WO2003053959A1 - Heterocyclylaminocarbo nyluracile - Google Patents

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WO2003053959A1
WO2003053959A1 PCT/EP2002/014625 EP0214625W WO03053959A1 WO 2003053959 A1 WO2003053959 A1 WO 2003053959A1 EP 0214625 W EP0214625 W EP 0214625W WO 03053959 A1 WO03053959 A1 WO 03053959A1
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halogen
group
formula
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Niels Svenstrup
Thomas Lampe
Dietmar Flubacher
Alexander Kuhl
Kerstin Ehlert
Michael Brands
Michael Otteneder
Jörg Keldenich
Christoph Ladel
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Bayer Healthcare Ag
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    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
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    • C07D239/54—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals
    • C07D239/545—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals with other hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
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Definitions

  • the present invention relates to heterocyclylaminocarbonyluracils, processes for their preparation, pharmaceutical compositions comprising them and their
  • Gram-positive eubacteria contain three different DNA polymerase ex-nucleases, which are referred to as Pol 1, Pol 2 and Pol 3.
  • Pol 3 is an enzyme that is essential for the replicative synthesis of DNA.
  • WO 01/29010 describes 3-aminocarbonyl-substituted phenylaminouracils
  • WO 96/06614 describes 3-alkylidene-substituted ones
  • An object of the present invention is therefore to provide new compounds with the same or improved antibacterial activity for the treatment of bacterial diseases in humans and animals. It has surprisingly been found that derivatives of this class of compounds which have a heterocycle as amide substituents are highly antibacterial.
  • the present invention therefore relates to compounds of the formula
  • R 1 is hydrogen, halogen, alkyl, cycloalkyl, aryl, heterocyclyl, alkoxy, alkoxycarbonyl, amino, alkylamino, aminocarbonyl, alkylarninocarbonyl, alkylaminocarbonylamino, alkoxycarbonylamino, aminosulfonyl, alkylaminosulfonyl, cycloalkylaminosulfonyl, arylaminosulfonyl or hylaminosulfonyl or
  • substituents R1 "1 are selected independently of one another from the group consisting of halogen, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, nitro, alkyl, alkoxy, amino, cyano, aminocarbonyl, alkylaminocarbonyl, alkylaminocarbonylamino and alkoxycarbonyl,
  • nn represents a number 1, 2 or 3, where n is 2 or 3, the radicals R 1 can be the same or different,
  • R2 represents hydrogen, alkyl, cycloalkyl, aryl or heterocyclyl
  • substituents R2 ⁇ 1 are selected independently of one another from the group consisting of halogen, trifluoromethyl, nitro, cyano, alkyl, alkoxy, alkoxycarbonyl, aminocarbonyl and alkylaminocarbonyl,
  • R3 is a substituent of the following formula
  • R ⁇ -l and R3-2 are independently selected from the group consisting of alkyl, alkenyl, alkynyl, alkylthio, cycloalkyl and halogen, or
  • R3-1 and R3-2 together with the carbon atoms to which they are attached form a cycloalkyl or heterocyclyl ring which is optionally substituted with up to 3 halogen,
  • Q, U and Y independently of one another are carbon or nitrogen and at most one of the radicals from the group Q, U and Y is nitrogen
  • A denotes a C2-C6-alkanediyl chain which optionally contains one or more double or triple bonds and in which one carbon atom is optionally replaced by a nitrogen or oxygen atom, with at least 2 between the hetero atom in A and the nitrogen atom in the uracil ring Carbon atoms must be, and where between the
  • Heteroatom in A and the nitrogen atom which carries the radical R 2 must have at least 2 carbon atoms
  • the compounds according to the invention can also be present in the form of their salts, solvates or solvates of the salts.
  • the compounds according to the invention can exist in stereoisomeric forms (enantiomers, diastereomers).
  • the invention therefore relates to the enantiomers or diastereomers and their respective mixtures.
  • the stereoisomerically uniform constituents can be isolated in a known manner from such mixtures of enantiomers and / or diastereomers.
  • the invention also relates to tautomers of the compounds.
  • Physiologically acceptable salts of the compounds (I) include acid addition salts of mineral acids, carboxylic acids and sulfonic acids, for example salts of hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, Ehansulfonklare, toluenesulfonic acid, benzenesulfonic acid, naphthalene disulfonic acid, acetic acid, propionic acid, lactic acid, tartaric acid, malic acid, citric acid, Fumaric acid, maleic acid and benzoic acid.
  • Physiologically acceptable salts of the compounds (I) also include salts of conventional bases, such as, by way of example and by way of preference, alkali metal salts (for example sodium and potassium salts), alkaline earth metal salts (for example calcium and magnesium salts) and ammonium salts derived from ammonia or organic amines with 1 to 16 C atoms, such as, by way of example and by way of preference, ethylamine, diethylamine, triethylamine, ethyldiisopropylamine, monoethanolamine, diethanolamine, triethaiiolarnin, dicyclo-hexylamine, dimethylaminoethanol, procaine, dibenzylamine, N-methylmorpholine, dihydroäbiethylamine and methylamine, arginine, arginine, arginine, arginine.
  • alkali metal salts for example sodium and potassium salts
  • alkaline earth metal salts for example calcium and magnesium salt
  • solvates are those forms of compounds which, in the solid or liquid state, form a complex through coordination with solvent molecules. Hydrates are a special form of solvate, in which coordination takes place with water.
  • Acylaminocarbonyl, alkylaminocarbonylamino, alkylaminosulfonyl, alkylsulfonylamino, alkoxycarbonyl, alkoxycarbonylarnirio and alkanoylamino stand for a linear or branched alkyl radical with usually 1 to 6, preferably 1 to 4, particularly preferably 1 to 3 carbon atoms, by way of example and preferably for methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, tert-butyl, n-pentyl and n-hexyl.
  • Alkenyl stands for a straight-chain or branched alkenyl radical with 2 to 6 carbon atoms.
  • a straight-chain or branched alkenyl radical having 2 to 4, particularly preferably 2 to 3, carbon atoms is preferred.
  • the following may be mentioned: vinyl, allyl, n-prop-1-en-1-yl and n-but-2-en-1-yl.
  • Alkynyl represents a straight-chain or branched alkmyl radical with 2 to 6 carbon atoms.
  • a straight-chain or branched alkyl radical having 2 to 4, particularly preferably 2 to 3, carbon atoms is preferred.
  • the following may be mentioned: n-prop-1-in-1-yl and n-but-2-in-1-yl.
  • Alkanediyl represents a straight-chain or branched alkanediyl radical having 1 to 6 carbon atoms.
  • a straight-chain or branched alkanediyl radical having 1 to 4 carbon atoms is preferred. Examples include and are preferably methylene, ethane-1,2-diyl, propane-1,3-diyl, propane-1,2-diyl, propane-2,2-diyl, butane-1,4-diyl, butane-1 , 3-diyl, butane-2,4-diyl, pentane-l, 5-diyl, pentane-2,4-diyl, 2-methylpentane-2,4-diyl.
  • Alkoxy is exemplary and preferably methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, tert-butoxy, n-pentoxy and n-hexoxy.
  • Alkylthio is exemplary and preferably methylthio, ethylthio, n-propylthio, isopropylthio, tert-butylthio, n-pentylthio and n-hexylthio.
  • Alkanoyl is exemplary and preferably acetyl and propanoyl.
  • Alkylamino stands for an alkylamino radical with one or two (independently selected) alkyl substituents, for example and preferably for memylamino, ethylamino, n-propylamino, isopropylamino, tert-bulylarnino, n-pentylamino, n-hexylamino, NN-dimemylamino, NN-diethylamino, N-ethyl-N-methylamino, N-methyl-Nn-propylamino, N-isopropyl-Nn-propylamino, Nt-butyl-N-methylamino,
  • Alkylaminocarbonyl stands for an alkylaminocarbonyl radical with one or two (independently selected) alkyl substituents, for example and preferably for methylaminocarbonyl, ethylaminocarbonyl, n-propylaminocarbonyl, isopropylaminocarbonyl, tert-butylaminocarbonyl, n-pentylaminocarbonyl, n-hexylamino-carbonylamine, N NN-Diethylamüiocarbonyl, N-ethyl-N-methylaminocarbonyl, N-methyl-Nn-propylaminocarbonyl, N-isopropyl-Nn-propylaminocarbonyl, Nt-butyl-N-methylaminocarbonyl, NE yl-Nn-pentyl
  • Alkylaminocarbonylamino represents a Alkylammocarbonylaminorest with one or two (chosen independently of one another) alkyl substituents, for example and preferably for Methylam ocarbonylarnino, Emylaminocarbonylamino, n-propyl ammocarbonylamino, Isopropylaminocarbonylamino, tert-butylaminocarbonyl amino, n-Pen1ylaminocarbonylamino, n-Hexylarr ⁇ iocarbonylamfno, NN-Dime ylamino-carbonylamino, NN-diemylaminocarbonyla ino, N-ethyl-N-methylamino-carbonylamino, N-memyl-Nn-propylam ocarbonylamino, N-isopropyl-Nn-propylamino-carbonylamino, Nt-buty
  • Alkylaminosulfonyl represents an alkylaminosulfonyl radical with one or two (independently selected) alkyl substituents, by way of example and preferably for memylaminosulfonyl, ethylaminosulfonyl, n-propylaminosulfonyl, isopropylaminosulfonyl, tert-butylaminosulfonyl, n-pentylaminosulfonyl, n-hexyl-, n-hexyl-, n-hexyl -Dimethylaminosulfonyl, NN-diethylaminosulfonyl, N-ethyl-N-methylaminosulfonyl, N-memyl-Nn-propylaminosulfonyl, N-isopropyl-Nn-propyl-a inosulfonyl, Nt-butyl-N-
  • Alkylsulfonylamino is exemplary and preferably methylsulfonylamino, ethylsulfonylamino, n-propylsulfonylamino, isopropylsulfonylamino, tert-butylsulfonylamino, n-pentylsulfonylamino and n-hexylsulfonylamino.
  • Alkoxycarbonyl is exemplified and preferably methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, n-propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl, n-pentoxycarbonyl and n-hexoxycarbonyl.
  • Alkoxycarbonylamino is exemplary and preferably represents methoxycarbylamine, ethoxycarbonylamino, n-propoxycarbonylamino, isopropoxycarbonylamino, tert-butoxycarbonylamino, n-pentoxycarbonylamino and n-hexoxycarbonylamino.
  • Alkanoylamino is an example and preferably acetylamino and ethylcarbonylamino.
  • Cycloalkyl per se and in cycloalkylamino, in cycloalkylaminosulfonyl and in cycloalkylcarbonyl represents a cycloalkyl group with generally 3 to 8, preferably 5 to 7 carbon atoms, by way of example and preferably for cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl and cycloheptyl.
  • Cycloalkylamino stands for a cycloalkylamino radical with one or two (independently selected) cycloalkyl substituents, by way of example and preferably for cyclopropylamino, cyclobutylamino, cyclopentylamino, cyclohexylamino and cycloheptylamino.
  • Cycloalkylaminosulfonyl stands for a cycloalkylaminosulfonyl radical with one or two (independently selected) cycloalkyl substituents, by way of example and preferably for cyclopropylaminosulfonyl, cyclobutylaminosulfonyl, cyclopentylaminosulfonyl, cyclohexylaminosulfonyl and cycloheptylaminosulfonyl.
  • Cycloalkylcarbonyl is exemplary and preferably cyclopropylcarbonyl, cyclobutylcarbonyl, cyclopentylcarbonyl, cyclohexylcarbonyl and cycloheptylcarbonyl.
  • Aryl per se and in arylamino, in arylaminosulfonyl and in arylcarbonyl stands for a mono- to tricyclic aromatic carbocyclic radical with generally 6 to 14 carbon atoms; by way of example and preferably for phenyl, naphthyl and phenanthrenyl.
  • Arylamino stands for an arylamino radical with one or two (independently selected) aryl substituents, for example and preferably for phenylamino and naphthylamino.
  • Arylaminosulfonyl represents an arylaminosulfonyl radical with one or two (independently selected) aryl substituents, for example and preferably for phenylaminosulfonyl and naphmyla inosulfonyl.
  • Arylcarbonyl is exemplary and preferably phenylcarbonyl and naphthylcarbonyl.
  • Heterocyclyl per se and in heterocyclylaminosulfonyl, as well as heterocycle per se, represent a mono- or polycyclic, heterocyclic radical having 4 to 10 ring atoms and up to 3, preferably 1 heteroatoms or heteroatom groups from the series N, O, S, SO, SO 2 ,
  • the heterocyclyl residues can be saturated, partially unsaturated or aromatic. 4- to 8-membered, in particular 5- to 6-membered
  • Heterocyclyl is preferred. Mono- or bicyclic, especially monocyclic heterocyclyl is preferred. N and O are preferred as heteroatoms.
  • the heterocyclyl radicals can be bonded via a carbon atom or a nitrogen atom.
  • Saturated or partially unsaturated representatives can be formed from two radicals which are bonded to a nitrogen atom. Saturated or partially unsaturated representatives are, for example, oxetanyl, pyrrolidinyl, pyrrolinyl, tetrahydro- furanyl, pyranyl, piperidinyl, morpholinyl.
  • Aromatic representatives are, for example, thienyl, furyl, pyrrolyl, thiazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, oxadiazolyl, thidadiazolyl, imidazolyl, pyridyl, pyrimidyl, pyrazinyl, pyridazinyl, indolyl, indazolyl, benzofuranyl, benzothiophenyl, quinolinyl, isolinyl.
  • Heterocyclylaminosulfonyl stands for a heterocyclylammosulfonyl radical with one or two (independently selected) heterocyclyl substituents, by way of example and preferably for oxetanylamino sulfonyl, pyrrolidinylaminosulfonyl, pyrrolinylaminosulfonyl, tetrahydrofuranylaminosulfonyl, pyranylaminolylylaminophenyl, pyranylaminophenyl.
  • Aromatic representatives are for example Thienylaminosulfonyl, furylaminosulfonyl, Pyrrolylaminosulfonyl, thiazolyl aminosulfonyl, Oxazolylaminosulfonyl, Isoxazolylaminosulfonyl, oxadiazolyl aminosulfonyl, Thiadiazolylaminosulfonyl, hnidazolylaminosulfonyl, pyridylamino sulfonyl, Pyrimidylaminosulfonyl, Pyrazinylaminosulfonyl, Pyridazinylamino- sulfonyl, Indolylaminosulfonyl, hidazolylaminosulfonyl, benzo-furanylamino- sulfonyl, Benzothiophenylaminosulfonyl, Quinolinylaminosulfonyl,
  • Halogen stands for fluorine, chlorine, bromine and iodine.
  • a symbol * on a bond means the point of attachment in the molecule.
  • radical definitions specified in detail in the respective combinations or preferred combinations of radicals are also replaced by radical definitions of other combinations, irrespective of the respectively specified combinations of the radicals.
