DE2257310A1

DE2257310A1 - 3-substituierte alkenylenamine

Info

Publication number: DE2257310A1
Application number: DE2257310A
Authority: DE
Inventors: Harris Burt Dr Renfroe
Original assignee: Ciba Geigy AG
Current assignee: Novartis AG
Priority date: 1971-11-30
Filing date: 1972-11-22
Publication date: 1973-06-07
Also published as: DK136060B; GB1402930A; HU169030B; PL79741B1; BE792042A; DD100945A5; SU494870A3; AT323171B; SU516350A3; AT323173B; CA995678A; IL40726A0; CS178444B2; SE384502B; EG10901A; PL84190B1; PL84346B1; CH580584A5; AT323168B; CS178416B2

Description

CIBA-GEIGY AG, BASEL (SCHWEIZ)

Case 4-7880/SU 582/1+2

DEUTSCHLAND

3-Substituierte Alkenylenamine.

Die Erfindung betrifft 3-substituierte niedere Alkenylenamine der allgemeinen Formel I

_Ar - CO - C ■ C

R-C N-R¹

worin Ar einen monocyclischen aromatischen Rest oder einen monocyclischen heterocyclischen Rest aromatischen Charakters bedeutet, die Alkylengruppe C H₂ , das Kohlenstoffatom vom Stickstoffatom durch 2 bis 4 Kohlenstoffatome trennt, η eine Zahl von 2 bis 7 steht., und jeder der Reste R und R¹ V7asserstoff oder Niederalkyl bedeutet, ihre Salze.

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Carbonyl- und Aminoderivate.

Ein aromatischer Rest Ar ist vorzugsweise unsubstituiertes Phenyl oder Phenyl substituiert durch einen oder mehr als einen, vorzugsweise einen oder zwei, gleiche oder verschiedene Substituenten substituiert. Substituenten sind Niederalkyl, z.B. Methyl, Aethyl, n- oder i-Propyl oder -Butyl; freies, veräthertes oder verestertes Hydroxy, z.B. Niederalkoxy, wie Methoxy, Aethoxy, n- oder i-Propoxy oder -Butoxy, Niederalkanoyloxy, z.B. Acetoxy, Propionyloxy oder Pivaloyloxy, oder Halogen, z.B. Fluor, Chlor oder Brom; Trifluormethyl; Amino oder Di-niederalkylamino, wie Dimethylamino oder Diäthylamino.

Der Ausdruck "nieder" definiert mit den oben oder nachfolgend genannten organischen Resten oder Verbindungen, solche mit höchstens 7, vorzugsweise 4 Kohlenstoffatomen.

Ein heterocyclischer Rest aromatischen Charakters ist vorzugsweise unsubstituiertes Thienyl oder Pyridyl, z.B. 2- oder 3-Thienyl, 2- oder 4-Pyridyl, oder solche Reste substituiert durch eine oder mehrere, vorzugsweise eine oder zwei Niederalkylgruppen, z.B. durch die oben genannten Nieder· alkylgruppen.

Bevorzugte aromatische Reste oder heterocyclische Reste aromatischen Charakters Ar sind Phenyl, (Niederalkyl) -

phenyl, (Hydroxy) -phenyl, (Niederalkoxy) -phenyl, (Nieder-

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alkanoyloxy)_m-phenyl, (Halogen) -phenyl,- (Trifluortnethyl) phenyl, (Amino) -phenyl, (Di-niederalkylamino) -phenyl, (Niederalkyl oder Trifluormethyl)-halogenphenyl, Thienyl, (Niederalkyl)-thienyl, Pyridyl oder (Niederalkyl)-pyridyl, in welchen m 1 oder 2 bedeutet.

Die Niederalkylengruppe C H₉ bedeutet vorzugsweise Aethylen, 1,2- oder 1,3-Propylen, 2-Methyl-l,3-propylen, 1,2-, 1,3-, 1,4- oder 2,3-Butylen, aber auch z.B. 2-Methyl-(l,3- oder 1,4)-butylen, 1,2-, 1,3-,' 1,4-, 2,3- oder 2,4-Pentylen oder -Hexylen. Bevorzugte Gruppen C H₉ sind diejenigen der allgemeinen Formel (CH₉) , worin η eine Zahl von 2 bis 4 bedeutet.

Die Reste R und R¹ bedeuten vorzugsweise Wasserstoff aber auch Niederalkyl wie einen oben genannten Niederalkylrest.

Carbonyl- oder Aminoderivate von Verbindungen der allgemeinen Formel I sind Oxime, z.B. unsubstituierte Oxime oder die 0-(Niederalkyl oder Di-niederalkylamino-niederalkyl)■ oxime, wie 0-(Methyl_y Aethyl, n- oder i-Propyl, 2-Dirnethylamino-äthyl oder 3-Diäthylamino-propyl)-oxime, .bzw. die Acylderivate, wie Niederalkanoyl-, Alkoxy-carbonyl-, Carbamoyl- oder Thiocarbamoylderivate, insbesondere N-Ar-carbamoyl- oder N-Ar-thiocarbamoylderivate oder Acylderivate von primären oder sekundären Aminen, in welchen Derivaten Acyl- einen Acylrest einer Ar-alkansäure oder mono-

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cyclischen aromatischen Carbonsäure oder einer monocyclischen heterocyclischen Carbonsäure aromatischen Charakters bedeutet. Solche Derivate sind Acetyl-, Propionyl-, Pivaloyl-; Methoxy- oder Aethoxycarbonyl-; Ar-niederalkanoyl- oder Ar-carbonyl-, Carbamoyl-, N-Phenylcai'bamoyl - oder N-Phenyl-thiocarbamoyl, Phenylacetyl-, Benzoyl- oder Nicotinoylderivate. Weitere Aminoderivate sind die Säureadditionssalze, insbesondere therapeutisch verwendbaren Säureadditionssalze der Amino- und Pyridinverbindungen.

Die Verbindungen der vorliegenden Anmeldung zeigen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Ausser den analgetlschen und antipyretischen Effekten zeigen sie in erster Linie antiinflammatorische Wirkungen. Diese können in Tierversuchen, vorzugsweise an Säugetieren, z.B. Mäusen, Ratten oder Meerschweinchen nachgewiesen werden. Die Verbindungen der Erfindung können enteral, vorzugsweise oral, oder parenteral, z.B. subkutan oder intravenös, z.B. in der Form von wässerigen Lösungen oder Suspensionen verabreicht werden. Die verwendete Dosis liegt in einem Bereich von ungefähr zwischen 1 und 300 mg/kg/Tag, vorzugsweise ungefähr 3 und 100 mg/kg/Tag, insbesondere ungefähr 10 und 50 mg/kg/Tag. Als Testmethoden werden die klassischen, ftir

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die genannten Wirkungen geeigneten Prüfungsverfi wendet, z.B. der Essigsäure Streck-Test in Mäusen, die Bierhefe-Antipyrese, der Carageenin- oder Pronase-Pfotenödem-Test, die Adjuvans-Arthritis oder der Wattebausch-Granulomtest in Ratten oder der U.V.-Erythemtest in Meerschweinchen. ·

So ist z.B. das 3-Benzoyl-l,4,5,6-tetrahydropyridin, eine representative Verbindung derjenigen der allgemeinen Formel I, aktiv in peroralen Dosen bis hinab zu 1-10 mg/kg/Tag, in der Unterdrückung der cellulären (chronischen) Phase der Inflammation wie dies durch Adjuvans-Arthritis oder im Granulom-Beutel-Test nachgewiesen wird. Dabei ist die Bildung von Magengeschwüren in Ratten, in Dosen bis hinauf zu . 300 mg/kg/Tag, bei einer viermaligen täglichen Verabreichung,nicht wesentlich.

Die Verbindungen, der vorliegenden Erfindung können daher als antiinflammatorische Mittel, z.B. in der Behandlung von Arthritis und dermatο-pathologischen Zuständen verwendet werden.

Besonders aktiv sind in den oben genannten Tests die Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin Ar unsubstituiertes Phenyl, Thienyl, Pyridyl, oder Phenyl substituiert durch höchstens zwei Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Niederalkyl, Hydroxy, Niederalkoxy, Niederalkanoyloxy, Halogen, Trifluormethyl, Amino oder Diniederalkylamino, oder Thienyl oder Pyridyl substituiert

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ORIGINAL INSPECTED

durch höchstens zwei Niederalkylgruppen, bedeutet, die Alkylengruppe C Vl^ das Kohlenstoffatom vom Stickstoffatom durch 2 bis 4 Kohlenstoffatome trennt, η fUr eine Zahl von 2 bis 7 steht, und jeder der Reste R und R¹ Wasserstoff oder Niederalkyl bedeutet, ihre Oxime oder 0-(Niederalkyl oder Di-niederalkylamino-niederalkyl)-oxime, ein Niederalkanoyl-, Niederalkoxycarbonyl-, Arniederalkanoyl-, Ar-carbonyl-, Carbamoyl-, N-Ar-carbamoyl~ oder N-Ar-thiocarbamoylderivat von primären oder sekundären Aminen, oder die therapeutisch verwendbaren Säureadditionssalze von Amino- oder Pyridinverbindungen.

