DE2509922A1

DE2509922A1 - Neue aromatische dicarbonsaeureimide

Info

Publication number: DE2509922A1
Application number: DE19752509922
Authority: DE
Inventors: Heinz Werner Dr Gschwend; Malvin J Dr Hillman
Original assignee: Ciba Geigy AG
Current assignee: Novartis AG
Priority date: 1974-03-11
Filing date: 1975-03-07
Publication date: 1975-09-25
Also published as: US3941883A; IL46783A0; DK97175A; CS188941B2; ATA182475A; ZA75575B; AU7894675A; SE7502028L; ZA751432B; IE40768B1; BE826464A; IE40768L; JPS50121263A; CS188950B2; NL7502878A; HU172625B; IL46783A; ES435491A1; GB1480181A; FR2263766A1

Description

CIBA-GEIGYAG, CH-4002 Basel

CIBA-GEIGY

Case 4-9320/SU 608/+ Deutschland

Neue aromatische Dicarbonsäureimide

Die Erfindung betrifft neue Nr(4-Amino-phenyl)-aromatische· dicarbonsäureimide der allgemeinen Formel I

(D,

worin Ar einen 1,2-Phenylenrest, der durch einen Substituenten ausgewählt von Niederalkyl, Niederalkoxy, Niederalkylthio, Niederalkylsulfinyl oder Niederalkylsulfonyl,

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Halogen, Trifluormethyl, Carboxy, Carboniederalkoxy, Cyan, Carbatnoyl, Sulfamoyl, Mono- oder Di-niederalkyl-carbamoyl oder Mono- oder Di-niederalkyl-sulfamoyl substituiert ist, bedeutet oder' für unsubstituiertes, oder durch Niederalkyl oder Halogen substituiertes 2,3- oder 3,4-(Furylen, Thienylen oder Pyridylen) steht, R Niederalkyl, Hydroxy-niederalkyl, Niederalkoxy-niederalkyl, Niederalkylthio-niederalkyl, Niederalkylsulfinyl-niederalkyl oder Niederalkylsulfonyl-niederalkyl, Halogen oder Trifluormethyl bedeutet, η für die ganze Zahl O bis 3 steht, wobei Ar von der Gruppe CO durch den Rest C H„ durch kein oder durch ein Kohlenstoffatom getrennt wird, und Salze dieser Verbindungen.

Der 1,2-Phenylenrest Ar ist vorzugsweise durch einen Substituenten ausgewählt von Methyl, Aethyl, n- oder i-Propyl oder -Butyl; Methoxy, Aethoxy, n- oder i-Propoxy oder -Butoxy; Methylthio, Aethylthio, Methylsulfinyl, Aethylsulfinyl, Methylsulfonyl oder Aethylsulfonyl; Fluor, Chlor oder Brom; Trifluormethyl; Cyan, Carbamoyl, Sulfamoyl, Mono- oder Dimethyl-carbamoyl, Mond- oder Diäthyl-carbamoyl, Mono- oder Dimethyl-sulfamoyl oder Mono- oder Diäthyl-sulfamoyl substituiert. Die 2,3- oder 3,4-(Furylen-, Thienylen- oder Pyridylen-)reste Ar sind vorzugsweise unsubstituiert oder können durch einen Substituenten wie z.B. Methyl, Aethyl, Fluor oder Chlor substituiert sein.

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Die Niederallo/lgruppe R oder das Halogenatom R ist vorzugsweise Methyl, Aethyl, Fluor, Chlor oder Brom, aber auch ein anderer, oben genannter entsprechender Substituent. Die substituierte Niederalkylgruppe R ist vorzugsweise Hydroxymethyl, cc-Hydroxy-äthyl, Methoxymethyl, a-Methoxy-äthyl, Aethoxymethyl, a-Aethoxy-äthyl, Methylthiomethyl, a-Methylthio-äthyl, Aethylthiomethyl, oc-Aethylthio-äthyl, Methylsulfinylmethyl, Aethylsulfinylmethy 1, oc-Methylsulfinyl-äthyl, a-Aethylsulfinyl-äthyl, Methylsulfonylmethyl, Aethylsulfonylmethyl, cc-Methylsulfonyl-äthyl oder a-Aethylsulfonyl- -äthyl. ·

Der Ausdruck "nieder" definiert in den oben oder nachfolgend genannten organischen Resten oder Verbindungen, solche mit höchstens 7, vorzugsweise 4, insbesondere einem oder zwei Kohlenstoffatomen.

Die oben genannten Salze von Aminen der allgemeinen Formel I sind vorzugsweise solche mit den weiter unten genannten therapeutisch verwendbaren Säuren.

Die Verbindungen der Erfindung zeigen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, in erster Linie antikonvulsive Wirkungen. Diese phartnakologischen Eigenschaften können in Tierversuchen, vorzugsweise an Säugetieren, wie Mäusen oder Ratten, als Testobjekte nachgewiesen werden. Die neuen Verbindungen können an das an Krampfanfällen und/oder Konvulsionen leidende Tier enteral oder parenteral, z.B. oral oder intraperitoneal, z.B. in Form von wässerigen

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Lösungen oder in Form von Stärke enthaltenden Suspensionen verabreicht werden« Die oral oder peritoneal verwendete Dosis kann in einem Bereich von ungefähr 1 bis 800 mg/kg/Tag, vorzugsweise ungefähr 5 bis 500 mg/kg/Tag oder insbesondere in einem Bereich zwischen ungefähr 10 und 50 mg/kg/Tag liegen. Antikonvulsive Effekte werden z.B. beim Schutz der oben genannten Säugetiere gegen die elektrisch oder chemisch hervorgerufenen Krämpfe, wie gegen die minimalen oder maximalen Elektroschocks bei Mäusen oder Ratten, oder gegen die durch Verabreichung von 1,5-Pentamethylentetrazol, Pikrotoxin, Thiosemicarbazid oder Strychnin herbeigeführten Krainpfanfälle, festgestellt. Gemäss dem zuerst genannten Test werden die Verbindungen der Erfindung z.B. als ihr illustrativer Repräsentant das N-(4-Amino-o-tolyl)-4-chlor-phthalimid, an die Tiere entweder oral oder intraperitoneal verabreicht und eine oder zwei Stunden später, vorzugsweise beim Höchststand der Wirkung, setzt man die Tiere einem elektrischen. Schock aus, z.B. Mäusen gibt man durch Hornhaut-Elektroden einen elektrischen Stromstoss von 50 Milliampere und 0,2 Sekunden Dauer, von welchem Schock sich noch alle Tiere erholen können. Diejenigen Tiere, welche keine tonischen Krämpfe der hinteren Extremitäten zeigen, werden als geschützt betrachtet.

Bei der weiteren, bereits oben erwähnten Testmethode verabreicht man zuerst die Verbindungen der Erfindung den Versuchstieren oral oder intraperitoneal und eine Stunde später gibt man z.B. den Ratten intravenös 24 mg/kg 1,5-Pentamethylentetrazol. Die Versuchs-

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tiere wex'den gleich auf das Vorhandensein von klonischen Krämpfen untersucht und diejenigen Tiere, welche keine solchen aufweisen, werden als geschützt beurteilt. Weiter werden die offenkundigen Effekte von Verbindungen der Formel I in Ratten nach einer halben, 1, 2 und 20 Stunden, nach verschiedenen oralen oder intraperitonealen Dosen beobachtet. Dabei werden die ED,-_n-Werte für verschiedene Wirkungen, z.B. solchen auf den Muskeltonus oder auf die Störung der Bewegungskoordination (Ataxie) abgeschätzt, woraus man auf die relaxierende Beeinflussung der Skelettmuskulatur schliessen kann. Gem'äss den erhaltenen Testresultaten können die Verbindungen der vorliegenden Erfindung als Antikonvulsiva, z.B. zur Behandlung der Epilepsie oder anderen spastischen Zuständen verwendet werden. Die neuen Verbindungen können'auch als Zwischenprodukte zur Herstellung von anderen wertvollen, insbesondere von pharmakologisch wirksamen Verbindungen eingesetzt werden.

