DE2054142A1 - Pyridinsulfonsauren - Google Patents
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- C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
- C07D213/70—Sulfur atoms
- C07D213/71—Sulfur atoms to which a second hetero atom is attached
Description
Anlage ζ. Eingäbe vom 20.1.1971 in SACHEN der Patentanmeldung
Aktenzeichen: P 20 54 142.8 Unser Zeichen: 21 775-BR/H
Anmelder :
CIBA AKTIENGESELLSCHAFT, BASEL (SCHWEIZ)
205AU2
Case SU 5^9/1 ~3 . '· ·
Deutschland
Pyridinsulfonsauren
Die vorliegende Erfindung betrifft neue ^-Phenyl- λ
amino-3-pyridinsulfonsäuren der allgemeinen Formel I
If—Ph
(I)
vjorin Ph ein Phenylradikal bedeutet, R1 für Wasserstoff, Nie
deralkyl oder ein Aoylradikal steht, und jeder der Reste Rg
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und R-, Wasserstoff oder Niederalkyl bedeutet, ihre Ester,
Amide und Hydrazide N-Oxyde und Salze dieser Verbindüngen.
In der Formel I ist das Phenylradikal Ph unsubstituiert oder durch einen oder mehr als einen, vorzugsweise
bis 3j in erster Linie einen oder zwei, gleiche oder verschiedene
Substituenten substituiert. Substituenten sind Niederalkyl, z.B. Methyl, Aethyl, n- oder i-Propyl oder
-Butyl, freies, veräthertes oder verestertes Hydroxy oder Mercapto, z.B. Niederalkoxy oder Niederalkylmercapto, wie
Methoxy, Aethoxy, n- oder 1-Propyloxy oder -Butyloxy, Methylmercapta
oder Aethylmercapto, Niederalkanoyloxy, z.B. Acetoxy oder Propionyloxy, Halogen, z.B. Fluor, Chlor oder
Brom; Trifluormethyl, Nitro, Amino, Mono- oder Di-niederalkylamino
oder Niederalkylenamino, z.B. Mono- oder Dimethylamino
oder -äthylaniino, Pyrrolidino oder Piperidino, freies,
verestertes oder amidiertes Carboxy oder SuIfo, z.B. NIedercarbalkoxy
oder -alkoxysulfonyl, Carbamoyl, Sulfamoyl, Mono- oder Di-niederalkyl-carbamoyl oder -sulfamoyl, z.B.
Carbomethoxy, Carbäthoxy, Methoxysulfonyl, Mono- oder Dimethyl
-carbamoyl oder -sulfamoyl.
Der Ausdruck "nieder" definiert im Zusammenhang mit
den oben oder nachfolgend genannten organischen Resten oder Verbindungen, solche mit höchstens 7, vorzugsweise *\ Kohlenstoffatomen.
Bevorzugte Ph-Radikale sind Phenyl, Mono- oder Di-(niederalkyl)-phenyl, Mono-, Di- oder TrI-(niederalkoxy)-
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phenyl, Mono- oder Di-(halogen)-phenyl, (Halogen, Niederalkyl)-phenyl,
(Halogen, Trifluormethyl)-phenyl, Mono- oder BIs-(trifluormethyl)-phenyl,
(Di-niederalky!amino)-phenyl, (Carboxy)
-phenyl, (Niedercarbalkoxy)-phenyl oder (Sulfamoyl)-phenyl.
Die Alkylreste PL, R2 und R sind vorzugsweise solche
mit höchstens h Kohlenstoffatomen, z.B. die vorher genannten
Reste, insbesondere" Methyl.
Ein Acylradikal R, ist vorzugsweise Niederalkanoyl
oder Niederalkenoyl, z.B. Acetyl, Propionyl, Pivaloyl, Acrylo- |
yl oder Methacryloyl, oder Ph-Niederalkanoyl oder Ph-Niederalkenoyl,
z.B. Benzoyl, Phenylacetyl oder Cinnamoyl.
Ester von Säuren der Formel I sind vorzugsweise Niederalkyl- oder (Hydroxy, Niederalkoxy, Amino oder Ph)-nie deralkylester,
z.B. Methyl-, Aethyl-, n- oder i-Propylester, 2-(Hydroxy, Methoxy, Amino oder Dimethylamine)-äthylester
oder Benzylester.
Die Amide' oder Hydrazide von Säuren der Formel I
können unsubstituiert oder durch einen oder mehreren alipha- f tischen, aromatischen oder araliphatischen Resten N-substituiert
sein. Ein aliphatischer Rest ist z.B. Niederalkyl, wie einer der oben genannten Reste R,. Ein aromatischer
Rest ist vorzugsweise Phenyl und ein araliphatischer Rest ist in erster Linie Phenyl-niederalkyl. Diese Reste können Substituenten
enthalten, insbesondere im Phenylkern, vorzugsweise die oben genannten Substituenten des Restes Ph. Bevorzugte
Verbindungen dieser Gruppe sind die unsubstituier-
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ten oder N-alkylierten Amide oder Hydrazide.
Salze der oben genannten Säuren sind vorzugsweise solche mit pharmazeutisch verwendbaren anorganischen oder
organischen Basen, insbesondere die Alkalimetall-, Erdalkalimetall-,
z.B. Natrium-, Kalium-, Magnesium- oder Calciumsalze, oder Ammoniumsalze mit Ammoniak oder Aminen, wie solche
mit Mono-, Di- oder Tri-niederalkylarninen, oder tertiären
Stickstoffbasen, wie Pyridin, Collidin oder Lutidin.
Erhaltene Verbindungen, welche basische Gruppen, z.B. Aminogruppen enthalten, können auch Säureadditionssalze
bilden. Geeignete Säuren zur Bildung von Säureadditionssalzen, insbesondere pharmazeutisch verwendbaren Säureadditionssalzen
sind -z.B. anorganische oder organische Säuren, wie starke Mineralsäuren, z.B. Halogenwasserstoffsäuren, wie
Chlorwasserstoff oder Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure oder Perchlorsäure, organische
Carbon- oder Sulfonsäuren, wie aliphatische oder aromatische Carbon- oder Sulfonsäuren, z.B. Ameisen-, Essig-, Propion-,
Bernstein-, Glykol-, Milch-, Apfel-, Wein-, Zitronen-, Ascorbin-, Malein-, Hydroxymalein- oder Brenztraubensäure; Phenylessig-,
Benzoe-, p-Amino-benzoe-, Anthranil-, p-Hydroxybenzoe,
Salicyl- oder ρ-Amino-salicylsäure, Embonsäure, Nikotinsäure,
Methansulfon-, Aethansulfon-, Hydroxyäthansulfon-, Aethylensulfonsäure, Halogenbenzolsulfon-, Toluolsulfon-,
Naphthalinsulfonsäuren oder Sulfanilsäure; Methionin, Tryptophan,
Lysin oder Arginin.
