor-5-sulfamyl benzoesäure 10 265

2-Chlor-5-(3-hydro xyme thylpiperidinosulfonyl)benzoesäure 1/f I3I

2-Chlor-5-(3,5-diäthylpiperidinosulfonyl)benzoesäure i\Z 5

2-Brom-5-(3»5-diäthylpiperidinosulfonyl)benzoesäure 36 273

2-Chlor-5-(4-hydroxymethylpiperidinosulfonyl)benzoesäure 15 222

2-Brom-5-(2-methylpiperidino-

sulfonyl)-benzoesäure 29 72

2-Brom-5-(2~carboxy-5-chlorphenylsulfamyl)benzoesäure 13 282

2-Brom-5-(4>V-dimethylpiperidinosulfonyl)benzoesäure 30 122

2-Brora-5-(octamethylenimino-

sulfonyl)-benzoesäure 37 158

2-Piperidino-5-(3,5-dipropylpiperidinosulfonyl)benzoesäure 18 23

2-Piperidino-5-(cis-3»5-dimethylpiperidinosulfonyl)benzoesäure J)Z 37

2-Dibutylamino-5-(piperidinosul-

fonyl)-benzoesäure 14 5

2-Dimethylamino~5-(3,5-dimethylpiperidinosulfonyl)benzoesäure 11 22

2-Chlor-5-(2-hydroxymethylpiperidinosulfonyl)benzoesäure I^

209817/1677

Verbindung

2-Chlor-5-(3-hydroxymethylpiperidino sulfonyl)b enzo esäure

2-Chlor-5-(2-chlormethylpiperidinosulfonyl)benzoesäure

2-Chlor-5-(3-chlormethylpiperidinosulfonyl)benzoesäure

2-Chlor-5-(4-me thylenpiperidinosulfonyDbenzoesäure

2-Brom-5-^Bi-isopropyl-li-2-( p-

chlorphenyl)äthylaminosulfonyl_7 benzoesäure

2-Piperidino-5-/~2-(p-chlorphenyl) äthylaminosulfonyl/benzo esäure

2-Chlor-5-(3 >4-dihydroxypiperidino sulfonyl)benzo e säure

2-Brom-5-(N-methyl-N-cyclohexylsulfamyDbenzoesäure '

2-Brom-5-(3,5-dime thyl-1-piperazinylsulfonyl)bonzoesäure

% Cholesterin- abfall	Tägliche Dosis mg/kg
lh	131
38	95
18	5
29	39
27 — V	2k
L) 33	251
11	225
13	226
11	226

20S817/167?

Claims

2U5686 Patentansprüche:

1. Verbindungen der Formel

deren Amide, niederen Alkylester und pharmazeutisch verträglichen Salze, wobei A Wasserstoff, ein nieders Alkyl, Cycloalkyl mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen, Benzyl oder Phenyl ist, B der Rest

ist, wobei η einen Wert von 0 bis 3 hat, R und Wasserstoff, Chlor, Brom, Alkyl oder Alkoxy mit 1 bis k Kohlenstoffatomen, Carboxy, Trifluormethyl, Phanyl, Benzyl oder Benzyloxy sind, und W ein Chlor-, Brom-, Hydroxy-, niederer Alkoxy-, Amino-, niederer Mono- oder Dialkylamino-, Benzylamino-, Phenäthylamino-, Piperidino-, niederer Mono- oder Dialkylpiperidino-, Pyrrolidinyl-, Hexanethylenimino- oder Morpholino-Rest ist, wobei dann, wenn A Wasserstoff oder ein niederer Alkylrest ist, B