Bevorzugte Verbindungen sind diejenigen der Formel I, worin Ar für 1,2-Phenylen, welches durch einen Substituenten ausgewählt von Niederalkyl, Niederalkoxy, Niederalkylthio, Niederalkylsulfinyl oder Niederalkylsulfonyl, Halogen, Trifluormethyl, Carboxy, Carboniederalkoxy, Cyan, Carbamoyl, Sulfamoyl, Mono- oder Di-niederalkylcarbamoyl oder Mono- oder Di-niederalkyl-sulfamoyl substituiert ist, steht oder unsubstituiertes oder durch eine Niederalkylgruppe oder ein Halogenatom substituiertes 2,3- oder 3,4-(Furylen, Thienylen oder Pyridylen) bedeutet, R für Niederalkyl, oc-Hydroxy-niederalkyl, α-Nieder alkoxy-niederalkyl, oc-Niederalkylthio-iiieder alkyl, α-Niederalkylsulfinyl -niederalkyl oder oc-Niederalkylsulfonyl-niederalkyl,

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Halogen oder Trifluormethyl steht, und η die ganze Zahl 0 oder 1 bedeutet, oder Ihre therapeutisch verwendbaren Alkalimetall- oder Säureadditionssalze.

Weitere bevorzugte Verbindungen sind solche der Formel I, worin Ar 1,2-Phenylen, welches durch einen Substituenten ausgewählt von Methyl, Aethyl, Methoxy, Aethoxy, Methylthio, Aethylthio, Methylsulfinyl, Aethylsulfinyl, Methylsulfonyl oder Aethylsulfonyl, Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, Carboxy, Carbo-tnethoxy, Cyan, Carbamoyl, Sulfamoyl, Mono-

oder Dimethyl-carbamoyl, Mono- oder Diathy1-carbamoyl, Mono- oder Dimethyl- sulfamoyl oder Mono- oder Diäthyl-iüulfamoyl substituiert ist, bedeutet oder für unsubstituiertes oder durch eine Methyloder Aethylgruppe oder ein Fluor- oder Chloratom substituiertes 2,3- oder 3,4-(Furylen, Thienylen oder Pyridylen) steht, R Methyl, Aethyl, Fluor, Chlor, Brom, Trifluorraethyl oder Hydroxymethyl, cc-Hydroxy-äthyl, Methoxymethyl, ct-Methoxy-äthyl, Aethoxymethyl, oc-Aethoxy-äthyl, Methylthiomethyl, cc-Methylthio-äthyl, Aethylthiomethyl, oc-Aethylthio-äthyl, Me thy lsulfiny !methyl, Aethylsulfinylmethyl, α-Methylsulfinyl-äthyl, oc-Aethylsulfinyl-äthyi, Methj?!- sulfony!methyl, Aethylsulfonylmethyl, a-Meth3'lsulfonyl--äthyl oder oi-Aethylsulfonyl-äthyl bedeutet und η für die ganze Zahl O oder 1 steht, oder ihre therapeutisch verwendbaren Säureadditionssalze.

Bevorzugte Verbindungen sind auch solche der allgemeinen Formel II

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worin R Methyl oder Aettryl bedeutet, R¹ für Methyl, Methoxy, Methylthio, Methylsulfinyl oder Methylsulfonyl, Fluor, Chlor, Brom, Tr i fluor methyl, Carboxy, Cyan, Carbamoyl oder Dimethylcarbamoyl steht, wobei R' vorzugsweise in 4- oder 5--Steilung ist, und η die ganze Zahl O oder 1 bedeutet, oder ihre therapeutisch verwendbaren Säureadditionssalze.

Besonders hervorzuheben sind diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel II, worin R Methyl bedeutet, R' für Methyl, Fluor,. Chlor, Brom oder Trifluormethyl steht, wobei R' vorzugsweise in 4-Stellung ist, und η für Null steht, oder ihre therapeutisch verw endbar en Sa'ureadditionssalze,

Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können nach an sich bekannten Methoden, z.B. dadurch hergestellt werden, dass man Verbindungen der allgemeinen Formel III

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co

(in),

worin X eine Nitro-, Azido- oder Azogruppe ist, reduziert und, wenn erwünscht, eine erhaltene Verbindung in eine andere Verbindung der Erfindung umwandelt.

Eine Azogruppe X ist vorzugsweise von einem aromatischen Rest, z.B. Phenyl- oder einem H-Ar-Rest abgeleitet. Bevorzugte Gruppen X sind: NO-, N~ und C--HE--N Diese werden in die Aminogruppe durch übliche Reduktionsmethoden, z.B. unter Verwendung von katalytisch aktiviertem oder nascierendem Wasserstoff, z.B. Wasserstoff in Gegenwart von Platin-, Palladium- oder Nickel-Katalysatoren, z.B. Raney-Nickel, oder mit Wasserstoff, der durch Einwirkung von unedlen Metallen, z.B." Zink oder Eisen, auf Säuren, z.B. Mineralsäuren, wie Salz- oder Schwefelsäure gewonnen ist, oder mit Reduktionsmitteln, vorzugsweise Salzen von Elementen der 4. bis 6. Gruppe des Periodischen Systems, welche in niedrigem Oxydationszustand sind, z.B. Titan -(HI)-, Zinn- (H)- oder Chrom-(HI)-halogeniden, Ammonium-polysulfiden oder Alkalimetallhydrosulfiten übergeführt.

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Ein anderes Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der vorliegenden Erfindung besteht darin, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel III, worin X eine Isocyanato- oder Acylaminogruppe bedeutet, hydrolysiert und, wenn erwünscht, eine erhaltene Verbindung in eine andere Verbindung der Erfindung umwandelt.

Eine Acylaminogruppe ist vorzugsweise von einer Niederalkansäure oder Aralkansäure oder einem Kohlensäure-halbester, welche als aromatischen Rest Phenyl oder H-Ar- enthalten, abgeleitet. Bevorzugte Reste X sind NGO, C H₀ ..,-CONH, C H₀ ... -OCONH, C_rH,--CONH ^ö ' m 2m+l * m 2m+l ' 6 5

oder C,-HrCILOCONH, in welchen m eine ganze Zahl von 1 bis 7 bedeutet. Diese acylierten Aminogruppen werden in die Aminogruppe durch saure oder basische Hydrolyse umgewandelt. Die Isocyanatogruppe (welche z.B. im Laufe der Schmidt-Reaktion entstanden ist) wird vorzugsweise mit starken anorganischen Säuren, z.B. Chlorwasserstoff-, Schwefel- oder Phosphorsäure hydrolysiert, während die anderen Acy!aminogruppen vorzugsweise unter Verwendung von wässerigen Basen, z.B. wässerigen Alkalimetallhydroxyden oder -carbonaten, oder quaternären Aramoniumhydroxyden, wie Natriumhydroxyd, Kaliumcarbonat oder Trimethylbenzyl-ammoniumhydroxyd in die Aminogruppe übergeführt werden. Diese Hydrolysen sollen ' vorsichtig durchgeführt werden, um der hydrolytischen Oeffnung des Imid-Teils des Produktes vorzubeugen.

