WO2003002534A1 - Bis-piperidine - Google Patents

Bis-piperidine Download PDF

Info

Publication number
WO2003002534A1
WO2003002534A1 PCT/EP2002/006640 EP0206640W WO03002534A1 WO 2003002534 A1 WO2003002534 A1 WO 2003002534A1 EP 0206640 W EP0206640 W EP 0206640W WO 03002534 A1 WO03002534 A1 WO 03002534A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
compounds
mono
alkyl
general formula
aminocarbonyl
Prior art date
Application number
PCT/EP2002/006640
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Thomas Lampe
Kerstin Ehlert
Christoph Freiberg
Guido Schiffer
Marcus Bauser
Niels Svenstrup
Original Assignee
Bayer Healthcare Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from DE10138234A external-priority patent/DE10138234A1/de
Application filed by Bayer Healthcare Ag filed Critical Bayer Healthcare Ag
Publication of WO2003002534A1 publication Critical patent/WO2003002534A1/de

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/92—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with a hetero atom directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/96—Sulfur atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Definitions

  • the present application relates to bis-piperidines, their preparation and their use in the treatment of bacterial infections.
  • GB 1173244 describes aminoalkyl-substituted bis (piperidyl) alkanes as antibacterial agents.
  • WO 00/17387 describes methods for the detection of the PPAT enzyme (CoaD) US 3,992,441 and DE-A-2145686 describe anti-cholesterol activity of 2-
  • An object of the present invention is to provide alternative or better effective compounds against bacterial infections.
  • the present invention therefore relates to the use of a compound of the general formula (I)
  • n 0, 1 or 2
  • R 1 , R, R- are selected independently of one another from the group consisting of hydrogen, halogen, (C ⁇ -C6) alkyl, (C3-Cg) cycloalkyl, (Ci-C ⁇ ) - alkoxy, (C ⁇ -C6) - Alkoxycarbonyl, (-C-C6) -alkylcarbonyl, amino, mono- or di (C 1 -C 6) alkylamino, aminocarbonyl, mono- or di (C 1 -C 6) alkyl aminocarbonyl, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, trifluoromethylthio, nitro or cyano,
  • Rl and R ⁇ together form a Cg aryl ring or a 5-8-membered heterocyclic ring
  • R 3 is hydrogen, halogen, (-CC) alkyl, (C3-Cg) -cycloalkyl, (CI-C ⁇ ) -
  • R 4 is hydrogen, (-C-Cö) -alkyl, (C3-C8) -cycloalkyl, (C ⁇ -C6) -alkylcarbonyl, (C3-Cg) -cycloalkylcarbonyl, C ⁇ -Cio-arylcarbonyl, heteroarylcarbonyl, Heterocyclylcarbonyl, (-C -C6) alkoxycarbonyl, aminocarbonyl, mono- or di- (C ⁇ -C6) alkylaminocarbonyl, SO n R 4 " ⁇ , where n is 1 or 2 and R 4 " 1 is (C ⁇ -Cö) -Alkyl, (C6-C ⁇ o) aryl, heteroaryl or 5-8-membered heterocyclyl,
  • (C6-C ⁇ o) aryl, heteroaryl, 5-8-membered heterocyclyl and (C ⁇ -C6) alkylcarbonyl can be mono- to trisubstituted by a substituent selected from the group consisting of halogen, (Ci-Cg) - Alkyl, (Ci -Cg) - alkoxy, aryl, heteroaryl, (C ⁇ -C6) alkoxycarbonyl, (C ⁇ -C6) alkylcarbonyl,
  • the compounds according to the invention can also be present in the form of their salts, solvates or solvates of the salts.
  • the compounds according to the invention can exist in stereoisomeric forms (enantiomers, diastereomers).
  • the invention therefore relates to the enantiomers or diastereomers and their respective mixtures.
  • the stereoisomerically uniform constituents can be isolated in a known manner from such mixtures of enantiomers and / or diastereomers.
  • the invention also relates to
  • preferred salts are physiologically acceptable salts of the compounds according to the invention.
  • Physiologically acceptable salts of the compounds (I) include acid addition salts of mineral acids, carboxylic acids and sulfonic acids. e.g. Salts of hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, ehanesulfonic acid, toluenesulfonic acid, benzenesulfonic acid, naphthalenedisulfonic acid, acetic acid, propionic acid, lactic acid, tartaric acid, malic acid, citric acid, fumaric acid, maleic acid and benzoic acid.
  • Physiologically acceptable salts of the compounds (I) also include salts of conventional bases, for example and preferably alkali metal salts (for example sodium and potassium salts), alkaline earth metal salts (for example calcium and magnesium salts) and ammonium salts derived from ammonia or organic amines with 1 to 16 C - Atoms like by way of example and preferably ethylamine, diethylamine, triethylamine, ethyldiisopropylamine, monoethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, dicyclo-hexylamine, dimethylaminoethanol, procain, dibenzylamine, N-methylmorpholine, dihydroabiethylamine, arginine, lysine and methylene diamine diamine diamine diamine.
  • alkali metal salts for example sodium and potassium salts
  • alkaline earth metal salts for example calcium and magnesium salts
  • solvates are those forms of the compounds which form a complex in the solid or liquid state by coordination with solvent molecules. Hydrates are a special form of solvate, in which coordination takes place with water.
  • Alkyl per se and "alk” and “alkyl” in alkoxy, alkanoyl, alkylamino, alkylaminocarbonyl, alkylaminosulfonyl, alkylsulfonylamino, alkoxycarbonyl, alkoxycarbonylamino and alkanoylamino stand for a linear or branched alkyl radical with generally 1 to 6, preferably 1 to 4, particularly preferably 1 to 3 carbon atoms, by way of example and preferably for methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, tert-butyl, n-pentyl and n-hexyl.
  • Alkoxy is exemplary and preferably methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, tert-butoxy, n-pentoxy and n-hexoxy.
  • Alkylcarbonyl is exemplary and preferably acetyl and propanoyl.
  • Alkylamino stands for an alkylamino radical with one or two (independently selected) alkyl substituents, for example and preferably for methylamino, ethylamino, n-propylamino, isopropylamino, tert-butylamino, n-pentylamino, n-hexylamino, NN-dimethylamino, NN-diethylamino , N-ethyl-N-methylamino, N-methyl-Nn-propylamino, N-isopropyl-Nn-propylamino, Nt-butyl-N-methylamino,
  • Alkylaminocarbonyl stands for an alkylaminocarbonyl radical with one or two (independently selected) alkyl substituents, by way of example and preferably for methylaminocarbonyl, ethylaminocarbonyl, n-propylaminocarbonyl, isopropylaminocarbonyl, tert-butylaminocarbonyl, n-pentylaminocarbonyl, n-hexylamino-carbonethylaminocarbonyl, N , N, N-diethylaminocarbonyl, N-ethyl-N-methylaminocarbonyl, N-methyl-Nn-propylaminocarbonyl, N-isopropyl-Nn-propylaminocarbonyl, Nt-butyl-N-methylaminocarbonyl, N
  • Alkoxycarbonyl is exemplified and preferably methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, n-propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl, n-pentoxycarbonyl and n-hexoxycarbonyl.
  • Cycloalkyl group with generally 3 to 8, preferably 5 to 7 carbon atoms, by way of example and preferably for cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl and cycloheptyl.
  • Cycloalkylcarbonyl is exemplary and preferably cyclopropylcarbonyl
  • Aryl per se and in arylamino and in arylcarbonyl stands for a mono- to tricyclic aromatic, carbocyclic radical with generally 6 to 14 carbon atoms; exemplary and preferably for phenyl, ⁇ aphthyl and phenanthrenyl.
  • Arylcarbonyl is exemplary and preferably phenylcarbonyl and ⁇ aphthylcarbonyl.
  • Heteroaryl per se and in heteroarylcarbonyl stands for an aromatic, mono- or bicyclic radical with generally 5 to 10, preferably 5 to 6 ring atoms and up to 5, preferably up to 4 heteroatoms from the series S, O and N, for example and preferably for thienyl, furyl, pyrrolyl, thiazolyl, oxazolyl, imidazolyl, pyridyl, pyrimidyl, pyridazinyl, indolyl, indazolyl, benzofuranyl, benzothiophenyl,
  • Heteroarylcarbonyl exemplifies and preferably represents thienylcarbonyl, furylcarbonyl, pyrrolylcarbonyl, thiazolylcarbonyl, oxazolylcarbonyl, imidazolylcarbonyl, pyridylcarbonyl, pyrimidylcarbonyl, pyridazinylcarbonyl, indolylcarbonyl,
  • Indazolylcarbonyl benzofuranylcarbonyl, benzothiophenylcarbonyl, quinolinylcarbonyl, isoquinolinylcarbonyl.
  • Heterocyclyl per se and in heterocyclylcarbonyl stands for a mono- or polycyclic, preferably mono- or bicyclic, non-aromatic heterocyclic radical with generally 4 to 10, preferably 5 to 8 ring atoms and up to 3, preferably up to 2 heteroatoms and / or hetero groups from the series N, O, S, SO, SO 2 .
  • the heterocyclyl residues can be saturated or partially unsaturated.
  • Heterocyclylcarbonyl is exemplary and preferably tetrahydrofuran-2-carbonyl, pyrrolidine-2-carbonyl, pyrrolidine-3-carbonyl, pyrroline carbonyl, piperidinecarbonyl, morpholine carbonyl, perhydroazepine carbonyl.
  • Halogen stands for fluorine, chlorine, bromine and iodine.
  • a symbol * on a bond means the point of attachment in the molecule.
  • the present invention relates to the use of a compound of the general formula (I)
  • A is oxygen or - (CH2) n - > where n is 0, 1 or 2,
  • Rl, R ⁇ , R ⁇ are independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen, (C ⁇ C ⁇ ) - alkyl, (C3-Cg) -cycloalkyl, (Ci-Cg) - alkoxy, (C ⁇ -C6) - Alkoxycarbonyl, (Ci-C ⁇ -alkylcarbonyl, amino, mono- or di- (C ⁇ -Cg) - alkylamino, aminocarbonyl, mono- or di- (C ⁇ -Cö) alkyl-aminocarbonyl, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, trifluoromethylthio, nitro or cyano,
  • Rl and R ⁇ together form a Cö aryl ring or a 5-8 membered heterocyclic ring
  • R 3 is hydrogen, halogen, (CI -C ⁇ ) - alkyl, (C3-Cg) -cycloalkyl, (Ci -C ⁇ ) - alkoxy, (C ⁇ -C6) -alkoxycarbonyl, (C ⁇ -C6) -alkylcarbonyl, amino, mono - or di- (C ⁇ -C6) - alkylamino, aminocarbonyl, mono- or di- (C ⁇ -Cö) - alkyl- aminocarbonyl, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, trifluoromethylthio, nitro or cyano,
  • R 4 is hydrogen, (CI-C ⁇ ) - alkyl, (C3-Cg) -cycloalkyl, (C ⁇ -C 6 ) -alkylcarbonyl, (C3-Cg) -cycloalkylcarbonyl, C 6 -C !
  • n R 4 ⁇ l where n is 1 or 2 and R 4 " 1 equal to (Ci-C ⁇ ) - alkyl, (C6-C ⁇ o) aryl, heteroaryl or 5-8-membered heterocyclyl,
  • (C6-C ⁇ o) aryl, heteroaryl and 5-8-membered heterocyclyl can be mono- to trisubstituted by a substituent selected from the group consisting of halogen, (Ci-Cg) - alkyl, (Ci-Cg) - alkoxy, (-C-Cg) alkoxycarbonyl, (C ⁇ -C6) alkylcarbonyl, amino, mono- or di- (C ⁇ -C6) alkylamino, aminocarbonyl, mono- or di- (C ⁇ -C6) alkylaminocarbonyl, trifluoromethyl, Trifluoromethoxy, trifluoromethylthio, nitro and cyano,
  • the present invention relates to compounds of the general formula (I)
  • A is oxygen or - (CH2) m where n is 0, 1 or 2,
  • Rl, R ⁇ , R3 are independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen, (Ci -C ⁇ ) - alkyl, (Ci-Cg) - alkoxy, (CI -C ⁇ ) - alkoxycarbonyl, (C ⁇ -C6) alkylcarbonyl , Amino, mono- or di- (-C -C6) alkylamino, aminocarbonyl, mono- or di- (-C -C6) alkylaminocarbonyl, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, trifluoromethylthio, nitro or cyano,
  • Rl and R ⁇ together form a Cö aryl ring or a 5-8 membered heterocyclic ring
  • R 3 is hydrogen, halogen, (Ci-Cg) - alkyl, (C3-Cg) -cycloalkyl, (C ⁇ -C) -
  • R 4 is hydrogen, (Ci -C ⁇ ) - alkyl, (C 3 -Cg) cycloalkyl, (C ⁇ -C6) alkylcarbonyl, (C3-Cg) cycloalkylcarbonyl, (C ⁇ -C6) alkoxycarbonyl, aminocarbonyl, mono- or di- (-C-C6) alkylaminocarbonyl, SO n R 4 ⁇ l, where n is 1 or 2 and R 4 ' 1 is (Ci-Cg) - alkyl, (C6-C ⁇ o) aryl, heteroaryl or 5-8-membered heterocyclyl,
  • (C6-C ⁇ o) aryl, heteroaryl, 5-8-membered heterocyclyl and (C ⁇ -Cö) alkylcarbonyl can be mono- to trisubstituted by a substituent selected from the group consisting of halogen, (CI -C ⁇ ) - Alkyl, aryl, heteroaryl, (CI -C ⁇ ) alkoxy, (C ⁇ -C6) alkoxycarbonyl, (C ⁇ -C6) alkylcarbonyl, amino, mono- or di- (-C ⁇ -Cö) - alkylamino, aminocarbonyl, mono - or di- (-C6) alkylaminocarbonyl, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, trifluoromethylthio, nitro and cyano,
  • the present invention relates to compounds of the general formula (I)
  • n 0, 1 or 2
  • Rl, R ⁇ , R3 are independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen, (CI-C ⁇ ) - alkyl, (Ci -Cg) - alkoxy, (Ci-C ⁇ ) - alkoxycarbonyl, (C ⁇ -C6) alkylcarbonyl , Amino, mono- or di- (C ⁇ -Cö) alkylamino, aminocarbonyl, mono- or di- (C ⁇ -C6) alkylaminocarbonyl, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, trifluoromethylthio, nitro or cyano,
  • Rl and R ⁇ together form a Cö aryl ring or a 5-8 membered heterocyclic ring
  • R 3 is hydrogen, halogen, (Ci -C ⁇ ) - alkyl, (C3-Cg) -cycloalkyl, (C -C ⁇ ) -
  • R 4 is hydrogen, (-C-C 6 ) - alkyl, (C 3 -Cg) -cycloalkyl, (C! -C 6 ) -alkyl carbonyl, (C3-Cg) -cycloalkylcarbonyl, (C ⁇ -C6) -alkoxycarbonyl , Aminocarbonyl, mono- or di- (-C -C6) alkylaminocarbonyl, SO n R 4 ⁇ l, where n is 1 or 2 and R 4 " 1 is (Ci-Cg) - alkyl, Heteroaryl or 5-8-membered heterocyclyl,