Bevorzugte Verbindungen sind solche der allgemeinen Formel I, worin Ar Phenyl, (Niederalkyl) -phenyl, (Hydroxy) phenyl, (Niederalkoxy) -phenyl, (Niederalkanoyloxy) -phenyl, (Halogen) -phenyl, (Trifluormethyl) -phenyl, (Amino) -phenyl, (Di-niederalkylamino) -phenyl, (Niederalkyl oder Trifluormethyl) haiogen-phenyl, Thienyl, (Niederalkyl)-thienyl, Pyridyl oder (Niederalkyl)-pyridyl bedeutet, m fUr die Zahl 1 oder 2 steht, die Alkylengruppe C H₂ das Kohlenstoffatom vom Stickstoffatom durch 2-4 Kohlenstoffatome trennt, η eine Zahl von 2 bis 7 bedeutet, und jeder der Reste R und R¹ für Wasserstoff oder Niederalkyl steht, und ein 1-Niederalkanoyl-, 1-Niederalkoxycarbonyl-, 1-Phenyl-carbamoyl- oder 1-N-Phenyl-thiocarbamoylderivat von Verbindungen, in welchen R¹ Wasserstoff be-

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deutet, und die therapeutisch verwendbaren S'äureadditionssalze der Amino- oder Pyridinverbindungen.

Besonders wertvoll sind Verbindungen der allgemeinen Formel II

I
CH

R"

worin R° Wasserstoff, Methyl, Aethyl, Hydroxy, Methoxy, Acetoxy, Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, Amino oder Dimethylamino bedeutet, R" für Wasserstoff, Methyl, Aethyl, Acetyl, Propionyl, Pivaloyl, Methoxy-carbonyl oder Aethoxy-carbonyl, N-Phenylcarbamoyl oder N-Phenyl-thiocarbamoyl steht, m 1 oder 2 bedeutet, und η für eine Zahl von 2 bis 4 steht, oder ein therapeutisch verwendbares Säureadditionssalz der Aminoverbindungen, aber auch Verbindungen der allgemeinen Formel II, worin R Wasserstoff, Methyl, Hydroxy, Methoxy, Acetoxy, Fluor, Chlor, Trifluormethyl, Amino oder Dimethylamino bedeutet, R" für Wasserstoff, Methyl, Aethyl, Acetyl, Propionyl, Pivaloyl, Methoxy- oder Aethoxycarbonyl steht, m 1 bedeutet, und η für eine Zahl von 2 bis 4 steht, oder ein therapeutisch verwendbares Säureadditionssalz der Aminoverbindungen.

Besonders hervorzuheben sind die Verbindungen der allgemeinen Formel II, worin R Wasserstoff, Fluor oder Chlor,

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vorzugsweise in meta- oder para-Stellung, bedeutet, R" flir Wasserstoff steht, m 1 bedeutet, und η für die Zahl 3 steht und ihre therapeutisch verwendbaren S'dureadditionssalze.

Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung werden nach at sich bekannten Methoden dadurch hergestellt, dass man

a) ein, der allgemeinen Formel I entsprechendes 3-Ar-CO-(Pyrrol, Pyridin, 1,4-Dihydropyridin, Azepin, 4,5- oder 6,7-Dihydroazepin) oder ein quatern'äres Salz davon, reduziert oder

b) eine Verbindung der allgemeinen Formeln III oder IV

Ar - CO - CH - C H₀ Ar-CO- CH₀ - CH - R

ι ι η 2η 2 XT

I I (III) oder \

R-CO NH-R¹ /

R-CO- CJl₀ η zn

ringschliesst oder

c) Verbindungen der allgemeinen Formeln V und VI

Ar - X (V) und Y-C ■ C H.

I |^{n 2n}

R-C N-R'

C H

worin einer der Reste X und Y Wasserstoff oder ein Metallatom und der andere eine freie oder funktionell abgewandelte Carboxygruppe bedeutet, kondensiert oder

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d) in einer Verbindung der allgemeinen Formel VII

fiJ- — Cj — Sj ——— (j £i

I I (VII) ,

R-C N R¹

worin Z Iminomethylen oder Hydroxymethylen bedeutet, die Gruppe Z in die Carbonylgruppe überführt, und, wenn.erwünscht, eine erhaltene Verbindung in eine andere erfindungsgemässe Verbindung umwandelt, oder eine erhaltene Verbindung in ihre Salze, Carbonyl und Aminoderivate überführt, und/oder, wenn erwünscht, ein erhaltenes Salz in die freie Verbindung umwandelt, und/oder, wenn erwünscht j ein erhaltenes Gemisch von Isomeren oder Racematen in die einzelnen Isomeren oder Racemate auftrennt, und/oder, wenn erwünscht, erhaltene Racemate in die optischen Antipoden aufspaltet.

Die Reduktion gemäss der Reaktion a) wird vorzugsweise mit einer berechneten Menge katalytisch aktivierten oder nascierenden Wasserstoffs, z.B. mit Wasserstoff in Gegenwart eines Nickel-, Palladium- oder Platinkatalysators, oder mit, durch Elektro lyse erhaltenem Wasserstoff, durchgeführt. Bevorzugt sind in der Reduktion die 3-Ar-CO-pyridine oder die 3-Ar CO-1-niederalkyl-pyridiniumsalze, wobei die letzteren auch nur in geringen Mengen, welche sich z.B. in Gegenwart von Niederalkylhalogeniden oder -Sulfaten bilden, vorhanden sein können. · -

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Der Ringschluss gem'äss der Verfahrensvariante b) tritt z.B. in der Kondensation der entsprechenden Dioxo-Verbindungen der allgemeinen Formel Ar-CO-CH₂-CO-R mit entsprechenden Aziridinen, ein, wobei man Pyrroline der allgemeinen Formel I erhält. Man kann aber auch Metallderivate der genannten Dioxo-Verbindungen, z.B. Alkalimetallderivate , -mit reaktionsfähigen Estern entsprechender Aminoalkanole, z.B. mit ihren Halogeniden oder Sulfonaten, wie Chloriden, Bromiden, Benzol- oder Toluolsulfonaten umsetzen. Die zweite Ringschlussmethode wird vorzugsweise unter basischen Bedingungen, z.B. in Anwesenheit von Alkalimetallhydroxyden durchgeführt. Man erhält dabei zuerst ein 3-Ar-CO-4-hydroxyalkylenamin, welches unter pyrolytischen Bedingungen, vorzugsweise in Gegenwart von Säuren oder ihren Anhydriden, z.B. Schwefel-, Essig- oder Trifluoressigsäure oder ihren An-. hydriden, dehydratisiert.

Die Kondensation der Reaktion c) wird entweder mit den freien Säuren oder mit ihren reaktionsfähigen funktionellen Derivaten, z.B. Estern oder Halogeniden, wie Niederalkylestern oder Säurechloriden^ unter sauren Bedingungen gemäss der Friedel-Crafts-Reaktion, nämlich in Gegenwart von starken Lewis-Säuren, wie Polyphosphorsäure, Aluminiumchlorid oder Zinkchlorid, durchgeführt. Die Verfahrensvariante c) kann aber auch unter basischen Bedingungen, wenn man die oben genannten Metallverbindungen, vorzugsweise Alkalimetall, z.B. Lithium- oder Natriumverbindungen und die Säureester oder Halogenide einsetzt, durchgeführt werden.

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Ein unter d) genannter Ausgangsstoff, in welchem Z Iminomethylen bedeutet, wird vorzugsweise durch Hydrolyse, z.B. durch milde saure oder basische Hydrolyse, in die Verbindungen der allgemeinen Formel I umgewandelt. Verbindungen der allgemeinen Formel VII, worin Z Hydroxymethylen bedeutet, werden in die Verbindungen der allgemeinen Formel I durch übliche Oxydationsmethoden übergeführt. Solche Methoden sind z.B. die Verwendung von Luft oder einem Sauerstoff, vorzugsweise in. Gegenwart von Katalysatoren, wie Silber-, Mangan-, Eisen- oder Kobaltkatalysatoren, oder Oxydationsmitteln, z.B. Wasserstoffsuperoxyd, oder oxydierenden Stickstoffoxyden oder Stickstoff oder Halogen enthaltenden Säuren oder ihren Salzen, z.B. Salpetersäure, Hypohalogen-., Perjodsäure oder Percarbonsäuren oder ihren geeigneten Salzen, z.B. Natriumhypochlorid oder Natriumperjodat, Peressig-, Perbenzoe- oder Monoperphthalsäure oder von oxydierenden Schwermetallsalzen oder Oxyden, wie Alkalimetallchromaten oder -permanganaten, Chrom-III- oder Kupfer-II-salzen, z.B. ihren Halogeniden oder Sulfaten, oder Silber-, Quecksilber-II-, Vanadium-V-, Chrom-VI- oder Mangan-IV-oxyden, in sauren bzw. alkalischen Medien. In diesen Oxydationen ist dafür Sorge zu tragen, dass die erhaltenen vinylogen Amide der allgemeinen Formel I, nicht weiter, z.B. zu den in der Reaktion a) genannten aromatischen Verbindungen, oxydiert werden.