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Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen können in an sich bekannter Weise ineinander übergeführt werden. So können erhaltene Hydroxyniederalkyl-Verbindungen, vorzugsweise ihre Säureadditionssalze, durch Behandlung mit reaktionsfähigen Estern von Niederalkanolen, welche Ester von anorganischen Säuren, z.B. Halogenwasserstoff- oder Schwefelsäure, oder von starken organischen Sulfonsäuren, z.B. ρ-Toluolsulfonsäure, abgeleitet sind, zu den entsprechenden Verbindungen der Formel I, xvorin R Nieder alkoxyniederalkyl bedeutet, verethert werden. Weiter können erhaltene Niederalkylthio-Produkte mit S-Oxidationsmitteln, wie Wasserstoffsuperoxyd oder Persäuren oder ihren Salzen, vorzugsweise unter Verwendung von A-lkalimetall-perjodaten oder Perbenzoesäure, zu den entsprechenden Niederalkylsulfinyl- oder Niederalkylsulfonyl-Verbindungen oxydiert werden. Erhaltene Carbarnoyl- oder Sulfamoyl-Verbindungen können entweder unter stark alkalischen Bedingungen durch Behandlung mit den oben genannten Estern von Niederalkanolen in die entsprechenden N-alkylierten Derivate, oder die Carbamoyl-Produkte mit dehydratisierenden Mitteln, z.B. Phosphoroxychlorid, in die Cyanide, übergeführt werden. Es können überdies erhaltene Cyanide durch Hydrolyse mit den oben genannten starken Säuren in die Carbamoy!verbindungen umgewandelt werden.

Eine erhaltene Verbindung, welche eine Carboxygruppe enthält, kann in ein Metallsalz, z.B. Alkalimetall-, wie Natritimsalz, oder durch

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Umsetzung mit einer anorganischen oder organischen Säure, wie einer therapeutisch verwendbaren Säure, oder mit entsprechenden Anionaustauschernj in die entsprechenden Säureadditionssalze umgewandelt und isoliert werden. Ein Säureadditionssalz kann durch Behandlung mit einer Base, z,B. mit einem Metallhydroxyd, Ammoniak oder mit einem Hydroxylionaustauscher in die freie Verbindung übergeführt werden, Therapeutisch verwendbare Säuren sind z.B. anorganische Säuren, 2.B. Salz-, Bromwasserstoff-, Schwefel-, Phosphor-, Salpeter- oder Perchlorsäure, oder organische, wie aliphatische oder aromatische Carbon- oder Sulfonsäuren, z.B„ ~ Ameisen-, Essig-, Propion-, Bernstein-, Glykol-, Milch-, Aepfel-, Wein-. Zitronen-, Malein-, Hydroxymalein-, Brenztrauben-, Phen}'!- essig-, Benzoe-, 4-Aminoberizoe-, Antbranil-, 4-Hydroxy benzo e-, Salicyl-, 4-Aminosalicyl-, Pamoe-, Nikotin-, Methansulfon-, Aethansulfon-, ^droxyäthansulfon-, Aethylensulfon-, Benzolsulfon-, Halogenbenzolsulfon-, Toluolsulfon-, Naphthalinsulfon-, Sulfanil- oder Cyclohexylsulfaminsäure sowie Ascorbinsäure.

Diese oder andere Salze der neuen Verbindungen, z.B.-die Pikrate, können auch zur Reinigung der erhaltenen freien Verbindungen dienen, indem man die freie Base in Salze überführt, diese abtrennt und aus den Salzen wiederum die freien Basen freimacht.

Infolge der engen Beziehung zwischen der neuen Verbindung in freier Form und in Form ihrer Salze sind im Vorausgegangenen und nachfolgend unter der freien Verbindung sinn- und zweckgemäss

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gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze zu verstehen.

Erhaltene Isomerengemischekönnen nach an sich bekannten Methoden, z.B. durch fraktionierte Destillation, Kristallisation und/oder Chromatographie, in die einzelnen Isomeren getrennt werden. Racemische Produkte können in analoger Weise z.B. durch Auftrennung ihrer diastereomeren Salze, wie durch fraktionierte Kristallisation der d- oder £-~Tarträte, in die optischen Antipoden aufgetrennt werden.

Die oben genannten Reaktionen werden nach an sich bekannten Methoden, in Gegenwart oder Abwesenheit von Verdünnungsmitteln, vorzugsweise in solchen, welche gegenüber den R.eagenzien inert sind und diese lösen, Katalysatoren, Kondensations- oder Neutralisationsmitteln und/oder in inerten Atmosphären, bei normalem oder erhöhtem Druck, unter Kühlung, bei Zimmertemperatur oder bei erhöhten T emp er a tür en dur c hg e führ t.

Die Erfindung betrifft auch diejenigen Ausfuhrungsformen des Verfahrens, nach denen man von einer auf irgendeiner Stufe des Verfahrens als Zwischenprodukt erhältlichen Verbindung ausgeht und die fehlenden Verfahrenssehritte durchführt, oder bei denen man die Ausgangsstoffe unter den Reaktionsbedingungen bildet oder bei denen die Reaktionskomponenten gegebenenfalls in Form ihrer Salze oder reaktionsfähigen Derivate verwendet. Wie bereits oben erwähnt, lassen sich Isocyanate aus den entsprechenden Säureaziden

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bilden und Acy!amino-Verbindungen können bei der Herstellung von cyclischen Ausgangsstoffen aus ihren acyclischen Vorstufen, erhalten werden.

Im Verfahren der vorliegenden Erfindung werden vorteilhafterweise solche Ausgangsstoffe verwendet, welche zu den im vorstehenden als besonders v/ertvoll beschriebenen Verbindungen, insbesondere solchen der Formel II, führen.

Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder, wenn neu, können sie gemäss den für ihre bekannten Analoga beschriebenen Methoden oder wie in den Beispielen illustriert, hergestellt werden.

Die pharmakologisch verwendbaren Verbindungen der vorliegenden Erfindung können z.B. zur Hersteilung von pharmazeutischen Präparaten verwendet werden, welche eine wirksame Menge der Aktivsubstanz zusammen oder im Gemisch mit pharmazeutisch verwendbaren Trägerstoffen enthalten, die sich zur enteralen, z.B, oralen oder parenteralen Verabreichung eignen. Vorzugsweise verwendet man Tabletten oder Geiatinekapseln, welche den Wirkstoff zusammen mit Verdünnungsmitteln, z.B. Laktose, Dextrose, Rohzucker, Mannitol, Sorbitol, Cellulose und/oder Glycin, und Schmiermitteln, z.B. Kieselerde, Talk, Stearinsäure oder Salze davon, wie Magnesiumoder Calciumstearat, und/oder Polyäthylenglykol, aufweisen; Tabletten enthalten ebenfalls Bindemittel, z.B. Magnesiumaluminiumsilikat, Stärken, Gelatine, Traganth, Methy!cellulose, Natriumcarbοxymethy1-cellulose und/oder Polyvinylpyrrolidon, und, wenn erwünscht,

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Sprengmittel, z.B. Stärken, Agar, Alginsäure oder ein Salz davon, wie Natriumalginat, Enzyme der Bindemittel und/oder Brausernischungen, oder Adsorptionsmittel, Farbstoffe, Geschmackstoffe und SUssmit'tel. Injizierbare Präparate sind vorzugsweise isotonische wässerige Lösungen oder Suspensionen, und Suppositorien in erster Linie Fettemulsionen oder -suspensionen. Die pharmakologischen Präparate können sterilisiert sein und/oder Hilfsstoffe, z.B. Konservier-, Stabilisier-, Netz- und/oder Emulgiermittel, Löslichkeitsvermitt™ ler, Salze zur'Regulierung des osmotischen Druckes und/oder Puffer enthalten. Die vorliegenden pharmazeutischen Präparate, die wenn erwUnscht, weitere pharmakologisch wertvolle Stoffe enthalten können, werden in an sich bekannter Weise, z.B. mittels konventioneller Misch-, Granulier- oder Dragierverfahren, hergestellt und enthalten von etwa 0,1% bis etwa 75%, insbesondere von etwa 1% bis etwa 50% des Aktivstoffes.

Die folgenden Beispiele dienen zur Illustration der Erfindung. Temperaturen werden in Celsiusgraden angegeben. Das Eindampfen von Flüssigkeiten wird unter vermindertem Druck durchgeführt.