  • (Cg-C ⁇ o) aryl, heteroaryl and 5-8-membered heterocyclyl can be mono- to trisubstituted by a substituent selected from the group consisting of halogen, (Ci-Cg) - alkyl, (Ci-Cg) - alkoxy, (-CC) alkoxy carbonyl, (-C -C6) alkylcarbonyl, amino, mono- or di- (-C -Cg) - alkylamino, aminocarbonyl, mono- or di- (-C6) alkylaminocarbonyl, tri- fluoromethyl, trifluoromethoxy, trifluoromethylthio, nitro and cyano,
  • the present invention relates to compounds of the general formula (I), characterized in that A is methylene.
  • the present invention relates to compounds of the general formula (I), characterized in that R ⁇ is hydrogen.
  • the present invention relates to compounds of the general formula (I), characterized in that R 4 is Cg-arylcarbonyl.
  • the present invention relates to compounds of the general formula (I), characterized in that R 4 is a substituent selected from the following group:
  • the present invention relates to compounds of the general formula (I), characterized in that R 4 is S ⁇ 2R 4 " ⁇ . In a further embodiment, the present invention relates to compounds of the general formula (I), characterized in that Rl is a substituent selected from the following group:
  • the present invention relates to compounds of the general formula (I), characterized in that R is a substituent selected from the following group:
  • the present invention relates to compounds of the general formula (I), characterized in that Rl is 2, 5-dimethoxyphenyl.
  • the present invention relates to compounds of the general formula (I) with the exception of l - [(2,5-dimethoxyphenyl) - sulfonyl] -4- [3- (4-piperidinyl) propyl] piperidine and l-acetyl-4- (3- ⁇ l - [(2,5-dimethoxyphenyl) sulfonyl] -4-piperidinyl ⁇ propyl) piperidine ,
  • the compounds of general formulas (I) according to the invention show an unpredictable surprising spectrum of action. They show an antibacterial
  • MRSA-resistantagm multidrug-resistant strains
  • vankomy Tribes are evoked. They are also suitable for the treatment and prophylaxis of diseases caused by bacteria which have PPAT activity for CoA
  • the active substance can act systemically and / or locally.
  • it can be applied in a suitable way, e.g. oral, parenteral, pulmonary, nasal, sublingual, lingual, buccal, rectal, transdermal, conjunctival, otic or as an implant.
  • the active ingredient can be administered in suitable administration forms for these administration routes.
  • Known application forms which release the active ingredient quickly and / or modified such as e.g. Tablets (non-coated and coated tablets, e.g. enteric coatings), capsules, dragees, granules, pellets, powders, emulsions, suspensions and solutions.
  • Tablets non-coated and coated tablets, e.g. enteric coatings
  • capsules dragees, granules, pellets, powders, emulsions, suspensions and solutions.
  • Parenteral administration can be done by bypassing a resorption step (intravenously, intraarterially, intracardially, intraspinally or intralumbally) or involving absorption (intramuscular, subcutaneous, intracutaneous, percutaneous, or intraperitoneal).
  • a resorption step intravenously, intraarterially, intracardially, intraspinally or intralumbally
  • absorption intramuscular, subcutaneous, intracutaneous, percutaneous, or intraperitoneal.
  • Suitable forms of application for parenteral administration include injection and infusion preparations in the form of solutions, suspensions, emulsions, lyophilisates and sterile powders.
  • Inhaled drug forms e.g. powder inhalers, nebulizers
  • nasal drops / solutions, sprays e.g., nasal drops / solutions, sprays; tablets or capsules to be administered lingually, sublingually or buccally, suppositories, ear and eye preparations, vaginal capsules, aqueous suspensions (lotions, shaking mixtures), lipophilic suspensions, ointments, creams, milk, pastes, powder or
  • the active compounds can be converted into the administration forms mentioned in a manner known per se. This is done using inert, non-toxic, pharmaceutically suitable excipients.
  • Carriers e.g. microcrystalline cellulose
  • solvents e.g. liquid polyethylene glycols
  • emulsifiers e.g. sodium dodecyl sulfate
  • dispersants e.g. polyvinylpyrrolidone
  • synthetic and natural biopolymers e.g. albumin
  • stabilizers e.g. antioxidants such as ascorbic acid
  • dyes e.g. inorganic pigments
  • iron oxides e.g. inorganic pigments
  • the amount is approximately 0.01 to 500 mg / kg, preferably approximately 1 to 10 mg / kg body weight.
  • the present invention further relates to a process for the preparation of the compounds of the general formula (I) by
  • R 4 has the meaning given above or represents an amino protective group
  • R, R ⁇ , R3 have the meaning given above and X represents a leaving group, preferably halogen, in particular chlorine, and in the event that R 4 stands for an amino protecting group, this is split off and R 4 is optionally reacted further.
  • R, R 2 and R 3 have the meaning given above
  • R 4 has the meaning given above and X represents a leaving group, preferably hydroxyl or halogen, in particular chlorine.
  • R is hydroxy, it can preferably be reacted with dehydration reagents.
  • Suitable dehydration reagents are, for example, carbodumides such as N, N'-diethyl, N, N, '- dipropyl, N, N'-diisopropyl, N, N'-dicyclohexyl-carbodiimide, N- (3-dimethylaminoisopropyl) -N'-ethylcarbodiimide hydrochloride
  • EDC N-cyclohexylcarbodiimide-N'-propyloxymethyl-polystyrene
  • PS-carbodiimide carbonyl compounds such as carbonyldiimidazole
  • 1,2-oxazolium compounds such as 2-ethyl-5-phenyl-l, 2-oxazolium-3-sulfate or 2-tert-butyl-5-methyl-isoxazolium perchlorate
  • acylamino compounds such as 2-ethoxy-l-ethoxycarbonyl-1,2-dihydroquinoline, or propanephosphonic anhydride, or isobutyl chloroformate, or bis- (2-oxo -3-oxazolidinyl) phosphoryl chloride or benzotri- azolyloxy-tri (dimethylamino) phosphonium hexafluorophosphate, or O- (benzotriazol-1-yl) -N, N, N ', N'-
  • the reaction is generally carried out in inert solvents, if appropriate in the presence of a base, preferably in a temperature range from 0 ° C. to room temperature at atmospheric pressure.
  • Bases are, for example, alkali carbonates, e.g.
  • Sodium or potassium carbonate, or bicarbonate, or organic bases such as trialkylamines e.g. Triethylamine, N-methylmorpholine, N-methylpiperidine, 4-dimethylaminopyridine or diisopropylethylamine.
  • the present invention further relates to a CoaD under-expression mutant and its use for the study of compounds with antibacterial activity.
  • the present invention further relates to bacterial mutants, characterized in that the coaD gene is integrated under the control of a xylose-inducible promoter ((P y A) m into the chromosomal ttVC locus of the bacterium and the chromosomal wild-type locus of coaD is replaced with a neomycin resistance cassette.
  • a xylose-inducible promoter ((P y A) m into the chromosomal ttVC locus of the bacterium and the chromosomal wild-type locus of coaD is replaced with a neomycin resistance cassette.
  • the structural gene coaD was amplified with the aid of PCR from genomic DNA from E. coli MC 1061. With the help of the primer kdtB3 5'-
  • E. coli TOP 10 was cultivated at 37 ° C. in LB medium with 100 ⁇ g / ml ampicillin up to an OD 600 nm of 0.5 and further cultivated for 4 hours after the addition of 0.002% arabinose.
  • the cells were harvested by centrifugation and taken up in 50 raM NaH 2 PO 4 pH 8.0, 300 mM NaCl, 10 mM imidazole, 1 mg / ml lysozyme and incubated on ice for 30 min.
  • the cells were lysed by ultrasound treatment, the cell debris was centrifuged off (10,000 ⁇ g, 30 min, 4 ° C.) and the supernatant was stirred at 4 ° C. for 1 hour with an appropriate amount of Ni-NTA agarose (Quiagen). After filling into a column, the
  • the activity of CoaD was determined in the reverse (non-physiological) direction in order to measure the ATP formed by means of luciferase in an enzymatically coupled reaction.
  • the reaction mixture contained in a final volume of 50 ul
  • the IC 50 was the concentration of an inhibitor which led to a 50% inhibition of the enzyme activity of CoaD.
  • Bacterial cells from the logarithmic growth phase are diluted to a concentration of 1 ⁇ 10 4 cfu / ml in isosensitest medium and distributed in 96-well MTPs.
  • the test substances are dissolved in DMSO and pipetted into the first well at a final concentration of 125 ⁇ M. The content of this well is increased by
  • Factor 2 diluted, so that a dilution series with the concentrations 125; 62.5; 31.3; 15.6 and 7.8 ⁇ M are formed.
  • the plates are incubated at 37 ° C. for 24 hours and read out visually.
  • the MIC minimum inhibitory concentration is the lowest concentration of an inhibitor at which no bacterial growth can be observed.
  • a co ⁇ D under-expression mutant was generated in Bacillus subtle is 168 as follows.
  • a PCR product that contained the gene coaD (also called ylbl) and with the gene coaD also called ylbl
  • the primers YLBI1A and YLBI2B contained terminal BamH restriction sites for cloning the fusion PCR product into the BamRI site of the vector pJHlOl.
  • the omyeomycin resistance cassette which originated from the vector pBEST501, was integrated via the interfaces Xbal and Notl in the internal marker sequence of the cloned fusion PCR product.
  • Resistance cassette did not contain a transcription terminator and was cloned in the same transcriptional direction of the gene to be deleted.
  • the resulting pJHl 01 derivative was transformed into the B. swbt / 7. ⁇ strain, which copies the ectopic coaD under the control of the xylose-inducible promoter
  • MICs against B. subtilis strains were measured on a 96-microtiter plate scale in Belitsky medium (Stühlke et al, 1993) with 50 ⁇ g / ml L-threonine, 100 ⁇ g / ml spectinomycin and 0.25% (w / v ) or 0.00% (w / v) xylose by serial 1 ⁇ dilution of the substances to be tested.
  • subtilis strain which, in addition to the xylose-inducible co ⁇ D copy, carries the co ⁇ D wild-type deletion (AL796) were used as strains. and cultured in the medium with the addition of neomycin (20 ⁇ g / ml). 1-2 x 10 5 cfu / ml of overnight cultures were used as the starting inoculum. The lowest concentration of an inhibitor was stated as MIC, at which no bacterial growth was observed after incubation at 37 ° C. for 18-24 h.
  • the invention further relates to a pharmaceutical composition which comprises a compound of the general formula (I) in admixture with at least one pharmaceutically acceptable carrier or excipient.
  • the invention further relates to the use of a compound of general formula (I) for the manufacture of a medicament, in particular a medicament for
  • Treatment and / or prevention of bacterial infections, particularly gram-positive bacteria, and the pharmaceuticals so produced are among other things suitable for the treatment and prophylaxis of diseases caused by microbes of the Pseudomonas, Streptococcus, Haemophilus, Mycobacterium, Neisseria, Staphylococcus and Enterobacter strains, e.g. E. coli, Pseudomonas aeruginosa,
  • Streptococcus pneumoniae Haemophilus influenzae, Mycobacterium tuberculosis, Neisseria meningitidis, Staphylococcus aureus, Enterobacter faecalis and Enterobacter faecium and diseases caused by multi-resistant strains (MRSA) and vankomycin-resistant strains as well as coagulase-negative strains. They are also useful for the treatment and prophylaxis of diseases caused by bacteria that require PPAT activity for CoA synthesis.
  • MRSA multi-resistant strains
  • vankomycin-resistant strains as well as coagulase-negative strains.
  • Compounds are preferred whose IC 0 in the in vitro screening test system described above is less than 50 ⁇ M, more preferably less than 25 ⁇ M and very particularly preferably less than 10 ⁇ M.
  • IC 50 here means the half-maximum luminescence intensity with reference to the uninhibited cell control.
  • the corresponding hydrochloride of l - [(5-chloro-2-methylphenyl) sulfonyl] -4- [3- (4-piperidinyl) propyl] piperidine can be obtained after acid-mediated elimination of Boc (tert-butyloxycarbonyl) by hydrochloric acid in dioxane.
  • Boc tert-butyloxycarbonyl
  • R 1 , R 2 R 3 , R 4 and / or RA have a reactive amino function, for example amino or alkylamino, then this should be protected in the starting material as carbamate, for example as AUyloxycarbamate (aloe), and in a last step deprotected (by (A) or (B)) by standard methods (TW Greene, PG Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd ed., John Wiley, New York, 1999).