  • the present invention also relates to compounds of the general formula (I)
  • Rl is hydrogen, halogen, -CC 6 -alkyl, C 3 -C 6 -cycloalkyl, phenyl, heterocyclyl, -C-C 6 -alkoxy, -C-C 6 -alkoxycarbonyl, amino, -C-C 6 -alkylamino, aminocarbonyl, C ⁇ -C 6 alkylaminocarbonyl, C ⁇ -C 6 alkylaminocarbonylamino, CrC ⁇ alkoxycarbonylamino, aminosulfonyl, C ⁇ -C 6 alkylaminosulfonyl, Cycloalkylaminosulfonyl, phenylaminosulfonyl or heterocyclylaminosulfonyl means
  • alkyl, cycloalkyl, phenyl, heterocyclyl, alkoxy, alkoxycarbonyl, alkylamino, alkylaminocarbonyl, alkoxycarbonylamino, alkylaminosulfonyl, cycloalkylaminosulfonyl, phenylaminosulfonyl and heterocyclylaminosulfonyl is optionally substituted with 1 to 3 substituents R * - !,
  • substituents Rl ⁇ l are selected independently of one another from the group consisting of halogen, trifluoromethyl, C 1 -C 3 -alkyl, -C alkoxy, amino and C 1 -C 3 alkylaminocarbonylamino,
  • n n represents a number 1, 2 or 3
  • radicals R 1 may be the same or different
  • R ⁇ denotes hydrogen, alkyl, cycloalkyl, aryl or heterocyclyl
  • R ⁇ except in the case of hydrogen, is optionally substituted with 1 substituent R2-1 where R ⁇ -l is selected from the group consisting of halogen, nitro, cyano, alkyl and alkoxy,
  • R3 is a substituent of the following formula
  • R3-1 and R3-2 are selected independently of one another from the group consisting of -CC 6 -alkyl, C 2 -C 6 -alkenyl, C 2 -C 6 -alkynyl, CC 6 -
  • R3-1 and R3-2 together with the carbon atoms to which they are attached form a C 3 -C 6 cycloalkyl or heterocyclyl ring which is optionally substituted with up to 3 halogen,
  • A is a C2-C6-alkanediyl chain which may contain a double or triple bond
  • R 1 is hydrogen, halogen, -Cralkyl, C 3 -C 6 -cycloalkyl, phenyl, C1-C 3 -alkoxy, -C-C 3 -alkoxycarbonyl, amino or C ⁇ -C 3 -alkylamino,
  • alkyl, cycloalkyl, phenyl, alkoxy, alkoxycarbonyl and alkylamino is optionally substituted with 1 substituent Rl " *,
  • substituent Rl ⁇ l is selected from the group consisting of halogen, C 1 -C 3 alkyl, C 1 -C 3 alkoxy and amino,
  • n n represents a number 1, 2 or 3
  • radicals R 1 can be the same or different
  • R 2 is hydrogen or -CC 3 alkyl
  • R ⁇ is a substituent of the following formula
  • R3-1 and R3-2 are independently selected from the group consisting of methyl, ethyl, fluorine and chlorine, or R3-1 and R3-2 together with the carbon atoms to which they are attached form a Cs-cycloalkyl ring which is optionally substituted with up to 2 substituents selected independently of one another from the group consisting of chlorine or fluorine,
  • A denotes ethane-1,2-diyl, propane-1,3-diyl, butane-1,4-diyl or pentane-1,5-diyl,
  • het stands for a 5- to 6-membered, monocyclic, aromatic carbon-bound, heterocycle which contains up to 3 heteroatoms which are selected independently of one another from the group consisting of sulfur, oxygen and nitrogen.
  • R 1 is hydrogen, d-Cs-alkyl or -CC 3 alkoxy
  • substituent R 1 is selected from the group consisting of halogen, C 1 -C 3 alkyl, C 1 -C 3 alkoxy and amino,
  • n n represents a number 1 or 2
  • radicals R ⁇ may be the same or different
  • R 2 represents hydrogen or methyl
  • R3 is a substituent of the following formula
  • R3-1 and R3-2 are independently selected from the group consisting of methyl, ethyl, fluorine and chlorine, or
  • R3-1 and R3- together with the carbon atoms to which they are attached form a Cs-cycloalkyl ring which is optionally substituted with up to 2 substituents independently of one another 'is substituted from the group consisting of chlorine or fluorine,
  • A denotes ethane-1,2-diyl, propane-1,3-diyl, butane-1,4-diyl or pentane-1,5-diyl,
  • het stands for furyl, oxazolyl or pyridyl.
  • R 1 is hydrogen, halogen, alkyl or alkoxy, in particular hydrogen, fluorine, chlorine, methyl or methoxy.
  • R 1 is hydrogen, halogen, alkyl or alkoxy, in particular hydrogen, fluorine, chlorine, methyl or methoxy.
  • n is a number 1 or 2, where n is 2 or the radicals R 1 can be identical or different.
  • R 2 is hydrogen or C 1 -C 3 -alkyl, in particular hydrogen.
  • R3 is selected from the group
  • the present invention further relates to processes for the preparation of the compounds of the general formula (I)
  • R 1 , n and het have the meaning given above and X represents a halogen or a hydroxyl group
  • the reaction takes place in inert solvents, preferably in a temperature range from 100 ° C to 150 ° C at normal pressure.
  • Inert solvents are, for example, halogenated hydrocarbons such as ethers such as dioxane, glycol dimethyl ether or diethylene glycol dimethyl ether, hydrocarbons such as benzene, xylene or toluene, or other solvents dimethylformamide, dimethylacetamide, dimethyl sulfoxide, pyridine or 1-methylpyrrolidinone; preference is given to dioxane or 1-methylpyrrolidinone.
  • halogenated hydrocarbons such as ethers such as dioxane, glycol dimethyl ether or diethylene glycol dimethyl ether, hydrocarbons such as benzene, xylene or toluene, or other solvents dimethylformamide, dimethylacetamide, dimethyl sulfoxide, pyridine or 1-methylpyrrolidinone; preference is given to dioxane or 1-methylpyrrolidinone.
  • Bases are, for example, alkali metal hydroxides such as sodium or potassium hydroxide, or alkali metal carbonates such as cesium carbonate, sodium or potassium carbonate, or amides such as lithium diisopropylamide, or other bases such as DBU, triethylamine or diisopropylethylamine, preferably diisopropylethylamine or triethylamine.
  • alkali metal hydroxides such as sodium or potassium hydroxide
  • alkali metal carbonates such as cesium carbonate, sodium or potassium carbonate
  • amides such as lithium diisopropylamide
  • other bases such as DBU, triethylamine or diisopropylethylamine, preferably diisopropylethylamine or triethylamine.
  • the reaction is carried out in inert solvents, preferably in a temperature range from 0 ° C. to 50 ° C. at normal pressure.
  • Inert solvents are, for example, halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, trichloromethane, carbon tetrachloride, trichloroethane, tetrachloroethane, 1,2-dichloroethane or trichlorethylene, ethers such as diethyl ether, methyl tert-butyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, glycol dimethyl ether or diethylene glycol such as benzene, tolylene glycol, tolylene glycol, tolylene glycol, tolylene glycol, tolylene glycol, tolylene glycol, tolylene glycol, tolylene glycol, tolylene glycol, tolylene glycol, tolylene glycol, tolylene glycol, tolylene glycol, tolylene glycol, tolylene glycol, tolylene glycol, tolylene glycol, tolylene glycol, tolylene glycol, tolylene glycol
  • Bases are, for example, alkali metal hydroxides such as sodium or potassium hydroxide, or alkali metal carbonates such as cesium carbonate, sodium or potassium carbonate, or amides such as lithium diisopropylamide, or other bases such as DBU, triethylamine or diisopropylethylamine, preferably diisopropylethylamine or triethylamine.
  • alkali metal hydroxides such as sodium or potassium hydroxide
  • alkali metal carbonates such as cesium carbonate, sodium or potassium carbonate
  • amides such as lithium diisopropylamide
  • other bases such as DBU, triethylamine or diisopropylethylamine, preferably diisopropylethylamine or triethylamine.
  • the reaction is carried out in inert solvents, in the presence of customary condensing agents, preferably in a temperature range from room temperature to 50 ° C. at atmospheric pressure.
  • Inert solvents are, for example, halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, trichloromethane, carbon tetrachloride, trichloroethane, tetrachloroethane, 1,2-dichloroethane or trichlorethylene, ethers such as diethyl ether, methyl tert-butyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, glycol dimethyl ether or diethylene glycol such as benzyl xylene glycol such as benzyl xylene glycol, such as xylene glycol, such as xylene glycol , Toluene, hexane, cyclohexane or petroleum fractions, or other solvents such as nitromethane, ethyl acetate, acetone, dimethylformamide, dimethylacetamide, 1,2-dimethoxyethane, dimethyl sulfoxide, aceton
  • Common condensing agents are, for example, carbodiimides such as e.g. N, N-
  • Bases are for example alkahcarbonates, e.g. Sodium or potassium carbonate, or hydrogen carbonate, or organic bases such as trialkylamines e.g. Triethylamine, N-methylmorpholine, N-methylpiperidine, 4-dimethylamino ⁇ yridm or diisopropylethylamine.
  • alkahcarbonates e.g. Sodium or potassium carbonate, or hydrogen carbonate
  • organic bases such as trialkylamines e.g. Triethylamine, N-methylmorpholine, N-methylpiperidine, 4-dimethylamino ⁇ yridm or diisopropylethylamine.
  • a process for the preparation of the compounds of the general formula (IN) is characterized in that compounds of the general formula (VI),
  • a and R 2 have the meaning given above,
  • a process for the preparation of the compounds of the general formula (VI) is characterized in that compounds of the general formula (VII) wherein
  • R 2 has the meaning given above
  • a base optionally in the presence of a base, in inert solvents, preferably in a temperature range from room temperature to 50 ° C. at atmospheric pressure.
  • Bases are, for example, alkali carbonates, e.g. Cesium carbonate, sodium or potassium carbonate, or bicarbonate, or organic bases such as trialkylamines e.g. Triethylamine, N-methylmorpholine, N-methylpiperidine, 4-dimethylaminopyridine or diisopropylethylamine, preferably cesium carbonate.
  • alkali carbonates e.g. Cesium carbonate, sodium or potassium carbonate, or bicarbonate
  • organic bases such as trialkylamines e.g. Triethylamine, N-methylmorpholine, N-methylpiperidine, 4-dimethylaminopyridine or diisopropylethylamine, preferably cesium carbonate.
  • Inert solvents are, for example, halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, trichloromethane, carbon tetrachloride, trichloroethane, tetrachloroethane, 1,2-dichloroethane or trichlorethylene, ethers such as diethyl ether, methyl tert-butyl ether, Dioxane, tetrahydrofuran, glycol dimethyl ether or diethylene glycol dimethyl ether, or other solvents such as dimethylformamide, dimethylacetamide, 1,2-dimethoxyethane, dimethyl sulfoxide, acetonitrile or pyridine, preferably dimethylformamide.
  • halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, trichloromethane, carbon tetrachloride, trichloroethane, tetrachloroethane, 1,2-dichloroethane or trichlor
  • a base optionally in the presence of a base, in inert solvents, preferably in a temperature range from room temperature to the reflux of the solvents at atmospheric pressure.
  • Bases are for example alkahcarbonates, e.g. Cesium carbonate, sodium or potassium carbonate, or bicarbonate, or organic bases such as trialkylamines e.g. Triethylamine, N-methylmorpholine, N-methylpiperidine, 4-dimethylaminopyridine or diisopropylethylamine, preferably cesium carbonate.
  • alkahcarbonates e.g. Cesium carbonate, sodium or potassium carbonate, or bicarbonate
  • organic bases such as trialkylamines e.g. Triethylamine, N-methylmorpholine, N-methylpiperidine, 4-dimethylaminopyridine or diisopropylethylamine, preferably cesium carbonate.
  • Inert solvents are, for example, halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, trichloromethane, carbon tetrachloride, trichloroethane, carbon tetrachloride, 1,2-
  • Dichloroethane or trichlorethylene ethers such as diethyl ether, methyl tert-butyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, glycol dimethyl ether or diethylene glycol dimethyl ether, or other solvents such as dimethylformamide, dimethylacetamide, 1,2-dimethoxyethane, dimethyl sulfoxide, acetonitrile or pyridine, preferably acetonitrile.
  • ethers such as diethyl ether, methyl tert-butyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, glycol dimethyl ether or diethylene glycol dimethyl ether, or other solvents such as dimethylformamide, dimethylacetamide, 1,2-dimethoxyethane, dimethyl sulfoxide, acetonitrile or pyridine, preferably acetonitrile.
  • ethers such as diethyl ether, methyl tert-
  • the compounds according to the invention show an unforeseeable, valuable pharmacological and pharmacokinetic spectrum of action. They are therefore suitable for use as medicaments for the treatment and / or prophylaxis of diseases in humans and animals.
  • the compounds according to the invention are particularly effective against bacteria and bacteria-like microorganisms, in particular Gram-positive bacteria. They are therefore particularly well suited for the prophylaxis and chemotherapy of local and possibly systemic infections in human and veterinary medicine, which are caused by these pathogens.
  • local and or systemic diseases that are caused by the following pathogens or by mixtures of the following pathogens can be treated and / or prevented:
  • Gram-positive cocci e.g. Staphylococci (Staph. Aureus, Staph. Epidermidis) and Streptococci (Strept. Agalactiae, Strept. Faecalis, Strept. Pneumoniae, Strept. Pyogenes) and strictly anaerobic bacteria such as e.g. Clostridium, also mycoplasma (M. pneumoniae, M. hominis, M. urealyticum).
  • Infectious diseases in humans such.
  • bacterial infections can also be treated in other species. Examples include:
  • Ruminants (cattle, sheep, goats): sepsis, bronchopneumonia, mycoplasmosis,
  • Horse bronchopneumonia, puerperal and post-puerperal infections
  • Dogs and cats bronchopneumonia, dermatitis, otitis, urinary tract infections, prostatitis; Poultry (chicken, turkey, quail, pigeon, ornamental birds and others): mycoplasmosis, chronic respiratory diseases, psittacosis.
  • Bacterial diseases in the rearing and keeping of farmed and ornamental fish can also be treated, the antibacterial spectrum extending beyond the previously mentioned pathogens to other pathogens such as e.g. Brucella, Campylobacter, Listeria, Erysipelotbris, Nocardia expanded.
  • pathogens e.g. Brucella, Campylobacter, Listeria, Erysipelotbris, Nocardia expanded.
  • the active ingredient can act systemically and or locally.
  • it can be applied in a suitable way, e.g. oral, parenteral, pulmonary, nasal, sublingual, lingual, buccal, rectal, transdermal, conjunctival, optical or as an implant.
  • Parenteral administration is preferred.
  • the active ingredient can be administered in suitable administration forms for these administration routes.
  • Known application forms which release the active ingredient quickly and / or modified such as e.g. Tablets (non-coated and coated tablets, e.g. enteric coatings), capsules, dragees, granules, pellets, powders, emulsions, suspensions and solutions.
  • Tablets non-coated and coated tablets, e.g. enteric coatings
  • capsules dragees, granules, pellets, powders, emulsions, suspensions and solutions.
  • Parenteral administration can be done by bypassing an absorption step (intravenously, intraarterially, intracardially, intraspinally or intralumbally) or by switching on absorption (intramuscularly, subcutaneously, intracutaneously, percutaneously, or intraperitoneally).
  • Suitable forms of application for parenteral administration include: Injection and infusion preparations in the form of solutions, suspensions, emulsions, lyophilisates and sterile powders. Intravenous administration is preferred.
  • Inhalation drug forms e.g.
  • the active compounds can be converted into the administration forms mentioned in a manner known per se. This is done using inert, non-toxic, pharmaceutically suitable excipients.
  • Carriers e.g. microcrystalline cellulose
  • solvents e.g. liquid polyethylene glycols
  • emulsifiers e.g. sodium dodecyl sulfate
  • dispersants e.g. polyvinylpyrrolidone
  • synthetic and natural biopolymers e.g. albumin
  • stabilizers e.g. antioxidants such as ascorbic acid
  • dyes e.g. inorganic pigments
  • iron oxides e.g. inorganic pigments
  • the amount is approximately 0.01 to 500 mg / kg, preferably approximately 1 to 10 mg / kg body weight.
  • the volume applied can, depending on the special conditions, between 0.5 to 30, in particular 1 to 20 ml in the case of the iv bolus injection, between 25 to 500, in particular be particularly 50 to 250 ml for the short-term infusion and between 50 to 1000, in particular 100 to 500 ml for the long-term infusion.
  • the application forms must be sterile and pyrogenfirei. They can be based on aqueous or mixtures of aqueous and organic solvents.
  • aqueous solutions include e.g. aqueous solutions, mixtures of aqueous and organic solvents (especially ethanol, polyethylene glycol (PEG) 300 or 400), aqueous solutions containing cyclodextrins or aqueous solutions containing emulsifiers (surface-active solubilizers, e.g. lecithin or Pluronic F 68, Solutol HS15, Cremophor).
  • aqueous solutions are preferred.
  • Isotonic and euhydrische are largely suitable for parenteral administration
  • Formulations e.g. those with a pH between 3 and 11, especially 6 and 8, especially around 7.4.
  • the injection solutions are packaged in suitable containers made of glass or plastic, e.g. in vials. These can have a volume of 1 to 1000, in particular 5 to 50 ml. The solution can be taken directly from these and applied. In the case of a lyophilizate, it is dissolved in the vial by injecting a suitable solvent and then removed.
  • the infusion solutions are packaged in suitable glass or plastic containers, e.g. in bottles or collapsing plastic bags. These can have a volume of 1 to 1000, in particular 50 to 500 ml.
  • Product can be obtained from the evaporation residue by RP-HPLC.