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Erhaltene Verbindungen können nach an sich bekannten Methoden in andere erfindungsgemässe Verbindungen Übergeführt werden. So können sie durch Umsetzung mit entsprechenden Hydroxyl aminen in die Oxime Übergeführt werden. Erhaltene Hydroxyverbindungen, primäre oder sekundäre Amine können mil: reaktionsfähigen funktioneilen Derivaten entsprechender Alkohole bzw. Säuren, z.B. mit Niederalkylhalogeniden, -sulfaten oder -sulfonaten oder mit reaktionsfähigen Säurederivaten, z.B. ihren Halogeniden oder Anhydriden, wie Methyl-, Aethyl-, n- oder i-Propylbromid, -jodid oder p-Toluolsulfonat, Acetyl-, Propionyl-, Aethoxycarbonyl-, Carbamoyl-, Phenylacetyl- oder Benzoyl-chlorid oder -bromid, Essigsäure- oder Propionsäureanhydrid, umgesetzt werden.

Die oben genannten Reaktionen werden nach an sich bekannten Methoden, in Gegenwart oder Abwesenheit von Verdünnungsmitteln, vorzugsweise in solchen, welche gegenüber den Reagenzien inert sind und diese lösen, Katalysatoren, Kondensat ions mitteln oder anderen oben genannten Mitteln und/oder in einer inerten Atmosphäre, unter Kühlung, bei Zimmertemperatur oder bei erhöhten Temperaturen, bei normalem oder erhöhtem Druck durchgeführt. Kondensationtnittel werden insbesondere in den Reaktionen mit reaktionsfähigen Estern oder Säurederivaten, für die Eliminierung der gebildeten Säuren verwendet. Diese Kondensationsmittel sind basische Reagenzien, z.B. Alkalimetalloder Erdalkalimetall-carbonate oder -alkoholate, oder organische Stickstoffbasen, vorzugsweise aliphatische oder aroma -

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matische tertiäre Amine, wie Tri-niederalkylamine oder Pyridine, z.B. Triäthylamin, Pyridin oder Collidin,

Je nach den Verfahrensbedingungen erhält man den Endstoff in freier Form oder in der ebenfalls in der Erfindung inbegriffenen Form Seiner Säureadditionssalze. Erhaltene Salze können in an sich bekannter Weise, z.B. mit Alkalien oder Ionenaustauschern, in die freie Verbindung übergeführt werden. Andererseits kann die erhaltene freie Base mit organischen oder anorganischen Säuren Salze bilden. Zur Herstellung von Säureadditionssalzen werden insbesondere Säuren, welche therapeutisch verwendbare Salze ergeben, verwendet. Solche Säuren sind z.B. anorganische Säuren, wie Halogenwasserstoffsäuren, z.B. Chlorwasserstoff- oder Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salpeter- oder Perchlorsäure; organische Säuren, z.B. Carbonsäuren oder Sulfonsäuren, wie Ameisen-, Essig-, Propion-, Bernstein-, Glykol-, Milch-, Apfel-, Wein-, Zitronen-, Ascorbin-, Malein-, Hydroxymalein- oder Brenz- . traubensäure; Phenylessig-, Benzoe-, p-Amino-benzoe-, Anthranil-, p-Hydroxy-benzoe-, Salicyl- oder p-Amino-salicylsäure, Embonsäure, Nikotinsäure, Methansulfon-, Aethansulfon-, Hydroxyäthansulfon-, Aethylensulfonsäure;. Halogenbenzolsulfon-, Toluolsulfon-, Naphthalinsulfonsäuren oder Sulfanilsäure oder Cyclohexylsulfaminsäure; Methionin, Tryptophan, Lysin oder Arginin.

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Diese oder andere Salze der neuen Verbindung, wie z.B. die Pikrate, können auch zur Reinigung der erhaltenen freien Verbindungen dienen, indem man die freie Verbindung in Salze Überfuhrt, diese abtrennt und aus den Salzen wiederum die freie Verbindung freimacht.

Infolge der engen 'Beziehung zwischen der neuen Verbindung in freier Form und in Foi'm ihrer Säureadditions salze sind im Vorausgegangenen und nachfolgend unter der freien Verbindung sinn- und zweckgema'ss gegebenenfalls auch die entsprechenden Saureadditionssalze zu verstehen.

Die Erfindung betrifft auch diejenigen AusfUhrungsformen des Verfahrens, nach denen man von einer auf irgendeiner Stufe des Verfahrens als Zwischenprodukt erhältlichen Verbindung ausgeht und die fehlenden Verfahrensschritte durchfuhrt, oder bei denen man die Ausgangsstoffe unter den Reaktionsbedingungen bildet oder bei denen die Reaktionskomponenten in Form eines Salzes verwendet. So können z.B. die oben genannten Amine, Imine oder Hydroxyverbindungen (Phenole) in Form ihrer Alkalimetallsalze verwendet werden. Die in der Reaktion b) genannten primären Amine können auch intermediär, bei der Reduktion der entsprechenden Nitrile, gebildet werden.

Beim Verfahren der vorliegenden Erfindung werden vorzugsweise solche Ausgangsstoffe verwendet, welche zu den eingangs als besonders wertvoll geschilderten Verbindungen führen.

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Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können, falls neu, nach an sich bekannten Methoden, wie in den Beispielen illustriert oder von Fuson et al. im J.Am.Chem.Soc. 79.> 3477 (1957) beschrieben, hergestellt werden. So können z.B. die in der Reaktion a) genannten Ausgangsstoffe durch Umsetzung einer aromatischen Metallverbindung, z.B. Lithium- oder Halogenmagnesiumverbindung, wie 3-Lithiumpyridin oder Phenylmagnesiumbromid, mit dem entsprechenden SMurehalogenid oder Aldehyd, hergestellt werden. Man erhält dabei entweder das entsprechende Keton oder Carbinol. Das letztere lagert sich in gewissen Fällen in die tautomere 3-Ar-CO-dihydroverbindung oder wird, z.B. mit Alkalimetallchromaten oder Chrom-VI-oxyd, zum entsprechenden Keton oxydiert. Die in der Verfahrensvariante b) verwendeten Verbindungen werden durch Kondensation von Verbindungen der allgemeinen Formel Ar-CO-CH₂-CO-R oder ihrer Metallderivate mit entsprechenden Aziridinen oder mit Verbindungen der Formel Q-C H~ -NH-R' , worin Q eine reaktionsfähige veresterte ifyclroxygruppe, vorzugsweise ein entsprechendes Chlorid, Bromid, Benzolsulf onat oder Toluolsulfonat bedeutet, erhalten. Die Herstellung von Ausgangsstoffen der allgemeinen Formel IV wird analog zu den im US-Patent Nr. 3,272,838 beschriebenen Methoden hergestellt. Die in der Verfahrensvariante c) genannten Säurehalo- " genide können nach üblichen Methoden aus entsprechenden Säuren erhalten -werden. Die Ester-Ausgangsstoffe können aus den entsprechenden aromatischen Verbindungen, z.B. wie dies von Wenkert

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et al. in J. Org. Chem. 33.> 747 (1968) beschrieben ist, hergestellt werden. Die in der Reaktion d) verwendeten Iminomethyl-Ausgangsstoffe werden durch Kondensation von Ar-Metallverbindungen, z.B. Lithiumverbindungen, mit Nitrilen entsprechender Säuren, erhalten. Die Carbinol-Ausgangsstoffe der Variante d) können aus entsprechenden Ar-Grignard Verbindungen und Aldehyden der allgemeinen Formel

_c _{c H}

η 2n

K \j ^l' ^lv

hergestellt werden. Die letztgenannten Verbindungen können auch analog zu den Methoden, welche in der oben genannten Wenkert et al.-Publikation beschrieben sind, erhalten werden.

Ausgangsstoffe und Endprodukte, welche Isomerengemische sind, können nach an sich bekannten Methoden, z.B. durch fraktionierte Destillation, Kristallisation und/oder Chromatographie, in die einzelnen Isomeren getrennt werden. Racemische Produkte können in die optischen Antipoden, z.B. bei Trennung ihrer diastereoisomeren Derivate, z.B. durch fraktionierte Kristallisation der d- oder ^-Tartrate, -Malate, -Mandelate oder -Camphersulfonate, z.B. Salze oder 1-Acylderivate, getrennt werden. Die pharmakologisch verwendbaren Verbindungen der vorliegenden Erfindung können z.B. zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten verwendet werden, welche eine wirksame Menge der Aktivsübstanz zusammen oder im Gemisch mit anorganischen oder organischen, festen oder flussigen, pharmazeutisch

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verwendbaren Trägerstoffen enthalten, die sich zur enteralen, parenteralen oder topischen Verabreichung eignen. Vorzugsweise verwendet man Tabletten oder Gelatinekapseln, welche den Wirkstoff zusammen mit Verdünnungsmittel^ z.B. Laktose, Dextrose, Sukrose, Mannitol, Sorbitol, Cellulose und/oder Glycin, und Schmiermitteln, z.B. Kieselerde, Talkj Stearinsäure oder Salze davon, wie Magnesium- oder Calciumstearat, und/oder Polyäthylenglykol, aufweisen; Tabletten enthalten ebenfalls Bindemittel, z.B. Magnesiuminiutnsilikat, Stärken, wie Mais-, Weizen-, Reisoder Pfeilwurzstärke, Gelatine, Traganth, Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose und/oder Polyvinylpyrrolidon, und, wenn erwünscht, Sprengmittel, z.B. Stärken, Agar, Alginsäure oder ein Salz davon, wie Natriumalginat, Enzyme der Bindemittel und/ oder Brausemischungen, oder Adsorptionsmittel, Farbstoffe, Geschmackstoffe und SUssmittel. Injizierbare Präparate sind vorzugsweise isotonische wässerige Lösungen oder Suspensionen, Suppositorien oder Salben in erster Linie Fettemulsionen oder -suspensionen. Die pharmakologischen Präparate können Sterilisiert sein und/oder Hilfsstöffe, z.B. Konservier-, Stabilisier-, Netz- und/oder Emulgiermittel, Löslichkeitsvermittler, Salze zur Regulierung des osmotischen Druckes und/oder Puffer enthalten. Die vorliegenden pharmazeutischen Präparate, die, . wenn erwünscht, weitere pharmakologisch wertvolle Stoffe enthalten können, werden in an sich bekannter Weise, z.B. mittels konventioneller Misch-,'Granulier- oder Dragierver-

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fahren, hergestellt und enthalten von etwa 0,1% bis etwa 757_O, insbesondere von etwa VL bis etwa 50% des Aktivstoffes.