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Die vorliegende Anmeldung betrifft Sulfonyl-substituierte Bis-piperidine der Formel (I), ihre Herstellung sowie ihre Verwendung b ei der Behandlung bakterieller Infektionen.

Description

Bis-piperidine
Die vorliegende Anmeldung betrifft Bis-piperidine, ihre Herstellung sowie ihre Verwendung bei der Behandlung bakterieller Infektionen.
GB 1173244 beschreibt aminoalkyl-substituierte Bis(piperidyl)alkane als antibakterielle Mittel.
WO 00/17387 beschreibt Methoden zur Detektion des PPAT-Enzyms (CoaD) US 3,992,441 und DE-A-2145686 beschreiben anti-cholesterimische Aktivität von 2-
Chlor-5-[[4-[3-[l-(2-hydroxyethyl)-4-piperidinyl]propyl]-l-piperidinyl]sulfonyl]- benzoesäure bzw. deren Eignung für die Behandlung von Gefäßerkrankungen.
Eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, alternativ oder besser wirksame Verbindungen gegen bakterielle Infektionen bereitzustellen.
Die vorliegende Erfindung betrifft daher die Verwendung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I)
Figure imgf000003_0001
wonn
gleich Sauerstoff oder -(CH2)n-, wobei n gleich 0, 1 oder 2,
R1, R , R- unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Halogen, (Cι -C6)-Alkyl, (C3-Cg)-Cycloalkyl, (Ci-Cό)- Alkoxy, (Cι-C6)-Alkoxycarbonyl, (Cι-C6)-Alkylcarbonyl, Amino, mono- oder di-(Cι-C6)-Alkylamino, Aminocarbonyl, mono- oder di-(Cι -Cö)-Alkyl- aminocarbonyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Nitro oder Cyano,
oder
Rl und R^ bilden zusammen einen Cg-Arylring oder einen 5-8-gliedrigen Hetero- cyclylring,
und
R3 gleich Wasserstoff, Halogen, (Cι-Cö)-Alkyl, (C3-Cg)-Cycloalkyl, (CI-CÖ)-
Alkoxy, (Cι-C6)-Alkoxycarbonyl, (Cι -C6)-Alkylcarbonyl, Amino, mono- oder di-(Cι -C6)-Alkylamino, Aminocarbonyl, mono- oder di-(Cι -Cö)-Alkyl- aminocarbonyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Nitro oder Cyano,
R4 gleich Wasserstoff, (Cι-Cö)-Alkyl, (C3-C8)-Cycloalkyl, (Cι -C6)-Alkyl- carbonyl, (C3-Cg)-Cycloalkylcarbonyl, Cό-Cio-Arylcarbonyl, Heteroaryl- carbonyl, Heterocyclylcarbonyl, (Cι -C6)-Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, mono- oder di-(Cι -C6)-Alkylaminocarbonyl, SOnR4"^, worin n gleich 1 oder 2 ist und R4"1 gleich (Cι-Cö)-Alkyl, (C6-Cιo)-Aryl, Heteroaryl oder 5-8- gliedriges Heterocyclyl,
worin
(C6-Cιo)-Aryl, Heteroaryl, 5-8-gliedriges Heterocyclyl und (Cι -C6)-Alkyl- carbonyl ein- bis dreifach substituiert sein können durch einen Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, (Ci -Cg)-Alkyl, (Ci -Cg)- Alkoxy, Aryl, Heteroaryl, (Cι -C6)-Alkoxycarbonyl, (Cι -C6)-Alkylcarbonyl,
Amino, mono- oder di-(Cι-C6)-Alkylamino, Aminocarbonyl, mono- oder di- (Cι -C6)-Alkylaminocarbonyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Nitro und Cyano,
zur Vorbeugung und Behandlung bakterieller Infektionen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch in Form ihrer Salze, Solvate oder Solvate der Salze vorliegen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Abhängigkeit von ihrer Struktur in stereoisomeren Formen (Enantiomere, Diastereomere) existieren. Die Erfindung betrifft deshalb die Enantiomeren oder Diastereomeren und ihre jeweiligen Mischungen. Aus solchen Mischungen von Enantiomeren und/oder Diastereomeren lassen sich die stereoisomer einheitlichen Bestandteile in bekannter Weise isolieren.
Die Erfindung betrifft in Abhängigkeit von der Struktur der Verbindungen auch
Tautomere der Verbindungen.
Als Salze sind im Rahmen der Erfindung physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen bevorzugt.
Physiologisch unbedenkliche Salze der Verbindungen (I) umfassen Säureadditionssalze von Mineralsäuren, Carbonsäuren und Sulfonsäuren,. z.B. Salze der Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Ehansulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Naphthalindisulfonsäure, Essigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Zitronensäure, Fumar- säure, Maleinsäure und Benzoesäure.
Physiologisch unbedenkliche Salze der Verbindungen (I) umfassen auch Salze üblicher Basen, wie beispielhaft und vorzugsweise Alkalimetallsalze (z.B. Natrium- und Kaliumsalze), Erdalkalisalze (z.B. Calcium- und Magnesiumsalze) und Ammoniumsalze, abgeleitet von Ammoniak oder organischen Aminen mit 1 bis 16 C- Atomen, wie beispielhaft und vorzugsweise Ethylamin, Diethylamin, Triethylamin, Ethyldiiso- propylamin, Monoethanolamin, Diethanolamin, Triethanolamin, Dicyclo-hexylamin, Dimethylaminoethanol, Prokain, Dibenzylamin, N-Methylmorpholin, Dihydroabiethyl- amin, Arginin, Lysin, Ethylendiamin und Methylpiperidin.
Als Solvate werden im Rahmen der Erfindung solche Formen der Verbindungen bezeichnet, welche in festem oder flüssigem Zustand durch Koordination mit Lösungsmittelmolekülen einen Komplex bilden. Hydrate sind eine spezielle Form der Solvate, bei denen die Koordination mit Wasser erfolgt.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung haben die Substituenten, soweit nicht anders spezifiziert, die folgende Bedeutung:
Alkyl per se und "Alk" und "Alkyl" in Alkoxy, Alkanoyl, Alkylamino, Alkylamino- carbonyl, Alkylaminosulfonyl, Alkylsulfonylamino, Alkoxycarbonyl, Alkoxycarbonyl- amino und Alkanoylamino stehen für einen linearen oder verzweigten Alkylrest mit in der Regel 1 bis 6, vorzugsweise 1 bis 4, besonders bevorzugt 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, beispielhaft und vorzugsweise für Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, tert.- Butyl, n-Pentyl und n-Hexyl.
Alkoxy steht beispielhaft und vorzugsweise für Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Iso- propoxy, tert.-Butoxy, n-Pentoxy und n-Hexoxy.
Alkylcarbonyl steht beispielhaft und vorzugsweise für Acetyl und Propanoyl.
Alkylamino steht für einen Alkylaminorest mit einem oder zwei (unabhängig voneinander gewählten) Alkylsubstituenten, beispielhaft und vorzugsweise für Methylamino, Ethylamino, n-Propylamino, Isopropylamino, tert.-Butylamino, n-Pentylamino, n- Hexylamino, NN-Dimethylamino, NN-Diethylamino, N-Ethyl-N-methylamino, N- Methyl-N-n-propylamino, N-Isopropyl-N-n-propylamino, N-t-Butyl-N-methylamino,
N-Ethyl-N-n-pentylamino und N-n-Hexyl-N-methylamino. Alkylaminocarbonyl steht für einen Alkylaminocarbonylrest mit einem oder zwei (unabhängig voneinander gewählten) Alkylsubstituenten, beispielhaft und vorzugsweise für Methylaminocarbonyl, Ethylaminocarbonyl, n-Propylaminocarbonyl, Isopropyl- aminocarbonyl, tert.-Butylaminocarbonyl, n-Pentylaminocarbonyl, n-Hexylamino- carbonyl, NN-Dimethylaminocarbonyl, N,N-Diethylaminocarbonyl, N-Ethyl-N- methylaminocarbonyl, N-Methyl-N-n-propylaminocarbonyl, N-Isopropyl-N-n-propyl- aminocarbonyl, N-t-Butyl-N-methylaminocarbonyl, N-Ethyl-N-n-pentylamino- carbonyl und N-n-Hexyl-N-methylaminocarbonyl.
Alkoxycarbonyl steht beispielhaft und vorzugsweise für Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, n-Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, tert.-Butoxycarbonyl, n- Pentoxycarbonyl und n-Hexoxycarbonyl.
Cycloalkyl per se und in Cycloaücylamino und in Cycloalkylcarbonyl steht für eine
Cycloalkylgruppe mit in der Regel 3 bis 8, bevorzugt 5 bis 7 Kohlenstoffatomen, beispielhaft und vorzugsweise für Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und Cycloheptyl.
Cycloalkylcarbonyl steht beispielhaft und vorzugsweise für Cyclopropylcarbonyl,
Cyclobutylcarbonyl, Cyclopentylcarbonyl, Cyclohexylcarbonyl und Cycloheptyl- carbonyl.
Aryl per se und in Arylamino und in Arylcarbonyl steht für einen mono- bis tricyclischen aromatischen, carbocyclischen Rest mit in der Regel 6 bis 14 Kohlenstoffatomen; beispielhaft und vorzugsweise für Phenyl, Νaphthyl und Phenanthrenyl.
Arylcarbonyl steht beispielhaft und vorzugsweise für Phenylcarbonyl und Νaphthyl- carbonyl. Heteroaryl per se und in Heteroarylcarbonyl steht für einen aromatischen, mono- oder bicyclischen Rest mit in der Regel 5 bis 10, vorzugsweise 5 bis 6 Ringatomen und bis zu 5, vorzugsweise bis zu 4 Heteroatomen aus der Reihe S, O und N, beispielhaft und vorzugsweise für Thienyl, Furyl, Pyrrolyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Imidazolyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Pyridazinyl, Indolyl, Indazolyl, Benzofuranyl, Benzothiophenyl,
Chinolinyl, Isochinolinyl.
Heteroarylcarbonyl steht beispielhaft und vorzugsweise für Thienylcarbonyl, Furylcarbonyl, Pyrrolylcarbonyl, Thiazolylcarbonyl, Oxazolylcarbonyl, Imidazolyl- carbonyl, Pyridylcarbonyl, Pyrimidylcarbonyl, Pyridazinylcarbonyl, Indolylcarbonyl,
Indazolylcarbonyl, Benzofuranylcarbonyl, Benzothiophenylcarbonyl, Chinolinyl- carbonyl, Isochinolinylcarbonyl.
Heterocyclyl per se und in Heterocyclylcarbonyl steht für einen mono- oder polycyclischen, vorzugsweise mono- oder bicyclischen, nicht-aromatischen hetero- cyclischen Rest mit in der Regel 4 bis 10, vorzugsweise 5 bis 8 Ringatomen und bis zu 3, vorzugsweise bis zu 2 Heteroatomen und/oder Heterogruppen aus der Reihe N, O, S, SO, SO2. Die Heterocyclyl-Reste können gesättigt oder teilweise ungesättigt sein. Bevorzugt sind 5- bis 8-gliedrige, monocyclische gesättigte Heterocyclylreste mit bis zu zwei Heteroatomen aus der Reihe O, N und S, wie beispielhaft und vorzugsweise Tetrahydrofuran-2-yl, Pyrrolidin-2-yl, Pyrrolidin-3-yl, Pyrrolinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Perhydroazepinyl.
Heterocyclylcarbonyl steht beispielhaft und vorzugsweise für Tetrahydrofuran-2- carbonyl, Pyrrolidin-2-carbonyl, Pyrrolidin-3-carbonyl, Pyrrolincarbonyl, Piperidin- carbonyl, Morpholincarbonyl, Perhydroazepincarbonyl.