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Beispiel 1

Ein Gemisch von 3,94 g N-(4-Nitro-o-tolyl)-3-methyl-phthalimid, 200 ml Essigester und 2,2 g Raney-Nickel (mit Wasser und Essigester vorgewaschen) wird bei Zimmertemperatur, unter einem Druck von 3,1 Atmosphären, bis zum Aufhören der Wasserstoffaufnahme hydriert. Das Gemisch wird dann filtriert, eingedampft, der Rückstand mit Chloroform trituriert und wieder filtriert. Das Filtrat wird eingedampft und der Rückstand aus Methanol umkristallisiert. Man erhält das N-(4-Amino-o-tolyl)-3-methyl-phthalimid der Formel

welches bei 209-211 schmilzt.

Der Ausgangsstoff wird wie folgt hergestellt: Ein Gemisch von 16,2 g 3-Methyl-phthalsäureanhydrid, 15,2 g 4-Nitro-o-·toluidin und 400 ml Xylol wird 2 Tage unter Rückfluss gekocht und eingedampft. Der Rückstand wird in 400 ml Essigsäureanhydrid aufgenommen und das Gemisch 18 Stunden unter Ruckfluss gekocht. Dann wird es eingedampft und der Rückstand aus Aethanol umkristallisiert. Man erhält das N-(4-Nitro-o-toIyI)-3-methyl-phthalimid, welches bei 195-199 schmilzt.

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- 1 fi, -

Beispiel 2

Ein Gemisch von 4,28 g N-(4-Nitro-o-tolyl)-4-methyl-phthaliniid_} 200 ml 95%-igem wässerigem Aethanol und 0,21 g 5%-igem Palladium auf Kohle-Katalysator wird bei 3,1 Atmosphären und 45 bis zum Aufhören der Wasserstoffaufnahme hydriert. Die erhaltene Suspension wird, um das organische Material aufzulösen, mit einer minimalen Menge Dimethylformamid verdünnt, filtriert und eingedampft, Der Rückstand wird in Chloroform aufgenommen, das Gemisch filtriert, eingedampft, und der Rückstand aus Methanol umkristallisiert. Man erhält das N-(4-Amino-o-tolyl)~4-methyl-phthalimid, welches bei 144-147 schmilzt.

Der Ausgangsstoff wird wie folgt hergestellt: Ein Gemisch von 5 g 4-Methyl-phthalsäureanhydrid, 4,7 g 4-Nitro-o-toluidin und 100 ml Xylol wird 2 1/2 Tage, unter Verwendung eines Wasserabscheiders, unter Rüc-kfluss gekocht. Das Reaktionsgemisch wird dann eingedampft und der Rückstand aus Aethanol umkristallisiert, Man erhält das N-(4-Nitro-o-tolyl)-4-methyl-phthalimid, welches bei 184-186° schmilzt.

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Beispiel 3

Ein Gemisch von 1,65 g N-(4-Nitro-o-tolyl)-3-chlor-phthalimid, 200 ml Essigester und 0,92 g vorgextfaschenem Raney-Nickel wird bei Zimmertemperatur und einem Druck von 3,1 Atmosphären bis zum Aufhören der Wasserstoffaufnähme hydriert. Das Reaktionsgemisch wird dann filtriert, eingedampft und der Rückstand aus Methanol umkristallisiert. Man erhält das N-(4-Amino-o-tolyl)-3-chlor-phthalimid, welches bei 209-211 schmilzt.

Der Ausgangsstoff wird wie folgt hergestellt: Ein Gemisch von 3 g 3-Chlor-phthalsäureanhydridj 2,5 g 4-Nitro-o-toluidin und 200 ml Xylol wird 2 Tage, unter Verwendung eines Wasserabscheiders, unter Rückfluss gekocht und dann eingedampft. Der Rückstand wird in Chloroform aufgenommen, das Gemisch filtriert, das Filtrat auf Silicagel chromatographiert, wobei man die Säule mit einem Gemisch von Chloroform-Essigester (9:1) eluiert. Man erhält das N-(4-Nitro-o-toIyI)-3-chlor-phthalimid, welches bei 229-232° schmilzt.

Beispiel 4

Ein Gemisch von 12,4 g N-(4-Nitro-o-toIyI)-4-chlor-phthalimid, 1000 ml Essigester und 10 ml einer Suspension von 6,9 g Raney-

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Nickel "in 10 ml Aethanol wird 12 Stunden bei -Z immer temp er a tür und einem Druck von 2,8 Atmosphären hydriert. Das Reaktionsgemisch wird filtriert, etwa auf das halbe Volumen konzentriert und der erhaltene.Niederschlag abgetrennt. Man erhält das N-(4-Amino-o-tolyl)-4-chlor-phthalimid, welches bei 201-203° schmilzt.
Die entsprechende 4-Brom-Verbindung schmilzt bei 208-211 .

Der Ausgangsstoff wird wie folgt hergestellt: Ein Gemisch von 36 g 4-Chlor-phthalsäureanhydrid und 250 ml Essigsäureanhydrid wird 2 Stunden unter Rückfluss gekocht und eingedampft. Das als Rückstand erhaltene 4-Chlor-phthalsäureanhydrid wird im Hochvakuum getrocknet. Ein Gemisch von 27,8 g dieser Verbindung in 480 ml Toluol und 23,1 g 4~Nitro-o--toluidin wird einen Tag unter Rückfluss gekocht. Das Reaktionsgernisch wird abgekühlt, der Niederschlag abfiltriert, mit Benzol gewaschen und bei 80 /0,1 mmHg getrocknet. Man erhält das entsprechende Amid, welches bei 185»188° schmilzt.

Ein Gemisch von 35 g dieses Amids und 250 ml Essigsäureanhydrid wird zwei Stunden unter Rückfluss gekocht und eingedampft. Der Rückstand wird getrocknet, in einer minimalen Menge heissem Essigester aufgenommen, die Lösung mit Aktivkohle behandelt und filtriert. Das Filtrat wird gekühlt und der erhaltene Niederschlag abgetrennt. Man erhält das N-(4-Nitro-o-tolyl)-4-chlorphthalimid, welches bei 221-222 schmilzt.

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Ein Gemisch von 2,3 g N-(4-Nitro-2-chlor-phenyl)-4-chlorphthalimid, 220 ml Essigester und 1 g Raney-Nickel wird bei Zimmertemperatur und einem Druck von 3,1 Atmosphären bis zum Aufhören der Wasserstoffaufnähme hydriert. Es wird filtriert, das Filtrat eingedampft und der Rückstand aus Methanol umkristallisiert. Man erhält das N-(4-Amino-2-chlor-phenyl)-4-chlorphthalimid, welches bei 198-201 schmilzt.

Der Ausgangsstoff wird wie folgt hergestellt: Ein Gemisch von 3 g 4-Chlor-phthalsäureanhydrid, 2,8 g 4-Nitro-2~chlor-anilin und 30 ml Essigsäure wird 24 Stunden unter Rückfluss gekocht. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt, der erhaltene Niederschlag abfiltriert und mit Diäthyläther gewaschen. Man erhält das N- (4-Nitro-2-chlor-phenyl)--4-chlor-phthalimid, welches bei 209-212° schmilzt.

Beispiel 6

Ein Gemisch von 10 g N-(4-Nitro~o-tolyl)-4-fluor~phthalimid, 500 ml Essigester und 5 g Raney-Nickel wird bei Zimmertemperatur und einem Druck von 3,1 Atmosphären bis zum Aufhören der Wasserstoffaufnahme hydriert. Das Reaktionsgemisch wird filtriert, eingedampft und der Rückstand aus Aethanol umkristalli-

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siert. Man erhält das N-(4-Amino-o-tolyl)-4-fluor-phthalimid, welches bei 180-182 schmilzt.

Der Ausgangsstoff wird wie folgt hergestellt: Ein Gemisch von 6,8 g 4-Fluor-phthalsäureanhydrid, 6,2 g 4-Nitro~o-.toluidin und 160 ml Xylol wird, unter Verwendung eines Wasserabscheiders, 4 Tage unter RUckfluss gekocht. Das Reaktionsgemisch wird eingedampft,, der Rückstand in 150 ml Essigsäureanhydrid aufgenommen und die Lösung 5 Stunden unter Rückfluss gekocht. Das Reaktionsgemisch wird eingedampft und der Rückstand aus n-Propanol umkristallisiert. Man erhält das N-(4-Nitro-o-tolyl)-4~fluorphthalimid, welches bei 166-168,5' schmilzt.