209817/16^7

2U5686

ebenfalls ein niederer Alkylrest oder ein Cycloalkylrest mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen ist, und dann, wenn A und B zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen heterocyclischen Ring, nämlich einen Morpholino-, Thiomorpholino-, Piperazinyl-, Hexamethylenimino-, Heptamethylenimino-, Octamethylenimino-, 3-Azabicyclo /~3|2i2_/nonanyl-, Tetrahydropyridyl-Ring oder mono- und disubstituierte Derivate dieser heterocyclischen Ringe bilden, diese Substituenten Alkyl-, Alkyloxy- oder Alkyloxyalkyl-Reste mit 1 bis if Kohlenstoffatomen in jeder Alkylgruppe, Hydroxy-, Chlor-, Brom-, Trifluormethyl-, Phenyl-, Tolyl-, Benzyl-, Benzyloxy-, Chlormethyl- oder Hydroxymethyl-Reste sind, oder der heterocyclische Ring ein unsubstituierter oder mono- oder disubstituierter Piperidino-Ring ist, diese Substituenten Alkyl-, Alkyloxy- oder Alkyloxyalkyl-Reste mit 1 bis if Kohlenstoffatomen in jeder Alkylgruppe, Hydroxy-, Chlor-, Brom-, Trifluormethyl-, Oxo-, Phenyl-, Tolyl-, Benzyl-, Benzyloxy-, Benzyloxymethyl-, Chlormethyl- oder Hydroxymethyl-Reste sind.

2. Eine Verbindung der Formel

, r -r coon

deren Amide, niederen Alkylester und Salze mit pharmakologisch verträglichen Basen, in welcher X ein Chlor-, Brom-, Piperidino-, niederer Mono- oder Dialkylpiperidino, Hema-

209817/1677

methylenimino- oder Morpholino-Rest ist, E ein Alkyl-, Alkyloxy- oder Alkyloxyalkyl-Rest mit 1 bis if Kohlenstoffatomen in jeder Alkylgruppe, Hydroxy-, Chlor-, Brom-, Trifluormethyl-, Methylen-, Oxo-, Phenyl-, Tolyl-, Benzyl-, Benzyloxy-, Benzyloxymethyl- oder Hydroxymethyl-

7
Rest, und R' Wasserstoff, Alkyl, Alkyloxy oder Alkyloxyalkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in jeder Alkylgruppe, Hydroxy, Chlor, Brom, Trifluormethyl, Phenyl, Tolyl, Benzyl, Benzyloxy, Benzyloxymethyl, Chlormethyl oder Hydroxymethyl ist.

3- Verbindung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß X ein Chlor-, Brom- oder Morpholino-Rest, R

7
ein 3-Benzyloxy-Rest und R' ein Wasserstoffatom ist.

Verbindung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeich-X ein Chloratom
ein Wasserstoffatom ist.

6 7

net, daß X ein Chloratom, R ein 2-Benzyl-Rest und R^

5. Verbindung nach Anspruch 3» dadurch gekennZeiChnet, daß X ein Chloratom, R ein 3-Brom-Rest und R' ein 4-Brom ist.

6. Verbindung nach Anspruch 3> dadurch gekennzeichnet, daß X ein Bromatom, R eine 3-Hydroxymethyl-Gruppe

7
und R' ein Wasserstoffatom ist.

7. Verbindung nach Snspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß X eine i+-Methylpiperidino-Gruppe, R ein

7
If-Me thyl-Rest und R^f ein Wasserstoff atom ist.

209817/1677

8. Verbindung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß X ein Chloratom, R ein 3-Methoxy-Rest

7
und Jr ein Wasserstoffatom ist.

9. Verbindung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß X ein 1-Hexamethylenimino-Rest, R ein 3-Methyl-

n
Rest und R' ein Wasserstoffatom ist.

10. Eine Verbindung der Formel

deren Amide, niederen Alkylester und Salze mit pharmakologisch verträglichen Basen, in welcher Y ein Piperidino- oder niederer Mono- oder Dialkylpiperidino-Rest ist.

11· Verbindung nach Anspruch 10, dadurch gekennzaichnet, daß Y der 3t5-Dimethylpiperidino-Rest ist.

12. Eine Verbindung der Formel

8 9 in welcher 2 Chlor oder Brom ist und R und R jeweils niedere Alkylreste oder Benzylreste sind.

209017/1677

^ 2U5686

- 59 13· Verbindung nach Anspruch 12, dadurch gekenn-

Q Q

zeichnet, daß Z Chlor oder Brom, R 3-Methyl und ΈΓ 5-Methyl ist.