Halogen steht für Fluor, Chlor, Brom und Jod.
Ein Symbol * an einer Bindung bedeutet die Verknüpfungsstelle im Molekül. In einer weiteren Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung die Verwendung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I)
Figure imgf000009_0001
woπn
A gleich Sauerstoff oder -(CH2)n-> wobei n gleich 0, 1 oder 2,
Rl, R^, R^ unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Halogen, (C^CÖ)- Alkyl, (C3-Cg)-Cycloalkyl, (Ci-Cg)- Alkoxy, (Cι -C6)-Alkoxycarbonyl, (Ci-C^-Alkylcarbonyl, Amino, mono- oder di-(Cι -Cg)- Alkylamino, Aminocarbonyl, mono- oder di-(Cι -Cö)-Alkyl- aminocarbonyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Nitro oder Cyano,
oder
Rl und R^ bilden zusammen einen Cö-Arylring oder einen 5-8-gliedrigen Hetero- cyclylring,
und
R3 gleich Wasserstoff, Halogen, (CI -CÖ)- Alkyl, (C3-Cg)-Cycloalkyl, (Ci -Cό)- Alkoxy, (Cι-C6)-Alkoxycarbonyl, (Cι-C6)-Alkylcarbonyl, Amino, mono- oder di-(Cι-C6)- Alkylamino, Aminocarbonyl, mono- oder di-(Cι-Cö)- Alkyl- aminocarbonyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Nitro oder Cyano,
R4 gleich Wasserstoff, (CI-CÖ)- Alkyl, (C3-Cg)-Cycloalkyl, (Cι-C6)-Alkyl- carbonyl, (C3-Cg)-Cycloalkylcarbonyl, C6-C!o- Arylcarbonyl, Heteroarylcarbonyl, Heterocyclylcarbonyl, (Cι-C6)-Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, mono- oder di-(C -Cö)-Alkylaminocarbonyl, SOnR4~l, worin n gleich 1 oder 2 ist und R4"1 gleich (Ci-Cό)- Alkyl, (C6-Cι o)-Aryl, Heteroaryl oder 5-8- gliedriges Heterocyclyl,
woπn
(C6-Cιo)-Aryl, Heteroaryl und 5-8-gliedriges Heterocyclyl ein- bis dreifach substituiert sein können durch einen Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, (Ci-Cg)- Alkyl, (Ci -Cg)- Alkoxy, (Cι-Cg)-Alkoxy- carbonyl, (Cι-C6)-Alkylcarbonyl, Amino, mono- oder di-(Cι -C6)- Alkylamino, Aminocarbonyl, mono- oder di-(Cι -C6)-Alkylaminocarbonyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Nitro und Cyano,
sowie pharmazeutisch verträglicher Salze davon,
zur Vorbeugung und Behandlung bakterieller Infektionen.
In einer weiteren Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
Figure imgf000010_0001
worin
A gleich Sauerstoff oder -(CH2)m wobei n gleich 0, 1 oder 2,
Rl, R^, R3 unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Halogen, (Ci -Cό)- Alkyl, (Ci-Cg)- Alkoxy, (CI -CÖ)- Alkoxycarbonyl, (Cι -C6)-Alkylcarbonyl, Amino, mono- oder di-(Cι -C6)- Alkylamino, Aminocarbonyl, mono- oder di-(Cι -C6)-Alkylaminocarbonyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Nitro oder Cyano,
oder
Rl und R^ bilden zusammen einen Cö-Arylring oder einen 5-8-gliedrigen Hetero- cyclylring,
und
R3 gleich Wasserstoff, Halogen, (Ci -Cg)- Alkyl, (C3-Cg)-Cycloalkyl, (C\-C )-
Alkoxy, (Cι -C6)-Alkoxycarbonyl, (Cι -C6)-Alkylcarbonyl, Amino, mono- oder di-(Cι -Cö)- Alkylamino, Aminocarbonyl, mono- oder di-(Cι -Cg)-Alkyl- aminocarbonyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Nitro oder Cyano,
R4 gleich Wasserstoff, (Ci -Cό)- Alkyl, (C3-Cg)-Cycloalkyl, (Cι-C6)-Alkyl- carbonyl, (C3-Cg)-Cycloalkylcarbonyl, (Cι -C6)-Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, mono- oder di-(Cι-C6)-Alkylaminocarbonyl, SOnR4~l, worin n gleich 1 oder 2 ist und R4'1 gleich (Ci-Cg)- Alkyl, (C6-Cιo)-Aryl, Heteroaryl oder 5-8-gliedriges Heterocyclyl,
worin (C6-Cιo)-Aryl, Heteroaryl, 5-8-gliedriges Heterocyclyl und (Cι -Cö)-Alkyl- carbonyl ein- bis dreifach substituiert sein können durch einen Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, (CI -CÖ)- Alkyl, Aryl, Heteroaryl, (CI -CÖ)- Alkoxy, (Cι-C6)-Alkoxycarbonyl, (Cι-C6)-Alkyl- carbonyl, Amino, mono- oder di-(Cι -Cö)- Alkylamino, Aminocarbonyl, mono- oder di-(Cι -C6)-Alkylaminocarbonyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Nitro und Cyano,
mit der Ausnahme von 2-Chlor-5-[[4-[3-[l-(2-hydroxyethyl)-4-piperidinyl]- propyl]- 1 -piperidinyl]sulfonyl]-benzoesäure.
In einer weiteren Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
Figure imgf000012_0001
woπn
gleich Sauerstoff oder -(CH2)n-, wobei n gleich 0, 1 oder 2,
Rl, R^, R3 unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Halogen, (CI-CÖ)- Alkyl, (Ci -Cg)- Alkoxy, (Ci-Cό)- Alkoxycarbonyl, (Cι -C6)-Alkylcarbonyl, Amino, mono- oder di-(Cι -Cö)- Alkylamino, Aminocarbonyl, mono- oder di-(Cι -C6)-Alkylaminocarbonyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Nitro oder Cyano,
oder Rl und R^ bilden zusammen einen Cö-Arylring oder einen 5-8-gliedrigen Hetero- cyclylring,
und
R3 gleich Wasserstoff, Halogen, (Ci -Cό)- Alkyl, (C3-Cg)-Cycloalkyl, (C -Cβ)-
Alkoxy, (Cι -C6)-Alkoxycarbonyl, (Cι-C6)-Alkylcarbonyl, Amino, mono- oder di-(Cι-C6)- Alkylamino, Aminocarbonyl, mono- oder di-(Cι -Cö)-Alkyl- aminocarbonyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Nitro oder Cyano,
R4 gleich Wasserstoff, (Cι-C6)- Alkyl, (C3-Cg)-Cycloalkyl, (C!-C6)-Alkyl- carbonyl, (C3-Cg)-Cycloalkylcarbonyl, (Cι-C6)-Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, mono- oder di-(Cι -C6)-Alkylaminocarbonyl, SOnR4~l, worin n gleich 1 oder 2 ist und R4"1 gleich (Ci-Cg)- Alkyl,
Figure imgf000013_0001
Heteroaryl oder 5-8-gliedriges Heterocyclyl,
wonn
(Cg-Cιo)-Aryl, Heteroaryl und 5-8-gliedriges Heterocyclyl ein- bis dreifach substituiert sein können durch einen Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, (Ci -Cg)- Alkyl, (Ci -Cg)- Alkoxy, (Cι-Cö)-Alkoxy- carbonyl, (Cι -C6)-Alkylcarbonyl, Amino, mono- oder di-(Cι -Cg)- Alkylamino, Aminocarbonyl, mono- oder di-(Cι -C6)-Alkylaminocarbonyl, Tri- fluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Nitro und Cyano,
sowie pharmazeutisch verträgliche Salze davon,
mit der Ausnahme von 2-Chlor-5-[[4-[3-[l-(2-hydroxyethyl)-4-piperidinyl]propyl]- 1 -piperidinyl]sulfonyl]-benzoesäure. In einer weiteren Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung Verbindungen der allgemeinen Formel (I), dadurch gekennzeichnet, dass A gleich Methylen ist.
In einer weiteren Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung Verbindungen der allgemeinen Formel (I), dadurch gekennzeichnet, dass R^ gleich Wasserstoff ist.
In einer weiteren Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung Verbindungen der allgemeinen Formel (I), dadurch gekennzeichnet, dass R4 gleich Ci -Cg-Alkyl- carbonyl ist, welches ein- bis dreifach substituiert sein kann durch einen Sub- stituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, (Ci-Cg)- Alkyl, Aryl,
Heteroaryl, (C -Cg)- Alkoxy, (Cι -C6)-Alkoxycarbonyl, (Cι -C6)-Alkylcarbonyl, Amino und mono- oder di-(Cι -Cg)- Alkylamino.
In einer weiteren Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung Verbindungen der allgemeinen Formel (I), dadurch gekennzeichnet, dass R4 gleich Cg- Arylcarbonyl ist.
In einer weiteren Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung Verbindungen der allgemeinen Formel (I), dadurch gekennzeichnet, dass R4 gleich ein Substituent ausgewählt aus der folgenden Gruppe ist:
Figure imgf000014_0001
In einer weiteren Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung Verbindungen der allgemeinen Formel (I), dadurch gekennzeichnet, dass R4 gleich Sθ2R4"^ ist. In einer weiteren Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung Verbindungen der allgemeinen Formel (I), dadurch gekennzeichnet, dass Rl gleich ein Substituent ausgewählt aus der folgenden Gruppe ist:
Figure imgf000015_0001
In einer weiteren Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung Verbindungen der allgemeinen Formel (I), dadurch gekennzeichnet, dass R gleich ein Substituent ausgewählt aus der folgenden Gruppe ist:
Figure imgf000015_0002
In einer weiteren Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung Verbindungen der allgemeinen Formel (I), dadurch gekennzeichnet, dass Rl gleich 2, 5-Dimethoxy- phenyl ist.
In einer weiteren Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung Verbindungen der allgemeinen Formel (I) mit der Ausnahme von l-[(2,5-Dimethoxyphenyl)- sulfonyl]-4-[3-(4-piperidinyl)propyl]-piperidin und l-Acetyl-4-(3-{l-[(2,5- dimethoxyphenyl)sulfonyl]-4-piρeridinyl}-propyl)-piperidin.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formeln (I) zeigen ein nicht vorhersehbares überraschendes Wirkspektrum. Sie zeigen eine antibakterielle
Wirkung, besonders gegenüber gram-positiven Bakterien. Sie sind somit u.a. zur Behandlung und Prophylaxe von Erkrankungen geeignet, die durch Mikroben der Stämme Pseudomonas, Streptococcus, Haemophilus, Mycobacterium, Neisseria, Staphylococcus und Enterobakter, z.B. E. coli, Pseudomonas aeruginosa, Strepto- coccus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Mycobacterium tuberculosis, Neisseria meningitidis, Staphylococcus aureus, Enterobakter faecalis und Enterobakter faecium hervorgerufen werden und Erkrankungen, die durch multiresistente Stämme (MRSA) und Vankomycin-resistente Stämme sowie Coagulase-negative Stämme hervorgerufen werden. Sie sind auch zur Behandlung und Prophylaxe von Erkrankungen geeignet, die durch Bakterien verursacht werden, die PPAT- Aktivität zur CoA-
Synthese benötigen.
Der Wirkstoff kann systemisch und/oder lokal wirken. Zu diesem Zweck kann er auf geeignete Weise appliziert werden, wie z.B. oral, parenteral, pulmonal, nasal, sublin- gual, lingual, buccal, rectal, transdermal, conjunctival, otisch oder als Implantat.
Für diese Applikationswege kann der Wirkstoff in geeigneten Applikationsformen verabreicht werden.