Die folgenden Beispiele dienen zur Illvistration der

Erfindung. Temperaturen werden in Celsiusgraden angegeben.

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Beispiel 1:

Ein Gemisch von 51,6 g 3~Benzoyl-pyridin, 46,8 g Aethyljodid, 1,5 g Platinoxyd und 200 ml wasserfreiem Aethanol wird bei 3,4 Atmosphären bis zur Aufnahme der theoretischen Menge Wasserstoff (ungefähr 28 Stunden) hydriert. Das Reaktionsgemisch wird filtriert, das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft der Ruckstand mit 100 ml Essigester trituriert, das Gemisch filtriert und der Rückstand aus Aceton umkristallisiert. Man erha'lt das 3-Benzoyl-l,4,5,6~tetrahydro-pyridin der Formel

welches bei 140 - 142,5° schmilzt.

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Beispiel 2:

Ein Gemisch von 325,15 g l-Methyl-3-benzoyl-pyridiniuinjodid, 143,34 g frisch hergestelltem Silberchlorid und 250 ml Aethanol wird bei Zimmertemperatur über Nacht gerührt'.. Das Reaktionsgemisch wird dann filtriert, der Rückstand mit Aethanol gewaschen und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wird in 100 ml Methanol aufgenommen und die Lösung zu einem Gemisch von 1 g 10%iger Palladiumkohle, 10 g Triäthylamin und 50 ml Methanol gegeben. Das Gemisch wird bei 2,9 Atmosphären, bis zur Aufnahme der theoretischen Menge Wasserstoff, hydriert. Das Reaktionsgemisch wird dann filtriert, das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft, der Rückstand in Benzol aufgenommen, die Lösung konzentriert, das Konzentrat filtriert und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wird destilliert und die bei 152-155°/0,08 ram Hg siedende Fraktion aufgefangen. Man erhält das l-Methyl-3-benzoyl-1,4,5,6-tetrahydro-pyridin.

Der Ausgangsstoff wird wie folgt hergestellt: Ein Gemisch von 18,3 g 3-Benzoyl-pyridin, 21 g Methyljodid und 35 ml Methanol wird über Nacht unter Rückfluss gekocht und eingedampft. Der Rückstand wird mit 15 ml Methanol versetzt und mit Diathylather trituriert. Das Gemisch wird filtriert und mit Diäthyläther gewaschen. Man erhält das l-Methyl-3-benzoylpyridinium-jodid.

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Beispiel 3:

Ein Gemisch von 9,4 g 3-Benzoyl-l,4,5,6-tetrahydro-. pyridin, 6,2 g Essigsäureanhydrid und 20 ml -Pyridin wird drei Tage bei Zimmertemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird bei vermindertem Druck-eingedampft, der Rückstand in Benzol aufgenommen, das Gemisch wieder eingedampft und der Rückstand mit 25 ml Diäthyl'äther trituriert. Das Gemisch wird filtriert und aus Di'äthyläther umkristallisiert. Man erhalt das 1-Acetyl· 3-benzoyl-l,4,5,6-tetrahydro-pyridin, welches bei 88-89,5° schmilzt.

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Beispiel 4:

Ein Gemisch von 9,4 g 3-Benzoyl-l,4,5,6-tetrahydropyridin, 50 ml Benzol und 6,07 g Triethylamin wird mit einer Lb'sung von 5,4 g Chlorameisensäure-äthylester in 50 ml Benzol, unter Rühren bei 10 - 15°, .tropfenweise versetzt. Das Reaktionsgemisch wird bei Zimmertemperatur über Nacht gerührt, mit je 1 g Triäthylamin und Chlorameisensäure-Mthylester versetzt und

Über Nacht unter Rückfluss gekocht. Das Ge-

misch wird abgekühlt, mit 50 ml Wasser versetzt und mit 100 ml Essigester extrahiert. Der Extrakt wird zweimal mit 50 ml normaler Chlorwasserstoffsäure und mit einer gesättigten w'dsserigen Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird destilliert und die bei 151 - 154°/ 0,1 mm Hg siedende Fraktion aufgefangen. Man erhält das 1-Aethoxycarbonyl-3-benzoyl-l,4,5,6-tetrahydro-pyridin.

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Beispiel 5:

Ein Gemisch von 7 g 3-(4-Chlor-benzoyl)-pyridin, 5,3 g Aethyljodid und 150 ml wasserfreiem Aethanol x^ird eine halbe Stunde gerührt. Das Gemisch wird dann mit 1 g Platinoxyd versetzt, bei 3,5 Atmosphären bis zur Aufnahme der theoretischen Menge Wasserstoff hydriert und filtriert. Das Filtrat wird eingedampft und der Rückstand aus Aceton umkristallisiert. Man erhält das 3-(4-Chlor-benzoyl)-l,4,5,6-tetrahydro-pyridin, welches bei 172-174° schmilzt.

Der Ausgangsstoff wird wie folgt hergestellt: Ein Gemisch von 28 g Nicotinsäure-hydrochlorid und 205 g Thionylchlorid wird eine halbe Stunde unter Rückfluss gekocht und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in 200 ml Chlorbenzol aufgenommen, die Lösung auf 0° abgekühlt und unter Rühren mit 8,5 g pulverisiertem Aluminiumchlorid portionenweise versetzt. Das Gemisch wird langsam erhitzt und über Nacht unter Rückfluss gekocht. Nach Abkühlen wird das Rea-k- ,„ tionsgemisch auf 500 g Eis und 100 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure unter Rühren gegossen. Das Gemisch wird mit Diäthyläther gewaschen, mit Holzkohle behandelt, filtriert, das Filtrat mit wässeriger Natriumhydroxydlösung basisch gemacht und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird getrocknet und eingedampft. Man erhält das 3-(4-Chlor-benzoyl)-pyridin.

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Beispiel 6 :

Ein Gemisch von 5,7 g 3- (A-Mcthyl-bcnzoyl)-pyridin, 0,57 g 10%-iger Pallndiumkohle und 100 ml Aethanol wird bei 3,4 Atmosphären bis zur Aufnahme der theoretischen Menge Wasserstoff hydriert. Das Reaktionsgemisch wird filtriert, das Filtrat: eingedampft und der Ruckstand zweimal aus Aceton umkristallisiert:. Man erhält, das 3- (4-Methyl-benzoyl) -1,4 , 5, 6-tetrahydro-pyridin, welches bei 138 - 141° schmilzt.

In analoger Weise erhält man die 3-(2-Methyl-, 3-Methyl-, 2,5-Dimethyl- und 3-Trifluormethyl-benzoyl)-1,4,5,6-tetrahydropyridine, welche bei 155 - 157°, 141 - 143°, 192 - 194° bzw. 130 - 132° schmelzen.

Der Ausgangsstoff wird wie folgt hergestellt:

Ein Gemisch von 34 ml 1,6-molarem n-Butyl-lithium in Hexan und 100 ml Diä'thyläther wird in einer Stickstoffatmosphäre mit einer Lösung von 7,9 g 3-Brom-pyridin in 50 ml Diäthyläther, unter Rühren bei -35 bis -40°, versetzt. Nach 20 Minuten wird eine Lösung von 5,85 g 4-Methylbenzoesäurenitril in 50 ml Diäthyläther, unter Rühren bei -35°, zugegeben. Man versetzt das Reaktionsgemisch nach 15 Minuten mit 30 ml 10%iger Chlorwasserstoffsäure und rührt es bei Zimmertemperatur über Nacht. Die organische Schicht wird abgetrennt und mit 25%-iger Chlorwasserstoffsäure extrahiert. Die vereinigten wässerigen Lösungen werden zum Sieden erhitzt, abgekühlt und mit 40%-iger

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wässeriger Natriumhydroxydlösung basisch gemacht. Das Gemisch wird mit Diäthyläther extrahiert und der Extrakt getrocknet, filtriert und eingedampft. Man erhält das 3-(4-Methyl-benzoyl)-pyridin, welches bei 74 - 75° schmilzt. Die anderen Isomeren und auch die entsprechende Trifluormethyl-Verbindung Werden in analoger Weise hergestellt.