  • 3-substituted 6-chloro-2,4- (1H, 3H) -pyrimidinediones can also be reacted with phenylphosphorus oxychloride (J Heterocyclic Chem., 1985, 22, 873) or by phosphorus oxychloride in the presence of small amounts of water according to the literature (J. Am. Chem. Soc, 1980, 102, 5036; tetrahedron asymmetry,
  • a mixture of 3-substituted 6-chloro-2,4- (1H, 3H) -pyrimidinedione (1.0 eq.) And aniline derivative (1.5 to 2.5 eq) is, optionally with the addition of a tertiary amine base (approx. 2.0 eq. ), in a high-boiling solvent (for example: 1,4-dioxane, diglyme or 1-methylpyrrolidinone) for 1 h to 36 h at 100 to 150 ° C) before being concentrated in vacuo after aqueous work-up.
  • a high-boiling solvent for example: 1,4-dioxane, diglyme or 1-methylpyrrolidinone
  • the crude product can be purified by chromatography on silica gel (eluent: mixtures of dichloromethane and methanol) or by preparative RP- ⁇ PLC.
  • R, R or A have a reactive amino function, for example amino or alkylamino, this should, if appropriate, already be protected in the starting material as carbamate, for example as allyloxycarbamate (aloe), and in a last step (according to (4) or ( deprotected 5)) according to standard methods (TW Greene, PG Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd ed., John Wiley, New York, 1999).
  • reaction solution is mixed with 1000 ml of 2% sodium hydroxide solution and extracted with 1000 ml of toluene.
  • the toluene phase is again with 100 ml of 2%
  • the structural gene polC is amplified with the help of PCR from genomic DNA from S. aureus.
  • the primers SAPoBl 5'-GCGCCATATGGACAGAGCAACAAAAATTTAA-3 'and SAPolrev 5 c -GCGCGGATCCTTACATATCAAATATCGAAA-3' the restriction sites Ndel and BarnHI are introduced before and after the amplified gene.
  • the 4300 bp PCR product After the 4300 bp PCR product has been digested with Ndel and BamHI, it is converted into the vector pET15b, also digested with Ndel and BamHI
  • the cells for expression of PolC are cultivated at 30 ° C. in LB medium with 100 ⁇ g / ml ampicillin up to an OD 595 nm of 0.5, cooled to 18 ° C. and after addition incubated for 20 hours from 1 mM TPTG.
  • the cells are harvested by centrifugation, washed once in PBS with 1 mM PMSF and taken up in 50 mM NaH 2 PO 4 pH 8.0, 10 mM imidazole, 2 mM ⁇ -mercaptoethanol, 1 mM PMSF, 20% glycerol.
  • the cells are disrupted using a French press at 12,000 psi, the cell debris centrifuged off (27,000xg, 120 min, 4 ° C) and the supernatant with an appropriate amount
  • Ni-NTA agarose from Quiagen, Germany stirred at 4 ° C. for 1 hour. After filling into a column, the gel matrix is washed with 50 mM NaH 2 PO pH 8.0, 2 mM ⁇ -mercaptoethanol, 20 mM imidazole, 10% glycerol and the purified protein is then washed with the same buffer containing 100 mM imidazole. eluted. The purified protein is mixed with 50% glycerol and stored at -20 ° C. Inhibition assay
  • the activity of PolC is measured in an enzymatically coupled reaction, the pyrophosphate formed during the polymerization being converted into ATP with the aid of the ATP-Sulfurylsae, which is detected with the aid of the Firefly-Luciferase.
  • the reaction mixture contains 50 mM Tris / Cl pH 7.5 in a final volume of 50 ⁇ l; 5 mM DTT, 10 mM MgCl 2 , 30 mM NaCl, 0.1 mg / ml BSA, 10% glycerol, each 20 ⁇ M dATP, dTTP, dCTP, 2U / ml activated calf thymus DNA (Worthington, USA), 20 ⁇ M APS and 0.06 mM luciferin.
  • the reaction is started by adding purified PolC in a final concentration of ⁇ 2 nM and incubated at 30 ° C. for 30 min.
  • the amount of pyrophosphate formed is then converted to ATP by adding ATP sulfurylase (Sigma, USA) at a final concentration of 5 nM and incubating at 30 ° C for 15 min. After adding 0.2 nM Firefly luciferase, the luminescence is measured in a luminometer for 60 s. The concentration of an inhibitor is indicated as IC 50 , which leads to a 50% inhibition of the enzyme activity of PolC.
  • the MIC values against various bacterial strains were carried out using the microdilution method in BHI broth.
  • the bacterial strains were grown overnight in BHI broth (staphylococci) or BHI broth + 10% bovine serum (streptococci, enterococci).
  • the test substances were tested in a concentration range from 0.5 to 256 ⁇ g / ml. After serial dilution of the test substances, the micro-titer plates were inoculated with the test germs. The germ concentration was approx. 1x10
  • Germination / ml suspension The plates were incubated at 37 ° C under 8% CO2 (for streptococci, enterococci) for 20 h. The lowest concentration at which the visible growth of the bacteria was completely inhibited was recorded as the MIC value.
  • S. aureus 133 cells are grown overnight in BH broth.
  • the overnight culture is diluted 1: 100 in fresh bra broth and turned up for 3 hours.
  • the bacteria in the logarithmic growth phase are centrifuged off and washed twice with buffered, physiological saline (303).
  • a cell suspension with an absorbance of 50 units in 303 is then set on the photometer (model LP 2W, Dr. Lange, Germany). After a dilution step (1:15), this suspension is mixed 1: 1 with a 10% mucin suspension.
  • 0.25 ml / 20 g mouse ip is applied from this infection solution. This corresponds to a cell count of approximately 1 x 10E 6 germs / mouse.
  • the ip Therapy takes place 30 minutes after infection.
  • Female CFW1 mice are used for the infection attempt. The survival of the animals is recorded over 6 days.
  • the substances according to the invention can be converted into pharmaceutical preparations as follows:
  • Example 1 100 mg of the compound from Example 1, 50 mg lactose (monohydrate), 50 mg corn starch (native), 10 mg polyvinylpyrolidone (PVP 25) (from BASF, Ludwigshafen, Germany) and 2 mg magnesium stearate.
  • the mixture of active ingredient, lactose and starch is granulated with a 5% solution (m / m) of the PVP in water.
  • the granules are dried with the magnesium stearate for 5 min. mixed.
  • This mixture is compressed with a conventional tablet press (tablet format see above).
  • a pressure force of 15 kN is used as a guideline for the pressing.
  • Rhodigel is suspended in ethanol, the active ingredient is added to the suspension. The water is added with stirring. The swelling of the Rhodigel is stirred for about 6 hours.
  • Composition 1 mg of the compound from Example 1, 15 g of polyethylene glycol 400 and 250 g of water for injections.
  • Example 1 The compound of Example 1 is dissolved together with polyethylene glycol 400 in the water with stirring.
  • the solution is sterile filtered (pore diameter 0.22 ⁇ m) and filled into heat-sterilized infusion bottles under aseptic conditions. These are closed with infusion stoppers and crimp caps.

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft Heterocyclylaminocarbonyluracile, Verfahren zur ihrer Herstellung, sie umfassende pharmazeutische Zusammensetzungen sowie ihre Verwendung bei der Behandlung von Erkrankungen bei Menschen oder Tieren, insbesondere zur Behandlung bakterieller Infektionen.

Description

Heterocyclylaminocarbonyluracile
Die vorliegende Erfindung betrifft Heterocyclylaminocarbonyluracile, Verfahren zur ihrer Herstellung, sie umfassende pharmazeutische Zusammensetzungen sowie ihre
Verwendung bei der Behandlung von Erkrankungen bei Menschen oder Tieren, insbesondere zur Behandlung bakterieller Infektionen.
Gram-positive Eubakterien enthalten drei unterschiedliche DNA-Polymerase-Exo- Nucleasen, die als Pol 1, Pol 2 und Pol 3 bezeichnet werden. Pol 3 ist ein Enzym, welches für die replikative Synthese der DNA essentiell ist.
Die Eignung von Uracilderivaten für die Behandlung bakterieller Infektionen ist schon sein einiger Zeit bekannt. So beschreibt WO 01/29010 3-Aminocarbonyl-sub- stituierte Phenylaminouracile, WO 96/06614 beschreibt 3-Alkyliden-substituierte
Uracile, WO 00/71523 beschreibt 3-Alkanoyloxyalkyluracile und WO 00/20556 beschreibt Uracile mit Zink-Finger-aktiver Einheit als antibakterielle Verbindungen. In J Med. Chem., 1999, 42, 2035, Antimicro. Agents and Chemotherapy, 1999, 43, 1982 und Antimicro. Agents and Chemotherapy, 2000, 44, 2217 sind Phenylamino- uracile als antibakterielle Verbindungen beschrieben.
Die Stoffe entsprechen hinsichtlich ihrer Eigenschaften, insbesondere ihrer Wirksamkeit nicht den Anforderungen, die an antibakterielle Arzneimittel gestellt werden. Auf dem Markt sind zwar strukturell andersartige antibakteriell wirkende Mittel vor- handen, es kann aber regelmäßig zu einer Resistenzentwicklung kommen. Neue
Mittel für eine bessere und wirksame Therapie sind daher wünschenswert.
Eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es daher, neue Verbindungen mit gleicher oder verbesserter antibakterieller Wirkung zur Behandlung von bakteriellen Erkrankungen bei Menschen und Tieren zur Verfügung zu stellen. Überraschenderweise wurde gefunden, dass Derivate dieser Verbindungsklasse, die einen Heterocyclus als Amidsubstituenten aufweisen, antibakteriell hochwirksam sind.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind daher Verbindungen der Formel
Figure imgf000003_0001
worin
R1 Wasserstoff, Halogen, Alkyl, Cycloalkyl, Aryl, Heterocyclyl, Alkoxy, Alk- oxycarbonyl, Amino, Alkylamino, Aminocarbonyl, Alkylarninocarbonyl, Alkylaminocarbonylamino, Alkoxycarbonylamino, Aminosulfonyl, Alkyl- aminosulfonyl, Cycloalkylaminosulfonyl, Arylaminosulfonyl oder Hetero- cyclylaminosulfonyl bedeutet,
wobei Alkyl, Cycloalkyl, Aryl, Heterocyclyl, Alkoxy, Alkoxycarbonyl, Alkylamino, Alkylaminocarbonyl, Alkoxycarbonylammo, Alkylamino- sulfonyl, Cycloalkylaminosulfonyl, Arylaminosulfonyl und Heterocyclyl- aminosulfonyl gegebenenfalls substituiert ist mit 1 bis 3 Substituenten Rl~l,
wobei die Substituenten Rl"l unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Nitro, Alkyl, Alkoxy, Amino, Cyano, Aminocarbonyl, Alkylaminocarbonyl, Alkylaminocarbonylamino und Alkoxycarbonyl,
n n eine Zahl 1, 2 oder 3 bedeutet, wobei bei n gleich 2 oder 3 die Reste Rl gleich oder verschieden sein können,
R2 Wasserstoff, Alkyl, Cycloalkyl, Aryl oder Heterocyclyl bedeutet,
wobei R2, außer im Falle von Wasserstoff, gegebenenfalls substituiert ist mit
1 bis 3 Substituenten R^-l,
wobei die Substituenten R2~1 unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Trifluormethyl, Nitro, Cyano, Alkyl, Alkoxy, Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl und Alkylaminocarbonyl,
R3 ein Substituent der folgenden Formel
Figure imgf000004_0001
ist, worin
R^-l und R3-2 unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Alkylthio, Cycloalkyl und Halogen, oder
R3-1 und R3-2 zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, einen Cycloalkyl- oder Heterocyclyl-Ring bilden, der gegebenenfalls mit bis zu 3 Halogen substituiert ist,
worin Q, U und Y unabhängig voneinander Kohlenstoff oder Stickstoff bedeuten und höchstens einer der Reste aus der Gruppe Q, U und Y für Stickstoff steht, A eine C2-C6-Alkandiylkette bedeutet, die gegebenenfalls eine oder mehrere Doppel- oder Dreifachbindungen enthält und in der gegebenenfalls ein Kohlenstoffatom durch ein Stickstoff- oder Sauerstoffatom ersetzt ist, wobei sich zwischen dem Heteroatom in A und dem Stickstoffatom im Uracilring min- destens 2 Kohlenstoffatome befinden müssen, und wobei sich zwischen dem
Heteroatom in A und dem Stickstoffatom, welches den Rest R2 trägt, mindestens 2 Kohlenstoffatome befinden müssen,
und die gegebenenfalls mit bis zu 3 Substituenten, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Nitro, Amino, Alkylamino, Alkanoylamino, Trifluormethyl und Trifluormethoxy substituiert ist,
und
het für einen Heterocyclus steht.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch in Form ihrer Salze, Solvate oder Solvate der Salze vorliegen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Abhängigkeit von ihrer Struktur in stereoisomeren Formen (Enantiomere, Diastereomere) existieren. Die Erfindung betrifft deshalb die Enantiomeren oder Diastereomeren.und ihre jeweiligen Mischungen. Aus solchen Mischungen von Enantiomeren und/oder Diastereomeren lassen sich die stereoisomer einheitlichen Bestandteile in bekannter Weise isolieren.
Die Erfindung betrifft in Abhängigkeit von der Struktur der Verbindungen auch Tautomere der Verbindungen.
Als Salze sind im Rahmen der Erfindung physiologisch unbedenkliche Salze der erfin- dungsgemäßen Verbindungen bevorzugt. Physiologisch unbedenkliche Salze der Verbindungen (I) umfassen Säureadditionssalze von Mineralsäuren, Carbonsäuren und Sulfonsäuren, z.B. Salze der Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Ehansulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Naphthalindisulfonsäure, Essigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Zitronensäure, Fumar- säure, Maleinsäure und Benzoesäure.
Physiologisch unbedenkliche Salze der Verbindungen (I) umfassen auch Salze üblicher Basen, wie beispielhaft und vorzugsweise Alkalimetallsalze (z.B. Natrium- und Kaliumsalze), Erdalkalisalze (z.B. Calcium- und Magnesiumsalze) und Ammonium- salze, abgeleitet von Ammoniak oder organischen Aminen mit 1 bis 16 C- Atomen, wie beispielhaft und vorzugsweise Ethylamin, Diethylamin, Triethylamin, Ethyldiiso- propylamin, Monoethanolamin, Diethanolamin, Triethaiiolarnin, Dicyclo-hexylamin, Dimethylaminoethanol, Prokain, Dibenzylamin, N-Methylmorpholin, Dihydroäbiethyl- amin, Arginin, Lysin, Ethylendiamin und Methylpiperidin.
Als Solvate werden im Rahmen der Erfindung solche Formen der Verbmdungen bezeichnet, welche in festem oder flüssigem Zustand durch Koordination mit Lösungsmittelmolekülen einen Komplex bilden. Hydrate sind eine spezielle Form der Solvate, bei denen die Koordination mit Wasser erfolgt.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung haben die Substituenten, soweit nicht anders spezifiziert, die folgende Bedeutung:
Alkyl per se und "Alk" und "Alkyl" in Alkoxy, Alkylthio, Alkanoyl, Alkylamino,
Aücylaminocarbonyl, Alkylaminocarbonylamino, Alkylaminosulfonyl, Alkylsulfonyl- amino, Alkoxycarbonyl, Alkoxycarbonylarnirio und Alkanoylamino stehen für einen linearen oder verzweigten Alkylrest mit in der Regel 1 bis 6, vorzugsweise 1 bis 4, besonders bevorzugt 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, beispielhaft und vorzugsweise für Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, tert-Butyl, n-Pentyl und n-Hexyl. Alkenyl steht für einen geradkettigen oder verzweigten Alkenylrest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkenylrest mit 2 bis 4, besonders bevorzugt mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise und vorzugsweise seien genannt: Vinyl, Allyl, n-Prop-1-en-l-yl und n-But-2-en-l-yl.
Alkinyl steht für einen geradkettigen oder verzweigten Alkmylrest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkmylrest mit 2 bis 4, besonders bevorzugt mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise und vorzugsweise seien genannt: n-Prop-1-in-l-yl und n-But-2-in-l-yl.
Alkandiyl steht für einen geradkettigen oder verzweigten Alkandiylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkandiylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt Methylen, Ethan-l,2-diyl, Propan-l,3-diyl, Propan-l,2-diyl, Propan-2,2-diyl, Butan- 1,4-diyl, Butan-l,3-diyl, Butan-2,4-diyl, Pentan-l,5-diyl, Pentan-2,4-diyl, 2-Methyl- pentan-2,4-diyl.