Verbindung nach Anspruch 13, dadurch gekennzeich net, daß Z ein Chloratom, R ein 3-Propyl-Rest und R⁷ ein 5-Propyl-Rest ist.

15. Verbindung nach Anspruch 12, dadurch gekennzeich

8 Q

net, daß Z Chlor oder Brom, R 3-Benzyl und R⁷ 5-Benzyl ist.

16. ' Eine Verbindung der Formel

deren Amide, niederen Alkylester und Salze mit pharmakologisch verträglichen Salzen, in welcher U ein Chlor-, Brom-, niederer Dialkylamino-, Piperidino-, niederer Mono- oder Dialkylpiperidino-, Morpholino- oder Hexamethylenimino-Rest ist, und R und R¹ gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Morpholino-, Thiomorpholino-, Piperazinyl-, Hexamethylenimine-, Heptamethylenimino-, Octamethylenimino, 3-Azabicyclo /*3,2,2j7nonanyl- oder Tetrahydropyridyl-Ring oder disubstituierte Derivate dieser heterocyclishhen Ringe bilden, wobei diese Substituenten Alkyl-, Alkyloxy- oder Alkyloxyalkylgruppen mit 1 bis k Kohlenstoffatomen

209817/1R7.7;

in jeder Alkylgruppe, Hydroxy-, Chlor-, Brom-, Trifluormethyl-, Phenyl-, Tolyl-, Benzyl-, Benzyloxy-, Chlormethyl- oder Hydroxymethyl-Gruppen sind.

17. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß TJ ein Chloratom ist und R und R¹ gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen 3,5-Dimethylmorpholino-Ring bilden.

18. Verbindung nach Anspruch l6, dadurch gekennzeichnet, daß U Brom oder Piperidino ist und R und R¹ gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen 3-Azabicyclo (3,2,2) nonan-3-yl-Ring bilden.

19. Verbindung nach Anspruch 16, dadurch gekenn zeichnet, daß TJ ein Bromatom ist und R und R¹ gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen I-Hexamethylenimino-Ring bilden.

20. Verbindung nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, daß TJ Brom oder Piperidino ist und R und R¹ gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen 1-Heptamethylenimino-Ring bilden.

21. Eine Verbindung der Formel

-(CH₂)_nNH-S0₂i^ · -COOH

deren Amide, niederen Alkylester und Salze mit pharmakolo-

209817/1677

gisch verträglichen Basen, in welcher η einen Wert von O bis 3 hat, V ein Brom-, Piperidino- oder niederer Mono- oder Dialkylpiperidino-Rest ist, und R und Ir Wasserstoff, Chlor, Brom, Alkyl oder Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Carboxy, Trifluormethyl, Phenyl, Benzyl oder Benzyloxy sind.

22. Verbindung nach Anspruch 21, dadurch gekenn-

P zeichnet, daß V ein Bromatom, η = 2, R ein p-Chlor-

atom und R^ Wasserstoff ist.

23. Eine Verbindung der Formel

,_;-COOH E^1]

deren Amide, niederen Alkylester und Salze mit pharmakologisch verträglichen Basen, in welcher η einen Wert von 0 bis 3 hat, A niederes Alkyl, Cycloalkyl mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen, Benzyl oder Phenyl ist, Z Chlor oder Brom ist, und R und R jeweils Wasserstoff, niederes Alkyl, Chlor, Brom oder Phenyl sind.

24. Verbindung nach Anspruch 23, dadurch gekennzeichnet, daß Z ein Bromatom, η = 2, A Methyl, A'thyl, Propyl, Isobutyl oder Benzyl, R¹⁰ p-Chlor und R Wasserstoff ist.

25. Verbindung der Formel :

20981 7/ 1R77

" U-SO-, V^' ".1-COQH R^ ■ ^

-Λ

in welcher W ein Chlor-, Brom-, Piperidino- oder niederer Mono- oder Dialkylpiperidino-Rest, R Wasserstoff oder niederes Alkyl und R^ Cycloalkyl mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen ist.