Beispiel 7

Ein Gemisch von 3,55 g N- (4--Nitro-o-tolyl)~4-trifluormethylphthalimid, 200 ml 95%-igem wässerigem Aethanol und 0,18 g 5%-igem Palladium auf Kohle-Katalysator wird bei 45 und einem Druck von 3,1 Atmosphären bis zum Aufhören der Wasser stoff aufnahme hydriert. Das Reaktionsgemisch wird filtriert, eingedampft und der Rückstand aus Aethanol umkristallisiert. Man erhält das N- (4-Amino-o-tolyl)-4-trifltiormethyl-phthalimid, welches bei 161-163° schmilzt.

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Der Ausgangsstoff wird wie folgt hergestellt: Ein Gemisch von 13 g 4-Trifluormethyl-phthalsäureanhydrid, 3,16 g 4-Nitro-otoluidin und 100 ml Xylol wird, unter Verwendung eines Wasserabscheiders, 2 1/2 Tage unter Rückfluss gekocht. Das Reaktionsgemisch wird eingedampft und der Rückstand aus Aethanol umkristallisiert. Man erhält das N-(4-Nitro-o-tolyl)-4-trifluormethylphthalimid, welches bei 156-158 schmilzt.

Beispiel 8

Ein Gemisch von 2,83 g N-(4-Nitro-o-tolyl)-pyridin-2,3-dicarbonsäure-imid, 200 ml Essigester und 1,6 g vorgewäsehenera Raney-Nickel wird bei einem Druck von 3,1 Atmosphären und Zimmertemperatur, bis zum Aufhören der Wasserstoffaufnahme, hydriert. Das Reaktionsgemisch wird filtriert, eingedampft und der Rückstand in Chloroform aufgenommen. Die Lösung wird mit Aktivkohle behandelt, filtriert, eingedampft und der Rückstand aus Methanol umkristallisiert. Man erhält das N- (4-Amino-o-tol3⁷'l)-pyridin-2,3-dicarbonsäure-imid der Formel

welches bei 180-182° schmilzt.

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Der Ausgangsstoff wird wie folgt hergestellt: Ein Gemisch von 10 g Pyridin-2,3-dicarbonsäure-anhydrid, 10,3 g 4-Nitro-o-toluidin und 250 ml Xylol wird zwei Tage unter Rückfluss gekocht. Das Reaktionsgemisch wird dann eingedampft, der Rückstand in 250 ml Essigsäur eanhj'drid aufgenommen und das Gemisch 5 Stunden unter Rückfluss gekocht. Es wird eingedampft, der Rückstand mit heissem Aethanol texturiert und das unlösliche Material aus Essigester umkristallisiert. Man erhält das N-(4-Nitro-o-tolyl)--pyridin-2,3-dicarbonsäure-imid, welches bei 223-225 schmilzt.

Beispiel 9

Ein Gemisch von 6 g N- (4-Nitro-o- tolyl)-4-methylthio-phthaliinid, 3 g Raney-Nickel und 200 ml Essigester wird bei Zimmertemperatur und einem Druck von 3,1 Atmosphären bis zum Aufhören der Wasserstoffaufnahme hydriert. Das Reaktionsgemisch wird dann, zur Auflösung von organischen Stoffen, mit Dimethylformamid verdünnt, filtriert und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wird aus Chlorοform-Diäthylather umkristallisiert. Man erhält das N-(4-Amino-o-tolyl)-4-methylthio-phthalimid, welches bei 173-177 schmilzt.

Der Ausgangsstoff wird wie folgt hergestellt: Ein Gemisch von 8,5 g Kalium-methylsulfid, 21,2 g Diäthyl-4-chlor-phthalat und 100 ml Dimethylformamid wird eine Woche bei 100-120° gerührt.

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Nach Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit Diäthyläther verdünnt, der Niederschlag abfiltriert, das Filtrat mit einer 5%-igen wässerigen Natriumhydroxydlb'sung und Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Man erhält das Diäthyl-4-methylthio-phthalat. Ein Gemisch der letztgenannten Verbindung und 100 ml einer 30%-igen wässerig-'äthanolischen Na tr iumhy-dr oxy d lösung wird 2 1/2 Stunden tinter Rückfluss gekocht und eingedampft. Der Rückstand wird mit konz. Chlorwasserstoffsäure angesäuert und mit Diäthyläther grundlich extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird aus 30%-igem wässerigem Methanol umkristallisiert. Man erhält die 4-Methylthio-phthalsäure, welche bei 178-181 schmilzt. Ein Gemisch von 13 g dieser Säure xxnä 130 ml Essigsäureanhydrid wird 3 Stunden unter Rückfluss gekocht und eingedampft. Man erhält das 4-Methylthio-phthalsäureanhydrid, welches bei 157-160 schmilzt. Ein Gemisch von 10,3 g dieser Substanz, 7,8 g 4-Nitro-o-toluidin und 100 ml Essigsäure wird 24 Stunden unter Rückfluss gekocht und eingedampft. Der Rückstand wird aus Aethanol-Essigester umkristallisiert. Man erhält das N-(4-Nitro~o-tolyl)-4-methylthio-phthalimidj welches bei 155-157° schmilzt.

Beispiel 10

Eine Lösung von 2,8 g N-(4-Amino-o-tolyl)-4-methylthio-phthalimid in 70 ml Dioxan und 70 ml Methanol wird unter Rühren mit einer

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Lösung von 2,94 g Natriumperjodat in einer minimalen Menge Wasser tropfenwei.se versetzt und das Rühren eine Woche bei Zimmertemperatur fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wird mit Essigester verdünnt, der erhaltene Niederschlag durch Filtrierung abgetrennt, das FiItrat mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird mit 2-norraaler Chlorwasserstoff säure texturiert, filtriert und getrocknet. Man erhält das N- (4-Amino-o-tolyl)-4-meth3'lsulfinyl-phthalitnid-hydrochlorid, welches bei 185-195 (unter Zersetzung) schmilzt.

Beispiel 11

Ein Gemisch von 2,5 g N- (4-Nitro-o- tolyl)-4-methylsulfon3"lphthalimid, 0,1 g Palladium auf Kohle-Katalysator, 80 ml Dimethylformamid und 200 ml Essigester wird bei Zimmertemperatur und einem Druck von 2,8 Atmosphären bis zum Aufhören der Wasserstoffaufnahme hydriert. Das Reaktionsgemisch wird filtriert, das FiI-trat mit Chlorwasserstoffsäure extrahiert, der Extrakt mit Essigester ausgeschüttelt, mit Natriumcarbonat basisch gemacht, und mit Essigester reextrahiert. Die organische Lösung x\>ird mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird mit Essigester-Diäthylather trituriert. Man erhält das N-(4-Amino-o-tolyl)-4-methylsulfonyl~phthalimid, welches bei 214-220° schmilzt.

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Der Ausgangsstoff wird wie folgt hergestellt: Eine Suspension von 3,8 g N-(4-Nitro~o-tolyl)-4~methylthiö-phthalimid in 40 ml Eisessig wird unter Rühren bei 80° mit 8 ml 30%igem Wasserstoffsuperoxyd tropfenweise versetzt. Nach 4 Stunden wird das Gemisch mit Wasser verdünnt, der erhaltene Niederschlag abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhält das N-(4-Nitro-otοIyI)-4-methy!sulfonyl-phthalimid, welches bei 239-245 schmilzt,

Beispiel 12

Ein Gemisch von 6,5 g N-(4-Nitro~o-tolyl)-4-dimethylcarbamoylphthalimid, 3 g Raney-Nickel und 270 ml Essigester wird bei Zimmertemperatur und einem Druck von 3,1 Atmosphären bis zum Aufhören der Wasserstoffaufnähme hydriert. Das Reaktionsgemisch wird filtriert, das Filtrat eingedampft, der Rückstand mit heissem Aethanol gewaschen und getrocknet. Man erhält das N-(4-Amino-otolyl)-4-dimethylcarbamoyl-phthalimid, welches bei 214-217 schmilzt.