Alkoxy steht beispielhaft und vorzugsweise für Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Iso- propoxy, tert-Butoxy, n-Pentoxy und n-Hexoxy.
Alkylthio steht beispielhaft und vorzugsweise für Methylthio, Ethylthio, n-Propylthio, Isopropylthio, tert-Butylthio, n-Pentylthio und n-Hexylthio.
Alkanoyl steht beispielhaft und vorzugsweise für Acetyl und Propanoyl.
Alkylamino steht für einen Alkylaminorest mit einem oder zwei (unabhängig voneinander gewählten) Alkylsubstiruenten, beispielhaft und vorzugsweise für Memylamino, Ethylamino, n-Propylamino, Isopropylamino, tert-Bulylarnino, n-Pentylamino, n-Hexylamino, NN-Dimemylamino, NN-Diethylamino, N-Ethyl-N-methylamino, N-Methyl-N-n-propylamino, N-Isopropyl-N-n-propylamino, N-t-Butyl-N-methylamino,
N-E yl-N-n-pentylamino und N-n-Hexyl-N-methylamino. Alkylaminocarbonyl steht für emen Alkylaminocarbonylrest mit einem oder zwei (unabhängig voneinander gewählten) Alkylsubstituenten, beispielhaft und vorzugsweise für Methylaminocarbonyl, Ethylaminocarbonyl, n-Propylaminocarbonyl, Iso- propylaminocarbonyl, tert-Butylaminocarbonyl, n-Pentylaminocarbonyl, n-Hexyl- aminocarbonyl, NN-Dimethylaminocarbonyl, NN-Diethylamüiocarbonyl, N-Ethyl-N- methylaminocarbonyl, N-Methyl-N-n-propylaminocarbonyl, N-Isopropyl-N-n- propylaminocarbonyl, N-t-Butyl-N-methylaminocarbonyl, N-E yl-N-n-pentylamino- carbonyl und N-n-Hexyl-N-methylaminocarbonyl.
Alkylaminocarbonylamino steht für einen Alkylammocarbonylaminorest mit einem oder zwei (unabhängig voneinander gewählten) Alkylsubstituenten, beispielhaft und vorzugsweise für Methylam ocarbonylarnino, Emylaminocarbonylamino, n-Propyl- ammocarbonylamino, Isopropylaminocarbonylamino, tert-Butylaminocarbonyl- amino, n-Pen1ylaminocarbonylamino, n-Hexylarrώiocarbonylamfno, NN-Dime ylamino- carbonylamino, NN-Diemylaminocarbonyla ino, N-Ethyl-N-methylamino- carbonyl- amino, N-Memyl-N-n-propylam ocarbonylamino, N-Isopropyl-N-n-propyl-amino- carbonylamino, N-t-Butyl-N-methylam ocarbonylamfno, N-E yl-N-n-pentyl-amino- carbonylamino und N-n-Hexyl-N-methylarninocarbonylamino.
Alkylaminosulfonyl steht für einen Alkylaminosulfonylrest mit einem oder zwei (unabhängig voneinander gewählten) Alkylsubstituenten, beispielhaft und vorzugsweise für Memylaminosulfonyl, Ethylaminosulfonyl, n-Propylaminosulfonyl, Iso- propylaminosulfonyl, tert-Butylaminosulf nyl, n-Pentylaminosulfonyl, n-Hexyl- aminosulfonyl, N,N-Dimethylaminosulfonyl, NN-Diethylaminosulfonyl, N-Ethyl-N- methylaminosulfonyl, N-Memyl-N-n-propylaminosulfonyl, N-Isopropyl-N-n-propyl- a inosulfonyl, N-t-Butyl-N-methylamrnosulfonyl, N-Ethyl-N-n-pentylaminosulfonyl undN-n-Hexyl-N-methylaminosulfonyl. Alkylsulfonylamino steht beispielhaft und vorzugsweise für Methylsulfonylamino, Ethylsulfonylamino, n-Propylsulfonylamino, Isopropylsulfonylamino, tert-Butyl- sulfonylamino, n-Pentylsulfonylamino und n-Hexylsulfonylamino.
Alkoxycarbonyl steht beispielhaft und vorzugsweise für Methoxycarbonyl, Ethoxy- carbonyl, n-Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, tert-Butoxycarbonyl, n-Pentoxy- carbonyl und n-Hexoxycarbonyl.
Alkoxycarbonylamino steht beispielhaft und vorzugsweise für MethoxycarbQnylamino, Ethoxycarbonylamino, n-Propoxycarbonylamino, Isopropoxycarbonylamino, tert-But- oxycarbonylamino, n-Pentoxycarbonylamino und n-Hexoxycarbonylamino.
Alkanoylamino steht beispielhaft und vorzugsweise für Acetylamino und Ethyl- carbonylamino.
Cycloalkyl per se und in Cycloalkylamino, in Cycloalkylaminosulfonyl und in Cyclo- alkylcarbonyl steht für eine Cycloalkylgruppe mit in der Regel 3 bis 8, bevorzugt 5 bis 7 Kohlenstoffatomen, beispielhaft und vorzugsweise für Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und Cycloheptyl.
Cycloalkylamino steht für einen Cycloalkylaminorest mit einem oder zwei (unabhängig voneinander gewählten) Cycloalkylsubstituenten, beispielhaft und vorzugsweise für Cyclopropylamino, Cyclobutylamino, Cyclopentylamino, Cyclohexylamino und Cycloheptylamino .
Cycloalkylaminosulfonyl steht für einen Cycloalkylaminosulfonyhest mit einem oder zwei (unabhängig voneinander gewählten) Cycloalkylsubstituenten, beispielhaft und vorzugsweise für Cyclopropylaminosulfonyl, Cyclobutylaminosulfonyl, Cyclopentyl- aminosulfonyl, Cyclohexylaminosulfonyl und Cycloheptylaminosulfonyl. Cycloalkylcarbonyl steht beispielhaft und vorzugsweise für Cyclopropylcarbonyl, Cyclobutylcarbonyl, Cyclopentylcarbonyl, Cyclohexylcarbonyl und Cycloheptyl- carbonyl.
Aryl per se und in Arylamino, in Arylaminosulfonyl und in Arylcarbonyl steht für einen mono- bis tricyclischen aromatischen carbocyclischen Rest mit in der Regel 6 bis 14 Kohlenstoffatomen; beispielhaft und vorzugsweise für Phenyl, Naphthyl und Phe- nanthrenyl.
Arylamino steht für einen Arylaminorest mit einem oder zwei (unabhängig voneinander gewählten) Arylsubstituenten, beispielhaft und vorzugsweise für Phenylamino und Naphthylamino.
Arylaminosulfonyl steht für einen Arylaminosulfonylrest mit einem oder zwei (unabhängig voneinander gewählten) Arylsubstituenten, beispielhaft und vorzugsweise für Phenylaminosulfonyl und Naphmyla inosulfonyl.
Arylcarbonyl steht beispielhaft und vorzugsweise für Phenylcarbonyl und Naphthyl- carbonyl.
Heterocyclyl per se und in Heterocyclylaminosulfonyl, sowie Heterocyclus per se stehen für einen mono- oder polycyclischen, heterocyclischen Rest mit 4 bis 10 Ringatomen und bis zu 3, vorzugsweise 1 Heteroatomen bzw. Heteroatomgruppen aus der Reihe N, O, S, SO, SO2. Die Heterocyclyl-Reste können gesättigt, teilweise ungesättigt oder aromatisch sein. 4- bis 8-gliedriges, insbesondere 5- bis 6-gliedriges
Heterocyclyl ist bevorzugt. Mono- oder bicyclisches, besonders monocyclisches Heterocyclyl ist bevorzugt. Als Heteroatome sind N und O bevorzugt. Die Heterocyclyl-Reste können über ein Kohlenstoffatom oder ein Stickstoffatom gebunden sein. Gesättigte oder teilweise ungesättigte Vertreter können aus zwei Resten gebildet werden, die an ein Stickstoffatom gebunden sind. Gesättigte oder teilweise ungesättigte Vertreter sind beispielsweise Oxetanyl, Pyrrolidinyl, Pyrrolinyl, Tetrahydro- furanyl, Pyranyl, Piperidinyl, Morpholinyl. Aromatische Vertreter sind beispielsweise Thienyl, Furyl, Pyrrolyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Oxadiazolyl, Thia- diazolyl, Imidazolyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Indolyl, Indazolyl, Benzofuranyl, Benzothiophenyl, Chinolinyl, Isochinolinyl.
Heterocyclylaminosulfonyl steht für einen Heterocyclylammosulfonylrest mit einem oder zwei (unabhängig voneinander gewählten) Heterocyclylsubstituenten, beispielhaft und vorzugsweise für Oxetanylamino sulfonyl, Pyrrolidinylaminosulfonyl, Pyrrolinyl- aminosulfonyl, Tetrahydrofuranylaminosulfonyl, Pyranylaminosulfonyl, Piperidinyl- amino sulfonyl, Morpholinylaminosulfonyl. Aromatische Vertreter sind beispielsweise Thienylaminosulfonyl, Furylaminosulfonyl, Pyrrolylaminosulfonyl, Thiazolyl- aminosulfonyl, Oxazolylaminosulfonyl, Isoxazolylaminosulfonyl, Oxadiazolyl- aminosulfonyl, Thiadiazolylaminosulfonyl, hnidazolylaminosulfonyl, Pyridylamino- sulfonyl, Pyrimidylaminosulfonyl, Pyrazinylaminosulfonyl, Pyridazinylamino- sulfonyl, Indolylaminosulfonyl, hidazolylaminosulfonyl, Benzo-furanylamino- sulfonyl, Benzothiophenylaminosulfonyl, Chinolinylaminosulfonyl, Isochinolinyl- amino sulfonyl.
Halogen steht für Fluor, Chlor, Brom und Jod.
Ein Symbol * an einer Bindung bedeutet die Verknüpfungsstelle im Molekül.
Die oben aufgeführten allgemeinen oder in Vorzugsbereichen angegebenen Reste- defmitionen gelten sowohl für die Endprodukte der Formel (I) als auch entsprechend für die j eweils zur Herstellung benötigten Ausgangsstoffe bzw. Zwischenprodukte.
Die in den jeweiligen Kombinationen bzw. bevorzugten Kombinationen von Resten im einzelnen angegebenen Restedefinitionen werden unabhängig von den jeweilig angegebenen Kombinationen der Reste beliebig auch durch Restedefinitionen ande- rer Kombinationen ersetzt. Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind auch Verbindungen der allgemeinen Formel (I),
worin
Rl Wasserstoff, Halogen, Cι-C6-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl, Phenyl, Heterocyclyl, Cι-C6-Alkoxy, Cι-C6-Alkoxycarbonyl, Amino, Cι-C6-Alkylamino, Aminocarbonyl, Cι-C6-Alkylaminocarbonyl, Cι-C6-Alkylaminocarbonylamino, CrCό-Alkoxycarbonylamino, Aminosulfonyl, Cι-C6-Alkylaminosulfonyl, Cycloalkylaminosulfonyl, Phenylaminosulfonyl oder Heterocyclylaminosulfonyl bedeutet,
wobei Alkyl, Cycloalkyl, Phenyl, Heterocyclyl, Alkoxy, Alkoxycarbonyl, Alkylamino, Alkylaminocarbonyl, Alkoxycarbonylamino, Alkylaminosulf- onyl, Cycloalkylaminosulfonyl, Phenylaminosulfonyl und Heterocyclylaminosulfonyl gegebenenfalls substituiert ist mit 1 bis 3 Substituenten R*-!,
wobei die Substituenten Rl~l unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Trifluormethyl, Cι-C3-Alkyl, -C Alkoxy, Amino und Cι-C3-Alkylaminocarbonylamino,
n n eine Zahl 1, 2 oder 3 bedeutet,
wobei bei n gleich 2 oder 3 die Reste R1 gleich oder verschieden sein können,
R^ Wasserstoff, Alkyl, Cycloalkyl, Aryl oder Heterocyclyl bedeutet,
wobei R^, außer im Falle von Wasserstoff, gegebenenfalls substituiert ist mit 1 Substituenten R2-1 wobei R^-l ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Nitro, Cyano, Alkyl und Alkoxy,
R3 ein Substituent der folgenden Formel
Figure imgf000013_0001
ist, worin
R3-1 und R3-2 unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Cι-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, C C6-
Alkylthio, C3-C6-Cycloalkyl und Halogen, oder
R3-1 und R3-2 zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, einen C3-C6-Cycloalkyl- oder Heterocyclyl-Ring bilden, der ge- gebenenfalls mit bis zu 3 Halogen substituiert ist,
worin Q, U und Y unabhängig voneinander Kohlenstoff oder Stickstoff bedeuten und höchstens einer der Reste aus der Gruppe Q, U und Y für Stickstoff steht,
A eine C2-C6-Alkandiylkette bedeutet, die gegebenenfalls eine Doppel- oder Dreifachbindung enthält,
und die gegebenenfalls mit bis zu 2 Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Nitro, Amino, Cι-C6- Alkylamino und Cι-C6-Alka- noylamino substituiert ist,
und het für einen Heterocyclus steht.
Bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin
R1 Wasserstoff, Halogen, -CrAlkyl, C3-C6-Cycloalkyl, Phenyl, C1-C3- Alkoxy, Cι-C3-Alkoxycarbonyl, Amino oder Cι-C3-Alkylamino bedeutet,
wobei Alkyl, Cycloalkyl, Phenyl, Alkoxy, Alkoxycarbonyl und Alkylamino gegebenenfalls substituiert ist mit 1 Substituenten Rl " * ,
wobei der Substituent Rl~l ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cι-C3-Alkyl, Cι-C3-Alkoxy und Amino,
n n eine Zahl 1, 2 oder 3 bedeutet,
wobei bei n gleich 2 oder 3 die Reste Rl gleich oder verschieden sein können,
R2 Wasserstoff oder Cι-C3-Alkyl bedeutet,
R^ ein Substituent der folgenden Formel
Figure imgf000014_0001
ist, worin
R3-1 und R3-2 unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, Fluor und Chlor, oder R3-1 und R3-2 zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, einen Cs-Cycloalkyl-Ring bilden, der gegebenenfalls mit bis zu 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Chlor oder Fluor substituiert ist,
A Ethan-l,2-diyl, Propan-l,3-diyl, Butan- 1,4-diyl oder Pentan-l,5-diyl bedeutet,
und
het für einen 5- bis 6-gliedrigen, monocychschen, über ein Kohlenstoffatom gebundenen, aromatischen Heterocyclus steht, der bis zu 3 Heteroatome enthält, die unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Schwefel, Sauerstoff und Stickstoff.
Bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind auch Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin
R1 Wasserstoff, d-Cs-Alkyl oder Cι-C3-Alkoxy bedeutet,
wobei Alkyl und Alkoxy gegebenenfalls substituiert ist mit 1 Substituenten
Rl-1,
wobei der Substituent R1" ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cι-C3-Alkyl, Cι-C3-Alkoxy und Amino,
n n eine Zahl 1 oder 2 bedeutet,
wobei bei n gleich 2 die Reste R^ gleich oder verschieden sein können,
R2 Wasserstoff oder Methyl bedeutet, R3 ein Substituent der folgenden Formel
Figure imgf000016_0001
ist, worin
R3-1 und R3-2 unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, Fluor und Chlor, oder
R3-1 und R3- zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, einen Cs-Cycloalkyl-Ring bilden, der gegebenenfalls mit bis zu 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt' aus der Gruppe bestehend aus Chlor oder Fluor substituiert ist,
A Ethan-l,2-diyl, Propan-l,3-diyl, Butan- 1,4-diyl oder Pentan-l,5-diyl bedeutet,
und
het für Furyl, Oxazolyl oder Pyridyl steht.
Bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind auch Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin R1 Wasserstoff, Halogen, Alkyl oder Alkoxy bedeutet, insbesondere Wasserstoff, Fluor, Chlor, Methyl oder Methoxy. Eine einfache Substitution von het mit einem Rest R1 ist bevorzugt.
Bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind auch Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin n eine Zahl 1 oder 2 bedeutet, wobei bei n gleich 2 die Reste Rl gleich oder verschieden sein können. Bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind auch Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin R2 Wasserstoff oder Cι-C3-Alkyl, msbesondere Wasserstoffist.
Bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind auch Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin Q, U und Y Kohlenstoff bedeuten.
Bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind auch Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin
R3 ausgewählt wird aus der Gruppe
Figure imgf000017_0001
Bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind auch Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin R3 ausgewählt wird aus der Gruppe
Figure imgf000017_0002
Bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind auch Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin A Ethan-l,2-diyl oder Propan-l,3-diyl, insbesondere Ethan-l,2-diyl ist. Bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind auch Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin het ein aromatischer Heterocyclus ist, insbesondere ein 5- bis 6-gliedriger aromatischer Heterocyclus, insbesondere Furyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl oder Pyridazinyl.
Bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind auch Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin het für Furyl, Oxazolyl oder Pyridyl steht.
Die vorliegende Erfindung betrifft weiterhin Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
[A] durch Umsetzung von Verbindungen der Formel
Figure imgf000018_0001
worin A, n, het, R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung haben,
mit Verbindungen der allgemeinen Formel
H2N-RJ (III)
worin R3 die oben angegebene Bedeutung hat,
gegebenenfalls in Gegenwart einer Base,
oder [B] durch Umsetzung von Verbindungen der Formel
Figure imgf000019_0001
worin
A, R und R die oben angegebene Bedeutung haben,
mit Verbindungen der allgemeinen Formel
Figure imgf000019_0002
worin
R1, n und het die oben angegebene Bedeutung haben und X für ein Halogen oder eine Hydroxygruppe steht,
gegebenenfalls in Gegenwart einer Base.
Die Verbindungen der Formel (III) und (V) sind bekannt oder können analog be- kannten Verfahren hergestellt werden.
Weitere allgemeine Verfahren zur Synthese der Verbindungen der Formel (II) befinden sich im Teil A. Beispiele. Verfahren [A]:
Die Umsetzung erfolgt in inerten Lösungsmitteln, bevorzugt in einem Temperaturbereich von 100°C bis 150°C bei Normaldruck.
Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Halogenkohlenwasserstoffe wie Ether wie Dioxan, Glykoldimethylether oder Diethylenglykoldimethylether, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Xylol oder Toluol, oder andere Lösungsmittel Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Dimethylsulfoxid, Pyridin oder 1-Methylpyrrolidinon, bevorzugt sind Dioxan oder 1-Methylpyrrolidinon.
Basen sind beispielsweise Alkalihydroxide wie Natrium- oder Kaliumhydroxid, oder Alkahcarbonate wie Cäsiumcarbonat, Natrium- oder Kahumcarbonat, oder Amide wie Lithiumdusopropylamid, oder andere Basen wie DBU, Triethylamin oder Diisopropylethylamin, bevorzugt Diisopropylethylamin oder Triethylamin.
Verfahren [B]:
Im Falle, dass X für Halogen steht, erfolgt die Umsetzung in inerten Lösungsmitteln, bevorzugt in einem Temperaturbereich von 0°C bis 50°C bei Normaldruck.
Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Halogenkohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid, Trichlormethan, Tetrachlormethan, Trichlorethan, Tetrachlorethan, 1,2- Dichlorethan oder Trichlorethylen, Ether wie Diethylether, Methyl-tert.-butylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Diethylenglykoldimethylether, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Xylol, Toluol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, oder andere Lösungsmittel wie Nitromethan, Ethylacetat, Aceton, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, 1,2-Dimethoxyethan, 2-Butanon, Dimethylsulfoxid, Acetonitril oder Pyridin, bevorzugt sind Dioxan oder Methylenchlorid. Basen sind beispielsweise Alkalihydroxide wie Natrium- oder Kaliumhydroxid, oder Alkahcarbonate wie Cäsiumcarbonat, Natrium- oder Kahumcarbonat, oder Amide wie Lithiumdusopropylamid, oder andere Basen wie DBU, Triethylamin oder Diisopropylethylamin, bevorzugt Diisopropylethylamin oder Triethylamin.
Im Falle, dass X für Hydroxy steht, erfolgt die Umsetzung in inerten Lösungsmitteln, in Gegenwart von üblichen Kondensationsmitteln, bevorzugt in einem Temperaturbereich von Raumtemperatur bis 50°C bei Normaldruck.
Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Halogenkohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid, Trichlormethan, Tetrachlormethan, Trichlorethan, Tetrachlorethan, 1,2-Di- chlorethan oder Trichlorethylen, Ether wie Diethylether, Methyl-tert.-butylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Diethylenglykoldimethylether, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Xylol, Toluol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfrak- tionen, oder andere Lösungsmittel wie Nitromethan, Ethylacetat, Aceton, Dimethyl- formamid, Dimethylacetamid, 1,2-Dimethoxyethan, Dimethylsulfoxid, Acetonitril oder Pyridin, bevorzugt sind Tetrahydrofuran, Dimethylformamid, 1,2-Dichlorethan oder Methylenchlorid.
Übliche Kondensationsmittel sind beispielsweise Carbodiimide wie z.B. N,N-
Diethyl-, N,N,'-Dipropyl-, N,N'-Diisopropyl-, N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid, N-(3- Dimethylaminoisopropyl)-N'-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid (EDC), N-Cyclohexyl- carbodiimid-N'-propyloxymethyl-Polystyrol (PS-Carbodiimid) oder Carbonylverbin- dungen wie Carbonyldiimidazol, oder 1,2-Oxazoliumverbindungen wie 2-Ethyl-5- phenyl- l,2-oxazolium-3-sulfat oder 2-tert.-Butyl-5-methyl-isoxazolium-perchlorat, oder Acylaminoverbindungen wie 2-Ethoxy-l-ethoxycarbonyl-l,2-dihydrochinolin, oder Propanphosphonsäureanhydrid, oder Isobutylchloroformaf, oder Bis-(2-oxo-3- oxazolidinyl)-phosphorylchlorid oder Benzotriazolyloxy-tri(dimethylamino)phos- phoniumhexafluorophosphat, oder O-(Benzotriazol-l-yl)-N,N,N',N'-tetra-methyluro- nium-hexafluorophosphat (HBTU), 2-(2-Oxo-l-(2H)-pyridyl)-l3l,353-tetramethyl- uroniumtetrafluoro-borat (TPTU) oder O-(7-Azabenzotriazol-l-yl)-N,N,Nl 5N'-tetra- methyl-uromumhexafluorophosphat (HATU), oder 1-Hydroxybenztriazol (HOBt), oder Benzotriazol- 1 -yloxytris(dimethylamino)-phosphoniumhexafluoro-phosphat (BOP), oder Mischungen aus diesen.
Basen sind beispielsweise Alkahcarbonate, wie z.B. Natrium- oder Kahumcarbonat, oder -hydrogencarbonat, oder organische Basen wie Trialkylamine z.B. Triethylamin, N-Methylmorpholin, N-Methylpiperidin, 4-Dimethylaminoρyridm oder Diisopropylethylamin.
Besonders bevorzugt ist die Kombination von N-(3-Dimethylaminoisopropyl)-N'- ethylcarbodiimid-Hydrochlorid (EDC), 1-Hydroxybenztriazol (HOBt) und Triethylamin in Dimethylformamid oder HATU und Diisopropylethylamin in Dimethyl- formamid/Dichlormethan oder Carbonyldiimidazol in 1,2-Dichlorethan.
Ein Verfahren zur Herstellung der Verbmdungen der allgemeinen Formel (IN) ist dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der allgemeinen Formel (VI),
Figure imgf000022_0001
woπn
A und R2 die oben angegebene Bedeutung haben,
mit Verbindungen der allgemeinen Formel (III) nach den unter Verfahren [A] beschriebenen Reaktionsbedingungen umsetzt.
Ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (VI) ist dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der allgemeinen Formel (VII),
Figure imgf000023_0001
worin
A die oben angegebene Bedeutung hat,
mit Verbindungen der allgemeinen Formel (VIII),
Figure imgf000023_0002
worin
R2 die oben angegebene Bedeutung hat,
gegebenenfalls in Gegenwart einer Base, in inerten Lösungsmitteln, bevorzugt in einem Temperaturbereich von Raumtemperatur bis 50°C bei Normaldruck, umsetzt.
Basen sind beispielsweise Alkalicarbonate, wie z.B. Cäsiumcarbonat, Natrium- oder Kahumcarbonat, oder -hydrogencarbonat, oder organische Basen wie Trialkylamine z.B. Triethylamin, N-Methylmorpholin, N-Methylpiperidin, 4-Dimethylaminopyridin oder Diisopropylethylamin, bevorzugt Cäsiumcarbonat.
Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Halogenkohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid, Trichlormethan, Tetrachlormethan, Trichlorethan, Tetrachlorethan, 1,2- Dichlorethan oder Trichlorethylen, Ether wie Diethylether, Methyl-tert.-butylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Diethylenglykoldimethylether, oder andere Lösungsmittel wie Dimethylformamid, Dimethylacetamid, 1,2-Dimeth- oxyethan, Dimethylsulfoxid, Acetonitril oder Pyridin, bevorzugt Dimethylformamid.
Ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (VII) ist dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der allgemeinen Formel (IX),
B ^Br (IX) worin
A die oben angegebene Bedeutung hat,
mit l-[(Benzyloxy)memyl]-6-clüor-2,4(lH,3H)-pyrimidindion
gegebenenfalls in Gegenwart einer Base, in inerten Lösungsmitteln, bevorzugt in einem Temperaturbereich von Raumtemperatur bis zum Rückfluss der Lösungsmittel bei Normaldruck, umsetzt.
Basen sind beispielsweise Alkahcarbonate, wie z.B. Cäsiumcarbonat, Natrium- oder Kahumcarbonat, oder -hydrogencarbonat, oder organische Basen wie Trialkylamine z.B. Triethylamin, N-Methylmorpholin, N-Methylpiperidin, 4-Dimethylaminopyridin oder Diisopropylethylamin, bevorzugt Cäsiumcarbonat.
Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Halogenkohlenwasserstoffe wie Methylen- chlorid, Trichlormethan, Tetrachlormethan, Trichlorethan, Tetrachlorethan, 1,2-
Dichlorethan oder Trichlorethylen, Ether wie Diethylether, Methyl-tert.-butylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Diethylenglykoldimethylether, oder andere Lösungsmittel wie Dimethylformamid, Dimethylacetamid, 1,2-Dimeth- oxyethan, Dimethylsulfoxid, Acetonitril oder Pyridin, bevorzugt Acetonitril. Die Verbindungen der Formel (VIII) und (IX) sind bekannt oder können analog bekannten Verfahren hergestellt werden.
Weitere Verfahren zur Synthese der Verbindungen der Formel (IV) befinden sich im Teil A. Beispiele.
Der Herstellungsweg soll durch folgende Abbildung 1 beispielhaft erläutert werden:
Figure imgf000025_0001
Figure imgf000025_0002
Figure imgf000025_0004
Figure imgf000025_0003
Abbildung 1
Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen ein nicht vorhersehbares, wertvolles pharmakologisches und pharmakokinetisches Wirkspektrum. Sie eignen sich daher zur Verwendung als Arzneimittel zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten bei Menschen und Tieren.
Besonders wirksam sind die erfindungsgemäßen Verbindungen gegen Bakterien und bakterienähnliche Mikroorganismen, insbesondere Gram-positive Bakterien. Sie sind daher besonders gut zur Prophylaxe und Chemotherapie von lokalen und gegebenenfalls systemischen Infektionen in der Human- und Tiermedizin geeignet, die durch diese Erreger hervorgerufen werden. Beispielsweise können lokale und oder systemische Erkrankungen behandelt und/oder verhindert werden, die durch die folgenden Erreger oder durch Mischungen der folgenden Erreger verursacht werden:
Gram-positive Kokken, z.B. Staphylokokken (Staph. aureus, Staph. epidermidis) und Streptokokken (Strept. agalactiae, Strept. faecalis, Strept. pneumoniae, Strept. pyo- genes) sowie strikt anaerobe Bakterien wie z.B. Clostridium, femer Mykoplasmen (M. pneumoniae, M. hominis, M. urealyticum).
Die obige Aufzählung von Erregem ist lediglich beispielhaft und keineswegs beschränkend aufzufassen. Als Krankheiten, die durch die genannten Erreger oder Mischinfektionen verursacht und durch die erfmdungsgemäßen Verbindungen verhindert, gebessert oder geheilt werden können, seien beispielsweise genannt:
Infektionskrankheiten beim Menschen wie z. B. septische Infektionen, Knochen- und Gelenkinfektionen, Hautinfektionen, postoperative Wundinfektionen, Abszesse, Phlegmone, Wundinfektionen, infizierte Verbrennungen, Brandwunden, Infektionen im Mundbereich, Infektionen nach Zahnoperationen, septische Arthritis, Mastitis, Tonsillitis, Genital-Infektionen und Augeninfektionen.
Außer beim Menschen können bakterielle Infektionen auch bei anderen Spezies behandelt werden. Beispielhaft seien genannt:
Schwein: Sepsis, Metritis-Mastitis-Agalaktiae-Syndrom, Mastitis;
Wiederkäuer (Rind, . Schaf, Ziege): Sepsis, Bronchopneumonie, Mykoplasmose,
Genitalinfektionen;
Pferd: Bronchopneumonien, puerperale und postpuerperale Infektionen;
Hund und Katze: Bronchopneumonie, Dermatitis, Otitis, Harnwegsinfekte, Prostati- tis; Geflügel (Huhn, Pute, Wachtel, Taube, Ziervögel und andere): Mycoplasmose, chronische Luftwegserkrankungen, Psittakose.
Ebenso können bakterielle Erkrankungen bei der Aufzucht und Haltung von Nutz- und Zierfischen behandelt werden, wobei sich das antibakterielle Spektrum über die vorher genannten Erreger hinaus auf weitere Erreger wie z.B. Brucella, Campylo- bacter, Listeria, Erysipelotbris, Nocardia erweitert.
Der Wirkstoff kann systemisch und oder lokal wirken. Zu diesem Zweck kann er auf geeignete Weise appliziert werden, wie z.B. oral, parenteral, pulmonal, nasal, sublin- gual, lingual, buccal, rectal, transdermal, conjunctival, optisch oder als Implantat. Bevorzugt ist parenterale Applikation.
Für diese Applikationswege kann der Wirkstoff in geeigneten Applikationsformen verabreicht werden.
Für die orale Applikation eignen sich bekannte, den Wirkstoff schnell und/oder modifiziert abgebende Applikationsformen, wie z.B. Tabletten (nichtüberzogene sowie überzogene Tabletten, z.B. magensaftresistente Überzüge), Kapseln, Dragees, Gra- nulate, Pellets, Pulver, Emulsionen, Suspensionen und Lösungen.
Die parenterale Applikation kann unter Umgehung eines Resorptionsschrittes geschehen (intravenös, intraarteriell, intrakardial, intraspinal oder intralumbal) oder unter Einschaltung einer Resorption (intramuskulär, subcutan, intracutan, percutan, oder intraperitoneal). Für die parenterale Applikation eignen sich als Applikationsformen u.a. Injektions- und Infusionszubereitungen in Form von Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Lyophilisaten und sterilen Pulvern. Bevorzugt ist intravenöse Applikation.
Für die sonstigen Applikationswege eignen sich z.B. Inhalationsarzneiformen (u.a.
Pulverinhalatoren, Nebulizer), Nasentropfen / -lösungen, Sprays; lingual, sublingual oder buccal zu applizierende Tabletten oder Kapseln, Suppositorien, Ohren- und Augen-präparationen, Vaginalkapseln, wässrige Suspensionen (Lotionen, Schüttelmixturen), lipophile Suspensionen, Salben, Cremes, Milch, Pasten, Streupuder oder Implantate.
Die Wirkstoffe können in an sich bekannter Weise in die angeführten Applikationsformen überführt werden. Dies geschieht unter Verwendung inerter nichttoxischer, pharmazeutisch geeigneter Hilfsstoffe. Hierzu zählen u.a. Trägerstoffe (z.B. mikrokristalline Cellulose), Lösungsmittel (z.B. flüssige Polyethylenglycole), Emulgatoren (z.B. Natriumdodecylsulfat), Dispergiermittel (z.B. Polyvinylpyrrolidon), synthetische und natürliche Biopolymere (z.B. Albumin), Stabilisatoren (z.B. Antioxidan- tien wie Ascorbinsäure), Farbstoffe (z.B. anorganische Pigmente wie Eisenoxide) oder Geschmacks- und / oder Geruchskorrigentien.