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Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung zeigen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Ausser ihren antiinflammatorischen
Effekten, welche insbesondere in den oben genannten Sulfonamiden und Hydraziden ausgeprägt sind, zeigen
die neuen Verbindungen in erster Linie diuretische, natrl- und chloriuretische Wirkungen, welche rasch einsetzen und eine
hohe Urin- aber niedrige Kaliumausscheidung hervorrufen. Diese Wirkungen können in Tierversuchen, vorzugsweise an Säugetieren,
z.B. Ratten oder Hunden nachgewiesen werden. Die erfindungsgemassen Verbindungen können an Tiere -enteral oder . "
parenteral, z.B. oral als Gelatine-Kapseln an Hunde, oder in Form von wässrigen Lösungen oder Suspensionen durch ein Magenrohr
an Ratten, verabreicht werden. Man verwendet dabei orale Dosen zwischen ungefähr 0,1 und 50 mg/kg/Tag, vorzugsweise
0,3 und 10 mg/kg/Tag, in erster Linie 1 und 5 mg/kg/Tag.
Gleichzeitig können die Versuchstiere verschiedene Salz-Belastungen
enteral oder parenteral, z.B. verschiedene Mengen einer subkutan* verabreichten 0,9$igen Kochsalzlösung, wie
100 ml der Lösungsmenge pro mittelgrosser Hund (Spürhund), erhalten. In diesen Versuchen rufen die erfindungsgemassen
Verbindungen eine Zunahme der Urinausscheidung hervor. Der Urin wird z.B. in Intervallen von 2 Stunden, durch oder ohne
Katheterisierung gesammelt und sein Volumen, Natrium-, Kalium- und Chloridgehalt bestimmt und mit entsprechenden Werten,
welche bei nicht-behandelten oder mit Kochsalz behandelten Tieren erhalten werden, verglichen. Die genannten Verbindungen,
insbesondere die unsubstituierten oder M-alkylierten
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Amide oder Hydrazide von Verbindungen der Formel I, bewirken auch im Ratten-Pfotenödemtest [Winter et al, Proe.Soc.Exp.
Biol.Med. 111, 544 (1962)] eine leichte Verminderung des
durch Carrageenin verursachten Oedems.
Die neuen Verbindungen sind dementsprechend milde Antiphlogistika und starke Diuretika, Sodi- und Chloriuretika,
welche in erster Linie zur Behandlung von ödematosen Wasser und
Salzretentionen, welche meistens in Verbindung mit Herz- und Nierenkrankheiten oder Hypertension einhergehen, verwendet
werden können. Die Amide und Hydrazide können als antiinflammatorische Mittel verwendet werden. Die erfindungsgemässen
Verbindungen können auch als Zwischenprodukte in der Herstellung von anderen wertvollen Produkten, insbesondere
von pharmakologisch wirksamen Verbindungen,Verwendung finden.
Besonders wertvoll im Hinblick auf ihre pharmakologischen Wirkungen sind die Verbindungen der Formel I, in :
welcher Ph Phenyl oder Phenyl substituiert durch höchstens 3 gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Gruppe bestehend
aus Niederalkyl, Hydroxy, Niederalkoxy, Niederalka-.. noyloxy, Halogen, Trifluormethyl, Nitro, Amino, Mono- oder
Di-niederalkylamino, Niederalkylenamino, Carboxy, SuIfο,
Niedercarbalkoxy, Niederalkoxysulfonyl, Carbamoyl, Sulfamoyl, Mono- oder Di-niederalkylcarbamoyl, bedeutet, Mono- oder Diniederalkylsulffamoyl,
bedeutet, R, für Wasserstoff, Niederalkyl, Nlederalkanoyl, Nlederalkenoyl, Ph-Nlederalkanoyl
oder Ph-Niederalkenoyl steht, und jeder der Reste Rp
und R-, Wasserstoff oder Niederalkyl bedeutet, und
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ihre N-Oxyde, Niederalkyl- oder (Hydroxy., Nieder alkoxy, Amino
oder Ph) -niederalkylester, unsubstituierte oder N.-Niederalkyl
substituierte Amide und Hydrazide, und ihre Salze, insbesondere pharmazeutisch verwendbaren Salze, wie Alkalimetall-,
Erdalkalimetall- oder Ammoniumsalze, oder pharmazeutisch verwendbaren Säureadditionssalze , und auch diejenigen Verbindungen
der Formel I, in welchen, eine Mercapto- oder Niederalkylmercaptogruppe
auch als Phenylsubstituent figurieren kann.
Bevorzugt sind die Verbindungen der Formel I, in ^
welchen Ph Phenyl, Mono- oder Di-(niederalkyl)-phenyl, Mono-,
Di- oder Tri-(niederalkoxy)-phenyl, Mono- oder Di-(halogen)-phenyl,
(Halogen, Trifluormethyl)-phenyl, Mono- oder Bis-(trifluormethyl)-phenyl,
(Di-niederalkylamino)-phenyl, (Carboxy)-phenyl oder (Sulfamoyl)-phenyl bedeutet, R, für Wasserstoff,
Niederalkyl oder Niederalkanoyl steht, und jeder der Reste R und R_ Wasserstoff oder Niederalkyl bedeutet, und auch
diejenigen Verbindungen der Formel I, in welchen Ph auch (Halogen, Niederalkyl)-phenyl oder (Niedercarbalkoxy)-phenyl |
bedeutet und R, bis R_. die in diesem Absatz angegebenen Bedeutungen
haben, und ihre Niederalkylester, unsubstituierten oder N-Niederalkyl substituierten Amide, und Salze, insbesondere
pharmazeutisch verwendbaren Salze, wie Ammonium-, Alkalimetall- oder Erdalkalimetallsalze.
Besonders wertvoll sind die Verbindungen der Formel I, in Vielehen Ph Phenyl, Mono- oder Dimethyl-phenyl, Mono-,
Di- oder Trimethoxy-phenyl. Mono- oder Dichlor-phenyl, (Chlor,
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Trifluormethyl) -phenyl, Mono- oder Bis -tri fluorine thy 1 -phenyl.
Dimethy!amino-phenyl, Carboxy-phenyl oder SuIfamoyl-phenyl
bedeutet, und jeder der Reste R,, Rp und R für Wasserstoff
steht, aber auch Verbindungen der Formel I, in welchen Ph
auch Mono- oder Difluor-phenyl, Brom-phenyl, (Chlor, Methyl)-phenyl oder Carbäthoxy-phenyl bedeutet, und jeder der Reste R und R auch für Methyl steht, ihre unsubstituierten oder N-Niederalkyl substituierten Amide, und Salze, insbesondere pharmazeutisch verwendbaren Salze, wie Natrium- und Kaliumsalze .
auch Mono- oder Difluor-phenyl, Brom-phenyl, (Chlor, Methyl)-phenyl oder Carbäthoxy-phenyl bedeutet, und jeder der Reste R und R auch für Methyl steht, ihre unsubstituierten oder N-Niederalkyl substituierten Amide, und Salze, insbesondere pharmazeutisch verwendbaren Salze, wie Natrium- und Kaliumsalze .
Besonders wichtig in Bezug auf ihre pharmakologische Wirkung sind Verbindungen der Formel I, in welchen Ph Phenyl,
Fluorphenyl, Chlorphenyl, Bromphenyl oder Trifluormethylphenyl bedeutet, und jeder der Reste R1, R0 und R für
Xd j
Wasserstoff steht, ihre unsubstituierten oder N-Niederalkyl substituierten Amide und Salze, insbesondere pharmazeutisch
verwendbaren Salze, wie Natrium und Kaliumsalze.