Für die orale Applikation eignen sich bekannte, den Wirkstoff schnell und/oder modifiziert abgebende Applikationsformen, wie z.B. Tabletten (nichtüberzogene sowie überzogene Tabletten, z.B. magensaftresistente Überzüge), Kapseln, Dragees, Granulate, Pellets, Pulver, Emulsionen, Suspensionen und Lösungen.
Die parenterale Applikation kann unter Umgehung eines Resorptionsschrittes geschehen (intravenös, intraarteriell, intrakardial, intraspinal oder intralumbal) oder unter Einschaltung einer Resorption (intramuskulär, subcutan, intracutan, percutan, oder intraperitoneal). Für die parenterale Applikation eignen sich als Applikationsformen u.a. Injektions- und Infusionszubereitungen in Form von Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Lyophilisaten und sterilen Pulvern.
Für die sonstigen Applikationswege eignen sich z.B. Inhalationsarzneiformen (u.a. Pulverinhalatoren, Nebulizer), Nasentropfen / -lösungen, Sprays; lingual, sublingual oder buccal zu applizierende Tabletten oder Kapseln, Suppositorien, Ohren- und Augenpräparationen, Vaginalkapseln, wässrige Suspensionen (Lotionen, Schüttel- mixturen), lipophile Suspensionen, Salben, Cremes, Milch, Pasten, Streupuder oder
Implantate.
Die Wirkstoffe können in an sich bekannter Weise in die angeführten Applikationsformen überführt werden. Dies geschieht unter Verwendung inerter nichttoxischer, pharmazeutisch geeigneter Hilfsstoffe. Hierzu zählen u.a. Trägerstoffe (z.B. mikrokristalline Cellulose), Lösungsmittel (z.B. flüssige Polyethylenglycole), Emulgatoren (z.B. Natriumdodecylsulfat), Dispergiermittel (z.B. Polyvinylpyrrolidon), synthetische und natürliche Biopolymere (z.B. Albumin), Stabilisatoren (z.B. Antioxidan- tien wie Ascorbinsäure), Farbstoffe (z.B. anorganische Pigmente wie Eisenoxide) oder Geschmacks- und / oder Geruchskorrigentien.
Im allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei parenteraler Applikation Mengen von etwa 0,001 bis 10 mg/kg, vorzugsweise etwa 0,01 bis 1 mg/kg Körpergewicht zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen. Bei oraler Applikation beträgt die Menge etwa 0,01 bis 500 mg/kg, vorzugsweise etwa 1 bis 10 mg/kg Körpergewicht.
Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit von Körpergewicht, Applikationsweg, indivi- duellem Verhalten gegenüber dem Wirkstoff, Art der Zubereitung und Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Applikation erfolgt. Die vorliegende Erfindung betrifft weiterhin ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I), indem
[A] Verbindungen der allgemeinen Formel (II)
Figure imgf000018_0001
woπn
R4 die oben angegebene Bedeutung hat oder für eine Aminoschutzgruppe steht,
mit Verbindungen der allgemeinen Formel (III)
Figure imgf000018_0002
woπn
R , R^, R3 die oben angegebene Bedeutung haben und X für eine Fluchtgruppe, vorzugsweise Halogen, insbesondere Chlor steht, umgesetzt werden und für den Fall, dass R4 für eine Aminoschutzgruppe steht, diese abgespalten wird und R4 gegebenenfalls weiter umgesetzt wird.
oder
[B] Verbindungen der allgemeinen Formel (IV)
Figure imgf000019_0001
woπn
R , R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung haben,
mit Verbindungen der allgemeinen Formel (V)
(III)
X-R4 (V)
woπn
R4 die oben angegebene Bedeutung hat und X für eine Fluchtgruppe, vorzugsweise Hydroxy oder Halogen, insbesondere Chlor steht, umgesetzt werden.
Wenn R Hydroxy bedeutet, kann bevorzugt mit Dehydratisierungsreagenzien umgesetzt werden.
Als Dehydratisierungsreagenzien eignen sich hierbei beispielsweise Carbodumide wie z.B. N,N'-Diethyl-, N,N,'-Dipropyl-, N,N'-Diisopropyl-, N,N'-Dicyclohexyl- carbodiimid, N-(3-Dimethylaminoisopropyl)-N'-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid
(EDC), N-Cyclohexylcarbodiimid-N'-propyloxymethyl-Polystyrol (PS-Carbodiimid) oder Carbonylverbindungen wie Carbonyldiimidazol, oder 1,2-Oxazoliumverbin- dungen wie 2-Ethyl-5-phenyl-l,2-oxazolium-3-sulfat oder 2-tert.-Butyl-5-methyl- isoxazolium-perchlorat, oder Acylaminoverbindungen wie 2-Ethoxy-l-ethoxy- carbonyl- 1,2-dihydrochinolin, oder Propanphosphonsäureanhydrid, oder Isobutyl- chloroformat, oder Bis-(2-oxo-3-oxazolidinyl)-phosphorylchlorid oder Benzotri- azolyloxy-tri(dimethylamino)phosphoniumhexafluorophosphat, oder O-(Benzotria- zol- 1 -yl)-N,N,N',N'-tetra-methyluronium-hexafluorophosphat (HBTU), 2-(2-Oxo- 1 - (2H)-pyridyl)-l,l,3,3-tetramethyluroniumtetrafluoro-borat (TPTU) oder O-(7-Aza- benzotriazol- 1 -yl)-N,N,N',N'-tetramethyl-uroniumhexafluorophosphat (HATU), oder 1-Hydroxybenztriazol (HOBt), oder Benzotriazol-l-yloxytris(dimethylamino)- phosphoniumhexafluoro-phosphat (BOP), oder Mischungen aus diesen, mit Basen.
Die Umsetzung erfolgt im Allgemeinen in inerten Lösungsmitteln, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base, bevorzugt in einem Temperaturbereich von 0°C bis Raum- temperatur bei Normaldruck. Basen sind beispielsweise Alkalicarbonate, wie z.B.
Natrium- oder Kaliumcarbonat, oder -hydrogencarbonat, oder organische Basen wie Trialkylamine z.B. Triethylamin, N-Methylmorpholin, N-Methylpiperidin, 4- Di- methylaminopyridin oder Diisopropylethylamin.
Die vorliegende Erfindung betrifft weiterhin eine CoaD-Unterexpressionsmutante und ihre Nutzung zur Untersuchung von Verbindungen mit antibakterieller Wirksamkeit.
Die vorliegende Erfindung betrifft weiterhin bakterielle Mutanten, dadurch gekenn- zeichnet, dass das coaD-gen unter der Kontrolle eines Xylose-induzierbaren Promoters ((P y A) m den chromosomalen ttVC-Locus des Bakteriums integriert ist und der chromosomale Wildtyp-Locus von coaD gegen eine Neomycin-Resistenzkassette ausgetauscht ist.
Klonierung, Expression und Reinigung
Zur Klonierung von coaD mit einem N-terminalem His-Tag wurde das Strukturgen coaD mit Hilfe der PCR aus genomischer DNA von E. coli MC 1061 amplifiziert. Mit Hilfe der Primer kdtB3 5'-
GCGCCTCGAGACAAAAACGGGCGATTTATCCGGG-3' und kdtB2 5'- GCGCGAATTCATGCGCGCCGGATGGC-3' wurden die Restriktionsschnittstellen Xhol und EcoRI vor bzw. hinter dem amplifizierten Gen eingeführt. Nachdem das 550 bp große PCR-Produkt mit Xhol und EcoRI verdaut worden war, wurde es in den ebenfalls mit Xhol und EcoRI verdauten Vektor pBADHisB (Invitrogen) ligiert und in E. coli TOP 10 (Invitrogen) transformiert.
Zur Expression von CoaD wurde E. coli TOP 10 bei 37°C in LB-Medium mit 100 μg/ml Ampicillin bis zu einer OD600nrn von 0,5 kultiviert und nach Zusatz von 0,002 % Arabinose 4 Stunden weiter kultiviert. Die Zellen wurden durch Zentri- fugation geerntet und in 50 raM NaH2PO4 pH 8,0, 300 mM NaCl, 10 mM Imidazol, 1 mg/ml Lysozym aufgenommen und 30 min auf Eis inkubiert. Die Zellen wurden durch Ultraschallbehandlung lysiert, die Zelltrümmer abzentrifugiert (10.000 xg, 30 min, 4°C) und der Überstand mit einer entsprechenden Menge Ni-NTA-Agarose (Quiagen) 1 Stunde bei 4°C gerührt. Nach dem Einfüllen in eine Säule wurde die
Gelmatrix mit 50 mM NaH2PO pH 8,0, 300 mM NaCl, 50 mM Imidazol gewaschen und das gereinigte Protein wurde anschließend mit demselbem Puffer, welcher 200 mM Imidazol enthielt, eluiert. Das gereinigte Protein wurde bei 4°C gegen 10 mM Na-Phosphatpuffer pH 7,0 dialysiert und bei -20°C gelagert.
Inhibitions Assay
Die Aktivität von CoaD wurde in der umgekehrten (nicht-physiologischen) Richtung bestimmt, um das gebildete ATP mittels Luciferase in einer enzymatisch gekoppelten Reaktion zu messen. Der Reaktionsansatz enthielt in einem Endvolumen von 50 μl
50 mM Tris/Cl pH 8,0; 0,5 mM DTT, 2 mM MgCl2, 1,6 mM Na-pyrophosphate, 7μM 3'-Dephospho-Coenzyme A (Sigma), 0,8 mM Luciferin. Die Reaktion wurde durch Zusatz von gereinigtem CoaD in einer Endkonzentration von ~0,7 nM, welches in 50 mM Tris/Cl pH 8,0; 0,5 mM DTT, 2 mM MgCl2, 10 % Glycerin, 0,1 % BSA verdünnt wurde, gestartet und 30 min bei Raumtemperatur inkubiert. Die Menge an gebildetem ATP wurde anschließend durch Zugabe von Firefly Luciferase
(Promega) in einer Endkonzentration von 1 nM in einem Luminometer für 60 s gemessen. Als IC50 wurde die Konzentration eines Inhibitors angegeben, die zu einer 50 %igen Inhibition der Enzymaktivität von CoaD führte.
MHK-Bestimmung
Bakterielle Zellen aus der logarithmischen Wachstumsphase werden auf eine Konzentration von lx 104 cfu/ml in Isosensitest-Medium verdünnt und in 96-Well-MTPs verteilt. Die Testsubstanzen werden in DMSO gelöst und in einer Endkonzentration von 125 μM in das erste Well pipettiert. Der Inhalt dieses Wells wird jeweils um den
Faktor 2 verdünnt, so dass eine Verdünnungsreihe mit den Konzentrationen 125; 62,5; 31,3; 15,6 und 7,8 μM entsteht. Die Platten werden bei 37°C 24 h inkubiert und visuell ausgelesen. Als MHK (minimale Hemmkonzentration) wird die niedrigste Konzentration eines Inhibitors angegeben, bei der kein bakterielles Wachstum zu beobachten ist.
Generierung einer coαZ)-Unterexpressions-Mutante
Eine coαD-Unterexpressionsmutante wurde in Bacillus subtil is 168 wie folgt gene- riert. Ein PCR-Produkt, das das Gen coaD (auch ylbl genannt) enthielt und mit den
Primern YLBIR (5'-ATCGGATCCAAAGAGGGGGTAGTGAGGTG-3') und YLBIT (5'- ATCGGATCCTCATCCTTGTCTGAATTTTTGCTG-3') aus chromo- somaler B. subtilis DNA amplifiziert wurde, wurde in den Vektor pDG1731xyl kloniert. Das resultierende Plasmid wurde verwendet, um coaD unter der Kontrolle eines Xylose-induzierbaren Promotors (PxyiA) in den chromosomalen tΛrC-Locus von