Ein Gemisch von 24 g Nicotinsäure und 130 ml Thionylchlorid wird 18 Stunden unter Rückfluss gekocht, abgekühlt und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird . in 212 ml ρ-Xylol aufgenommen und, unter Rühren und Kühlen mit Eis, mit 85 g Aluminiumchlorid langsam versetzt. Das Gemisch wird nachher 6 Stunden unter Rückfluss gekocht, abgekühlt und in 107oige eiskalte Chlorwasser stoff säure gegossen. Das Reaktionsgemisch wird mit Diäthyläther gewaschen, die wässerige Lösung mit 50%iger wässeriger Natriumhydroxydlösung basisch gemacht und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird mit Holzkohle behandelt, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird destilliert und die bei 91 - 95°/0,4 nun Hg siedende Fraktion gesammelt. Man erhält das 3-(2,5-Dimethylbenzoyl) pyridin. . ,

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Beispiel 7:

Ein Gemisch von 14,44 g 3-(4-Methoxy-benzoyl)-pyridin, 250 ml wasserfreiem Aethanol und 1,4 g 107_o-iger Palladiumkohle wird bei 2,9 Atmosphären bis zur Aufnahme der theoretischen Menge Wasserstoff, hydriert. Das Reaktionsgernisch wird filtriert, das Filtrat eingedampft, der RUckr.tand mit kochendem Diäthyläther trituriert und filtriert. Man erhält das 3-(4-Methoxy-benzoyl)-1,4,5,6-tetrahydro-pyridin, welches bei 135 - 137° schmilzt.

Der Ausgangsstoff wird gleich wie die im Beispiel 6 beschriebene 4-Methyl-Verbindung hergestellt. F. 95 - 97° (aus Diäthyläther).

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Beispiel 8:

Ein Gemisch von 21,7 g 3-(2-Chlor-benzoyl)-pyridin, 15,6 g Aethyljodid, 250 ml wasserfreiem Aethanol und 2 g Platinoxyd wird 20,5 Stunden bei 2,9 Atmosphären hydriert. Während dieser Zeit wird die äquivalente Menge Wasserstoff absorbiert. Das Reaktionsgemisch xtfird filtriert, das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft, der Rückstand mit Diäthyläther trituriert und in einer minimalen Menge Aceton aufgenommen. Die Lösung wird mit Holzkohle geklärt, filtriert, das Filtrat gekühlt und der erhaltene Niederschlag abfiltriert. Man erhält das 3-(2-Chlor-benzoyl)-1,4,5,6-tetrahydro-pyridin, welches bei 186 - 188° schmilzt.

In analoger Weise wird auch das 3-(4-Brom-benzoyl)-1,4, 5,6-tetrahydro-pyridin hergestellt. Es schmilzt bei 181-185° (aus Essigester und auch Aceton).

Die Ausgangsstoffe werden gemäss der, im Beispiel 6 für die 4-Methyl-Verbindung beschriebenen Methode hergestellt.

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Beispiel 9:

Eine Losung von 13,48 g 4-Benzoyl-5-oxo-hexansä'ure-nitril in 200 ml wasserfreiem Aethanol wird mit- 1 g Raney-Nickel bei 3,2 Atmosphären ungefähr 20 Stunden hydriej !;. Es wird die theoretische Menge Wasserstoff aufgenommen und das entsprechende Hexylamin erhalten. Das Reaktionsgemisch wird filtriert, das Filtrat eingedampft und der Rückstand zweimal aus Aceton umkristallisiert. Man erhält das 2-Methyl-3-benzoyl-l,4,5,6-tetrahydro-pyridin der Formel

welches bei 135 - 138° schmilzt.

Der Ausgangsstoff wird wie folgt hergestellt: Ein Gemisch von 55 g des Thalliumsalzes von 1-Benzoylaceton und 81 g 3-Brom-propionitril wird in einer Stickstoffatmosphäre 4 Stunden bei 80 - 90° gerührt. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt, filtriert, der Rückstand mit Diäthyläther gewaschen, das Filtrat eingedampft und der Rückstand destilliert. Es wird zuerst der Reagenzienüberschuss abdestilliert. Die über 130-145°/0,1-0,09 mm Hg siedende Fraktion wird aufgefangen. Man erhält das 4-Benzoyl-5-oxo-hexansä'ure-nitril.

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Beispiel 10:

Die folgenden Verbindungen werden gem'äss den in den vorhergehenden Beispielen beschriebenen Methoden, ausgehend von äquivalenten Mengen entsprechender Ausgangsstoffe hergestellt:

3-(2,3-Ditnethyl-ben2oyl) -1,4,5, 6-tetrahydro-pyridin, F. 176,5-178,5° nach Umkristallisation aus Aceton;

3-(3,4-Dimethyl-benzoyl) -1,4,5,-6-tetrahydro-pyridin, F. 168-169°(aus Aceton);

3-(3-Aethyl-benzoyl)-1,4,5,6-tetrahydro-pyridin, F. 108-110°(aus Aceton); .

3-(2-Hydroxy-benzoyl)-1,4,5,6-tetrahydro-pyridin, F. 150-152°(aus Diäthylather).

3-(2-Methoxy-benzoyl)-1,4,5,6-tetrahydro-pyridin, F. 175-178° (aus Aceton);

3-(3,4-Dimethoxy-benzo3'-l)-1,4,5,6-tetrahydro-pyridin, F. 156-158° (aus Aceton);

3-(3-Fluor-benzoyl)-1,4,5,6-tetrahydro-pyridin, F. 129-131° (aus Aceton);

3-(4-Fluor-benzoyl)-1,4,5,6-tetrahydro-pyridin, F. 156-158° (aus Aceton); ·

3- (3-Chlor-benzoyl) -1-,4,5,6-tetrahydro-pyridin, F. 129,5-131,5° (aus Aceton); ,■■ . .

3-(2, 6-Dichlor-benzoyl)-1,4,5 j 6-t'et.rahydr:o-pyridin, . F. 232-234° (aus Aceton). . ■ . ' . .

3-(4-Trifluormethyl-benzoyl)-1,4,5,6-tetrahydro-pyridin,

F. 184-186° (aus Aceton);

3 0 9 8 2 3 /: 1 Q 2 3 ■■■·.-

3-(3,5-Di-trifluormethyl-benzoyl)-1,4,5,6-tetrahydropyridin, F. 150-152°(aus Diathylather);

3~(4-Dimethylamino-benzoyl)-1,4,5,6-tetrahydro-pyridin, F. 201-203° (aus Aceton);

3-(3-Chlor-4-methy1-benzoyl)-1,4,5,6-tetrahydro-pyridin, F. 157-159° (aus Aceton); *

3- (2-Chlor-5-trifluormethyl-benzoyl)-1,4,5,6-tetrahydropyridin, F. 172-174° (aus Aceton);

l-Phenylcarbamoyl-3-benzoyl-l,4,5,6-tetrahydro-pyridin, F. 164-166° (aus Essigester);

1-Phenylthiocarbamoyl-3-benzoyl-1,4,5,6-tetrahydropyridin, F. 163,5 - 165,5° (aus Aceton).

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Beispiel 11:

Eine Lösung von 15,52 g 1-Methyl-1,4,5,6-tetrahydro-nicotinsäure-methylester [J. Org. Chetn, .33., 747 (1968)] in 100 ml Diäthyl'äther wird mit einem Gemisch von 50 ml 2,2-normalem Phenyllithium in Bezol-Diäthyläther (7:3) und 50 ml Diäthyläther in einer Stickstoffatmosphäre, unter Rühren bei 0 - 10°, langsam versetzt. Das Reaktionsgemisch wird nachher mit 10%-iger Chlorwasserstoff säure schwach angesäuert, bei 25° eine Stunde gerührt und dann mit Wasser verdünnt. Die organische Phase wird abgetrennt, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand xvird destilliert und die bei 172 - 174°/0₃l mm Hg siedende Fraktion aufgefangen. Man erhält das l-Methyl-3-benzoyl-l,4,5,6-tetrahydro-pyridin. Das Produkt ist mit demjenigen des Beispiels 2 identisch.

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Beispiel 1.2:

Eine Losung von 17,22 g 1-Methyl ·■! ,4 , 5,6-tetrahydronicotinsüure-nitril [J. Org. Chem. 33., 7^7 (1968)] in 100 ml Tetrahydrofuran wird zu einem Gemisch von 50 ml 2,2-normalem Phenyl-lithium in Renzol-Di'athyläther (7:3) und 50 ml Diäthyläther, in einer Stickstoffatmosphä'rc, unter Rühren bei 0-10°, gegeben und eine Stunde gerührt. Das Reaktionsgemisch (welches das Lithiumsalz des entsprechenden Imins enthält) wird mit Eis gekühlt, sein pH-Wert mit 10%-iger Chlorwasserstoffsüure auf 1 eingestellt und über Nacht bei Zimmertemperatur gerührt. Das Gemisch wird nachher mit Wasser verdünnt, mit Essigester extra· hiert, der Extrakt getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird destilliert und die bei 172-174°/0,1 mm Hg siedende Fraktion aufgefangen. Man erhält das l-Methyl-3-benzoyl-l,4,5,6-tetrahydropyridin. Das Produkt ist mit demjenigen des Beispiels 2 identisch.