Im allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei parenteraler Applikation
Mengen von etwa 0,001 bis 10 mg/kg, vorzugsweise etwa 0,01 bis 1 mg/kg Körpergewicht zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen. Bei oraler Applikation beträgt die Menge etwa 0,01 bis 500 mg/kg, vorzugsweise etwa 1 bis 10 mg/kg Körpergewicht.
Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit von Körpergewicht, Applikationsweg, individuellem Verhalten gegenüber dem Wirkstoff, Art der Zubereitung und Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Applikation erfolgt.
Besonders bevorzugt ist die parenterale, insbesondere die intravenöse Applikation, z.B. als iv Bolus Injektion (d.h. als Einzelgabe, z.B. per Spritze), Kurzzeitinfusion (d.h. Infusion über einen Zeitraum von bis zu einer Stunde) oder Langzeitinfusion (d.h. Infusion über einen Zeitraum von mehr als einer Stunde). Das applizierte Volumen kann dabei in Abhängigkeit von den speziellen Bedingungen zwischen 0,5 bis 30, insbesondere 1 bis 20 ml bei der iv Bolus Injektion, zwischen 25 bis 500, ins- besondere 50 bis 250 ml bei der Kurzzeitinfusion und zwischen 50 bis 1000, insbesondere 100 bis 500 ml bei der Langzeitinfusion betragen. Hierzu kann es vorteilhaft sein, den Wirkstoff in fester Form bereitzustellen (z.B. als Lyophilisat) und erst unmittelbar vor der Applikation im Lösungsmedium zu lösen.
Hierbei (müssen die Applikationsformen steril und pyrogenfirei sein. Sie können auf wässrigen oder Mischungen aus wässrigen und organischen Lösungsmitteln basieren.
Dazu zählen z.B. wässrige Lösungen, Mischungen aus wässrigen und organischen Lösungsmitteln (insbesondere Ethanol, Polyethylenglykol (PEG) 300 oder 400), wässrige Lösungen enthaltend Cyclodextrine oder wässrige Lösungen enthaltend Emulgatoren (grenzflächenaktive Lösungsvermittler, z.B. Lecithin oder Pluronic F 68, Solutol HS15, Cremophor). Bevorzugt sind hierbei wässrige Lösungen.
Für die parenterale Applikation eignen sich weitgehend isotone und euhydrische
Formulierungen, z.B. solche mit einem pH- Wert zwischen 3 und 11, besonders 6 und 8, insbesondere um 7,4.
Die Verpackung der Injektionslösungen erfolgt in geeigneten Behältnissen aus Glas oder Kunststoff, z.B. in Durchstichflaschen (Vials). Diese können ein Volumen von 1 bis 1000, insbesondere 5 bis 50 ml aufweisen. Aus diesen kann die Lösung direkt entnommen und appliziert werden. Im Falle eines Lyophilisats wird sie in dem Vial aufgelöst durch Zuspritzen eines geeigneten Lösungsmittels und dann entnommen.
Die Verpackung der Infusionslösungen erfolgt in geeigneten Behältnissen aus Glas oder Kunststoff, z.B. in Flaschen oder kollabierenden Kunststoffbeuteln. Diese können ein Volumen von 1 bis 1000, insbesondere 50 bis 500 ml aufweisen.
Die Prozentangaben in den folgenden Tests und Beispielen sind, sofern nicht anders angegeben, Gewichtsprozente; Teile sind Gewichtsteile. Lösungsmittelverhältnisse, Verdünnungsverhältnisse und Konzentrationsangaben von flüssig/flüssig-Lösungen beziehen sich jeweils auf das Volumen.
Beispiele
Abkürzungen:
aq. wässrig
Bn Benzyl
DMSO Dimethylsulfoxid
DMF Dimethylformamid d. Th. der Theorie eq. Äquivalent
ESI Elektrospray-Ionisation (bei MS)
HATU O-(7-Az;abenzotriazol-l-yl)-N,N,N')N'-tetramethyluronium-
Hexafluorphosphat h Stunde
HPLC Hochdruck-, Hochleistungsflüssigchromatographie
LC-MS Flüssigchromatographie-gekoppelte Massenspektroskopie
MS Massenspektroskopie
NMR Kernresonanzspektroskopie
Pd/C P alladium/Kohle
P S -Trisamin-Harz Ν-[2-Amino-Ν,,Ν'-bis(2-aminoethyl)-ethyl]aminopolystyrol
RP-HPLC Reverse Phase HPLC
RT Raumtemperatur
Rt Retentionszeit (bei HPLC)
HPLC- und LC-MS-Methoden:
Methode 1: Instrument Micromass Quattro LCZ Säule Symmetry C18, 50 mm x 2.1 mm, 3.5 μm, Temperatur: 40°C, Fluss = 0.5 mimin'1, Eluent A = CH3CN + 0.1% Ameisensäure, Eluent B = Wasser + 0.1% Ameisensäure, Gradient: 0.0 min 10% A -> 4 min 90% A ->• 6 min 90% A Methode 2: Instrument Micromass Platform LCZ
Säule Symmetry C18, 50 mm x 2.1 mm, 3.5 μm, Temperatur: 40°C, Fluss = 0.5 mimin"1, Eluent A = CH3CN + 0.1% Ameisensäure, Eluent B = Wasser + 0.1% Ameisensäure, Gradient: 0.0 min 10% A -» 4 min 90% A - 6 min 90% A
Methode 3: Säule: Kromasil C18 60*2, L-R Temperatur: 30°C, Fluss = 0.75 mimin" Eluent: A = 0.005 M HClO4, B = CH3CN, Gradient: → 0.5 min 98%A → 4.5 min 10%A → 6.5 min 10%A
Methode 4: Säule: Symmetry C18 2.1x150 mm, Säulenofen: 50°C, Fluss = 0,6 mimin-1, Eluent: A = 0,6 g 30 %ige HC1/1 Wasser, B = CH3CN, Gradient: 0,0 min 90 % A → 4,0 min 10 % A → 9 min 10 % A.
Methode 6: Instrument Micromass Platform LCZ
Säule Symmetry C18, 50 mm x 2,1 mm, 3,5 μm, Temperatur: 40°C, Fluss = 0,5 ml/min-1, Eluent A = CH3CN + 0,1 % Ameisensäure, Eluent B = Wasser + 0,1 % Ameisensäure, Gradient: 0,0 min 10 % A → 5 min 90 % A → 6 min 90 % A
Allgemeine Synthesevorschriften:
Allgemeine Synthesevorschrift 1:
Darstellung von Harnstoffen ausgehend von Ammoniumhydrochloriden
Figure imgf000032_0001
Zu einer Mischung von mono-derivatisierter Diamino-Nerbindung in Wasser (ca. 0.5 bis 2.0 mol/1) wird unter Eiskühlung konz. Salzsäure bis zur leicht sauren Reaktion eingetragen. Alternativ kann auch direkt das Hydrochlorid der mono-derivatisierten Diamino- Verbindung verwendet und in Wasser gelöst werden (0.5 bis 2.0 mol/1). Zur Lösung werden bei Raumtemperatur Kalium- oder Natriumcyanat (1.0 bis 1.25 eq.) gegeben und die Lösung wird für 2.0 bis 6.0 h auf Rückfluss erhitzt. Nach Erkalten setzt zumeist direkt und oder nach Einengen Ausfall von Feststoff ein. Der Feststoff wird durch Filtration gewonnen, es wird nachgewaschen mit Wasser und gründlich im Vakuum getrocknet. Alternativ kann nach Entfernen des Wassers im Vakuum und Aufnahme des Rückstands mit Ethanol in der Hitze abfiltriert werden; aus dem Rückstand des Filtrats kann dann durch Chromatographie an Silicagel (typischer- weise mit Lösungsmittelgemischen wie Toluol/Methanol oder Dichlormethan/
Methanol) das Produkt in reiner Form erhalten werden.
I
Allgemeine Synthesevorschrift 2:
Darstellung von 1 -substituierten 2,4,6(lH,3H,5H)-Pyrimidintrionen ausgehend von Harnstoffen:
Figure imgf000033_0001
Zur Synthese kann Methode [2A] oder [2B] verwendet werden:
[2A] Basische Reaktionsführung mit Ethanolat und Malonsäurediester.
Zu einer aus Natrium und absolutem Ethanol frisch bereiteten Lösung (1.0 bis 1.8 mol/1) von Natriumethanolat (1.8 bis 2.5 eq.) in Ethanol werden unter Inertgas Harnstoff-Derivat (1.0 eq.) und Malonsäurediethylester (1.0 bis 1.2 eq) hinzugefügt.
Die Mischung wird ca. 4 bis 8 h unter Rückfluss erhitzt und nach dem Erkalten mit Salzsäure auf ca. pH = 1 gestellt. Im Vakuum werden alle flüchtigen Komponenten entfernt. Der Rückstand wird in Dichlormethan aufgenommen und mit Wasser ge- waschen. Die organische Phase wird getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingeengt. Gegebenenfalls kann eine Reinigung des Produkts durch Chromatographie an Silicagel (Eluent: Gemische von Dichlormethan und Methanol unter Zusatz von Essigsäure) erfolgen.
[2B] Saure Reaktionsführung mit Acetanhydrid und Malonsäure (J. Heterocyclic Chem., 1985, 22, 873):
Zu einer Lösung von entsprechendem Harnstoff-Derivat (1.0 eq.) und Malonsäure (1.3 bis 1.8 eq) in Eisessig (ca. 1 bis 3 mol/1) wird unter Inertgas bei ca. 60°C Essigsäureanhydrid (ca. 3.0 eq.) hinzugefügt. Nach Ende der Zugabe wird die Temperatur erhöht und die Mischung 4-8 h bei ca. 90°C gerührt. Nach Abkühlen werden die flüchtigen Bestandteile der Reaktionsmischung im Vakuum entfernt. Aus dem Rückstand kann durch Umkristallisieren (gegebenenfalls wiederholt) aus alkoholischen Lösungsmitteln (z.B. Ethanol) das Produkt isoliert werden. Alternativ kann das
Produkt durch RP-HPLC aus dem Eindampfrückstand gewonnen werden.
Allgemeine Synthesevorschrift 3:
Darstellung von 3-substituierten 6-Chlor-2,4-(lH,3H)-Pyrimidindionen (II) (6-Chlor- uracile):
Figure imgf000034_0001
Eine Mischung aus 1 -substituiertem 2,4,6(lH,3H,5H)-Pyrimidintrion (1.0 eq.), Ben- zyltriethylammoniumchlorid (ca. 2.0 eq.) und Phosphoroxychlorid (ca. 8 bis 12.0 eq.) wird unter Inertgas 2 bis 4 h auf 50-60°C erhitzt. Nach Abkühlen wird das Reaktionsgemisch auf Eiswasser gegeben und vorsichtig mit konzentrierter Natronlauge (alternativ mit konzentrierter Ammoniak-Lösung) auf neutral eingestellt (pH-Papier). Das Gemisch wird gründlich mit Dichlormethan extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, getrocknet und im Vakuum konzentriert. Gegebenenfalls kann entweder eine Reinigung des Produkts durch Chromatographie ah Silicagel (Eluen- ten: Gemische von Dichlormethan und Methanol oder Essigester und Ethanol) oder durch Kristallisation aus Dichlormethan erfolgen.
Alternativ lassen sich 3-substituierte 6-Chlor-2,4-(lH,3H)-Pyrimidindione gemäß Literaturvorschriften auch durch Reaktion mit Phenylphosphoroxychlorid (J Hetero- cyclic Chem., 1985, 22, 873) oder durch Phosphoroxychlorid in Gegenwart geringer Mengen Wasser (J. Am. Chem. Soc, 1980, 102, 5036; Tetrahedron Asymmetrie,
1997, 8, 2319) aus den entsprechenden 1 -substituierten 2,4,6(1H,3H,5H)-Pyrimidin- trionen darstellen.
Allgemeine Synthesevorschrift 4: Darstellung von Carboxamido-substituierten Phenylaminouracilen:
Ausgehend von 3-Carboxamido-substituierten 6-Chlor-2,4-(lH,3H)-Pyrimidindionen (II):
Figure imgf000035_0001
(H) (I)
Eine Mischung aus 3 -substituiertem 6-Chlor-2,4-(lH,3H)-Pyrimidindion (1.0 eq.) und Anilin-Derivat (1.5 bis 2.5 eq) wird, gegebenenfalls unter Zusatz einer tertiären Aminbase (ca. 2.0 eq.), in einem hochsiedenden Lösungsmittel (z.B.: 1,4-Dioxan, Diglyme oder 1-Methylpyrrolidinon) 1 h bis 36 h bei 100 bis 150°C) gerührt, bevor nach wässriger Aufarbeitung im Vakuum konzentriert wird. Das Rohprodukt kann durch Chromatographie an Silicagel (Eluenten: Gemische von Dichlormethan und Methanol) oder durch präparative RP-ΗPLC gereinigt werden. Allgemeine Synthesevorschrift 5;
Ausgehend von amino- oder alkylamino-substituierten Phenylaminouracilen bzw. deren Salzen (HY z.B.: Hydrochlorid, Triflouracetat) (IV) durch Acylierung mit
Carbonsäurechloriden oder aktivierten Carbonsäuren nach Standardverfahren der Peptidkupplung:
Figure imgf000036_0001
(V) gleich Carbonsäurechlorid:
Zu einer auf 10°C gekühlten Mischung von 28 mg 3-(2-Aminoethyl)-6-(2,3-dihydro- lH-inden-5-ylamino)-2,4-(lH,3H)-pyrimidindion Hydrochlorid (1.0 eq.) und 60 μl Pyridin (8.0 eq) in 1.0 ml absolutem Dichlormethan werden 2.0 eq. Säurechlorid, ge- löst in 1.0 ml absolutem Dichlormethan, hinzugefügt. Nach Zugabe wird auf Raumtemperatur erwärmt und die Mischung wird 6 h bei Raumtemperatur geschüttelt, bevor man 56 mg PS-Trisamin-Harz hinzufügt. Nach weiteren 45 min bei Raumtemperatur wird abfiltriert und das Harz mit Dichlormethan-Methanol Gemischen gewaschen. Die vereinigten Filtrate werden eingedampft und das Rohprodukt durch präparative RP-HPLC gereinigt.
(V) gleich Carbonsäuren:
Zur Carbonsäure (1.5 eq.) wird bei 0°C eine Lösung aus HATU (1.6 eq), Diisopropylethylamin (3.5 eq.) in einem Gemisch aus absolutem Dichlormethan und N,N- Dimethylformamid gegeben. Nach 5 min Aktivierung gibt man 30 mg 3-(2-Amino- ethyl)-6-(2,3-dihydro-lH-inden-5-ylamino)-2,4-(lH,3H)-pyrimidindion Hydrochlorid (1.0 eq) hinzu. Nach weiteren 15 min bei 0°C wird auf Raumtemperatur erwärmt. Die Mischung wird über Nacht geschüttelt, bevor mit Dichlormethan verdünnt und mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung gewaschen wird. Die organische Phase wird getrocknet und eingeengt. Das Rohprodukt wird durch präparative RP- HPLC gereinigt.
Allgemeine Synthesevorschrift 6:
Darstellung von deblockierten, 3-substituierten Phenylaminouracilen (IV):
Figure imgf000037_0001
Ausgehend von benzyloxycarbonyl-geschützen (Z-geschützten) Derivaten (Darstellung siehe Allgemeine Synthesevorschriften 1 bis 4) erfolgt die Darstellung von Verbindungen des Typs IV durch katalytische Hydrierung nach Standardverfahren, gegebenenfalls in Gegenwart von einem Äquivalent Säure (HY).
Wenn R , R oder A eine reaktive Ammofunktion aufweisen, z.B. Amino oder Alkylamino, so sollte diese ggf. bereits im Ausgangsmaterial als Carbamat, z.B. als Allyl- oxycarbamat (Aloe) geschützt sein, und in einem letzten Schritt (nach (4) oder (5)) nach Standardmethoden entschützt werden (T. W. Greene, P. G. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd ed., John Wiley, New York, 1999).