B. subtilis durch einen Markeraustausch zu integrieren. Anschliessend wurde der chromosomale Wildtyp-Locus von coaD gegen eine Neomycin-Resistenzkassette ausgetauscht. Dazu wurden die 500-bρ-Bereiche stromaufwärts und stromabwärts von coaD von chromosomaler DNA mittels folgender Primer amplifiziert: YLBI1A (5'-ATCGGATCCCGACAACCGACAAAGTGAAGG-3') /YLBI1B (5'- TGCGGCCGCTAAATCTAGACTCAGATGCCCGTAGGTCACAG-3') zur
Amplifikation der stromaufwärts liegenden Region inklusive fünfzehn 5'-Codons von coaD und YLBI2A (5'-
AGTCTAGATTTAGCGGCCGCAAAGATACAACGGCTCGGTATC-3')/ YLBI2B (5'-ATCGGATCCCACATTCAAATAGCTTGCAGCTG-3') zur Amplifi- kation der stromabwärts liegenden Region inklusive sechsundzwanzig 3'-Codons von coaD. Die verwendeten Primer waren so konzipiert, dass die Enden der PCR- Produkte, die das 5'- bzw. das 3 '-Ende von coaD repräsentierten, eine komplementäre Marker-Sequenz enthielten (5'-AGTCTAGATTTAGCGGCCGCA-3'). Diese Sequenz wurde dazu verwendet, die beiden generierten PCR-Produkte in einer zweiten PCR unter Verwendung der äußeren Primer YLBI1A und YLBI2B zu assemblieren. Die Primer YLBI1A und YLBI2B enthielten terminale BamH- Restriktionsschnittstellen zur Klonierung des Fusions-PCR-Produkts in die BamRl- Schnittstelle des Vektors pJHlOl. Über die Schnittstellen Xbal and Notl in der internen Markersequenz des Monierten Fusions-PCR-Produkts wurde die Νeomycin- Resistenz-Kassette integriert, die aus dem Vektor pBEST501 stammte. Die
Resistenzkassette enthielt keinen Transkriptions-Terminator und wurde in der gleichen transkriptionellen Richtung des zu deletierenden Gens kloniert.
Das resultierende pJHl 01 -Derivat wurde in den B. swbt/7.ϊ-Stamm transformiert, der die ektopische coaD-Kopie unter der Kontrolle des Xylose-induzierbaren Promotors
(Pxyiλ) enthielt. Die Tranformanden wurden in LB-Medium mit 0,25 % (w/v) Xylose auf Νeomycin-Resistenz und Chloramphenicol-Sensitivät getestet. Der korrekte Austausch von coaD gegen die Νeomycin-Resistenz-Kassette wurde durch Kolonie- PCRs mit geeigneten Primem verifiziert. Aufgrund der fehlenden Dichtigkeit des Xylose-induzierbaren Promotors (PxyiA) können die erzeugten B. jw3t/7/5-Mutanten auch in Abwesenheit von Xylose wachsen. Sie exprimieren das regulierte Gen (coaD) aber in wesentlich niedrigeren Mengen als in Gegenwart von Xylose.
Differentielle MHK-Bestimmung an B. subtilis
MHKs gegen B. subtilis-Stämme wurden im 96er-Mikrotiter-Platten-Maßstab in Belitsky-Medium (Stühlke et al, 1993) mit 50 μg/ml L-Threonin, 100 μg/ml Spectinomycin sowie 0,25 % (w/v) bzw. 0,00 % (w/v) Xylose durch serielle 1 ^-Verdünnung der zu testenden Substanzen bestimmt. Als Stämme wurde ein B. subtilis 168 Stamm mit der Xylose-induzierbaren, ektopischen coaD-Kopie (AL785) und ein B. subtilis-Stamm verwendet, der neben der Xylose-induzierbaren coαD-Kopie die coαD- Wildtyp-Deletion trägt (AL796) und unter Zusatz von Neomycin (20 μg/ml) ins Medium kultiviert wurde. Als Start-Inokulum wurden 1-2 x 105 cfu/ml von Übernachtkulturen verwendet. Als MHK wurde die niedrigste Konzentration eines Inhibitors angegeben, bei der nach 18-24 h Inkubation bei 37°C kein bakterielles Wachstum zu beobachten war.
Die Erfindung betrifft ferner eine pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) in Mischung mit mindestens einem pharmazeutisch verträglichen Träger oder Exzipienten umfasst.
Die Erfindung betrifft ferner die Verwendung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) zur Herstellung eines Arzneimittels, insbesondere eines Arzneimittels zur
Behandlung und/oder Prävention bakterieller Infektionen, besonders gram-positiver Bakterien sowie die derart hergestellten Arzneimittel. Sie sind somit u.a. zur Behandlung und Prophylaxe von Erkrankungen geeignet, die durch Mikroben der Stämme Pseudomonas, Streptococcus, Haemophilus, Mycobacterium, Neisseria, Staphylococcus und Enterobakter, z.B. E. coli, Pseudomonas aeruginosa,
Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Mycobacterium tuberculosis, Neisseria meningitidis, Staphylococcus aureus, Enterobakter faecalis und Enterobakter faecium hervorgerufen werden und Erkrankungen, die durch multi- resistente Stämme (MRSA) und Vankomycin-resistente Stämme sowie Coagulase- negative Stämme hervorgerufen werden. Sie sind auch zur Behandlung und Prophylaxe von Erkrankungen geeignet, die durch Bakterien verursacht werden, die PPAT- Aktivität zur CoA-Synthese benötigen.
Bevorzugt sind Verbindungen, deren IC 0 im oben beschriebenen in-vitro Screening- Testsystem weniger als 50 μM, bevorzugter weniger als 25 μM und ganz besonders bevorzugt weniger als 10 μM beträgt.
Die Ergebnisse sind für einige Verbindungen in der folgenden Tabelle zusammen- gefasst.
Tabelle 1
Figure imgf000025_0001
IC50 bedeutet hier die halbmaximale Lumineszenzintensität mit Bezug zur nicht inhibierten Zellkontrolle. Abkürzungen:
aq. wässrig
Bn Benzyl
Boc tert.-Butoxycarbonyl
CDC13 Deuterochloroform
CH Cyclohexan
DCM Dichlormethan
DMSO Dimethylsulfoxid
DMAP 4-N N-Dimethylaminopyridin d. Th. der Theorie
EDC N-(3-Dimethylaminopropyl)-N-ethylcarbodiimid x HCl
EE Ethylacetat (Essigsäureethylester)
ESI Elektrospray-Ionisation (bei MS) ges. gesättigt
HATU O-(7-Azabenzotriazol-l-yl)-N,NN',N'-tetramethyluronium-
Hexafluorphosphat
HBTU O-(B enzotriazol- 1 -yl)-N, N N' N'-tetramethyluronium-
Hexafluorphosphat
HOBt 1 -Hydroxy- lH-benzotriazol x H2O h Stunde
HPLC Hochdruck-, Hochleistungsflüssigchromatographie
Hünig-Base Diethylisopropylamin
LC-MS Flüssigchromatographie-gekoppelte Massenspektroskopie
MS Massenspektroskopie
MeOH Methanol
NMR Kernresonanzspektroskopie Pd/C Palladium/Kohle proz. Prozent
PyBOP Benzoltriazolyloxy- tripyrrolidonophosphoniumhexafluorophosphat
Rf Retentionsindex (bei DC)
RT Raumtemperatur
Rt Retentionszeit (bei HPLC)
TPTU 2-(2-Oxo-l(2H)-pyridyl)-l, 1,3,3- tetramethyluroniumtetrafluoroborat
Synthese von Vor- und Zwischenstufen:
Allgemeine Methoden LC-MS und HPLC: HPLC-Parameter:
Methode 1: Säule: Kromasil C18 60*2, L-R Temperatur: 30°C, Fluß = 0.75 mimin"1, Eluent: A = 0.005 M HClO4, B = CH3CN, Gradient: → 0.5 min 98 %A → 4.5 min 10 %A → 6.5 min l0 %A
Methode 2: Säule: Symmetry C18 2.1x150 mm, Säulenofen: 50°C, Fluß =
0.6 mimin"1, Eluent: A = 0.6 g 30 %ige HCl/ 1 Wasser, B = CH3CN, Gradient: 0.0 min 90 % A → 4.0 min 10 % A → 9 min 10 % A
Methode 3: MHZ-2Q, Instrument Micromass Quattro LCZ; Säule Symmetry C18, 50 mm x 2.1 mm, 3.5 μm, Temperatur: 40°C, Fluss = 0.5 mimin"1, Eluent A =
CH3CN + 0.1 % Ameisensäure, Eluent B = Wasser + 0.1 % Ameisensäure, Gradient: 0.0 min 10 % A → 4 min 90 % A → 6 min 90 % A
Methode 4: MHZ-2P, Instrument Micromass Platform LCZ; Säule Symmetry C18, 50 mm x 2.1 mm, 3.5 μm, Temperatur: 40°C, Fluss = 0.5 mimin"1, Eluent A =
CH3CN + 0.1 % Ameisensäure, Eluent B = Wasser + 0.1 % Ameisensäure, Gradient: 0.0 min 10 % A → 4 min 90 % A → 6 min 90 % A
Beispiel I
tert-Butyl-4-[3-(4-piperidinyl)propyl]-l-piperidincarboxylat
Figure imgf000029_0001
Zu einer Lösung von 10 g (47.5 mmol) 4,4'-Trimethylendipiperidin und 6.63 ml (47.5 mmol) Triethylamin in 400 ml Dichlormethan wird bei Raumtemperatur über 4.5 h eine Lösung von 10.695 g (47.5 mmol) Boc-Anhydrid in 100 ml Dichlor- methan getropft. Die Mischung wird über Nacht gerührt, bevor vom Feststoff abfiltriert wird. Das Filtrat wird mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat- und Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird an Silicagel säulenfiltriert (Laufmittelgradient: Dichlormethan/Methanol 95:5 bis Dichlormethan/Methanol 9:1 unter Zusatz von wenig Triethylamin). Das Produkt kann aus wenig Diethylether kristallisiert werden. Es werden 2.395 g (16 % d. Th.)
Produkt erhalten.
1H-NMR (200 MHz, CDC13): δ = 4.15-4.0 (m, 2 H), 3.40 (br d, 2 H), 2.87-2.10 m, 4 H), 1.92-1.81 (m, 2 H), 1.68-1.05 (m, 15 H), 1.45 (s, 9 H). MS (ESI pos): m z (%) = 311 (M+H)+ (70), 255 (100). HPLC (Methode 3): Rt = 4.24 min (98 %)
Allgemeine Synthesevorschrift (A)
Figure imgf000030_0001
Zu einer Lösung eines Sulfonsäurechlorides (1.5 eq.) in absolutem Dichlormethan
(ca. 0.25 bis 0.5 mol/1) wird bei ca. 10°C eine ca 0.2 molare Lösung aus Mono-BOC- 4,4'-Trimethylendipiperidin (1.0 eq) und Triethylamin (2.0 eq) in absolutem Dichlormethan getropft. Die Mischung wird auf Raumtemperatur erwärmt und 4 h geschüttelt. Nach Zugabe von PS-Trisamin (ca. 3.0 eq., Argonaut Technologies, Bela- düng des Harzes ca. 4.7 mmol/g) wird die Mischung noch einige Stunden bei Raumtemperatur geschüttelt, bevor abfiltriert wird; das Harz wird mit wenig Dichlormethan gewaschen. Die Filtrate werden evaporiert und aus dem Rückstand kann das Produkt durch Filtration an Silicagel mit Dichlormethan, Gemischen aus Dichlormethan und Methanol isoliert werden.
Gemäß allgemeiner Synthesevorschrift (A) können die in Tabelle 2 beschriebenen Verbindungen erhalten werden:
Figure imgf000031_0001
Figure imgf000032_0001
Figure imgf000033_0001
Figure imgf000034_0001
Figure imgf000035_0001
Figure imgf000036_0001
Allgemeine Synthesevorschriften und Herstellungsbeispiele
Allgemeine Synthesevorschrift (B)
Figure imgf000037_0001
Zu einer Lösung von 1.0 eq. 4,4'-Dimethylendipiperidin (n = 0, freigesetzt aus dem entsprechenden Dihydrochlorid) oder 1.0 eq. 4,4'-Trimethylendipiperidin (n = 1) in absolutem Dichlormethan oder 1,2-Dichlorethan (ca. 0.1 bis 0.2 mol/1) werden bei 0°C 1.0 bis 1.2 eq. Sulfonsäurechlorid hinzugefügt. Die Mischung wird auf Raum- temperatur erwärmt und eine bis drei Stunden geschüttelt. Nach Zugabe von ca.
130 mg PS-Trisamin (ca. 3.0 eq., Argonaut Technologies, Beladung des Harzes ca. 4.7 mmol/g) wird die Mischung noch einige Stunden bei Raumtemperatur geschüttelt, bevor ab filtriert wird; das Harz wird mit wenig Dichlormethan oder 1,2- Dichlorethan gewaschen. Die Filtrate werden evaporiert und aus dem Rückstand können die Produkte entweder durch präparative RP-HPLC oder durch Filtration an