Der Ausgangsstoff wird wie folgt hergestellt: Eine Lösung von 17,6 g Trimellithsäureanhydrid-säurechlorid in 120 ml Benzol wird mit einer Lösung von 7,9 g Dimeth3'lamin in 4,8 g Pyridin und 40 ml Benzol versetzt und das Gemisch über Nacht gerührt. Dann wird es filtriert und eingedampft, wobei man das entsprechende Dimethylamid erhält.

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Ein Gemisch von 14 g der letztgenannten Verbindung, 9,6 g 4-Nitroo-toluidin und 200 ml Xylol wird zwei Tage unter Rückfluss gekocht und eingedampft. Der Rückstand wird in 200 ml Essigsäureanhydrid aufgenommen, das Gemisch 3 Stunden unter Rückfluss gekocht und
wieder .eingedampft. Der Rückstand wird aus Methano1-Diäthylather umkristallisiert. Man erhält das N- (4-Nitro-o-tolyl)-4-diir.ethylcarbamoyl-phthalimid, welches bei 184-188 schmilzt.

Beispiel 13

Ein Gemisch von 3 g N-(4-Nitro-2-methylthiömethyl-phenyl)-4-chlor-phthalimid, 1,5 g Raney-Nickel und 250 ml Essigester wird
bei Zimmertemperatur und atmosphärischem Druck bis zum Aufhören
der Wasserstoffaufnähme hydriert. Das Reaktionsgemisch wird filtriert, das Filtrat eingedampft und der Rückstand aus Benzol urnkristallisiert. Man erhält das N- (4-Amino-2-meth'ylthiomethylphenyl)-4-chlor--phtharimid, welches bei 134-137° schmilzt.

In analoger Weise werden auch das N- (4-Amirio-2-methylsulfonylmethyl-phenyl)-4-chlor-phthalimid, F. 253-257° (Acetonitril) und das N-(4-Amino-2-hydroxymethyI-phenyl)-4-chlor-phthalimid,
F. 228-230° (Essigester-Diäthylather) hergestellt.

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Die Ausgangsstoffe werden wie folgt hergestellt: Eine Lösung von 23,4 g t-Butylhypochlorit in 20 ml Methylenchlorid wird zu einer Lösung von 30 g 4-Nitro-anilin und 27g Dimethyl-thioäther in 650 ml Acetonitril und 200 ml Methylenchlorid unter Rühren in einer Stickstoffatmosphäre bei -40 gegeben. Nach 4 Stunden wird die Temperatur auf -20° erhöht und diese 3 Stunden aufrechterhalten. Das Reaktionsgemisch wird dann mit 30 g Natriummethylat in 100 ml Methanol versetzt, 15 Stunden unter Rückfluss gekocht, abgekühlt, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird in Diäthyläther aufgenommen und, um das unverändert gebliebene 4-Nitroanilin in Form seines Benzolsulfonate abzutrennen, durch eine Silicagel-Säule filtriert. (Das Benzolsulfonat wird durch Zusetzen von 17,4 g Benzolsulfonsäure erhalten.) Das Filtrat wird eingedampft und der Rückstand aus Aethanol umkristallisiert. Man erhält das 4-Nitro-2-methylthioinetlyyl-airilin, welches bei 72-77 schmilzt.

Ein Gemisch von 9,3 g 4-Nitro-2-methylthiomethyl-anilin, 8,6 g 4-Chlor-phthalsäureanhydrid und 200 ml Essigsäure wird 18 Stunden unter Rückfluss gekocht und eingedampft. Der Rückstand wird in Diäthyläther mit Aktivkohle geklärt, das Gemisch filtriert und das Filtrat eingedampft. Man erhält das N-(4-Nitro-2-methylthiomethyl-phenyl)-4-chlor-phthalimid, welches bei 112-115° schmilzt.

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Eine Lösung von 1,8 g N- (4-NItro-2-methylthioinethyl~phenyl)~4-chlor-phthalimid in 10 ml Essigsäure wird mit 3 ml 30%igem Wasserstoffsuperoxyd, unter Rühren bei 70-80 , tropfenweise versetzt. Nach 3 Stunden wird das Reaktionsgemisch gekühlt, mit Wasser verdünnt, filtriert und getrocknet. Man erhält das N-(4-Ni tr ο- 2-me thy lsulfonylme thy I- phenyl) -4- chlor- phthalimid, x^elches unter 250 nicht schmilzt.

Ein Gemisch von 1,5 g N- (4~Nitro-2-methylthiomethyl~phenyl)-4-clilor--phthalimid und 50 ml Metlvyljcdid wird 6 Tage, unter Lichtausschluss, unter Rückfluss gekocht und eingedampft. Der Rückstand wird in heissem Benzol aufgenommen, das Gemisch filtriert und eingedampft. Man erhält das N-(4-Nitro-2-j οdmethyI-phenyl)-4-chlor-phthalimid, welches bei 183-187 schmilzt.

Ein Gemisch von 1 g N-(4-Nitro-2-jodmethyl-phenyl)-4-chlorphthalimid, 12,4 g frisch hergestelltem Silbercarbonat, 58 ml Tetrahydrofuran und i0 ml Wasser wird unter Lichtausschluss 2 Tage unter Rückfltiss gekocht, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird in Essigester aufgenommen, die Lösung mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird auf Silicagel chrornatographiert und mit einem Geraisch von Chloroform-Essigester (9:1) eluiert. Man erhält das N-(4-Nitro-2-hydroxymethyl-phenyl)-4-chlor-phthalimid.

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Beispiel 14

Ein Gemisch von 1,7 g N-(4-Nitro-o-tolyl)-5-chlor-homophthalimid, 0,8 g Raney-Nickel und 250 ml Essigester wird bei Zimmertemperatur und einem Druck von 2,4 Atmosphären bis zum Aufhören der Wasser stoff auf nähme hydriert. Das Reaktionsgemisch wird filtriert, das Filtrat eingedampft und der Rückstand aus Acetonitril umkristallisiert. Man erhält das N-(4-Amino-o-tolyl)-5-chlor-homophthalimid der Formel

welches bei 250-252 unter Zersetzung schmilzt.

Der Ausgangsstoff x^ird wie folgt hergestellt: Ein Gemisch von 6,2 g 5-Chlor-homophthalsäure und 70 ml Essigsäureanhydrid wird eine halbe Stunde unter Rückfluss gekocht und eingedampft. Der Rückstand wird mit Chloroform, dann mit Tetrachlorkohlenstoff gewaschen und getrocknet. Man erhält das 5-Chlor-homophthalsäureanhydrid, welches bei 170-173 schmilzt.

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Ein Gemisch von 3,6 g S-Chlor-homophthalsäureTanhydrid, 2,7 g 4-Nitro-o-toluidin und 80 ml Toluol wird 4 Tage unter Rückfluss gekocht, abgekühlt und filtriert. Man erhält die 2-(4-Nitro-otolylcarbamoyl)-4-chlor-phenylessigsäure, welche bei 238-240 schmilzt.