Die neuen Verbindungen werden nach an sich bekannten Methoden, z.B. dadurch hergestellt, dass man in einer Verbindung
der allgemeinen Formel II
(II)
oder in ihren funktioneilen Derivaten, worin X einen in die Aminogruppe der Formel R,-N—Ph überführbaren Rest bedeutet,
X in den Rest R1-N-Ph überführt und ein erhaltenes funktionelles
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Säurederivat, welches von den oben definierten Säurederivaten
verschieden ist, in die freie Säure, ihre Ester., Amide, Hydrazide oder Salze umwandelt, undj wenn erwünscht, eine erhaltene
Verbindung innerhalb des definierten Rahmens in eine andere Verbindung der Erfindung überführt.
Der Substituent X bedeutet z.B. eine freie oder vorzugsweise eine reaktionsfähige verätherte oder veresterte
Hydroxygruppe, wie Niederalkoxy, Niederalkanoyloxy oder Halogen,
z.B. eine solche oben genannte Gruppe 3 insbesondere j
Methoxy oder Chlor, oder in erster Linie eine Nitrogruppe. Funtkionelle Derivate einer Säure der Formel II sind z.B.
die oben genannten Ester oder die unsubstituierten oder N-alkylierten Amide oder Hydrazide.
Der oben genannte Ausgangsstoff, insbesondere wenn X eine Nitrogruppe bedeutet, wird vorzugsweise mit dem
Amin der Formel IU-NH-Ph, worin R^, Wasserstoff oder Nlederalkyl
bedeutet, vorzugsweise in Abwesenheit, aber auch in Gegenwart von Verdünnungsmitteln, umgesetzt. Man verwendet (|
vorzugsweise solche Verdünnungsmittel, welche gegenüber den Reagenzien inert sind und diese lösen, und arbeitet in Gegenwart
von Katalysatoren, Kondensationsmitteln und/oder in inerten Atmosphären, bei niederen Temperaturen, Zimmertemperatur
oder erhöhten Temperaturen, z.B. zwischen ungefähr 0 und 150 , insbesondere zwischen ungefähr 20 und 130 , beim atmosphärischen
Druck.
In der obigen Reaktion wird der Amin-Auszangestoff
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vorzugsweise in einem Ueberschuss, mindestens 100$, um die
entstehende Säure zu neutralisieren, verwendet. Das Amin-Reagens.kann
aber auch in äquivalenten Mengen eingesetzt werden, wobei man in Gegenwart von anderen Kondensat ionsmitteln,
z.B. anorganischen oder organischen Basen, wie Alkali- oder Erdalkalimetallcarbonaten oder -bicarbonaten oder
tertiären Stickstoffbasen, z.B. Tri-niederalkylaminen, N,N-Dimethylanilin
oder Pyridin arbeitet.
Die erhaltenen Verbindungen der vorliegenden Erfindung können nach an sich bekannten Methoden ineinander
übergeführt werden. So kann man ein erhaltenes Amid oder Hydrazid z.B. mit einer Base, wie mit einer wässrigen Lösung
von Alkali- oder Erdalkalimetallhydroxyden oder einem quaternären Ammoniumhydroxyd, hydrolysieren. Erhaltene Verbindungen,
in welchen R, für Wasserstoff steht, können mit reaktionsfähigen Estern entsprechender Alkohole, z.B.mit
solchen einer Halogenwasserstoffsäure oder Sulfonsäure, umgesetzt
werden. Die Verfahrensprodukte, worin R1 Wasserstoff
bedeutet, können aber auch mit reaktionsfähigen funktioneilen Derivaten entsprechender Säuren, z.B. ihren Halogeniden oder
Anhydriden, wie Acetylchlorid oder Acetanhydrid, umgesetzt werden. Erhaltene Acylderlvate oder Ester können, z.B. mit
sauren oder alkalischen Hydrolyslerungsmitteln, hydrolysiert werden, Ester umgeestert oder erhaltene Säuren in bekannter
Weise, z.B. entweder direkt mit Niederalkanolen und sauren
Katalysatoren, oder indirekt duroh Ueberführung der Säure in das entsprechende Säurehalogenid, welches man mit Thionyl-
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oder Phosphorhalogeniden, z.B. Thionylchlorid oder Phosphorpentachlorid,
erhält, verestert werden. Erhaltene Säuren können auch in ihre Salze übergeführt werden, z.B. durch
Umsetzung mit entsprechenden anorganischen oder organischen Basen, wie Alkalimetall- oder Erdalkalimetallhydroxyden,
-carbonaten oder -bicarbonaten, Ammoniak, Aminen oder entsprechenden Ionenaustauschern. Erhaltene Basen können in
Säureadditionssalze durch Umsetzung mit entsprechenden freien Säuren oder sauren Ionenaustauschern umgewandelt ä
werden. Die N-Oxyde werden in an sich bekannter Weise hergestellt.
Diese oder andere Salze der neuen Verbindungen wie z.B. die Pikrate, .können auch zur Reinigung der erhaltenen
Basen dienen, indem man die freie Base iH Salze überführt,
diese abtrennt und aus den Salzen wiederum die freien Basen freimacht.
Infolge der engen Beziehung zwischen der neuen
Verbindung in freier Form und in Form ihrer Salze sind im I
Vorausgegangenen und nachfolgend unter der freien Verbindung sinn- und zweckgemäss gegebenenfalls auch die entsprechenden
Salze zu verstehen. " -
Erhaltene Isomerengemische können nach an sich bekannten Methoden, z.B. durch fraktionierte Destillation,
Kristallisation und/oder Chromatographie, in die einzelnen Isomeren getrennt werden.
Die Erfindung betrifft auch diejenigen Formen, des
Verfahrens, nach denen man von einer auf irgendeiner Stufe
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des Verfahrens als Zwischenprodukt erhältlichen Verbindung
ausgeht und die fehlenden Verfahrensschritte durchführt oder die Reaktion auf irgendeiner Stufe abbricht, oder bei
denen man die Ausgangsstoffe unter den Reaktionsbedingungert bildet, oder bei denen die Reaktionskamponenten in Form
ihrer Salze verwendet werden.
Beim Verfahren der vorliegenden.Erfindung werden,
vorzugsweise solche Ausgangsstoffe verwendet, welche zu den eingangs als besonders wertvoll geschilderten Verbindungen
führen.
Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können, falls
sie neu sind, geraäss den in den Beispielen illustrierten
Methoden hergestellt werden. Ausgangsstoffe der Formel II, in welchen X eine Nitrogruppe bedeutet sind neu» Diese
Ausgangsstoffe können ausgehend von entsprechenden ^-Aminopyridine -carbonsäuren oder ihren funktionellen Derivaten
durch Oxydation, vorzugsweise mit Peroxyden, z.B. Wasserstoffsuperoxyd
oder vorzugsweise Perschwefelsäure, welche man in situ aus Schwefelsäure und Wasserstoffsuperoxyd bilden
kann, hergestellt werden. Die Amid- und Hydrazid-Ausgangsstoffe können gemäss der hler oben beschriebenen Methode,
d.h. durch den Einsatz von geeigneten Amiden und Hydraziden von Säuren der Formel II hergestellt werden.