Silicagel mit Dichlormethan, Gemischen aus Dichlormethan und Methanol isoliert werden (Produkte mit freier Aminofunktion unter Zusatz geringer Mengen Triethylamin). Beispiel 33
l-[(2,5-Dimethoxyphenyl)sulfonyl]-4-[3-(4-piperidinyl)propyl]-piperidin
Figure imgf000038_0001
MS (DCI, NH3), m/z (%): 411 (M+H)+ (100); HPLC (Methode 1): Rt = 4.03 min,
(99 %).
Beispiel 34
l-[(2,5-Dimethylphenyl)sulfonyl]-4-[3-(4-piperidinyl)propyl]-piperidin
Figure imgf000038_0002
MS (ES+), m/z (%): 379 (M+H)+ (100); HPLC (Methode 4): Rt = 3.12 min, (100 %).
Beispiel 35
l-[(3,5-Dichloro-4-methylphenyl)sulfonyl]-4-[3-(4-piperidinyl)propyl]-piperidin
Figure imgf000039_0001
MS (ES+), m/z (%): 433 (M+H)+ (100), 434 (M+H)+ (20), 435 (M+H)+ (70); HPLC
(Methode 3): Rt = 3.27 min, (100 %).
Beispiel 36
l-[(2,5-Dimethoxyphenyl)sulfonyl]-4-(3-{l-[(2,5-dimethoxyphenyl)sulfonyl]-4- piperidinyl}propyl)-piperidin
Figure imgf000039_0002
1H-NMR (200 MHz, CDC13): δ = 7.44 (d, 2 H), 7.08-6.92 (m, 4 H), 3.88 (s, 6 H),
3.79 (s, 6 H), 2.65-2.49 (m, 4 H), 1.73-1.62 (m, 4 H), 1.30-1.17 (12 H). MS (DCI, NH3): m/z (%) = 628 (M+NH4)+ (100), 611 (M+H)+ (15). HPLC (Methode 1): Rt = 5.07 min (98 %). Beispiel 37
1- [(4-Methylphenyl)sulfonyl] -4- [3-(4-piperidinyl)propyl] -piperidin
Figure imgf000040_0001
Η-NMR (200 MHz, CDC13): δ = 7.64 (d, 2 H), 7.32 (d, 2 H), 3.77 (br d, 2 H), 3.44
(br d, 2 H), 2.93-2.72 (m, 2 H), 2.45 (s, 3 H), 2.27-2.12 (m, 2 H), 1.91-1.13 (m, ca.
17 H).
MS (ES+), m/z (%): 365 (M+H)+ (100).
HPLC (Methode 3): Rt = 2.99 min (100 %).
Beispiel 38
l-[(2,5-Dimethoxyphenyl)sulfonyl]-4-(2-{l-[(2,5-dimethoxyphenyl)sulfonyl]-4- piperidinyl} ethyl)-piperidin
Figure imgf000040_0002
MS (ESI+), m/z (%): 597 (M+H)+ (100); HPLC (Methode 2): Rt = 3.27 min (92 %).
Gemäß allgemeiner Synthesevorschrift (B) können weiterhin die in Tabelle 3 beschriebenen Verbindungen erhalten werden: Tabelle 3
Figure imgf000041_0001
Figure imgf000042_0001
Figure imgf000043_0001
Figure imgf000044_0001
Figure imgf000045_0001
Figure imgf000046_0001
Figure imgf000047_0001
Figure imgf000048_0001
Figure imgf000049_0001
Figure imgf000050_0001
Figure imgf000051_0001
Figure imgf000052_0001
Allgemeine Synthesevorschrift (C)
Figure imgf000053_0001
Zu einer Lösung (ca. 0.1 mol/1) aus BOC-geschütztem 4,4'-Trimethylendipiperidin- Derivat (entsprechend den Beispielen der allgemeinen Arbeitsvorschrift A und den analogen Derivaten in Tabelle 2) in Chloroform wird bei 0°C das gleiche Volumen eines 9:1-Gemischs aus Trifluoressigsäure und Wasser getropft. Die heterogene Mischung wird erwärmt und 4 h bei Raumtemperatur kräftig geschüttelt. Die wässrige Phase wird abpipettiert, im Vakuum evaporiert und gründlich im Hoch- vakuum getrocknet. Die erhaltenen Produkte fallen als Trifluoracetate an. Gegebenenfalls kann eine Reinigung der Produkte über präparative RP-HPLC erfolgen; in diesem Fall werden die Produkte als freie Amin-Derivate erhalten.
Beispiel 99
l-[(5-Chloro-2-methylphenyl)sulfonyI]-4-[3-(4-piperidinyl)propyI]-piperidin Trifluoracetat
Figure imgf000053_0002
MS (ES+), m/z (%): 399 (M+H)+ (100); HPLC (Methode 3): Rt = 3.14 min (94 %).
Alternativ läßt sich auch das entsprechende Hydrochlorid von l-[(5-Chloro-2- methylphenyl)sulfonyl]-4-[3-(4-piperidinyl)-propyl]-piperidin erhalten nach säurevermittelter Abspaltung von Boc (tert.-Butyloxycarbonyl) durch Salzsäure in Dioxan. Gemäß allgemeiner Synthesevorschrift (C) können die in Tabelle 4 beschriebenen Verbindungen erhalten werden:
Tabelle 4
Figure imgf000055_0001
Figure imgf000056_0001
Figure imgf000057_0001
Figure imgf000058_0001
Figure imgf000059_0001
Figure imgf000060_0001
Figure imgf000061_0001
Allgemeine Synthesevorschriften (D-l, D-2 und D-3)
Figure imgf000062_0001
D-l ausgehend von substituierten l-(Phenylsulfonyl)-4-[3-(4-piperidinyl)-propyl]- piperidin Derivaten (Darstellung siehe allgemeine Synthesevorschriften B und C) und Anhydriden:
Zu einer Lösung von substituierten l-(Phenylsulfonyl)-4-[3-(4-piperidinyl)-propyl]- piperidin (1.0 eq.) werden 4.0 eq. Pyridin und ca. 1.2 eq. Acetanhydrid getropft. Die
Mischung wird ca. 2 h bei Raumtemperatur geschüttelt, bevor nach Zugabe von ca.
2.0 eq. PS-Trisamin (ca. 2.0 eq., Argonaut Technologies, Beladung des Harzes ca.
4.7 mmol/g) die Mischung noch einige Stunden bei Raumtemperatur geschüttelt wird. Es wird abfiltriert wird, das Harz wird mit wenig Dichlormethan gewaschen und die Filtrate werden evaporiert. Gegebenenfalls kann eine Reinigung der Produkte über präparative RP-HPLC erfolgen.
D-2 ausgehend von substituierten l-(Phenylsulfonyl)-4-[3-(4-piperidinyl)-propyl]- piperidin Derivaten (Darstellung siehe allgemeine Synthesevorschriften B und C) und polymergebundenen Acylierungsmitteln:
Die Synthese von polymergebunden Aktivestern und ihre Verwendung als Acylie- rungsmittel ist in der Literatur beschrieben (J. M. Salvino et al, J. Comb. Chem., 2000, 2, 691-697). Gemäß dem literaturbeschriebenem Protokoll können substituierte l-(Phenylsulfonyl)-4-[3-(4-piperidinyl)-propyl]-piperidin Derivate zu den ihren entsprechenden Carboxamid-Derivaten umgesetzt werden. Die Isolierung erfolgt durch einfache Filtration; gegebenenfalls können die Produkte nach dem Eindampfen durch präparative RP-HPLC weiter gereinigt werden. D-3 ausgehend von substituierten l-(Phenylsulfonyl)-4-[3-(4-piρeridinyl)-propyl]- piperidin Derivaten (Darstellung siehe allgemeine Synthesevorschrift C) und aktivierten Aminosäurederivaten (wie z.B. PyBOP) in einer Peptidkupplungsreaktion. Die Aminosäurederivate können N-terminal geschützt (z.B. durch tert.-Butyloxycarbonyl) vorliegen:
Zu einer Lösung von substituierten l-(Phenylsulfonyl)-4-[3-(4-piperidinyl)-propyl]- piperidin Hydrochlorid (1.1 eq.) und der Aminosäure (1.0 eq.) in trockenem N,N- Dimethylformamid (ca. 0.1 mol/1) werden unter Argon- Atmosphäre PyBOP (1.1 eq.) und Dusopropylethlyamm (2.0 eq.) hinzugefiigt. Die Mischung wird über Nacht gerührt und danach bis zur Trockne eingeengt. Aus dem Rückstand kann das Produkt durch präparative RP-HPLC isoliert werden.
Beispiel 133
l-Acetyl-4-(3-{l-[(2,5-dimethoxyphenyl)sulfonyl]-4-piperidinyl}-propyl)- piperidin, erhalten nach allgemeiner Synthesevorschrift D-l
Figure imgf000063_0001
1-,
Ή-NMR (200 MHz, CDC13): δ - 7.42 (d, 1 H), 7.05-6.91 (m, 2 H), 4.64-4.51 (m, 1 H), 3.90 (s, 3 H), 3.80 (s, 3 H), 3.91-3.72 (m, 2 H), 3.10-2.92 (m, 1 H), 2.68-2.45 (m,
2 H), 2.07 (s, 3 H), 1.83-1.15 (m, ca. 18 H). MS (ES+), m/z (%): 453 (M+H)+ (100); HPLC (Methode 3): Rt = 4.13 min, (100 %). Beispiel 134
l-Acetyl-4-(3-{l-[(4-methylphenyl)sulfonyl]-4-piperidinyl}-propyl)-piperidin, erhalten nach allgemeiner Synthesevorschrift D-l
Figure imgf000064_0001
1H-NMR (200 MHz, CDC13): δ = 7.63 (d, 2 H), 7.32 (d, 2 H), 4.64-4.52 (m, 1 H), 3.77 (br d, 2 H), 2.98 (dt, 1 H), 2.49 (dt, 1 H), 2.44 (s, 3 H), 2.28-2.13 (m, 2 H), 2.08 (s, 3 H), 1.74-1.05 (m, ca. 17 H). MS (ES+), m/z (%): 407 (M+H)+ (100); HPLC (Methode 3): Rt = 4.40 min, (100 %).
Beispiel 135
l-(4-ChlorbenzoyI)-4-(3-{l-[(2,5-dimethoxyphenyl)sulfonyl]-4-piperidinyl}- propyl)-piperidin, erhalten nach allgemeiner Synthesevorschrift D-2
Figure imgf000064_0002
1H-NMR (200 MHz, CDCI3): δ = 7.48 (d, 2 H), 7.39 (d, 2 H), 7.23-7.18 (m, 3 H), 4.50-4.35 (m, 1 H), 3.82 (s, 3 H), 3.77 (s, 3 H), 3.72-3.55 (m, 2 H), 1.75-0.90 (m, ca. 13 H).
MS (ES+), m/z (%): 549 (M+H)+ (100); HPLC (Methode 4): Rt = 4.98 min, (89 %). Beispiel 136
l-[(2,5-Dimethoxyphenyl)sulfonyl]-4-(3-{l-[3-(trifluormethyl)benzoyl]-4- piperidinyl}-propyl)-piperidin, erhalten nach allgemeiner Synthesevorschrift D-2
Figure imgf000065_0001
Η-NMR (200 MHz, CDC13): δ = 7.85-7.77 (m, 1 H), 7.71-7.63 (m, 3 H), 7.23-7.17 (m, 3 H), 4.51-4.39 (m, 1 H), 3.81 (s, 3 H), 3.75 (s, 3 H), 3.71-3.56 (m, 2 H), 1.75- 0.95 (m, ca. 13 H).
MS (ES+), m/z (%): 583 (M+H)+ (100); HPLC (Methode 4): Rt - 5.01 min, (89 %).
Gemäß allgemeiner Synthesevorschrift (D-2) können die in Tabelle 5 beschriebenen Verbindungen erhalten werden:
Tabelle 5
Figure imgf000066_0001
Figure imgf000067_0001
Figure imgf000068_0001
Figure imgf000069_0001
Beispiel 149
N-{2-[4-(3-{l-[(2,5-Dimethoxyphenyl)sulfonyl]-4-piperidinyl}propyI)-l- piperidinyI]-2-oxo-l-phenyIethyl}-N,N-dimethylamin, erhalten nach allgemeiner Synthesevorschrift D-3
Figure imgf000070_0001
MS (ES+), m z (%): 571 (M+H)+; HPLC (Methode 4): Rt = 3.50 min, (100 %).
Beispiel 150
l-[(2,5-Dimethoxyphenyl)sulfonyl]-4-(3-{l-[3-(l ι -imidazol-l-yl)propanoyl]-4- piperidinyl}propyl)piperidin, erhalten nach allgemeiner Synthesevorschrift D-3
Figure imgf000070_0002
MS (ES+), m/z (%): 532 (M+H)+; HPLC (Methode 4): Rt = 3.30 min, (92 %). Beispiel 151
N-(l-{[4-(3-{l-[(2,5-Dimethoxyphenyl)sulfonyl]-4-piperidinyl}propyI)-l- piperidinyI]carbonyl}-2-methylpropyl)-N^V-dimethylamin, erhalten nach allgemeiner Synthesevorschrift D-3
Figure imgf000071_0001
MS (ES+), m z (%): 537 (M+H)+; HPLC (Methode 4): Rt = 3.40 min, (98 %).
Ergänzung zu allgemeinen Synthesemethoden:
Wenn R1, R2 R3, R4 und/oder RA eine reaktive Aminofimktion aufweisen, z.B. Amino oder Alkylamino, so sollte diese ggf. bereits im Ausgangsmaterial als Carbamat, z.B. als AUyloxycarbamat (Aloe) geschützt sein, und in einem letzten Schritt (nach (A) oder (B)) nach Standardmethoden entschützt werden (T. W. Greene, P. G. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd ed., John Wiley, New York, 1999).