26. Verbindung nach Anßpruch 25, dadurch gekenn -

12 I^

zeichnet, daß W ein Bromatom, R Wasserstoff und R^ Cyclooctyl oder Cyclohexylmethyl ist.

27. Verbindung der Formel

^R ^, N-SO₂Y^¹N-COOH

in welcher R^ und R ^ niedere Alkylreste sind.

28. Verbindung nach Anspruch 27, dadurch gekennzeichnet, daß R ^ und R*^¹ Äthylreste sind.

29. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man

^A ^
a) ein Amin der Formel _ß ^N-H, in welcher A und B die oben angegebene Bedeutung haben , mit einer Verbindung der Formel:

20 9817/1677

2U5686

HaI-SO₂ sr >, -COOH

in welcher Hal ein Halogen ist und W die oben angegebene Bedeutung hat, umsetzt,

b) eine Verbindung der Formel

^ ₃^ ^ . -COOH

^B' %

R' ^ 1) mit einem Amin der Formel _Rl, ^- N-H, in welcher R¹ und R" gleich oder voneinander verschieden und Alkylreste mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen sein oder zusammen einen Piperidin-Ring bilden können, zu einer Verbindung

der Formel I umsetzt, in welcher V/ eine -Nf on -Gruppe

2) mit einem geradkettigen oder verzweigtkettigen niederen Alkanol mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen in Gegenwart einer Base zu einer Verbindung der Formel I umsetzt, in welcher W eine niedere -O-Alkyl-Gruppe ist,

3) mit einem Alkalimetallhydroxid zu einer Verbindung der Formel I umsetzt, in welcher W eine -OH-Gruppe ist, und gegebenenfalls eine Verbindung der Formel 1, in welcher A und B gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Hydroxymethylpiperidino-Gruppe bilden, mit Thionylchlorid zu der entsprechenden Chlormethyl-Ver-

209817/1677

2U5686

bindung umsetzt, die gegebenenfalls in die entsprechende exo-Methylen-Verbindung umgewandelt werden kann, und gewünschtenfalls eine Verbindung der Formel I, in welcher W Benzylamino ist, zu dem entsprechenden Amin reduziert und gegebenenfalls daran anschließend eine Verbindung der

Formel I bildet, in welcher die Gruppe „ ^ N- eine N /

Gruppe ist, indem man den Vorläufer zyklisiert, in welchem die _B ^ N-Gruppe eine -NH-C.HgCOCl-Gruppe ist, und gegebenenfalls eine Verbindung der Formel I, in

A^ t—\

welcher die „ ---N-Gruppe eine -H /-Br -Gruppe ist,

^^Br bildet, indem man eine Verbindung der Formel I bromiert,

in welcher die _B ^- N-Gruppe eine -N, _t ■' -Gruppe ist, und gegebenenfalls eine Verbindung der Formel I bildet,

α r λ

in welcher die „ N-Gruppe eine -N ) -OH -Gruppe ist,

indem man eine Verbindung der Formel 1, in welcher die ^A N-Gruppe eine -n' ,-0H -Gruppe ist, einer O-Alky-

^B - ^ OH

lation unterwirft, und gegebenenfalls eine Verbindung

A r \

der Formel I, in welcher die _ß N-Gruppe eine -N S-i 0 Gruppe ist, bildet, indem man eine Verbindung der For mel I, in welcher die £ N-Gruppe eine -N S -Gruppe

ist, oxidiert, und gegebenenfalls die COOH-Gruppe der Ver bindung der Formel I durch Umsetzung mit einer geeigneten

209817/1677

Aminosäure zu einer CONHCCX)H- oder CONHC,HgCCX)H-Gruppe umwandelt, und gegebenenfalls eine Verbindung der Formel I, in welcher A Wasserstoff ist, durch IT-Alkylierung zu einer Verbindung der Formel I umwandelt, in welcher A eine N-Alkylgruppe ist.

Für: Pfizer Inc.

Rechtsanwalt

209817/1677