Die pharmakologisch verwendbaren Verbindungen der vorliegenden Erfindung können z.B. zur Herstellung von pharmazeutischen
Präparaten verwendet werden, welche eine wirksame
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-I3 - . 2054U2
Menge der Aktivsubstanz zusammen oder im Gemisch mit anorganischen
oder organischen, festen oder flüssigen, pharmazeutisch verwendbaren Trägerstoffen enthalten, die sich zur enteralen
oder parenteralen Verabreichung eignen. Vorzugsweise verwendet man Tabletten oder Gelatinekapseln, welche den Wirkstoff
zusammen mit Verdünnungsmitteln, z.B. Laktose, Dextrose, Sukrose, Mannitol, Sorbitol, Cellulose und/oder Glycin, und
Schmiermitteln, z.B. Kieselerde, Talk, Stearinsäure oder Salze davon, wie Magnesium- oder Calciumstearat, und/oder Polyäthylenglyko!,aufweisen;
Tabletten enthalten ebenfalls Binde- ™ mittel, z.B. Magnesiumaluminiumsilikat, Stärken, wie Mais-,
Weizen-, Reis- oder Pfeilwurzstärke, Gelatine, Traganth,
Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose und/oder Polyvinylpyrrolidon, und, wenn erwünscht, Sprengmittel, z.B.
Stärken, Agar, Alginsäure oder ein Salz davon, wie Natriumalginat, und/oder Brausemischungen, oder Adsorptionsmittel,
Farbstoffe, Geschmackstoffe und Süssmittel. Injizierbare Präparate sind vorzugsweise isotonische wässrige Lösungen Λ
oder Suspensionen, Suppositorien in erster Linie Fettemulsionen oder -suspensionen. Die pharmazeutischen Präparate
können sterilisiert sein und/oder Hllfsstoffe, z.B. Konservier-,
Stabilisier-, Netz- und/oder Emulgiermittel, Löslichkeitsvermittler, Salze zur Regulierung des osmotischen
Druckes und/oder Puffer enthalten. Die vorliegenden phar-. mazeutischen Präparate, die, wenn erwünscht, weitere pharmakologisch
wertvolle Stoffe enthalten können, werden in
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an sich bekannter Weise, z.B. mittels konventioneller Misch-,
Granulier- oder Dragierverfahren, hergestellt und enthalten von etwa 0,1$ bis etwa 75$* insbesondere von etwa 1$ bis
etwa 50$ des Aktivstoffes.
Die folgenden Beispiele dienen zur Illustration der Erfindung. Temperaturen werden in Celsiusgraden angegeben.
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Man gibt 5 g ^-Nitro-^-pyridinsulfonsäure portionenweise
zu 50 ml 3"Chlor-anilin unter Rühren und Kühlen unter
55 · Das Reaktionsgemisch wird in einer Stickstoffatmosphäre
3 Stunden bei 100 gerührt, dann abgekühlt und mit Diäthyläther
verdünnt. Der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert,
mit Diäthyläther gewaschen und in Wasser suspendiert. Die Suspension wird mit einer wässrigen Natriumhydroxydlösung neu- *
tralisiert, filtriert, das Filtrat unter vermindertem Druck
eingedampft und der Rückstand aus Wasser umkristallisiert. Man erhält das Natriumsalz der 4-(3-Chlorphenylamino)-3-pyridinsulfonsäure
der Formel .
SO Na
welches über 3OO0 schmilzt. Das Produkt zeigt in einem Dünn- "
schichtchromatogramm an Silicagel, unter Verwendung des Lösungsmittelsystems
Chloroform-Methanol-Diäthylamin (8:2:1) als mobile Phase, einen R -Wert von 7,5 (entwickelt mit Pia-
Oill
tintetrachlorid und ausgewertet im U.V.-Licht).
In analoger Weise, ausgehend von gleichen Mengen entsprechender Ausgangsstoffe, wird auch das Natriumsalz der
4-(2-Chlor-phenylamino)-3-pyridinsulfonsäure erhalten. R '=6,0 (mit dem oben genannten Lösungsmittelsystem).
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Man gibt portionenweise 6 g ^- fonsäure zu 50 fnl 3-Trifluormethyl-anilin unter Rühren und
Kühlen unter 55 · Das Reaktionsgemisch wird 3 Stunden in
einer Stickstoffatmosphäre bei 100 gerührt, dann abgekühlt und mit Diäthyläther verdünnt. Der erhaltene Niederschlag
wird abfiltriert und aus Aethanol umkristallisiert. Man erhält die 4-(3-Trifluormethyl-phenylamino)-3-pyridinsulfonsäure
der Formel
NH
QJi
welche bei 269 - 27O (unter Zersetzung) schmilzt.
Man löst 1 g 4-(3-Trifluormethyl-phenylamino)-3-pyridinsulfonsäure
in einer minimalen Menge einer wässrigen KaliumcarbonatlÖsung, wäscht die Lösung mit Diäthyläther und
dampft sie unter vermindertem Druck ein. Der Rückstand wird aus Wasser umkristallisiert. Man erhält das entsprechende
Kaliumsalz, welches im Dünnschichtchromatogramm an Silicagel,
unter Verwendung des Lösungsmittelsystems Chloroform-Methanol· Diäthylamin (7:2:1), einen R -Wert von 7,0 aufweist.
109823/22 1 3
Man gibt portionenweise 7 S ^-Nitro-3-pyridinsulfonsäure
zu 70 ml 2-Chlor-5-trifluormethyI-anilin unter Rühren
und Kühlen. Das Reaktionsgern!sch wird 4 Stunden bei 120 gerührt,
dann abgekühlt und mit Diäthyläther verdünnt. Der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert und aus Methanol urakristallisiert.
Man erhält die 4-(2-Chlor-5-trifluormethylphenylamino)-3-pyridinsulfonsäure
der Formel
welche im Dünnschichtehromatogramm an Silicagel, mit dem
Lösungsmittelsystem Chloroform-Methanol-Diäthylamin (8:2:1)
einen R -Wert von 8,0 aufweist,
cm
cm
109823/221 3
- XO -
Man gibt portionenweise 4 g 4-Nitro-3-pyridinsulfonsäure zu 20 g 4-Chlor-2-trifluormethy1-anilin und rührt das
Gemisch 3Y2 Stunden in einer Stickstoffatmosphäre bei I3O l40°.
Das Reaktionsgemisch wird dann abgekühlt, mit Diäthyläther verdünnt, der erhaltene Niederschlag abfiltriert und
aus Methanol umkristallisiert. Man erhält die 4-(4-Chlor-2-trifluormethyl-phenylamino)-3-pyridinsulfonsäureder
Formel
NH
welche im Dünnschichtchromatogramm an Silicagel, mit dem Lösungsmittelsystem Chloroform-Methanol-Diäthylamin (8:2:l)
einen R -Wert von 9»O aufweist,
cm
cm
Der in diesem und in den vorhergehenden Beispielen verwendete Ausgangsstoff wird wie folgt hergestellt:
Man gibt zu 216 ml einer 30$-igen wässrigen Wasserstoffsuperoxydlösung,
unter Rühren und Kühlen auf -5 bis O , 432 ml konzentrierter Schwefelsäure. Nach einer halben Stunde
wird das Gemisch, unter Rühren und Kühlen auf -5 bis +5°, mit einer Lösung von 60 g 4-Amino-3-pyridinsulfonsäure in 3OO ml
konzentrierter Schwefelsäure tropfenweise versetzt. Das Gemisch
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wird 2 Stunden bei O gerührt und in einem grossen Wasserbad
16 Stunden bei Zimmertemperatur stehen gelassen. Das Reaktionsgemisch
wird dann auf 3O°O g Eis gegossen, filtriert und der
Rückstand mit Wasser und Isopropanol gewaschen. Man erhält die 2I -Nitro-3-pyridinsulfonsäure, welche bei 255 - 255*5 (unter
Zersetzung) schmilzt.