Claims

Patentansprüche
1. Verwendung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I)
Figure imgf000072_0001
worin
A gleich Sauerstoff oder -(CH2)n-, wobei n gleich 0, 1 oder 2,
Rl, R^, R3 unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Halogen, (CI -CÖ)- Alkyl, (C3-Cg)-Cyclo- alkyl, (CI-CÖ)- Alkoxy, (Cι-C6)-Alkoxycarbonyl, (Cι -C6)-Alkyl- carbonyl, Amino, mono- oder di-(Cι -Cö)- Alkylamino, Aminocarbonyl, mono- oder di-(Cι -C6)-Alkylaminocarbonyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Nitro oder Cyano,
oder
Rl und R^ bilden zusammen einen Cg-Arylring oder einen 5-8-gliedrigen Heterocyclylring,
und
R3 gleich Wasserstoff, Halogen, (Ci-Cß)- Alkyl, (C3-Cg)-Cycloalkyl, (Ci-Cß)- Alkoxy, (Cι -C6)-Alkoxycarbonyl, (Cι -Cö)-Alkylcarbonyl, Amino, mono- oder di-(Cι -Cg)- Alkylamino, Aminocarbonyl, mono- oder di-(Cι -Cö)-Alkylaminocarbonyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Nitro oder Cyano,
R4 gleich Wasserstoff, (Ci-Cg)- Alkyl, (C3-C8)-Cycloalkyl, (Cι-C6)- Alkylcarbonyl, (C3-Cg)-Cycloalkylcarbonyl, C6-Cι0- Arylcarbonyl, Heteroarylcarbonyl, Heterocyclylcarbonyl, (C 1 -C )- Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, mono- oder di-(Cι -C6)-Alkylaminocarbonyl, SOnR _ 1, worin n gleich 1 oder 2 ist und R4"1 gleich (Ci-Cg)- Alkyl, (C(5-Cιo)-Aryl, Heteroaryl oder 5-8-gliedriges Heterocyclyl,
woπn
(C6"-Cιo)-Aryl, Heteroaryl, 5-8-gliedriges Heterocyclyl und (Cι -C6)-Alkyl- carbonyl ein- bis dreifach substituiert sein können durch einen Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, (Cι -Cg)-Alkyl, (Ci -Cg)- Alkoxy, Aryl, Heteroaryl, (Ci-Cß)- Alkoxycarbonyl, (Cι -C6)-Alkylcarbonyl, Amino, mono- oder di-(Cι -Cg)- Alkylamino, Aminocarbonyl, mono- oder di- (Cι -C6)-Alkylaminocarbonyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Nitro und Cyano,
zur Vorbeugung und Behandlung bakterieller Infektionen.
Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
Figure imgf000073_0001
woπn A gleich Sauerstoff oder -
(CH2)n-, wobei n gleich 0, 1 oder 2,
Rl, R2, R3 unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Halogen, (Ci -Cß)- Alkyl, (Ci -Cß)- Alkoxy, (Cι -C6)-Alkoxycarbonyl, (Cι -C6)-Alkylcarbonyl, Amino, mono- oder di-(Cι -Cö)- Alkylamino, Aminocarbonyl, mono- oder di- (Cι -C6)-Alkylaminocarbonyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Nitro oder Cyano,
oder
Rl und R^ bilden zusammen einen Cg-Arylring oder einen 5-8-gliedrigen Heterocyclylring,
und
R3 gleich Wasserstoff, Halogen, (Ci -Cό)- Alkyl, (C3-Cg)-Cycloalkyl, (Ci -Cg)- Alkoxy, (Cι -C6)-Alkoxycarbonyl, (Cι -Cö)-Alkylcarbonyl, Amino, mono- oder di-(Cι -Cö)- Alkylamino, Aminocarbonyl, mono- oder di-(Cι-C6)-Alkylaminocarbonyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Nitro oder Cyano,
R4 gleich Wasserstoff, (Ci-Cg)- Alkyl, (C3-C8)-Cycloalkyl, (Ci-Cg)-
Alkylcarbonyl, (C3-C8)-Cycloalkylcarbonyl, (Cι -C6)-Alkoxy- carbonyl, Aminocarbonyl, mono- oder di-(Cι -C6)-Alkylamino- carbonyl, SOnR4~l, worin n gleich 1 oder 2 ist und R4"* gleich (Ci -Cß)- Alkyl, (C6-Cι o)-Aryl, Heteroaryl oder 5-8-gliedriges Heterocyclyl,
worin (C -Cιo)-Aryl, Heteroaryl, 5-8-gliedriges Heterocyclyl und (Cι -Cö)-Alkyl- carbonyl ein- bis dreifach substituiert sein können durch einen Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, (Ci -Cg)- Alkyl, Aryl, Heteroaryl, (Ci-Cg)- Alkoxy, (Cι-C6)-Alkoxycarbonyl, (Cι-Cg)-Alkyl- carbonyl, Amino, mono- oder di-(Cι-Cö)- Alkylamino, Aminocarbonyl, mono- oder di-(Cι -C6)-Alkylaminocarbonyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Nitro und Cyano,
mit der Ausnahme von 2-Chlor-5-[[4-[3-[l-(2-hydroxyethyl)-4-piperidinyl]- propyl]-l-piperidinyl]sulfonyl]-benzoesäure.
3. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass A gleich Methylen ist.
4. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass R^ gleich Wasserstoff ist.
5. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass R4 gleich Ci -Cg-Alkylcarbonyl ist, welches ein- bis dreifach substituiert sein kann durch einen Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, (Ci -Cg)- Alkyl, Aryl, Heteroaryl, (Ci -Cß)- Alkoxy, (Cι -C6)-Alkoxycarbonyl, (Cι-C6)-Alkylcarbonyl, Amino und mono- oder di-(C i -C )- Alkylamino.
6. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass R4 gleich Cg- Arylcarbonyl ist.
7. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass Rl gleich ein Substituent ausgewählt aus der folgenden Gruppe ist:
Figure imgf000076_0001
8. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass Rl gleich 2, 5-Dimethoxyphenyl ist.
9. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 2 mit der Ausnahme von l-[(2,5-Dimethoxyphenyl)sulfonyl]-4-[3-(4-piperidinyl)propyl]- piperidin und l-Acetyl-4-(3-{l-[(2,5-dimethoxyphenyl)sulfonyl]-4-piperi- dinyl} -propyl)-piperidin.
10. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I), indem
[A] Verbindungen der allgemeinen Formel (II)
Figure imgf000076_0002
woπn
R4 die oben angegebene Bedeutung hat oder für eine Aminoschutzgruppe steht, mit Verbindungen der allgemeinen Formel (III)
Figure imgf000077_0001
wonn
R , R^, R3 die oben angegebene Bedeutung haben und X für eine Fluchtgruppe, vorzugsweise Halogen, insbesondere Chlor steht, umgesetzt werden und für den Fall, dass R4 für eine Aminoschutzgruppe steht, diese abgespalten wird und R4 gegebenenfalls weiter umgesetzt wird.
oder
[B] Verbindungen der allgemeinen Formel (IN)
Figure imgf000077_0002
woπn
Rl , R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung haben,
mit Verbindungen der allgemeinen Formel (V)
(III)
X-R4 (V)
woπn R4 die oben angegebene Bedeutung hat und X für eine Fluchtgruppe, vorzugsweise Hydroxy oder Halogen, insbesondere Chlor steht, umgesetzt werden.
11. Arzneimittel, enthaltend Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 2 und Hilfsstoffe.
12. Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 2 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von bakteriellen Erkran- kungen.
13. Bakterielle Mutante, dadurch gekennzeichnet, dass das coaD-g&a. unter der Kontrolle eines Xylose-induzierbaren Promoters ((PXylA) den chromo- somalen t/VC-Locus des Bakteriums integriert ist und der chromosomale Wildtyp-Locus von coaD gegen eine Neomycin-Resistenzkassette ausgetauscht ist.
14. Verwendung einer Mutante nach Anspruch 15 zur Untersuchung von Verbindungen mit antibakterieller Wirksamkeit.
15. Verfahren zur Bekämpfung von bakteriellen Erdrankungen in Menschen und Tieren durch Verabreichung einer antibakteriell wirksamen Menge mindestens einer Verbindung nach Anspruch 2.
PCT/EP2002/006640 2001-06-28 2002-06-17 Bis-piperidine WO2003002534A1 (de)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10131134 2001-06-28
DE10131134.6 2001-06-28
DE10138234A DE10138234A1 (de) 2001-06-28 2001-08-03 Bis-piperidine
DE10138234.0 2001-08-03

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2003002534A1 true WO2003002534A1 (de) 2003-01-09

Family

ID=26009600

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/EP2002/006640 WO2003002534A1 (de) 2001-06-28 2002-06-17 Bis-piperidine

Country Status (1)

Country Link
WO (1) WO2003002534A1 (de)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005118538A3 (en) * 2004-04-20 2006-12-21 Amgen Inc Arylsulfonamides and uses as hydroxysteroid dehydrogenase

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3562281A (en) * 1967-01-30 1971-02-09 Ciba Geigy Corp Bis-piperidyl-alkanes
DE2145686A1 (de) * 1970-09-14 1972-04-20 Pfizer Inc., New York, N.Y. (V.St-A.) Neue 2-substituierte 5-Sulfamylbenzoesäuren und deren Verwendung zur Behandlung von Gefäßkrankheiten
US3992441A (en) * 1972-12-26 1976-11-16 Pfizer Inc. Sulfamylbenzoic acids
WO2000017387A1 (en) * 1998-09-21 2000-03-30 Pantherix Limited Production and use of antimicrobial agents

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3562281A (en) * 1967-01-30 1971-02-09 Ciba Geigy Corp Bis-piperidyl-alkanes
DE2145686A1 (de) * 1970-09-14 1972-04-20 Pfizer Inc., New York, N.Y. (V.St-A.) Neue 2-substituierte 5-Sulfamylbenzoesäuren und deren Verwendung zur Behandlung von Gefäßkrankheiten
US3992441A (en) * 1972-12-26 1976-11-16 Pfizer Inc. Sulfamylbenzoic acids
WO2000017387A1 (en) * 1998-09-21 2000-03-30 Pantherix Limited Production and use of antimicrobial agents

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005118538A3 (en) * 2004-04-20 2006-12-21 Amgen Inc Arylsulfonamides and uses as hydroxysteroid dehydrogenase
US7495012B2 (en) 2004-04-20 2009-02-24 Amgen Inc. Arylsulfonamides and uses related thereto
US7834047B2 (en) 2004-04-20 2010-11-16 Amgen Inc. Arylsulfonamides and uses related thereto
AU2005250336B2 (en) * 2004-04-20 2011-06-09 Amgen, Inc. Arylsulfonamides and uses as hydroxysteroid dehydrogenase

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE102005014245A1 (de) Antibakterielle Amid-Makrozyklen V
DE102006009928A1 (de) Substituierte Arylsulfonamide
EP1866291B1 (de) Antibakterielle amid-makrozyklen vi
DE10343098A1 (de) Tetrahydrochinoxaline und ihre Verwendung
EP1499612A1 (de) Piperidinouracile als arzneimittel zur behandlung bakterieller infektionen
WO2005118613A2 (de) Antibakterielle amid-makrozyklen
DE10358824A1 (de) Antibakterielle Makrozyklen mit substituiertem Biphenyl
WO2003002534A1 (de) Bis-piperidine
EP1994020A2 (de) Substituierte chinolone iii
EP1732901B1 (de) 4-aminocarbonylamino-substitutierte imidazolverbindungen mit antiviraler wirkung
DE10133277A1 (de) ß-Alanin-Derivate
EP1417186A2 (de) Heterocyclylarylsulfonamide
EP1476164B1 (de) Chinoxalinone und ihre verwendung insbesondere in der behandlung von cardiovaskularen erkraunkungen
WO2003000665A1 (de) Antibakterielle uracilderivate.
EP1529042B1 (de) Arylamide
EP1303497A1 (de) Substituierte amidoalkyl-uracile als parp-inhibitoren
DE10138234A1 (de) Bis-piperidine
DE10256405A1 (de) Neue Verbindungen, die Topoisomerase IV inhibieren
WO2003091212A1 (de) Zimtsäureamide
WO2003000664A1 (de) Uracilderivative und ihre verwendung bei der behandlung bakterieller erkrankungen
DE102004018405A1 (de) Antibakterielle Amid-Makrozyklen II
DE10242488A1 (de) Dibenzoxazeptine
WO2003053959A1 (de) Heterocyclylaminocarbo nyluracile
DE10243201A1 (de) Alkyl- und Alkenylamide
WO2007059908A1 (de) Neue cyclische iminopeptid-derivate und ein verfahren zur herstellung von cyclischen iminopeptid-derivaten

Legal Events

Date Code Title Description
AK Designated states

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AE AG AL AM AT AU AZ BA BB BG BR BY BZ CA CH CN CO CR CU CZ DE DK DM DZ EC EE ES FI GB GD GE GH GM HR HU ID IL IN IS JP KE KG KP KR KZ LC LK LR LS LT LU LV MA MD MG MK MN MW MX MZ NO NZ OM PH PL PT RO RU SD SE SG SI SK SL TJ TM TN TR TT TZ UA UG US UZ VN YU ZA ZM ZW

AL Designated countries for regional patents

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): GH GM KE LS MW MZ SD SL SZ TZ UG ZM ZW AM AZ BY KG KZ MD RU TJ TM AT BE CH CY DE DK ES FI FR GB GR IE IT LU MC NL PT SE TR BF BJ CF CG CI CM GA GN GQ GW ML MR NE SN TD TG

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): GH GM KE LS MW MZ SD SL SZ TZ UG ZM ZW AM AZ BY KG KZ MD RU TJ TM AT BE CH CY DE DK ES FI FR GB GR IE IT LU MC NL PT SE TR BF BJ CF CG CI CM GA GN GQ GW ML MR NE SN TD TG AE AG AL AM AT AU AZ BA BB BG BR BY BZ CA CH CN CO CR CU CZ DE DK DM DZ EC EE ES FI GB GD GE GH GM HR HU ID IL IN IS JP KE KG KP KR KZ LC LK LR LS LT LU LV MA MD MG MK MN MW MX MZ NO NZ OM PH PL PT RO RU SD SE SG SI SK SL TJ TM TN TR TT TZ UA UG UZ VN YU ZA ZM ZW GH GM KE LS MW

121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application
DFPE Request for preliminary examination filed prior to expiration of 19th month from priority date (pct application filed before 20040101)
REG Reference to national code

Ref country code: DE

Ref legal event code: 8642

122 Ep: pct application non-entry in european phase
NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: JP

WWW Wipo information: withdrawn in national office

Country of ref document: JP