Eine Suspension von 5,2 g 2-(4~Nitro-o-tolylcarbamoyl)-4-chlor-phenylessigsäure in 200 ml Chloroform wird mit einem Ueberschuss von ätherischem Diazomethan bei 0 versetzt und über Nacht bei Zimmertemperatur gerührt. Der Diazomethanüberschuss wird durch Durchblasen von Stickstoff entfernt und das Gemisch filtriert. Man erhält den entsprechenden Methylester, welcher bei 189-192 schmilzt» Eine Lösung von 3,6 g dieses Esters in 60 ml Methanol wird mit einer Lösung von 1,1 g Kalium-t-butylat in 70 ml Methanol unter Rühren in einer Stickstoffatmosphäre versetzt. Nach 24 Stunden wird das Reaktionsgemisch eingedampft, der Rückstand mit Wasser behandelt und mit normaler Chlorwasserstoffsäure angesäuert. Der erhaltene Niederschlag wird abgetrennt und aus Essigester-Diäthyläther umkristallisiert. Man erhält das N-(4-Nitro-o-tolyl)-5-chlor-homophthalimid, welches bei 193-203 schmilzt.

Beispiel 15

Ein Gemisch von 1,55 g N-(4-Nitro-o-tolyl)-thlophen-2,3-dicarbonsäure-imid, 0,7 g Raney-Nickel und 180 ml Essigester wird bei

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Zimmertemperatur und einem Druck von 2,7 Atmosphären bis zum Aufhören der Wasserstoffaufnähme hydriert. Das Reaktionsgemisch wird filtriert, eingedampft und der Rückstand aus Essigester--DiSthylather umkristallisiert, Han erhalt das N-(4-Amino-o-tolyl)-thiophen-2,3-dicarbonsSure-imid, welches bei 237-240 schmilzt.

Der Ausgangsstoff wird wie folgt hergestellt: Ein Gemisch von 47,5 g 3~Cyan-thiopheri-2~ carbonsäure, 700 ml Eisessig und 700 rnl konz, Chlorwasser s torf säure wird 3 Stunden vtnter Rückfluss gekocht, konzentriert und filtriert. Der Rückstand wird in wässerigem Ammoniuralrydroxyd aufgelöst, das Gemisch filtriert, das FiI-trat mit Chlorwasserstoffsaure wieder angesäuert und dia erhaltene Thiophen-2,3-dicarbonsäure abgetrennt. Sie schmilzt in eine¹.:] weiten Bereich von 235-273 (Hinweis auf Zersetzung).

Ein Gemisch von 17,2 g Thiophen-2,3-dicarbonsäure und 125 ml Essigsäureanhydrxd wird 2 1/2 Stunden unter Rückfluss gekocht, eingedampft und der Rückstand durch azeotropische Destillation mit Toluol getrocknet. Man erhält das Thiophen-2,3-dic&rbonsäureanhydrid. Ein Gemisch von 16 g dieses Anhydrids, 15,2 g 4~Nitroo~toluidin und 125 ml Eisessig wird eine halbe Stunde unter Rückfluss gekocht, filtriert und der Rückstand mit Aethanol und Diäthylather gewaschen. Man erhält die entsprechende Amid-säure, welche bei 245-248° schmilzt.

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Ein Gemisch von 1,85 g dieser Verbindung und 30 ml Essigsäureanhydrid wird 5 1/2 Stunden unter Rückfluss gekocht und eingedampft. Der Rückstand wird mit Aethanol und Diäthylather gewaschen, getrocknet und aus Essigester umkristallisiert. Man erhält das N- (4-Nitro-o-tolyl)-thiophen-2,3-dicarbonsä'ure~imid, welches bei 192-194 schmilzt.

Beispiel 16

Ein Gemisch von 2,5 g N-(4-Nitro-o-tolyl)-pyridin-3,4-dicarbonsäure-imid, 1,2 g Raney-Nickel und 575 ml Essigester wird bei Zimmertemperatur und einem Druck von 3,4 Atmosphären bis zum Aufhören der Wasserstoffaiifnahme hydriert. Das Reaktionsgemisch wird filtriert, eingedampft und der Ruckstand mit heissem Benzol gründlich ausgelaugt. Das Filtrat wird eingedampft, der Rückstand auf Silicagel chromatographiert und mit Essigester eluiert. Man erhält das ölige N- (4-Äniino-o- tolyl)-pyridin-3,4-dicarbonsäitreimid, dessen Massenspektrum das erwartete Molekularion von 253 zeigt.

Der Ausgangsstoff wird wie folgt hergestellt: Ein Gemisch von 12 g Pyridin-3,4-dicarbonsäure und 60 ml Essigsäureanhydrid wird 3 Stunden unter Rückfluss gekocht und eingedampft. Der Rückstand wird mit 10,9 g 4-Nitro-o-toluidin und 350 ml Xylol 48 Stunden unter Rückfluss gekocht, das Gemisch abgekühlt und filtriert.

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Der Rückstand wird in 400 ml Essigsäureanhydrid aufgenommen, die Lösung 6 Stunden unter Rückfluss gekocht und eingedampft. Der Rückstand wird aus Essigester, nach Behandlung mit entfärbender Kohle, umkristallisiert. Man erhält das N-(4-Nitro-otolyl)-pyridin-3,4-dicarbonsäure-imid, welches bei 187-189 schmilzt.

Beispiel 17

Eine Lösung von 416 g N-(4-Nitro-o-tolyl)-4-chlor-phthalimid in 2800OuL heissem Essigester wird leicht gekühlt, in einer Stickstoff atmosphäre zu 250 ml (oder 460 g) einer Raney-Nickel-Suspension gegeben und mit 12000ml Essigester nachgespült. (Das Raney-Nickel wird vorher viermal mit wasserfreiem Aethanol und einmal mit Essigester gewaschen.) Das Gemisch wird bei 3,4 Atmosphären und 30 ungefähr 8 Stunden trydriert. Nach Aufhören der Wasserstoffaufnahme wird die Hydrierung weitere 2 Stunden fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wird filtriert, der Rückstand mit 15000 ml Essigester gewaschen und das Filtrat auf ungefähr 14000 ml konzentriert. Es wird gekühlt, filtriert und das Filtrat auf ungefähr 1500 ml eingedampft. Man erhält zwei Kristallanschüsse von N-(4-Amino-o-tolyl)-4-chlor-phthalimid, welches bei 2O5-.2O7° schmilzt. Das Produkt ist mit demjenigen des Beispiels 4 identisch (aber etwas reiner).

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Der Ausgangsstoff wird wie folgt hergestellt: Ein Gemisch von 9 g 4-Chlor-o- xylol und der Lösung von 60,7 g Ka Hump er mang ana. t in 280 ml Wasser wird bis zur Entfärbung der Lösung (ungefähr 7 Stunden) unter Rückfluss gekocht. Man destilliert drei Viertel des Wassers ab und filtriert die heisse Suspension. Der Rückstand wird mehrmals mit heissem Wasser gewaschen. Das klare und farblose Filtrat (pH ungefähr 12) wird auf ungefähr 50 ml konzentriert und mit 33 ml konz. Chlorwasserstoffsäure angesäuert. Das kalte Gemisch wird dreimal mit Essigester extrahiert, die organische Schicht getrocknet und eingedampft. Man erhält die 4-Chlorphthalsäure.

Eine Lösung von 7,76 g 4-Chlor-phthalsäure in 75 ml Essigs'äureanhydrid wird zwei Stunden unter Rückfluss gekocht und eingedampft. Der Rückstand wird bei 88 /0,35 mmHg sublimiert und aus Diä thy lather unikristallisiert. Man erhält das 4-Chlor-phthalsäureanhydrid, welches bei 93-94 schmilzt.

Eine Lösung von 276 g 4-Chlor-phthalsäureanhydrid in 4200 rnl Eisessig wird unter Rühren mit 230 g 4~Nitro~o-toluidin versetzt und 45 Minuten, bis zur Lösung des letzteren, erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird dann 4 Stunden unter Rückfluss gekocht, abgekühlt, filtriert und der Rückstand mit Diäthyläther gewaschen. Man erhält das N-(4-Nitro-o-tolyl)-4-chlor-phthalimid, welches bei 227-229° schmilzt.