1 * W
Man gibt portionenweise 11 g 4-Chlor-3-pyridinsulfonylchlorid
zu 100 ml 3-Trifluorniethyl -anilin unter Kühlen und rührt das Gemisch in einer Stickstoffatmosphäre 12 Stunden
bei I5O0. Das Reaktionsgemisch wird dann abgekühlt, filtriert
, das Piltrat mit Diäthylather verdünnt und der erhaltene
Niederschlag mit Diäthyläther trituriert. Das Produkt wird in Isopropanol aufgenommen, mit Diäthyläther wieder ausgefällt,
aus 2-Butanon-Diäthyläther umkristallisiert und an Silicagel unter Verwendung eines 9'· 1-Gemisches von Benzol-Isopropanol
als mobile Phase, chrcmatographiert. Die sich langsamer bewegende Fraktion mit einem R -Wert von 5,5 wird
isoliert. Man erhält das 4-(3-Trifluormethylphenylamino)-3-(3-trifluormethyl-phenylsulfamoy1)-pyridin.
Der Ausgangsstoff wird wie folgt hergestellt: Ein Gemisch von 175*1 S 4-Hydro.x.y-3-pyridinsulfonsäure,
468 g Phosphorpentachlorid und 100 ml Phosphoroxychlorid wird in einer Stickstoffatmosphäre 6 Stunden, unter Rüh-
109823/22 13
ren, unter Rückfluss gekocht. Das Reaktionsgemisch wird dann
unter vermindertem Druck eingedampft, der Rückstand auf Eis gegossen und das Gemisch mit Methylenchlorid extrahiert. Der
Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft Der Rückstand wird in Diäthyläther aufgenommen, das Gemisch
filtriert, das Piltrat eingedampft, der Rückstand destilliert und die bei 120 - 122 /l mm Hg siedende Fraktion aufgefangen.
Man erhält das 4-Chlor-3-pyridinsulfonylchlorid.
Ein Gemisch von 5 g 4-(3-Trifluormethyl-phe.nylamino) 3-(3-trifluor-methyl-phenylsulfamoyl)-pyridin
und 100 ml 20#- iger Chlorwasserstoffsäure wird 2 Stunden unter Rückfluss gekocht
und dann langsam eingedampft. Der Rückstand wird mit Wasser gewaschen und aus Aethanol umkristallisiert. Man erhält
die 4-(3-Trifluormethyl-phenylamino)-3-pyridinsulfonsäure,
welche bei 269 - 270° (unter Zersetzung) schmilzt. Das Produkt
ist mit demjenigen des Beispiels 2 identisch.
n '> β 2 3 / 2 2 1 3
Ein Gemisch von 4 g 4-Chlor-3-pyridinsulfonamid und 40 ml 3-Trifluormethylanilin wird 12 Stunden bei 150° in einer
Stickstoffatmosphäre gerührt. Nach Abkühlen wird das Reaktionsgemisch
mit Diäthyläther verdünnt, der erhaltene Niederschlag abfiltriert und aus Isopropanol-Diäthyläther umkristallisiert.
Man erhält das 4-(3-Trifluormethyl-phenylamino)-3-pyridinsulfonamid-hydrochlorid.
Das erhaltene Produkt wird in Wasser J aufgenommen, die Lösung mit 10^-iger wässriger Natriumbicarbonatlösung
neutralisiert, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält die entsprechende freie Base.
Die Base wird in einer minimalen Menge Aethanol aufgenommen, die Lösung mit 2-normaler Natriumhydroxydlösung
neutralisiert, unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand aus Aethanol umkristallisiert. Man erhält das entsprechende
Natriumsalz, welches an Silicagel, unter Verwendung eines Gemisches von Chloroform-Methanol-Ameisensäure I
(45:45:10) als mobile Phase, einen R -Wert von 11,0 aufweist. Der Ausgangsstoff wird wie folgt hergestellt:
Eine Lösung von 12 g 4-Chlor-3-pyridinsulfonylchlorid in einer minimalen Menge Aceton wird auf 5 gekühlt und
tropfenweise zu 20 ml einer wässrigen konzentrierten Ammoniak-
lösung bei 5-8 * unter Rühren zugegeben. Das Gemisch wird
30 Minuten bei 0° gerührt, filtriert, der Rückstand mit Aceton gewaschen, das Piltrat in der Kälte stehen gelassen und wie-
109823/2213
der filtriert. Das Piltrat wird unter vermindertem Druck eingedampft
und der Rückstand aus Isopropanol und Aethanol-Diäthyläther umkristallisiert. Man erhält das 4-Chlor-3-pyridineulfonamid.
Ein Gemisch von 5 g 4-(3-Trifluormethyl-phenylamino)
3-pyridinsulfonamid und 100 ml 20#iger Chlorwasserstoffsäure
wird 1 Stunde unter Rückfluss gekocht und langsam eingedampft. Der Rückstand wird mit Wasser gewaschen und aus Aethanol umkristallisiert.
Man erhält die 4-(3-Trifluormethyl-phenylamino)-3-pyridinsulfonsäure,
welche bei 269-270 (unter Zersetzung)
schmilzt. Das Produkt ist mit demjenigen des Beispiels 2 identisch.
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2054H2
Man gibt zu 60 ml 3-Chloranilin innerhalb von 45
Minuten, unter Rühren und Kühlen mit Eis, 15 g 4-Nitro-3-pyridinsulfonsäure.
Das Reaktionsgemisch wird über Nacht bei Zimmertemperatur gerührt, mehrmals mit Diäthyläther trituriert,
der erhaltene Niederschlag a.bfiltriert, und mit Isopropanol und Diäthyläther gewaschen. Man erhält die 4-(3-Chlor-phenyl-
,•5
amino)-3-pyridinsulfonsäure der Formel
welche bei 283 - 2850 schmilzt.
Das Produkt wird in Wasser suspendiert, der pH-Wert
der Suspension mit 10#iger wässriger Natriumcarbonatlösung
auf 7,9 eingestellt, die Lösung mit Diäthyläther gewaschen und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird mit
heissem Methanol trituriert, die Lösung abfiltriert und das Piltrat unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält das
entsprechende Natriumsalz, welches mit demjenigen des Beispiels 1 identisch ist.
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Ein Gemisch von 5 g 5-Methyl-4-nitro-3-pyridinsulfonsäure
und 50 ml 3-Trifluormethylanilin wird 2 Stunden bei
110 gerührt. Nach Abkühlen wird das Re'aktionsgemisch mit Diäthyläther verdünnt, filtriert und der Rückstand mit Diäthyläther,
Isopropanol und wieder mit Diäthyläther gewaschen. Man erhält die 5-Methyl-4-(3-trifluormethyl-phenylamino)-3-pyridinsulfonsäure
der Formel
NH
welche über 320 schmilzt.