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Beispiel 13:

Eine Losung von 5 g 3-Benzoyl-4-oxo-valeriansäureni^ril in 100 ml wasserfreiem Äethanol wird mit 0,5 g Raney-Nickel, bei einem Druck von 3,2 Atmosphären, bis zur Aufnahme der theoretischen Wasserstoffmenge, welche zur Bildung des entsprechenden Pent}⁷lamins notwendig ist, hydriert. Das Reaktionsgemisch x^ird filtriert, das Filtrat eingedampft und der Rückstand mit Diäthyl-"ätlier mehrmals trituriert. Es werden 1,9 g des Rückstands in 15 ml helssem Essigester aufgenommen. Die Lösung wird gekühlt, filtriert und das Filtrat eingedampft. Man erhält das 2-Methyl-3-benzoyl-4,5-dihydro-pyrrol der Formel

welches im Massenspektrum das korrekte Molekularion aufweist.

In analoger Weise wird auch das 2-Methyl-3-benzoyl-4, 5,6,7-tetrahydro-azepin der Formel

ausgehend vom S-Benzoyl-o-oxo-heptansä'ure-nitril, hergestellt. Der Ausgangsstoff wird wie folgt hergestellt:

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Ein Gemisch von 81,1 g 1-Benzoyl-aceton, 124,7 g Thallium-äthylat und 500 ml Benzol wird eine Stunde bei Zimmertemperatur gerührt. Das Reaktionagcmisch wird mit 500 ml Diäthyla'ther verdünnt, die erhaltene Suspension eine Stunde gerührt und filtriert. Man erhalt das Thalliumsal.z von 1-Benzoylaceton, welches bei 100-102° schmilzt.

Ein Gemisch von 55 g der letztgenannten Verbindung und 72 g Bromacetonitril wird 4 Stunden bei 80-90°, in einer Stickstof f atmosphäre gerührt. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt, . filtriert, der Rückstand mit Diäthyläther gewaschen und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wird destilliert, um zuerst den Ueberschuss an Reagenzien zu entfernen. Die bei 130-145°/0,1-0,09 mm Hg siedende Fraktion wird aufgefangen. Man erhält das 3-Benzoyl-4roxo-valeriansäure-nitril.

Ein Gemisch von 36,55 g vom Thalliumsalz des 1-Benzoylacetons und 65 g 4-Jod-buttersäure-nitril wird bei 90-100°, 4 Stunden, in einer Stickstoffatmosphäre gerührt. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt, filtriert, der Rückstand mit Benzol gewaschen und das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird zuerst bei 152°/0,06 mm Hg, um den Reagenzienüberschuss zu beseitigen, erhitzt. Die nachfolgende Fraktion wird aufgefangen. Man erhält das 5-Benzoyl-6-oxo-heptans"dure-nitril.

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Beispiel 14:

Ein Gemisch von 12,23 g 3-Nicotinoyl-pyridin, 250 ml wasserfreiem Aethanol und 1,2 g Palladiumkohle wird bei 2,7 Atmosphären bis zur Aufnahme der theoretischen Menge Wasserstoff (ungefähr 21 Stunden) hydriert. Das Reaktionsgemisch wird filtriert, das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand aus Aceton umkristallisiert. Man erhält das 3-Ni tetrahydro-pyridin der Formel

welches bei 141-143° schmilzt.

Der Ausgangsstoff wird wie folgt hergestellt: Ein Gemisch von 170 ml 1,6-norrnalem n-Butyl-lithium in Hexan und 125 ml Diäthylather wird in einer Stickstoffatmosphäre, bei -35°, mit einer Lösung von 24 ml 3-Brom-pyridin in 100 ml Diäthyläther, tropfenweise, unter Rühren, versetzt. Nach 10 Minuten gibt man dem .Reaktionsgemis ch tropfenweise eine Lösung von 26,03 g Nicotinsäure-nitril in 350 ml Diäthyläther, unter Rühren bei -40°, zu. Nach einer halben Stunde versetzt man das Gemisch langsam mit 10%-iger Chlorwasserstoffsäure, so dass die Temperatur bei ungefähr -15° erhalten bleibt, und lässt es nachher auf Zimmertemperatur erwärmen. Die wässerige Schicht wird getrennt, die organische Phase mit 125 ml 25%-iger Chlorwas-

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serstoffsäure extrahiert. Die kombinierten sauren Lösungen werden 10 Minuten zum Sieden erhitzt. Nach Abkühlen wird der pH-Wert der Lösung mit 40%-igcr wässeriger Natriumhydroxydlösung auf 10 eingestellt und mit Diäthylätber extrahiert. Der Extrakt wird mit einer gesättigten wässerigen Natriumchloridlösung gewaschen, filtriert, getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird aus Diäthylather umkristallisiert. Man erhält das 3-Nicotinoyl-pyridin, welches bei 114-116° schmilzt

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Beispiel 15:

Herstellung von 10 000 Tabletten mit einem Gehalt von je 50 mg der aktiven Substanz:
Bestandteile:

3-Benzoyl-l,4,5,6-tetrahydro-pyridin 1000 g

Milchzucker 2535 g

Maisstärke ' 125 g

Polyäthylenglykol 6000 150 g

Talkpulver 150 g

Magnesiumstearat 40 g

Gereinigtes Wasser q.s.

Verfahren:

Sämtliche Pulver werden mit einem Sieb von 0,6 mm Maschenweite gesiebt. Der Wirkstoff wird dann mit Milchzucker, Talk, Magnesiumstearat und mit der Hälfte der Stärke in einem geeigneten Mischer vermischt. Die andere Hälfte der Stärke x^ird in 65 ml Wasser suspendiert und die Suspension zur siedenden Lösung von Polyäthylenglykol in 260 ml Wasser zugesetzt. Die erhaltene Paste wird zu den Pulvern gegeben und gegebenenfalls unter Zugabe einer weiteren Wassermenge granuliert. Das Granulat wird über Nacht bei 35° getrocknet, durch ein Sieb von 1,2 mm Maschenweite getrieben und zu Tabletten von 10,3 mm Durchmesser, welche eine Bruchrille aufweisen, gepresst.

In analoger Weise werden auch Tabletten mit anderen Verbindungen der vorhergehenden Beispiele, -insbesondere solche mit 3-(3-Fluor- oder -chlor-benzoyl)-1,4,5,6-tetrahydro-pyridin, hergestellt. ^- - .-'

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Beispiel 16:

1 g 3-Benzoyl-l,4,5,6-tetrahydro-pyridin wird in einer minimalen Menge Di'dthyläther-Essigester gelöst und die Lösung mit gesättigter 'ätherischer Chlorwasserstoff s'iiuralb'sung angesäuert. Der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert und getrocknet. Man erhalt das 3-Benzoyl-l,4,5,6-tetrahydro-pyridinhydrochlorid, welches bei 165-167° (Zersetzung) schmilzt.

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Beispiel 17:

Eine Lösung von 20 rag 3~Nicotinoyl-l,4,5,6-tetrahydropyridin in 0,5 ml wasserfreiem Aethanol wird mit 2 ml gesättigter ätherischer Chlorwasserstoffsäurelosung versetzt·. Der nach Reiben der inneren Gefässwand erhaltene Niederschlag wird abfiltriert und getrocknet. Man erhält das 3-Nicotinoyl-1,4,5,6-tetrahydro-pyridin-dihydrochlorid, welches bei 205 - 207° (Zersetzung) schmilzt.

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Beispiel 18:

Ein Gemisch von 8,78 g 3-(4-DiRiethylamino-hen£oy].)-pyridin, 0,9 g 107üiger Palladiumkohlc und 200 ml wasserfreiem Aethanol vjird bei 2,9 Atmosphären und Zimmertemperatur bis zur Aufnahme der theoretischen Menge Wasserstoff hydriert. Das Reaktionsgemisch wird filtriert, das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand aus Aceton utakristallisiert. Man erhält das 3-(4-Dimethylamiho-benzoyl)-1,4,5,6-tetrahydro-pyridin, welches bei 201-203° schmilzt.

Der Ausgangsstoff wird wie folgt hergestellt: In einer Stickstoffatmosphäre gibt man tropfenweise, unter Rühren bei -40°, 24 ml 3-Brompyridin zu 112 ml 1,6-molarem n-Butyl-lithium in Hexan. Nach 15 Minuten wird das Reaktionsgemisch tropfenweise, unter Rühren bei -40°, mit einer Lösung von 36,5 g 4-Dimethylamino-benzonitril in 140 ml Dia* thy lather versetzt. Nach einer Stunde lässt man die Temperatur auf -15° steigen, säuert das Reaktionsgemisch mit lOXiger Chlorwasserstoffsäure an und rührt es bis zur Aufnahme der Zimmertemperatur. Die organische Phase wird mit 25%iger Chlorwasserstoffsäure extrahiert, Die vereinigten wässerigen Lösungen werden 10 Minuten zum Sieden gebracht, auf 0° abgekühlt und mit 407oiger wässeriger Natriumhydroxydlösung basisch gemacht. Das Gemisch wird mit Diethylether extrahiert, der Extrakt getrocknet und eingedampft. Man erhält das 3-(4-Dimethylamino-benzoyl)-pyridin, welches ohne weitere Reinigung verwendet wird.