Der Herstellungsweg soll durch folgende Abbildung 2 beispielhaft erläutert werden: NaOCN
Figure imgf000038_0001
Figure imgf000038_0002
ROOC' "COOR
Figure imgf000038_0003
(ll)
Figure imgf000038_0004
Abbildung 2 Ausgangsverbindungen:
Beispiel 1A
3-(2-Aminoethyl)-6-(2,3-dihydro-lH-inden-5-ylamino)-2,4(lHr,3H)-pyrimidin- dion Hydrochlorid
Synthese nach allgemeiner Synthesevorschrift 4 ausgehend von 3-carboxamido substituiertem 6-Chlor-2,4-(lH,3H)-Pyrimidindion:
Benzyl-2-[4-(2,3-dihydro-lH-inden-5-ylamino)-2,6-dioxo-3,6-dihydro-l(2H)-pyri- midinylj-ethylcarbamat
Figure imgf000039_0001
1H-NMR (200 MΗz, DMSO-d6): δ= 10.39 (s, 1 Η), 8.10 (s, 1 Η), 7.41-7.19 (m, 7 Η), 7.08 (1 Η), 6.92 (dd, 1Η), 5.01 (s, 2 Η), 4.72 (s, 1 Η), 3.85-3.77 (m, 2 Η), 3.23-3.13
(m,. 2 Η), 2.92-2.78 (m, 4 Η), 2.10-1.95 (m, 2 Η). MS (ESI pos): m/z (%) = 421 (M+Η)+ (100). HPLC (Methode 4): Rt = 2.62 min (93 %).
Beispiel 2A
3-(2-Aminoethyl)-6-(2,3-dihydro-lH-inden-5-ylamino)-2,4(lH,3H)-pyrimidin- dion Hydrochlorid
Figure imgf000039_0002
In einer Mischung aus 125 ml Ethanol, 12.5 ml Wasser und 8.2 ml IN Salzsäurelösung werden 2.20 g (5.23 mmol) Benzyl-2-[4-(2,3-dihydro-lH-inden-5-ylamino)- 2,6-dioxo-3,6-dihydro-l(2H)-pyrimidinyl]-ethylcarbamat angelöst. Nach Zusatz von 30 ml TΗF werden 300 mg Pd/C (10 %) hinzugefügt. Die Mischung wird 3 h unter Wasserstoffatmosphäre (Normaldruck) kräftig gerührt, bevor über Kieselgur abfiltriert wird. Die Lösung wird im Vakuum eingeengt und der Rückstand mit Diethyl- ether (unter Zusatz von wenig Dichlormethan) verrührt. Die Kristalle werden abgesaugt und am Hochvakuum getrocknet. Erhalten werden 1.40g (72 % d. Theorie) Produkt. ' 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 10.89 (s, 1 H), 10.25 (br s, 1 H), 9.02 (s, 1 H), 8.05-7.8 (br, d, ca. 2 H), 7.32-6.91 (m, 3 H), 4.94 (br, s, ca. 1 H), 4.78 (d, 1 H), 4.01- 3.92 (m, 2 H), 3.02-2.70 (m, 6 H), 2.09-1.97 (m, 2 H). MS (ESI pos): m/z (%) = 287 (M-Cl)+ (65), 270 (100). HPLC (Methode 6): Rt = 2.12 min (94 %).
Beispiel 3A l-[(Benzyloxy)methyl]-6-chlor-2,4(lH,3H)-pyrimidindion
Figure imgf000040_0001
45 g (307.09 mmol) Chloruracil werden mit 600 ml Dimethylformamid zusammengegeben und auf 0°C gekühlt. Man gibt vorsichtig 3.22 g (405.46 mmol) Lithiumhydrid hinzu (stark exotherm) und rührt 10 Minuten nach. Dann werden 62.25 g (317.17 mmol) Benzylchlormethy lether innerhalb von 10 Minuten zugetropft. Man rührt 90 Minuten bei 0°C nach.
Die Reaktionslösung wird mit 1000 ml 2%iger Natriumhydroxidlösung versetzt und mit 1000 ml Toluol extrahiert. Die Toluolphase wird noch einmal mit 100 ml 2%iger
Natriumhydroxidlösung gewaschen. Die vereinigten wässrigen Phasen werden mit IN Schwefelsäure auf pH3 gestellt. Der ausgefallene Feststoff wird abfiltriert und im Hochvakuum getrocknet. Man erhält 57.1 g (69.7% d. Th.) Produkt.
1H-NMR (200 MHz, CDC13): δ = 4.69 (s, 2H), 5.54 (s, 2H), 5.87 (s, 1H), 7.35 (m,
5H), 8.45 (s, 1H). (vgl. J Org. Chem. 1988, 53, 786-790)
Beispiel 4A l-[(Benzyloxy)methyl]-3-(3-brompropyl)-6-chlor-2,4(lH,3H)-pyrimidindion
Figure imgf000041_0001
5.4 g (20.25 mmol) der Verbindung aus Beispiel 3A werden mit 30 ml Dimethylformamid und 13.2 g (40.5 mmol) Cäsiumcarbonat bei Raumtemperatur versetzt. Man gibt 4.84 ml (40.5 mmol) 1,3-Dibrompropan hinzu und rührt über Nacht bei Raumtemperatur. Die Reaktionslösung wird filtriert und das Filtrat im Vakuum eingeengt.
Man reinigt über Kieselgel 60 (Laufmittel: Cyclohexan, Cyclohexan-Ethylacetat 20:1, 10:1) und erhält 4.5 g (55% d. Th.) Produkt.
1H-NMR (300 MHz, CDC13): δ = 1.7-1.77 (m, 2H), 1.83-1.93 (m, 2H), 3.42 (t, 2H), 3.88 (t, 2H), 4.69 (s, 2H), 5.56 (s, 2H), 5.88 (s, 2H), 7.25-7.37 ( , 5H). MS (ESIpos): m/z = 403 (M+H)+ HPLC (Methode 3): Rt = 4.94 min
Beispiel 5A l-[(Benzyloxy)methyl]-3-(3-(N,N-di-tert.-buryloxycarbonylamino)propyl)-6- chlor-2,4(lH,3H)-pyrimidindion
Figure imgf000042_0001
1.0 g (2.58 mmol) der Verbindung aus Beispiel 4A, 0.62 g (2.84 mmol) Di-tert.- butyliminocarboxylat und 1.85 g (5.68 mmol) Cäsiumcarbonat werden in 15 ml Acetonitril 18 h auf 60°C erhitzt. Nach Filtration und Waschen des Rückstandes mit 10 ml Acetonitril wird das Filtrat einrotiert und säulenchromatographisch gereinigt
(Kieselgel 60, Laufmittel: Cyclohexan-Ethylacetat 2:1). Man erhält 1.32 g (98% d. Th.) Produkt. HPLC (Methode 3): Rt = 5.13 min MS (ESIpos): m/z = 546 (M+Na)+
Beispiel 6A 3-Aminopropyl-6-chlor-2,4(lH,3H)-pyrimidindion
Figure imgf000043_0001
1.3 g (2.48 mmol) der Verbindung aus Beispiel 5A werden in 18.9 ml TFA 2 h auf
120°C erhitzt. Anschließend destilliert man das Lösungsmittel ab und nimmt den Rückstand in 10 ml Methanol auf. Nach Einrotieren und Trocknen im Hochvakuum wird aus 5 ml Ethylacetat umkristallisiert. Man erhält 0.5 g (99% d. Th.) Produkt.
HPLC (Methode 3): Rt = 0.83 min
MS (EI): m/z = 203 (M)+
1H-NMR (200 MHz, d6-DMSO): δ = 1.77-1.84 (m, 2H), 2.78-2.81 (m, 2H), 3.78 (t, 2H), 5.93 (s, 1H), 7.69 (s,br 2H), 12.45 (s, br 1H).
Herstellungsbeispiele:
Beispiel 1
N-{2-[4-(2,3-Dihydro-lH-inden-5-ylammo)-2,6-dioxo-3,6-dihydro-l(2H)-pyrimidi- nyl]ethyl}-2-pyridincarboxamid
Figure imgf000044_0001
Darstellung gemäß allgemeiner Synthesevorschrift 5 (über aktivierte Carbonsäuren):
17.1 mg (0.139 mmol) 2-Pyridincarbonsäure werden bei 0°C mit einer Lösung aus 56.4 mg (0.149 mmol) ΗATU, 57 μl (0.325 mmol) N,NλDiisopropyethylamm in 1,5 ml Dichlormethan/Dimethylformamid Gemisch versetzt. Nach 5 min gibt man 30 mg (0.093 mmol) 3-(2-Aminoethyl)-6-(2,3-dihydro-lH-inden-5-ylamino)-2,4(lH,3H)- pyrimidindion Hydrochlorid hinzu. Nach 15 min bei 0°C gibt man weitere 17 μl
NjN'-Diisopropyethylamin hinzu. Die Mischung wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und dann im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird in Dichlormethan aufgenommen und mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung behandelt. Die wässrige Phase wird verworfen, die organische Phase im Vakuum eingeengt. Aus dem Rückstand wird das Produkt durch präparative RP-HPLC isoliert.
MS (ES-, ES+): m/z = 390 (M-H), 392 (M+H) HPLC (Methode 6): Rt = 3.28 min Beispiel 2
N- {2-[4-(2,3-Dihydro- lH-inden-5-ylamino)-2,6-dioxo-3 ,6-dihydro- 1 (2H)-pyrimidi- nyl] ethyl} -2-pyrazincarboxamid
Figure imgf000045_0001
Zu 27.68 mg (0.223 mmol, 1.8 eq.) 4-Methylphenylessigsäure wird bei 0°C eine Lösung von ΗATU (1.9 eq.) und N,N" -Dusopropyethylamin (4.0 eq.) in 1.25 ml Dichlormethan/Dimethylformamid (1:1 Gemisch) gegeben. Nach 5 min wird zur Mischung eine Lösung von 40 mg (0.124 mmol, 1.0 eq.) 3-(2-Aminoethyl)-6-(2,3- dihydro-lH-inden-5-ylamino)-2,4(lH,3H)-pyrimidindion Hydrochlorid in 0.5 ml Dimethylformamid gegeben. Die Mischung wird innerhalb von 30 min auf Raumtemperatur erwärmt, bevor weiteres N,N" -Dusopropyethylamin (1.0 eq.) hinzugefügt werden. Nach kräftigem Schütteln über Nacht wird die Mischung im Vakuum einge- engt. Der Rückstand wird in 2 ml Dichlormethan aufgenommen und mit gesättigter
Nattiumhydrogencarbonat-Lösung behandelt. Die wässrige Phase wird verworfen, die organische Phase im Vakuum eingeengt. Aus dem Rückstand wird das Produkt durch präparative RP-HPLC isoliert. MS (ES-, ES+): m/z = 391 (M-H), 353 (M+H). HPLC (Methode 6): Rt = 3.07 min Die folgenden Beispiele werden nach den oben aufgefülirten Verfahren hergestellt:
Figure imgf000046_0001
Figure imgf000047_0002
Beispiel 7
N-{3-[4-(2,3-Dihydro-lH-inden-5-ylamino)-2,6-dioxo-3,6-dihydro-l(2H)-pyrimidi- nyl]-propyl}-4-methyl-l,3-oxazol-5-carboxamid
Figure imgf000047_0001
50 mg (0.166 mmol) 3-(3-Aminopropyl)-6-(2,3-dihydro-lH-inden-5-ylamino)- 2,4(lH,3H)-pyrimidindion, das aus den entsprechenden Edukten analog der oben beschriebenen Verbmdungen hergestellt wird, werden zusammen mit 21 mg (0.166 mmol) 4-Methyl-l,3-oxazol-5-carbonsäure, 95 mg (0,183 mmol) 1-Benzotriazolyl- oxytripyrrolidinphosphonium-hexafluorophosphat und 45 mg (0.35 mmol) N,N- Diisopropylethylamin in 2ml Tetrahydrofuran und 0.2ml Dimethylformamid gelöst. Man rührt 15 Stunden bei Raumtemperatur nach. Die Reaktionslösung wird mit 0.5 ml Natriumhydrogencarbonatlösung versetzt und 20 Minuten verrührt. Man verdünnt mit 3 ml Dichlormethan und filtriert über eine Extrelut/Kieselgelkartusche. Die Kar- tusche wird mit zweimal 3 ml Dichlormethan eluiert. Man reinigt über eine präpara- tive HPLC und erhält 12 mg (17% d. Th.) Produkt. LC-MS (Methode 1): Rt = 3.19 min MS(EI): m/z = 410 (M+H)+
Die folgenden Beispiele werden analog wie Beispiel 7 hergestellt.
Beispiel 8
5-Chlor-N-{3-[4-(2,3-dihydro-lH-inden-5-ylamino)-2,6-dioxo-3,6-dihydro-l(2H)- pyrimidinyl]propyl}-2-furamid
Figure imgf000048_0001
LC-MS (Methode 2): Rt - 3.69 min MS(EI): m/z = 429 (M+H)+
Beispiel 9
N-{3-[4-(2,3-Dihydro-lH-inden-5-ylamino)-2,6-dioxo-3,6-dihydro-l(2H)-pyrimidi- nyl]-propyl}-3-methyl-2-furamid
Figure imgf000048_0002
LC-MS (Methode 2): Rt = 3.61 min MS(EI): m/z = 409 (M+H)+ Beispiel 10
N-{3-[4-(2,3-Dihydro-lH-inden-5-ylamino)-2,6-dioxo-3,6-dihydro-l(2H)-ρyrimidi- nyl]-propyl} -5-methyl-2-furamid
Figure imgf000049_0001
LC-MS (Methode 2): Rt = 3.53 min MS(EI): m/z = 409 (M+H)+
Beispiel 11
N-{3-[4-(2,3-Dihydro-lH-inden-5-ylamino)-2,6-dioxo-3,6-dihydro-l(2H)-pyrimidi- nyl]-propyl}-4,5-dimethyl-2-furamid
Figure imgf000049_0002
LC-MS (Methode 1): Rt = 3.65 min. MS(EI): m/z = 423 (M+H)+ Bewertung der physiologischen Wirksamkeit
in v tro-Wirkung
Die in vzYro-Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen kann in folgenden
Assays gezeigt werden:
Klonierung, Expression und Reinigung von Pol III aus S. aureus
Zur Klonierung von polC mit einem N-terminalem His-Tag wird das Strukturgen polC mit Hilfe der PCR aus genomischer DNA von S. aureus amplifiziert. Mit Hilfe der Primer SAPoBl 5'-GCGCCATATGGACAGAGCAACAAAAATTTAA-3' und SAPolrev 5c-GCGCGGATCCTTACATATCAAATATCGAAA-3' werden die Restriktionsschnittstellen Ndel und BarnHI vor bzw. hinter dem amplifizierten Gen eingeführt. Nachdem das 4300 bp große PCR-Produkt mit Ndel und BamHI verdaut worden ist, wird es in den ebenfalls mit Ndel und BamHI verdauten Vektor pET15b
(Novagen, USA) ligiert und in E. coli XL-1 Blue transformiert.
Nach Transformation in E. coli BL21(DE3) werden die Zellen zur Expression von PolC bei 30°C in LB-Medium mit 100 μg/ml Ampicillin bis zu einer OD595nm von 0,5 kultiviert, auf 18°C abgekühlt und nach Zusatz von 1 mM TPTG 20 Stunden weiter inkubiert. Die Zellen werden durch Zentrifugation geerntet, einmal in PBS mit 1 mM PMSF gewaschen und in 50 mM NaH2PO4 pH 8,0, 10 mM Imidazol, 2 mM ß- Mercaptoethanol, 1 mM PMSF, 20 % Glycerin aufgenommen. Die Zellen werden mit Hilfe einer French Press bei 12.000 psi aufgeschlossen, die Zelltrümmer abzentri- fugiert (27.000xg, 120 min, 4°C) und der Überstand mit einer entsprechenden Menge
Ni-NTA-Agarose (Fa. Quiagen, Deutschland) 1 Stunde bei 4°C gerührt. Nach dem Einfüllen in eine Säule wird die Gelmatrix mit 50 mM NaH2PO pH 8,0, 2 mM ß-Mercaptoethanol, 20 mM Imidazol, 10 % Glycerin gewaschen und das gereinigte Protein wird anschließend mit demselbem Puffer, welcher 100 mM Imidazol enthält, eluiert. Das gereinigte Protein wird mit 50 % Glycerin versetzt und bei -20°C gelagert. Inhibitions Assay
Die Aktivität von PolC wird in einer enzymatisch gekoppelten Reaktion gemessen, wobei das während der Polymerisation gebildete Pyrophosphat mit Hilfe der ATP- Sulfurylsae in ATP umgewandelt wird, welches mit Hilfe der Firefly-Luciferase de- tektiert wird. Der Reaktionsansatz enthält in einem Endvolumen von 50 μl 50 mM Tris/Cl pH 7,5; 5 mM DTT, 10 mM MgCl2, 30 mM NaCl, 0,1 mg/ml BSA, 10 % Glycerol, je 20 μM dATP, dTTP, dCTP, 2U/ml aktivierte Kalbsthymus-DNA (Fa. Worthington, USA), 20 μM APS und 0,06 mM Luciferin. Die Reaktion wird durch Zusatz von gereinigter PolC in einer Endkonzentration von ~2 nM, gestartet und 30 min bei 30°C inkubiert. Die Menge an gebildetem Pyrophosphat wird anschließend durch Zugabe von ATP-Sulfurylase (Sigma, USA) in einer Endkonzentration von 5 nM und Inkubation bei 30°C für 15 min in ATP umgewandelt. Nach Zugabe von 0,2 nM Firefly-Luciferase wird die Lumineszenz in einem Luminometer für 60 s gemessen. Als IC50 wird die Konzentration eines Inliibitors angegeben, die zu einer 50%igen Inhibition der Enzymaktivität von PolC führt.