Das Produkt wird in Wasser suspendiert, der pH-Wert der Suspension mit 10#iger wässriger Natriumcarbonatlösung
auf 7*9 eingestellt, die erhaltene Lösung mit Diäthyläther
gewaschen und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in heissem Isopropanol aufgenommen, die
Lösung filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält das entsprechende Natriumsalz, welches
bei 319 - 320° schmilzt.
Der Ausgangsstoff· wird wie folgt hergestellt: Ein Gemisch von 53*5 S konzentrierter Schwefelsäure
und 13,4 g rauchender Schwefelsäure (welche 20# Schwefeltrioxyd
enthält), wird unter Rühren und Kühlen auf 40 - 50°,
109823/22 13
portionenweise mit 25 g 4-Amino-3-picolin versetzt. Das Gemisch wird in einer Stickstoffatmosphäre 20 Stunden bei 195
erhitzt, abgekühlt und so lange mit Diäthyläther trituriert bis die Waschflüssigkeit klar wird. Der gummiartige Rückstand
wird mit Isopropanol so lange weiter trituriert bis er kristallin ist, dann filtriert und mit heissem Isopropanol und
Diäthyläther gewaschen. Man erhält die 4-Amino-5-methyl~3-pyridinsulfonsäure,
welche im Dünnschichtehromatogramm an
Silicagel, unter Verwendung eines Gemisches von Methanol-Wasser (9:l) als mobile Phase, einen R -Wert von 10,0 aufweist
.
Man nimmt 15 g 4-Amino-5-methyl-3-pyridinsulfonsäure
in 75 ml konzentrierter Schwefelsäure auf und gibt die Lösung tropfenweise zu einem Gemisch von 114 ml konzentrierter
Schwefelsäure und 57 ml einer 3O#Lgen wässrigen Wasserstoffsuperoxydlösung
hinzu, wobei man das Gemisch bei -5 bis rührt. Das Reaktionsgemisch wird 30 Minuten bei 0° und 24
Stunden bei 20-25 gerührt, dann auf Eis gegossen, der i
erhaltene Niederschlag abfiltriert und mit Wasser, Isopropanol und Diäthyläther gewaschen. Man erhält die 5-Methyl-4~
nltro-3-pyridlnsulfoneäure, welche bei 268 - 2β9° (unter
Zersetzung) schmilzt·
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20B4U2
Man gibt 8 g 4-Nitro-3-pyridinsulfonsäure portionen
weise zu 45 ml 2-Amino-benzoesäure-äthylester unter Rühren
in einer Stickstoffatmosphäre und erhitzt dann das Gemisch 2 Stunden auf 80 . Nach Abkühlen wird das Reaktionsgemisch
mit Diäthyläther verdünnt, filtriert und der Rückstand mit heissem Isopropanol und Diäthyläther gewaschen. Man erhält
die 4-(2-Carbäthoxy-phenylamino)-3-pyridinsulfonsäure.
Ein Gemisch von 10 g 4-(2-Carbäthoxy-phenylamino)-3-pyridinsulfonsäure
und 100 ml konzentrierter Chlorwasserstoff säure wird auf dem Dampfbad 2 Stunden erhitzt. Der er
haltene Niederschlag wird abfiltriert, in Wasser suspendiert und der pH-Wert der Suspension mit lO^iger wässriger Natriumcarbonat
Ιοsung auf 8,1 eingestellt. Das Gemisch wird unter
vermindertem Druck eingedampft, der Rückstand in Methanol aufgenommen, die Lösung filtriert und eingedampft. Man erhält da3 Di-natriumealz der 4-(2-Carboxy-phenylamino)->-pyridinsulfonsäure der Formel
welchen an ailioagel, mit Chloroform-Methanol-Ameisensäure
(7:2ί1} einen R -Wert von 4,0 aufweist.
109823/2213
Gemäss den in den vorhergehenden Beispielen beschriebenen Verfahren werden auch die folgenden Verbindungen
der Formel I, ausgehend von äquivalenten Mengen entsprechender Ausgangsstoffe, erhalten. (Rp = H).
Die R -Werte werden in Dünnschichtchromatogrammen an Silicagel mit den folgenden Lösungsmittelsystemen bestimmt:
A : Chloroform-Methanol-Diäthylamin (8:2:1);
B : Chloroform-Methanol-Ameisensäure (9:1:1);
C : Methanol-Wasser (9:1).
Natriumsalz der ^-Phenylamino^-pyridinsulfonsäure,
R (im System C) = 12,8j
Natriumsalz der 4-(3-Methyl-phenylamino) -3-pyridinsulfonsäure,
R (System A) = 12,5;
will
Natriumsalz der 4-(3-Methoxy-phenylamino)-3-pyridinsulfonsäure
· ^2 H0O, R (System A) = 11,5;
Natriumsalz der Jl-(2-Fluor-phenylamino)-3-pyridinsulfonsäure
· Y2 HO, R (System A) = 6,5;
Natriumsalz der 4-(3-Fluor-phenylamino)-3-pyridin~
sulfonsäure · H0O, R (System A) = 6,5;
Natriumsalz der 4-(4-Fluor-phenylamino)-3-pyridin-
sulfonsäure · ^2 H 0, R (System A) = 6,5;
2 ο
Natriumsalz der 4-(2,4-Difluor-phenylamino)-3-pyridinsulfonsäure
· HgO, R m (System A) = 6,5;
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■ - 28 -
Natriumsalz der 4-[(N-Methyl)-3-chlor-phenylamino3 3-pyridinsulfonsaure,
F. 302 - 3O6°;
Natriumsalz der 5-Methyl-4-(3-chlor-phenylamino)-3-pyridinsulfonsäure
· Y2 HO, R (System B) =3,5;
Natriumsalz der 4-(3,5-Dichlor-phenylamino)-3-pyridinsulfonsäure,
R (System C) = 12,0;
Natriumsalz der 4-(2-Methyl-3-chlor-phenylamino)-3-pyridinsulfonsaure,
R (System B) = 4,5;
Chi
Natriumsalz der 4-(3-Brom-phenylamino)-3-pyridinsulfonsaure
· HO, R (System C) = 12,5*
Natriumsalz der 4-[(N-Methyl)-3-trifluormethylphenylamino]-3-pyridinsulfonsaure
· $2 H3O, F. 315 - 317°;
Natriumsalz. der 4-(3,5-Di-trifluormethyl-phenylamino)
-3 -pyridinsulfonsaure · Ή2. HO, R (System A) = 7,5;
4-(3-Aethoxycarbonyl-phenylamino)-3-pyridinsulfonsaure,
F. 291 - 292 und
das Di-natriumsalz der 4-(3~Carboxy-phenylamino)-3-pyridinsulfonsaure
· Y2 HO, R (System C) = 11,0.
£ C* ill
109823/22 13
Herstellung von 10 000 Tabletten mit einem Gehalt von 50 mg der aktiven Substanz:
Bestandteile;
Bestandteile;
Natriumsalz der 4-(3-Chlor-phenylamino)-
3-pyridinsulfonsäure 500 g
Milchzucker I706 g
Maisstärke 90 g
Polyäthylenglykol 6OOO 90 g
Talkpulver 90 g
Magnesiumstearat 24 g
Gereinigtes Wasser q.s.