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Claims

Pat ent anspräche:

Verfahren zur Herstellung von neuen 3-substituierten

niederen AIkenylenaminen der allgemeinen Formel

Ar — GO — G ———— (j Hn

η 2η

R-C — N - R'

worin Ar einen monocyclischen aromatischen Rest oder einen tnonocyclischen heterocyclischen Rest aromatischen Charakters, bedeutet, die Alkylengruppe C H₂ das Kohlenstoffatom vom Stickstoffatom durch 2 bis 4 Kohlenstoffatome trennt, η fUr eine Zahl von 2 bis 7 steht, und jeder der Reste'R und R¹ Wasserstoff oder Niederalkyl bedeutet, ihren Salzen, Carbonyl- und Aminoderivaten, dadurch gekennzeichnet, dass man

a) ein, der allgemeinen Formel I entsprechendes 3-Ar-CO-(Pyrrol, Pyridin, 1,4-Dihydropyridin, Azepin, 4,5- oder 6,7-Dihydroazepin) oder ein quaterna'res Salz davon, reduziert oder

b) eine Verbindung der allgemeinen Formeln III oder IV

Ar -CO -CH-CH_{2 Ar} „ _co - CH ςΗ - R

(III) oder \

R-CO NH-R¹ N - R' (IV)

R-CO- C^H₉ η 2η

ringschliesst oder

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c) Verbindungen der allgemeinen Formeln V und VI Ar-X (V) und Y-C C H₀

I |^{n 2n}

R-C N-R¹

worin einer der Reste X und Y Wasserstoff oder ein Metallatom und der andere eine freie oder funktionell abgewandelte Carboxygruppe bedeutet, kondensiert oder

d) in einer Verbindung der allgemeinen Formel VII

Ar-Z-C C H₀

Il ι η /n

TJ _ ρ ' KT _____ TjI

worin Z Iminomethylen oder Hydroxymethylen bedeutet, die Gruppe Z in die Carbonylgruppe Überführt, und, wenn erwUnscht, eine erhaltene Verbindung in eine andere erfindungsgemässe Verbindung umwandelt, oder eine erhaltene Verbindung in ihre Salze, Carbonyl und Aminoderivate

Überfuhrt, und/oder, wenn erwUnscht, ein erhaltenes Salz in die freie Verbindung umwandelt, und/oder, wenn erwUnscht, ein erhaltenes Gemisch von Isomeren oder Racematen in die einzelnen Isomeren oder Racemate auftrennt, und/oder, wenn erwUnscht, erhaltene Racemate in die optischen Antipoden aufspaltet.

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2. Verfahren nach Anspruch 1, a), dadurch gekennzeichnet, dass man die Reduktion mit katalytisch aktiviertem oder nascierendem Wasserstoff durchführt.

3. Verfahren nach einem der Ansprüche 1, a) und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reduktion mit Wasserstoff in Gegenwart eines Nickel-, Palladium oder Platinkatalysators ' oder mit elektrolytisch erhaltenem Wasserstoff durchführt.

4. Verfahren nach Anspruch 1, c), dadurch gekennzeichnet, dass man als reaktionsfähiges funktionelles Säurederivat einen Ester, ein Halogenid oder ein Nitril verwendet.

5. ' Verfahren nach Anspruch 1, c), dadurch gekennzeichnet, dass man Ausgangsstoffe, worin X oder Y ein Alkalimetallatom bedeutet, verwendet.

6. Verfahren nach Anspruch I, d), dadurch gekennzeichnet, dass man eine Iminomethylengruppe Z durch Hydrolyse in die Carbonylgruppe umwandelt.

7. Verfahren nach Anspruch 1, d)., dadurch gekennzeichnet, dass man eine Hydroxymethylengruppe Z durch Oxydation in die Carbonylgruppe umwandelt.

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8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene Carbonylverbindung der Formel I in ihre Oxime umwandelt.

9. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene Hydroxyverbindungen, primäre oder sekundäre Amine mit reaktionsfähigen funktioneilen Derivaten entsprechender Alkohole oder Säuren umsetzt.

10. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass man als reaktionsfähige funktionelle Alkoholderivate Niederalkylhalogenide, -sulfate oder -sulfonate verwendet.

11. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass man als reaktionsfähige funktionelle Säurederivate ein Säurehalogenid oder -anhydrid verwendet.

12. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 11, dadurch gekennzeichnet, dass man von einer auf beliebiger Verfahrensstufe als Zwischenprodukt erhältlichen Verbindung ausgeht, und die fehlenden Verfahrensschritte vornimmt, oder einen Ausgangsstoff unter den Reaktionsbedingungen bildet oder in Form eines Salzes verwendet.

13. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 12, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der im Anspruch 1 ge-

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zeigten Formel I, worin Ar un- ^: ■■

substituiertes Phenyl, Thienyl, Pyridyl, oder Phenyl substituiert durch höchstens zwei Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Niederalkyl, Hydroxy, Niederalkoxy, Niederalkanoyloxy, Halogen, Trifluormethyl, Amino oder Diniederalkylamino, oder Thienyl oder Pyridyl substituiert durch höchstens zwei Niederalkylgruppen, bedeutet, die Alkylengruppe C H~ das Kohlenstoffatom vom Stickstoffatom durch 2 bis 4 Kohlenstoffatome trennt, η für eine Zahl von 2 bis 7 steht, und jeder der Reste R und R^r Wasserstoff oder Niederalkyl bedeutet, ihre Oxime oder 0-(Niederalkyl oder Di-niederalkylamino-niederalkyl)-oxime, ein Niederalkanoyl-, Niederalkoxycarbonyl-, Arniederalkanoyl-, Ar-carbonyl-, Carbamoyl derivat von primären oder sekundären Aminen, oder die Säureadditionssalze"von Amino- oder Pyridinverbindungen herstellt.

14. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 12, dadurch gekennzeichnet, dass man ein N-Ar-carbamoyl- oder N-Ar-thiocarbamoylderivat eines im Anspruch 13 genannten primären oder sekundären Amins herstellt.

15. Verfahren nach einem der- Ansprüche 1 bis 7, und 9 bis 12, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der im Anspruch 1 gezeigten Formel I, worin Ar Phenyl, (Niederalkyl)-

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4t»

phenyl, (Hydroxy)-phenyl, (Niederalkoxy)-phenyl, (Niederalkanoyloxy) -phenyl, (Halogen)-phenyl, (Trifluormethyl)-phenyl, (Amino) phenyl, (Di-niederalkylamino)-phenyl, Thienyl, (Niederalkyl) thienyl, Pyridyl oder (Niederalkyl)-pyridyl bedeutet, die Alkylengruppe C H2 das Kohlenstoffatom vom Stickstoffatom durch 2 bis 4 Kohlenstoffatome trennt, η eine Zahl von 2 bis 7 bedeutet, und jeder der Reste R und R^M für Wasserstoff oder Niederalkyl steht, und ein 1-Niederalkanoylderivat oder 1-Niederalkoxy-carbonylderivat von Verbindungen, in welchen R' Wasserstoff bedeutet, und die Säureadditionssalze der Amino- oder Pyridinverbindüngen herstellte

16. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 7 und 9 bis 12, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der im Anspruch 1 gezeigten Formel I, worin Ar Phenyl, (Niederalkyl) phenyl, (Hydroxy) -phenyl, (Niederalkoxy) -phenyl,

(Niederalkanoy^Xy) -phenyl·,

(Hangen) -phenyl·, (Trifluormethyl) -phenyl, (Amino)_m~phenyl·, (Di-niederaiky!amino) -phenyl·, (Niederaikyl· oder Trifluormethyl.) haiogen-phenyl·, Thienyl·, (Niederaikyl·)-thienyl·, Pyridyl· oder (Niederaikyl·)-pyridyl· bedeutet, m fUr die Zahl· l· oder 2 steht, die Alkyiengruppe C H₂ das Kohlenstoffatom vom Stickstoffatom durch 2-4 Kohlenstoffatome trennt, η eine Zahl von 2 bis 7 bedeutet, und jeder der Reste R und R¹ für Wasserstoff oder Niederaikyl· steht, und ein i-Niederaikanoyl·-, 1-Niedcr-

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alkoxycarbonyl-, 1-Phenyl-carbamoyl- oder 1-N-Phenyl-thiocarbamoylderivat von Verbindungen, in.welchen R' Wasserstoff bedeutet, und die Säureadditionssalze der Amino- oder Pyridinverbindungen herstellt.

17. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 7 und 9 bis 12, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der allgemeinen Formel II ■ ·

CH N R"

worin R° Wasserstoff, Methyl, Aethyl, Hydroxy, Methoxy. Acetoxy, Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, Amino oder Dimethylamino bedeutet, R" für Wasserstoff, Methyl, Aethyl, Acetyl, Propionyl_} Pivaloyl, Methoxy-carbonyl oder Aethoxy-carbonyl, N-Phenylcarbamoyl oder N-Phenyl-thiocarbamoyl steht, m 1 oder 2 bedeutet, und η für eine Zahl von 2 bis 4 steht, oder ein Säureadditionssalz der Aminoverbindungen herstellt.

18. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 7 und 9 bis 12, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der im Anspruch 17 gezeigten Formel II, worin R° Was-

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serstoff, Methyl, Hydroxy, Methoxy, Acetoxy, Fluor, Chlor, Trifluorrnethyl, Amino oder Dimethylamino bedeutet, R" für Wasserstoff, Methyl, Aethyl, Acetyl, Propionyl, Pivaloyl, Methoxy- oder Aethoxycarbonyl steht, m 1 bedeutet, und η flir eine Zahl von 2 bis 4 steht, oder ein Säureadditionssalz der Aminoverbindungen herstellt.

19. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 7 und 12, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der im Anspruch 17 gezeigten Formel II, worin R Wasserstoff, Fluor oder Chlor bedeutet, R" für Wasserstoff steht, m 1 bedeutet, und η für die Zahl 3 steht, und ihre Säureadditionssalze herstellt.

20. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 7 und 12, dadurch gekennzeichnet, dass man 3-Benzoyl-l,4,5,6-tetrahydropyridin und seine Säureadditionssalze herstellt.

21. Das in den Beispielen 1 bis 8 beschriebene Verfahren.

22. Das in den Beispielen 9 bis 14 beschriebene Verfahren.

23. Das in den Beispielen 16 bis 18 beschriebene Verfahren.

24. Die nach dem Verfahren der Ansprüche 1 bis 23 erhaltenen Verbindungen.

25. 3-Substituierte Alkenylcnamine der allgemeinen Formel I

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Ar-CO-C C H₀

ι η 2η

(D , R-C — N - R^!

worin Ar einen monocyclischen aromatischen Rest oder einen monocyclischen heterocyclischen Rest aromatischen Charakters bedeutet, die Alkylengruppe C_nH_2n das Kohlenstoffatom vom Stickstoffatom durch 2 bis 4 Kohlenstoffatome trennt, η für eine Zahl von 2 bis 7 steht, und jeder der Reste R und R¹ Wasserstoff oder Niederalkyl bedeutet, ihre Carbonyl- und Aminoderivate.

26, Verbindungen der im Anspruch 25 gezeigten allgemeinen Formel I, worin Ar unsubstituiertes Phenyl, Thienyl, Pyridyl, oder Phenyl substituiert durch höchstens zwei Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Niederalkyl, Hydroxy, Niederalkoxy, Niederalkanoyloxy, Halogen, Trifluormethyl, Amino oder Diniederalkylamino, oder Thienyl oder Pyridyl substituiert durch höchstens zwei Niederalkylgruppen, bedeutet, die

Alkylengruppe C H^ das Kohlenstoffatom vom Stickstoffatom durch 2 bis 4 Kohlenstoffatome trennt, η für eine Zahl von 2 bis 7 steht, und jeder der Reste R und R¹ Wasserstoff oder Niederalkyl bedeutet, ihre Oxime oder 0-(Niederalkyl oder Di-niederalkylamino-niederalkyl)-oxime, ein Niederalkanoyl-, Niederalkoxycarbonyl-_S Arniederalkanoyl-, Ar-carbonyl-, Carbamoyl-, N-Ar-carbamoyl·-^ oder N-Ar-thiocarbamoy!derivat von primären oder sekundären Aminen. ,

, 309823/1023

27. Verbindungen der im Anspruch 25 gezeigten allgemeinen Formel I, worin Ar Phenyl, (Niederalkyl) -phenyl, (Hydroxy) phenyl, (Niederalkoxy) -phenyl, (Niederalkanoyloxy) -phenyl, (Halogen) -phenyl, (Trifluormethyl) -phenyl, (Amino) -phenyl, (Di-niederalky!amino) -phenyl, (Niederalkyl oder Trifluormethyl) haiogen-phenyl, Thionyl, (Niederalkyl)-thienyl, Pyridyl oder (Niederalkyl)-pyridyl becfeutet, m für die Zahl 1 oder 2 steht, die Alkylengruppe C H^ das Kohlenstoffatom vom Stickstoffatom durch 2-4 Kohlenstoffatome trennt, η eine Zahl von 2 bis 7 bedeutet, und jeder der Reste R und R¹ für Wasserstoff oder Niederalkyl steht, und ein 1-Niederalkanoyl-, 1-Niederalkoxycarbonyl-, 1-Phenyl-carbaraoyl- oder 1-N-Phenyl-thiocarbamoylderivat von Verbindungen, in welchen R¹ Wasserstoff bedeutet.

28. Verbindungen der allgemeinen Formel II

CH N R"

worin R° Wasserstoff, Methyl, Aethyl, Hydroxy, Methoxy, Acetoxy, Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, Amino oder Dimethylamino bedeutet, R" für Wasserstoff, Methyl, Aethyl, Acetyl, Propionyl., Pivaloyl, Methoxy-carbonyl oder Aethoxy-carbonyl, N-Phenylcarbamoyl oder N-Phenyl-thiocarbamoyl steht, m 1 oder 2 bedeutet, und η fUr eine Zahl von 2 bis 4 steht.

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29"..„^f.''!■>'" Verbindungen der im Anspruch 28 gezeigten allgemeinen Formel II, worin R⁰ Wasserstoff, Fluor oder Chlor bedeutet, R" für Wa's s erst ο ff steht, m 1 bedeutet, und η für die Zahl 3 steht.

30. 3-Benzoyl-l₃4,5,6-tetrahydro-pyridin.

31. l-Methyl-3-benzoyl-l,4j5,6-tetrahydro-pyridin.

32. l-Acetyl-3-benzoyl-l,4,5,6-tetrahydro-pyridin.

33. 1-Aethoxycarbonyl-3-benzoyl-1,4,5s 6~tetrahydro-pyridin.

34. 3-(4-Chlor-benzoyl)-1,4,5,6-tetrahydro-pyridin.

35. 3-(4-Methyl-benzoyl)-1,4,5,6-tetrahydro-pyridin.

36. 3-(2-Methyl~benzoyl)-1,4,5,6-tetrahydro-pyridin.

37. 3-(3-Methyl-benzoyl)-1,4,5,6-tetrahydro-pyridin.

38. 3-(2,5-Dimethy1rbenzoyl)-1,4_S5,6-tetrahydro-pyridin.

39. 3-(3-Trifluormethyl-benzoyl)-1,4,5,6-tetrahydro-pyridin.

40. 3- (4-Methoxy-benzoyl.) -1,4,5_S6-tetfahydro-pyridin.

3 0 9 8 2 3 / 10 2 3

41. 3-(2-Chlor-benzoyl)-1,4,5,6-tetrahydro-pyridin.

42. 3-(4-Brom-benzoyl)-1,4,5,6-tetrahydro-pyridin.

43. 2-Methyl-3-benzoyl-l,4,5,6-tetrahydro-pyridin.

44. 3-(2,3-Dimethyl-benzoyl)-1,4,5,6-tetrahydro-pyridin.

45. 3-(3,4-Dimethyl-benzoyl)-1,4,5,6-tetrahydro-pyridin.

46. 3-(3-Aethyl-benzoyl)-1,4,5,6-tetrahydro-pyridin.

47. 3-(2-Hydroxy-benzoyl)-1,4,5,6-tetrahydro-pyridin,

48. 3-(2-Methoxy-benzoyl)-1,4,5,6-tetrahydro-pyridin, 49· 3-(3,4-Dimethoxy-benzoyI)-I,4,5,6-tetrahydro-pyridin,

50. 3-(3-Fluor-benzoyl)-1,4,5,6-tetrahydro-pyridin.

51. 3-(4-Fluor-benzoyl)-1,4,5,6-tetrahydro-pyridin.

52. 3- (3-Chior-benzoyl)-1,4,5,6-tetrahydro-pyridin,

309823/102 3

53. 3-(2,6-Dichlor-benzoyl)-1,4,5,6-tetrahydro-pyridin.

54. 3-(4-Trifluoraethyl-benzoyl)-1,4,5,6-tetrahydro-pyridin.

55. 3-(3,5-Di-trifluormethyl-benzoyl)-1,4,5,6-tetrahydropyridin.

56. 3-(4-Dimethylamino-benzoyl)-1,4,5,6-tetrahydro-pyridin.

57. 3-(3-Chlor-4-methyl-benzoyl)-1,4,5,6-tetrahydro-pyridin.

58. 3-(2-Chlor-5-trifluormethyl-benzoyl)-1,4,5,6-tetrahydro-pyridin.

59. l-Phenylcarbamoyl-S-benzoyl-l^jS,6-tetrahydro-pyridin.

60. l-Phenylthiocarbamoyl-S-benzoyl-l^S, 6-tetrahydropyridin.

61. 2-Methyl-3-benzoyl-4,5-dihydro-pyrrol.

62. 2-Methyl-3-benzoyl-4,5,6,7-tetrahydro-azepin.

63. 3-Nicotinoyl-lj4,5,6-tetrahydro-pyridin.

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64. Die in den Ansprüchen 25 bis 31, 34 bis 58 und 61 bis 63 genannten Verbindungen in Form ihrer Saureadditionssalze.

65. Die in den Ansprüchen 25 bis 31, 34 bis 58 und 61 bis 63 genannten Verbindungen in Form ihrer therapeutisch verwendbaren S'äureadditionssalze.-

66. Pharmazeutische Präparate gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer der in den Ansprüchen 25 bis 63 und 65 genannten Verbindungen.

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