Tabelle 1
Figure imgf000051_0001
Bestimmung der minimalen Hemmkonzentrationen (MHK) gegenüber einer Reihe von Keimen
Die MHK- Werte gegen verschiedene Bakterienstämme (S. aureus, S. pneumoniae, E. aecalis) wurden unter Verwendung der Mikrodilutionsmethode in BHI-Bouillon durchgeführt. Die Bakterienstämme wurden über Nacht in BHI-Bouillon (Staphylo- kokken) bzw. BHI-Bouillon + 10% Rinderserum (Streptokokken, Enterokokken) angezüchtet. Die Testsubstanzen wurden in einem Konzentrationbereich von 0,5 bis 256 μg/ml geprüft. Nach serieller Verdünnung der Testsubstanzen wurden die Micro- titerplatten mit den Testkeimen beimpft. Die Keimkonzentration lag bei ca. 1x10
Keimen/ml Suspension. Die Platten wurden bei 37°C unter 8 % CO2 (für Streptokokken, Enterokokken) für 20 h inkubiert. Als MHK-Wert wurde die niedrigste Konzentration protokolliert, bei der das sichtbare Wachstum der Bakterien vollständig inhibiert wurde.
in v/vo-Wirkung
Die Eignung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung bakterieller Infektionen kann in folgenden Tiermodellen gezeigt werden:
Systemische Infektion mit S. aureus 133
S. aureus 133 Zellen werden über Nacht in BH-Bouillon angezüchtet. Die Übernachtkultur wird 1:100 in frische BH-Bouillon verdünnt und für 3 Stunden hochgedreht. Die in der logarithmischen Wachstumsphase befindlichen Bakterien werden abzentri- fugiert und 2 x mit gepufferter, physiologischer Kochsalzlösung (303) gewaschen. Danach wird am Photometer (Modell LP 2W, Fa. Dr. Lange, Deutschland) eine Zellsuspension mit einer Extinktion von 50 Einheiten in 303 eingestellt. Nach einem Verdünnungsschritt (1:15) wird diese Suspension 1:1 mit einer 10 % igen Mucin- Suspension gemischt. Von dieser Infektionslösung werden 0,25 ml/20 g Maus ip appliziert. Dies entspricht einer Zellzahl von etwa 1 x 10E6 Keimen/Maus. Die ip- Therapie erfolgt 30 Minuten nach der Infektion. Für den Infektionsversuch werden weibliche CFW1 -Mäuse verwendet. Das Überleben der Tiere wird über 6 Tage protokolliert.
B. Ausführungsbeispiele für pharmazeutische Zusammensetzungen
Die erfindungsgemäßen Substanzen können folgendermaßen in pharmazeutische Zubereitungen überführt werden:
Tablette:
Zusammensetzung :
100 mg der Verbindung von Beispiel 1, 50 mg Lactose (Monohydrat), 50 mg Maisstärke (nativ), 10 mg Polyvinylpyrolidon (PVP 25) (Fa. BASF, Ludwigshafen, Deutschland) und 2 mg Magnesiumstearat.
Tablettengewicht 212 mg. Durchmesser 8 mm, Wölbungsradius 12 mm.
Herstellung:
Die Mischung aus Wirkstoff, Lactose und Stärke wird mit einer 5%-igen Lösung (m/m) des PVPs in Wasser granuliert. Das Granulat wird nach dem Trocknen mit dem Magnesiumstearat für 5 min. gemischt. Diese Mischung wird mit einer üblichen Tablettenpresse verpresst (Format der Tablette siehe oben). Als Richtwert für die Verpressung wird eine Pesskraft von 15 kN verwendet.
Oral applizierbare Suspension:
Zusammensetzung:
1000 mg der Verbindung von Beispiel 1, 1000 mg Ethanol (96%), 400 mg Rhodigel (Xanthan gum der Fa. FMC, Pennsylvania, USA) und 99 g Wasser. Einer Einzeldosis von 100 mg der erfindungsgemäßen Verbindung entsprechen 10 ml orale Suspension. Her Stellung:
Das Rhodigel wird in Ethanol suspendiert, der Wirkstoff wird der Suspension zugefügt. Unter Rühren erfolgt die Zugabe des Wassers. Bis zum Abschluss der Quellung des Rhodigels wird ca. 6h gerührt.
Intravenös applizierbare Lösung:
Zusammensetzung: 1 mg der Verbindung von Beispiel 1, 15 g Polyethylenglykol 400 und 250g Wasser für Injektionszwecke.
Herstellung:
Die Verbindung von Beispiel 1 wird zusammen mit Polyethylenglykol 400 in dem Wasser unter Rühren gelöst. Die Lösung wird sterilfiltriert (Porendurchmesser 0,22 μm) und unter aseptischen Bedingungen in hitzesterilisierte Infusionsflaschen abgefüllt. Diese werden mit Infusionsstopfen und Bördelkappen verschlossen.

Claims

Patentansprüche
1. Verbindungen der Formel
Figure imgf000055_0001
worin
Rl Wasserstoff, Halogen, Alkyl, Cycloalkyl, Aryl, Heterocyclyl, Alkoxy, Alkoxycarbonyl, Amino, Alkylamino, Aminocarbonyl, Alkylaminocarbonyl, Alkylaminocarbonylamino, Alkoxycarbonylamino, Amino- sulfonyl, Alkyl-aminosulfonyl, Cycloalkylaminosulfonyl, Arylaminosulfonyl oder Hetero-cyclylaminosulfonyl bedeutet,
wobei Alkyl, Cycloalkyl, Aryl, Heterocyclyl, Alkoxy, Alkoxycarbonyl, Alkylamino, Alkylaminocarbonyl, Alkoxycarbonylamino, Alkylaminosulfonyl, Cycloalkylaminosulfonyl, Arylaminosulfonyl und Heterocyclyl-aminosulfonyl gegebenenfalls substituiert ist mit 1 bis 3 Substituenten R!"
wobei die Substituenten l' unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Trifluormethyl, Tri- fluormethoxy, Nitro, Alkyl, Alkoxy, Amino, Cyano, Aminocarbonyl, Alkylaminocarbonyl, Alkylaminocarbonylamino und Alkoxycarbonyl,
n n eine Zahl 1, 2 oder 3 bedeutet, wobei bei n gleich 2 oder 3 die Reste R gleich oder verschieden sein können,
R2 Wasserstoff, Alkyl, Cycloalkyl, Aryl oder Heterocyclyl bedeutet,
wobei R^, außer im Falle von Wasserstoff, gegebenenfalls substituiert ist mit 1 bis 3 Substituenten R^-l,
wobei die Substituenten R^-l unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Trifluormethyl, Nitro,
Cyano, Alkyl, Alkoxy, Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl und Alkylaminocarbonyl,
R3 ein Substituent der folgenden Formel
Figure imgf000056_0001
ist, worin
R3~1 und R^-2 unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der
Gruppe bestehend aus Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Alkylthio, Cycloalkyl und Halogen, oder
R3-1 und R3-2 zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie ge- bunden sind, einen Cycloalkyl- oder Heterocyclyl-Ring bilden, der gegebenenfalls mit bis zu 3 Halogen substituiert ist, worin Q, U und Y unabhängig voneinander Kohlenstoff oder Stickstoff bedeuten und höchstens einer der Reste aus der Gruppe Q, U und Y für Stickstoff steht,
A eine C2-C6-Alkandiylkette bedeutet, die gegebenenfalls eine oder mehrere Doppel- oder Dreifachbindungen enthält und in der gegebenenfalls ein Kohlenstoffatom durch ein Stickstoff- oder Sauerstoff- atom ersetzt ist, wobei sich zwischen dem Heteroatom in A und dem Stickstoffatom im Uracilring mindestens 2 Kohlenstoffatome befinden müssen, und wobei sich zwischen dem Heteroatom in A und dem
Stickstoffatom, welches den Rest R2 trägt, mindestens 2 Kohlenstoffatome befinden müssen,
und die gegebenenfalls mit bis zu 3 Substituenten, unabhängig von- einander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Nitro,
Amino, Alkylamino, Alkanoylamino, Trifluormethyl und Trifluor- methoxy substituiert ist,
und
het für einen Heterocyclus steht,
und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass in der Formel
(I) nach Anspruch 1
R1 Wasserstoff, Halogen, Cι-C6-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl, Phenyl, Heterocyclyl, Cι-C6-Alkoxy, Cι-C6- Alkoxycarbonyl, Amino, Cι-C6-Alkyl- amino, Aminocarbonyl, Cι-C6-Alkylaminocarbonyl, Cι-C6- Alkylaminocarbonylamino, Cι-C6-Alkoxycarbonylamino, Aminosulfonyl, C\- C6-Alkylaminosulfonyl, Cycloalkylaminosulfonyl, Phenylaminosulfonyl oder Heterocyclylaminosulfonyl bedeutet,
wobei Alkyl, Cycloalkyl, Phenyl, Heterocyclyl, Alkoxy, Alkoxycarb- onyl, Alkylamino, Alkylaminocarbonyl, Alkoxycarbonylamino,
Alkylaminosulfonyl, Cycloalkylaminosulfonyl, Phenylaminosulfonyl und Heterocyclyl-a inosulfonyl gegebenenfalls substituiert ist mit 1 bis 3 Substituenten R " ,
wobei die Substituenten Rl_i unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Trifluormethyl, Cι-C3- Alkyl, Cι-C3-Alkoxy, Amino und CrC3-Alkylaminocarbonylamino,
n n eine Zahl 1, 2 oder 3 bedeutet,
wobei bei n gleich 2 oder 3 die Reste Rl gleich oder verschieden sein können,
R2 Wasserstoff, Alkyl, Cycloalkyl, Aryl oder Heterocyclyl bedeutet,
wobei R^, außer im Falle von Wasserstoff, gegebenenfalls substituiert ist mit 1 Substituenten R2"l,
wobei R2-1 ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Nitro, Cyano, Alkyl und Alkoxy,
R3 ein Substituent der folgenden Formel
Figure imgf000058_0001
ist, worin
R3-1 und R3_ unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Cι-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-
Alkinyl, Cι-C6- Alkylthio, C3-C6-Cycloalkyl und Halogen, oder
R3-1 und R3- zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, einen C3-C6-Cycloalkyl- oder Heterocyclyl-Ring bilden, der gegebenenfalls mit bis zu 3 Halogen substituiert ist,
worin Q, U und Y unabhängig voneinander Kohlenstoff oder Stickstoff bedeuten und höchstens einer der Reste aus der Gruppe Q, U und Y für Stickstoff steht,
A eine C2-C6-Alkandiylkette bedeutet, die gegebenenfalls eine Doppeloder Dreifachbindung enthält,
und die gegebenenfalls mit bis zu 2 Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Nitro, Amino, Cι-C6- Alkylamino und
Cι-C6-Alkanoylamino substituiert ist,
und
het für einen Heterocyclus steht,
und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze.
3. Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass in der Formel (I) nach Anspruch 1 R1 Wasserstoff, Halogen, Cι-C3-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl, Phenyl, C1-C3- Alkoxy, Cι-C3-Alkoxycarbonyl, Amino oder C^ -Alkylamino bedeutet,
wobei Alkyl, Cycloalkyl, Phenyl, Alkoxy, Alkoxycarbonyl und Alkylamino gegebenenfalls substituiert ist mit 1 Substituenten Rl"l,
wobei der Substituent Rl~l ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cι-C3-Alkyl, Cι-C3-Alkoxy und Amino,
n n eine Zahl 1, 2 oder 3 bedeutet,
wobei bei n gleich 2 oder 3 die Reste Rl gleich oder verschieden sein können,
R Wasserstoff oder Cι-C3-Alkyl bedeutet,
R^ ein Substituent der folgenden Formel
Figure imgf000060_0001
ist, worin
R^-l und R3- unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, Fluor und Chlor, oder
R^-l und R3- zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, einen Cs-Cycloalkyl-Ring bilden, der gegebenenfalls mit bis zu 2 Substituenten unabhängig voneinander aus- gewählt aus der Gruppe bestehend aus Chlor oder Fluor substituiert ist,
A Ethan-l,2-diyl, Propan-l,3-diyl, Butan- 1,4-diyl oder Pentan-l,5-diyl bedeutet,
und
het für einen 5- bis 6-gliedrigen, monocychschen, über ein Kohlenstoff- atom gebundenen, aromatischen Heterocyclus steht, der bis zu 3 Hete- roatome enthält, die unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Schwefel, Sauerstoff und Stickstoff,
und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass in der Formel (I) nach Anspruch 1 R1 Wasserstoff, Halogen, Alkyl oder Alkoxy bedeutet.
5. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass in der Formel (I) nach Anspruch 1 n eine Zahl 1 oder 2 bedeutet, wobei bei n gleich 2 die Reste R gleich oder verschieden sein können.
6. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass in der Formel (I) nach Anspruch 1 R2 Wasserstoff oder Cι-C3-Alkyl bedeutet.
7. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass in der Formel (I) nach Anspruch 1 Q, U und Y Kohlenstoff bedeuten.
8. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass in der Formel (I) nach Anspruch 1
R3 ausgewählt wird aus der Gruppe:
Figure imgf000062_0001
9. Verbindungen nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass in der Formel (I) nach Anspruch 1
R3 ausgewählt wird aus der Gruppe:
Figure imgf000062_0002
10. Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1, worin A Ethan-l,2-diyl oder Propan-l,3-diyl bedeutet.
11. Verbindungen der Formel (I) nach Ansprach 1, worin het ein aromatischer Heterocyclus ist.
2. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I) nach Ansprach 1, dadurch gekennzeichnet, dass
[A] Verbindungen der Formel
Figure imgf000063_0001
worin A, n, het, R ,ι und R die oben angegebene Bedeutung haben,
mit Verbindungen der allgemeinen Formel
H2N-R3 (Iü)
wonn R die oben angegebene Bedeutung hat,
gegebenenfalls in Gegenwart einer Base,
oder
[B] Verbindungen der Formel
Figure imgf000063_0002
wonn A, R und R die oben angegebene Bedeutung haben,
mit Verbindungen der allgemeinen Formel
Figure imgf000064_0001
wonn
R1, n und het die oben angegebene Bedeutung haben und X für ein Halogen oder eine Hydroxygrappe steht,
gegebenenfalls in Gegenwart einer Base,, umgesetzt werden.
13. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 11 zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten.
14. Arzneimittel enthaltend mindestens eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 11 in Kombination mit mindestens einem pharmazeutisch verträglichen, pharmazeutisch unbedenklichen Träger oder Exzipienten.
15. Verwendung von Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 11 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und oder Prophylaxe bakterieller Infektionen.
16. Arzneimittel nach Anspruch 14 zur Behandlung und/oder Prophylaxe bakterieller Infektionen.
7. Verfahren zur Bekämpfung bakterieller Infektionen in Menschen und Tieren durch Verabreichung einer antibakteriell wirksamen Menge mindestens einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 11.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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WO2000020556A2 (en) * 1998-10-07 2000-04-13 University Of Massachusetts Zinc finger-reactive antimicrobial compounds
WO2003011297A1 (en) * 2001-06-15 2003-02-13 University Of Massachusetts N3-substituted 6-anilinopyrimidines and methods to treat gram-positive bacterial and mycoplasmal infections

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WO2000020556A2 (en) * 1998-10-07 2000-04-13 University Of Massachusetts Zinc finger-reactive antimicrobial compounds
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