Verfahren:
Sämtliche Pulver werden mit einem Sieb von 0/6 mm Maschenweite gesiebt. Der Wirkstoff wird dann mit Milchzucker,
Talk, Magnesiumstearat und mit der Hälfte der Stärke in einem geeigneten Mischer vermischt. Die andere Hälfte der Stärke
wird in 45 ml Wasser suspendiert und die Suspension zur siedenden Lösung von Polyäthylenglykol in I80 ml Wasser zugesetzt.
Die erhaltene Paste wird zu den Pulvern zugegeben und, gegebenenfalls unter Zugabe einer weiteren Wassermenge/ granuliert.
Das Granulat wird über Nacht bei 35 getrocknet, durch ein Sieb von 1,2 mm Maschenweite getrieben und zu Tabletten
von 7> 1 nun Durchmesser, welche eine Bruchrille aufweisen,
gepresst.
109823/22 1 3
~ 30 -
Man gibt portionenweise 5 g 4-Nitro-3-pyridinsulfonsäure
zu 20 ml 3-Methylthio-anilin, unter -Rühren und Kühlen
unter 30°. Das Gemisch wird 2 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt und mit Diäthyläther verdünnt. Der erhaltene
Niederschlag wird abfiltriert und aus einem Gemisch von Methanol-Diäthyläther umkristallisiert. Man erhält die 4-(2-Methylthio-phenylamino)-3-pyridinsulfonsäure
der Formel
welche bei 215 - 217 schmilzt.
1 g 4-(2-Methylthio-phenylamino)-3-pyr'idin-sulfonsäure
wird mit einer Lösung von Natriumsalz der 2-Aethylhexansäure in Aethanol behandelt. Das Lösungsmittel wird
unter vermindertem Druck entfernt und das erhaltene feste Material mit 2-Propanol trituriert. Das feste Material wird .
abiltriert, mit 2-Propanol und Diäthyläther gewaschen und getrocknet. Man erhält das entsprechende Natriumsalz, welches
an Silicagel, unter Verwendung von Chloroform-Methanol-Ameisensäure
(9:1:1) als mobile Phase, einen R -Wert von 7,0 aufweist.
In analoger Weise wird auch die 4-(2-MercaptophenylojTiino)-3-pyridinsulfonsäure
erhalten, deren Natriumsalz V2 HpO einen R -Wert von 3*5 mit dem Lösungsm.lttelsystorn B
Rh. 109823/22 13
Eine Suspension von h,0B g ^-Nitro-3-pyridinsulfonsäure,
9,^5 g 3-Chlor-4-methoxy-anilin und 50 ml v/asserfreiem
Aethanol wird bis zum Entstehen einer Lösung unter Rückfluss gekocht. Nach v/eiteren 5 Minuten wird das Reaktionsgemisch
abgekühlt, der erhaltene Niederschlag abfiltriert und mit Aethanol und Diäthyläther gewaschen. Man
erhält die 4-(3-Chlor-Jl--methoxy-phenylamino) -3-pyridin-sulfonsäure
der Formel
OCH3
welche bei 309-3II0 schmilzt.
. Man nimmt 3.» 15 g ^-(^-Chlor-^-niethoxy-phenylamino)-3-pyridinsulfonsäure
in einer minimalen Menge heissem Methanol auf und versetzt die Lösung mit 1,66 g Natriumsalz.der
2-Aethyl-hexansäure in einer minimalen Menge Methanol. Das
Gemisch wird unter vermindertem Druck eingedampft, der Rück-
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stand zuerst mehrmals mit Isopropanol und schlicsslich mit
Diäthyläther trituriert. Man erhält das Natriumsalz der l\-
(3-Chlor-4-methoxy-phenylamino)-3-pyridin-sulfonsäuren welches
an Silicagel, unter Verwendung von Chloroform-Methanol- ' Ameisensäure (7:2:1), einen R -VJort von 7,0 aufweist.
In analoger Weise werden auch die folgenden Verbindungen (in freier Form oder in der Form des Natriumsalzes)
ausgehend von äquivalenten Mengen entsprechender Ausgangsstoffe hergestellt:
4-(2-Hydroxy-5-chlorphenylarnino) -3-pyridin-sulfonsäure, R
(Salz) - 5,5, F. (Salz) = 300° (Zersetzung);
4-(3j 2I--Dime thoxy-phenylamino)-3-pyridin-sulfonsäure, R(
(Salz) = 7,5>
P. (Salz) = 315-317° (Zersetzung);
4-(3,4,5-Trimethoxy-phenylamino)-3-pyridin-sulfonsäure, R
(Salz) = 8,5, F. (Salz) = 300° (Zersetzung), P. (Säure) =
215-217° (Zersetzung);
4-(3-Trifluormethyl-2f-methoxy-phenylamino)-3-pyridinsulfonsäure,
R (Salz) = 7,0, F. (Salz) = 33O-33I0 (Zersetzung);
din
4_(3_Trifluormethyl-;l--'d.irnethylaminO-phenylarnino) -3-pyridinsulfonsäure,
Rß (Salz) = §,5, F. (Salz).= 330° (Zersetzung),
F. (Säure) =277-278°; ·
cm
109823/22 13-
^-(2,4-üimethoxy-phonylaiiiino) -3-pyridinsulfonsäure, R i.
Olli
(Salz) = 9,0, F. (Salz) ='265-267° (Zersetzung), P. (Säure)
= 281-233° (Zersetzung);
4_(4-Chlor-2-methoxy-phenylamino) -3"pyricü
R (Salz) ---. 6,5, F. (Salz) - 2S0~282°; und
4-(3-Trifluormeth3rl-4-dipropylainino-phenylamino) ~J>-dinsulfonsäure.
109823/221 3
Claims (1)
- Patentansprüche1. . Verfahren zur Herstellung von neuen h -Phenylamino-3-pyridinsulfonsäuren der allgemeinen Formel I(Dworin Ph ein Phenylradikal bedeutet, R für Wasserstoff, Niederalkyl oder ein Acylradikal steht, und jeder der Reste R und R Wasserstoff oder Niederalkyl bedeutet, ihren Estern, Amiden und Hydraziden, N-Oxyden und Salzen dieser Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer Verbindung der allgemeinen Formel II(II)oder in ihren funktionellen Derivaten, worin X einen in dieAminogruppe der Formel R,-N-Ph überführbaren Rest bedeutet, X in den Rest R,-N-Ph überführt und ein erhaltenes funktionelles Säurederivat, welches von den oben definierten Säurederivaten verschieden ist, in die freie Säure, ihre Ester, Amide, Hydrazide oder Salze umwandelt, und/oder in eine Verbindung, worin R, Wasserstoff bedeutet, eine Acylgruppe ein-109823/2 2 13führt, und, wenn erwünscht, eine erhaltene Verbindung in eine andere erfindungsgemässe Verbindung umwandelt, und/oder., wenn erwünscht, eine erhaltene Verbindung in ihre Salze überführt, oder ein erhaltenes Salz in die freie Verbindung umwandelt, und/oder, wenn erwünscht, ein erhaltenes Isomerengeiniseh in die einzelnen Isomeren auftrennt.2. ^-Phenylamino-^-pyridinsulfonsäuren der allgemeinen Formel Iworin Ph ein Phenylradikal bedeutet, R, für Wasserstoff, Niederalkyl oder ein Acylradikal steht, und jeder der Reste R2 und R, Wasserstoff oder Niederalkyl bedeutet, ihre Ester, Amide, Hydrazide und N-Oxyde.3, Verbindungen der im Anspruch 2 gezeigten Formel I, worin Ph Phenyl oder Phenyl substituiert durch höchstens 5 gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Gruppe bestehend aus Niederalkyl, Hydroxy, Mercapto, Niederalkoxy, Niederalkylmercapto, Niederalkanoyloxy, Halogen, Trifluormethyl, Nitro, Amino, Mono- oder Di-niederalkylamino, Niederalkylenamino, Carboxy, SuIfο, Niedercarbalkoxy, Niederalkoxy sulfonyl, Carbamoyl, Sulfamoyl, Mono- oder Di-nieder-109823/2213alkylcarbamoyl, Mono- oder Dl-niederalkylsulfamoyl bedeutet, R, für Wasserstoff, Niederalkyl, Niederalkanoyl, Niederalkenoyl, Ph-Niederalkanoyl oder Ph-Niederalkenoyl steht, und jeder der Reste Rp und R, Wasserstoff oder Niederalkyl bedeutet, ihre N-Oxyde, Niederalkyl- oder (Hydroxy, Niederalkoxy, Amino oder Ph)-niederalkylester, unsubstituierte oder N-Niederalkyl substituierte Amide und Hydrazide.4. Verbindungen der irn Anspruch 2 gezeigten Formel I, worin Ph Phenyl, Mono- oder Di-(niederalkyl)-phenyl, Mono-, Di- oder Tri-(niederalkoxy)-phenyl, Mono- oder Di-(halogen)-phenyl, (Halogen, Niederalkyl)-phenyl, (Halogen, Trifluormethyl]-phenyl, Mono- oder Bis-(trifluormethyI)-phenyl, (Di-niederalkylamino)-phenyl, (Carboxy)-phenyl, (Niedercarbalkoxy)-phenyl oder (Sulfamoyl)-phenyl bedeutet, R. für Wasserstoff, Niederalkyl oder Niederalkanoyl steht, und jeder der Reste Rp und R-, Wasserstoff oder Niederalkyl bedeutet, ihre Niederalkylester und unsubstituierten oder N-Niederalkyl substituierten Amide.5. Verbindungen der im Anspruch 2 gezeigten Formel I, worin Ph Phenyl, Mono- oder Dimethyl-phenyl, Mono- Di- oder Trimethoxy-phenyl, Mono- oder Difluorphenyl, Mono- oder Dichlorphenyl, Bromphenyl, (Chlor, Methyl)-phenyl, (Chlor, Trifluormethyl)-phenyl, Mono- oder Bis-trifluormethy1-phenyl, Dimethylaminophenyl, Carboxyphenyl, Carb-109823/22 13ethoxyphenyl oder Sulfamoylphenyl bedeutet, Rp für Wasserstoff steht, und jeder der Reste R, und R, Wasserstoff oder Methyl bedeutet, und ihre unsubstituierten oder N-Niederalkyl substituierten Amide.6. Verbindungen der im Anspruch 2, gezeigten Formel I, worin Ph Phenyl, Fluorphenyl, Chlorphenyl, Bromphenyl oder Trifluorphenyl bedeutet, und jeder der Reste R,, R2 und R7, für Wasserstoff steht, und ihre unsubstituierten oder N-Niederalkyl substituierten Amide.7. ; 4-(j5-Chlor-phenylarnino)-j5-pyridinsulf onsäure. 8.. . 4-(2-Chlor~phenylamino)-j5--pyridinsulfonsäure.9. -- ^-(-5-Trifluormethyl-phenylarnino)-3-pyridinsulfonsäure.10; 4-(2-Chlor-5-trifluormethyl-phenylamino)-3-pyridinsulfonsäure.11'. 1I-(H -Chlor -2-tr if luormethyl -phenylamino) -3-pyr i dinsulfonsäure.12. 5-Me thyl-'f-( 3-tr If luormethyl-phGnylamino)-j5-pyridinsulfon.säure.109823/2213205ÄU215· 4-(2-Carboxy-phenylamino)-3-pyridinsulfonsäure.1Λ, 4-Phenylamino-3-pyridinsulfonsäure.15. 4-(3-Methyl-phenylamino)-3-pyridinsulfonsäure.16. 4-(3-Methoxy-phenylamino)-3-pyridinsulfonsäure.17. 4-(2-Fluor-phenylamino)-3-pyridinsulfonsäure.18. - 4-(3-Fluor-phenylamino)-5-pyridinsulfonsäure. 19·. 4-(4-Fluor-phenylamino)-j5-pyridinsulfonsäure.20. 4-(2,4-Difluor-phenylamino)-3-pyridinsulfonsäure.21. 4-[(N-Methyl)-^-chlor-phenylamino]-3-pyridinsulfonsäure.22. 5-Me thyl-4 -(3-chlor-phenylamino)-3-pyridinsulfonsäure.23. 4-(3,5-Dichlor-phenylamino)-3-pyridinsulfonsäure.24. 4-(2-Methyl-3-chlor-phenylamino)-j5-pyr'idlnsulfonsäure.109823/22132U5AH225- 4-(3-Brom-pheriylamino)-3-pyridinsulfonsäure.26. 4 - [(N-Methyl)-3-trifluormethyl-phenylamino]-3-pyridinsulfonsäure.27. 4-(3.»5~Di-trifluormethyl-phenylamino)-3-pyridinsulfonsäure.28. 4 -(3-Aethoxycarbonyl-phenylamino)-3-pyridinsulfon-säure. · . f29.. 4 -(3-Carboxy-phenylamino)-3-pyridinsulfonsäure. 30.. 4- (2-Me thylthiophenylami.no) -3-pyridinsulf onsäure.31. 4 -(2-Mercaptophenylamino)-3-pyridinsulfonsäure.32. 4-(3-Trifluormethylphenylamino)-3-{3-trifluorme thyl~phenylsulfamoyl)-pyridin.. 4-(3-Trifluormethylphenylamino)-3-pyridinsulfonamid.34. Die in den Ansprüchen 2 bis 33 genannten Verbindungen in Form ihrer Salze.35, Die in den Ansprüchen 2' bis 33 genannten Verbin-düngen in Form ihrer pharmazeutisch verwendbaren Salze.36. Die in den Ansprüchen 2 bis ^ genannten Verbindungen, welche eine saure Gruppe enthalten, in Form ihrer Alkalimetall-, Erdalkalimetall- und Ammoniumsalze.37- Die in den Ansprüchen 2 bis 33 genannten Verbindungen, welche eine saure Gruppe enthalten, in Form ihrer Natrium- und Kaliumsälze.58- Pharmazeutische Präparate gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer der in den Ansprüchen 2; bis 33 und 55 bis 37 genannten Verbindungen.59. Die in den Beispielen 1 bis 12 und Ik beschriebenen neuen Verbindungen.109823/22 i J
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