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Beispiel 18

Eine Lösung von 1 g N-(4-Nitro-o-tolyl)-4-raethoxy-phthalimid in 70 ml Essigester wird über 0,35 g Platinoxyd, bei Zimmertemperatur und 2,5 Atmosphären, 2 Stunden hydriert. Das Gemisch wird filtriert, das Filtrat konzentriert und der erhaltene Niederschlag abgetrennt. Man erhält das N-(4-Amino-o-tolyl)-4-rnethoxy-phthali·- mid, welches bei 158-161 schmilzt.

Der Ausgangsstoff wird wie folgt hergestellt'. Ein Gemisch von 2 g 4-Methoxy-phthalsMureanhydrid, 1,7 g 4-Nitro-o-toluidin und 20 ml Essigsäure wird 4 Stunden unter Rückfluss gekocht, in einem Eisbad abgekühlt und filtriert. Man erhält das N-(4-Nitro-o-tolyl)-4-methoxy-phthalimid, welches bei 170-171 schmilzt.

Beispiel 19

Eine Lösung von 4 g N-(4-Nitro-o-tolyl)-4-carboxy-phthalimid in 200 ml Essigester wird über 1 g Platinoxyd, bei ungefähr 40° und einem Druck von 2,5 Atmosphären, 50 Minuten hydriert. Die erhaltene Suspension wird eingedampft, der Rückstand in 50 ml Dimethyl formamid aufgenommen, das Gemisch filtriert, das Filtrat eingedampft und der Rückstand mit 100 ml Aethanol trituriert. Man erhält das N-(4-Amino-o-tolyl)-4-carboxy-phthalimid, welches bei 280° schmilzt.

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In analoger Weise wird auch das N-(4-Amino-o-tolyl)-4-carbomethoxyphthalimid hergestellt, welches nach Umkristallisation aus Es sigester-Diä" thy lather bei 161-162° schmilzt.

Der Ausgangsstoff wird wie folgt hergestellt: Ein Gemisch von 21,1 g Trimellithsäureanhydrid, 16,7 g 4-Nitro-o-toluidin und 250 ml Essigsäure wird 22 Stunden unter Rückfluss gekocht, in einem Eisbad gekühlt und filtriert. Man erhält das N-(4~Nitro-otolyl)~4-carboxy-phthalimid, welches bei 262-263 schmilzt.

Eine Suspension von 4 g N-(4-Nitro-o-tolyl)-4~carboxy-phthalimid in 100 ml Methylenchlorid wird unter Rühren mit überschüssigem, ätherischem Diazomethan bei 0 versetzt, Es entsteht eine Lösung₅ durch welche man nach 10 Minuten einen Stickstoffstrom durchleitet. Die Lösung wird nachher eingedampft und der Rückstand aus Diäthyläther-Hexan umkristallisiert. Man erhält das N-(4-Nitro-otolyl)-4-carbomethoxy-phthalimid₃ welches bei 185-187 schmilzt.

Beispiel 20

Ein Gemisch von 1,5 g N-(4-Nitro-o-tolyl)-4-carbamoyl-phthalimid, 200 ml Essigester und 0,3 g Platinoxyd wird bei ungefähr 40° und unter einem Druck von 2,5 Atmosphären 50 Minuten hydriert. Das

— j 7 —

Reaktionsgemisch wird dann filtriert, das Filtrat konzentriert und der Niederschlag abgetrennt. Man erhält das N-(4-Amino-otol}⁷l)-4-carbainoyl-phthalimid, welches bei 240-242 schmilzt.

In analoger Weise wird auch das N-(4-Amino-o-tolyl)~4-cyanphthalimid, durch Hydrierung über Raney-Nickel bei Zimmertemperatur, erhalten. Die. Verbindung zeigt imΊ.R.-Spektrum Banden bei 3350, 2240, 1785 und 1725 cm (in Nroyl).

Die Ausgangsstoffe werden wie folgt hergestellt: Ein Gemisch von 10 g N- (4-Nitro-o-tolyl)-4-carboxy-phthalimid und 50 ral Thionylchlorid wird eine Stunde unter Rückfluss gekocht, eingedampft, und der Rückstand aus Diäthylather umkristallisiert. Man erhält das entsprechende Säurechlorid₅ welches bei 177-179 schmilzt.

Zu einer Lösung von 2,7 g dar letztgenannten Verbindung in 50 ml Tetrahydrofuran gibt man tropfenweise, unter Rühren bei Zimmertemperatur, 50 ml gesättigten Ammoniak in Tetrahydrofuran. Das Gemisch wird nach 30 Minuten eingedampft, der Rückstand mit 300 ml Methylenchlorid aufgeschlämmt, filtriert, das Filtrat auf ungefähr 20 ml konzentriert und der Niederschlag abgetrennt« Man erhält das N-(4-Nitro-o-tolyl)~4-carbamoyl-phthalimid, welches bei 229-230° schmilzt.

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Ein Gemisch von 2 g N-(4-Nitro-o-tolyl)-4-carbamoyl-phthalimid und 50 ml Phosphoroxychlorid wird 2 Stunden unter Rückfluss gekocht, eingedampft, der Rückstand in 20 ml Diäthyläther aufgeschlämmt und filtriert. Man erhält das N-(4-Nitro-o-tolyl)-4-cyan-phthalimid, welches bei 239-240° schmilzt.

Beispiel 21

Ein Gemisch von 0,3 g N-(4-Amino-o-tolyl)-4-carbamoyl~phthalimid₃ 2 ml Dioxan und 5 ml Phosphoroxychlorid wird eine Stunde unter Rückfluss gekocht und eingedampft. Dsr Rückstand wird in Methylenchlorid aufgenommen, die Lösung mit kalter wässeriger Natriumcarbonat Ib* sung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Man erhält; das N-(4-Amino-o-tolyl)-4-cyan-phthalimid, welches mit demjenigen des Beispiels 20 identisch ist.

Beispiel 22

Eine Lösung von 0.5 g N-(4-Nitro-o-tolyl)-4-chlor-a-methylhomophthalimid in 120 ml Essigester wird über 2 g Raney-Nicke1 (mit Wasser und Aethanol gewaschen) bei Zimmertemperatur und einem Druck von 2,5 Atmosphären 5 Stunden hydriert.

Das Reaktionsgemisch wird filtriert und das Filtrat einge- .

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dämpft. Man erhält das N-(4--Amino-ο-to IyI) -4-chlor-α-methylhomophthalimid der Formel

welches im I.R.-Spektrum Banden bei 1665 und 1710 cm und im Massenspektrum das Ion von 314/316 zeigt.

Der Ausgangsstoff wird wie folgt hergestellte Eine Lösung von 9,6 ml Diisopropylamin in 200 ml Tetrahydrofuran wird in Eis gekühlt und unter Rühren zuerst langsam mit 42 ml 1,6-molarem Butyllithium in Hexan und dann mit einer Lösung von 5,1 g 4-Chlor-2-methyl-benzoesäure in 60 ml Tetrahydrofuran versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 15 Minuten bei 0°· gerührt, dann auf -70° gekühlt und langsam mit 7,5 ml Methyljodid versetzt. Man lässt die Temperatur des Gemisches auf 0° steigen, schreckt es mit Wasser ab, trennt die wässerige Schicht ab und säuert sie mit konzentriertem Chlorwasserstoffsäure an. Die Lösung wird mit Methylenchlorid extrahiert, der Extrakt getrocknet und eingedampft. Man. erhält die 4-·

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Chlor-2-äthyl-benzoesäure.

Eine eisgekühlte Lösung von 8,3 ml Diisopropylamin in 150 ml Tetrahydrofuran wird zuerst langsam mit 36 ml 1,6-molearem Butyllithium in Hexan und dann mit einer Lösung von 4,6 g 4-Chlor~2-äthyl-berizoesäure in 70 ml Tetrahydrofuran versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 15 Minuten bei 0° gerührt, dann auf -40° gekühlt und auf einmal mit 4,1 ml t-Butylisocyanat versetzt. Man lässt die Temperatur des Gemisches auf Zimmertemperatur steigen, schreckt das Gemisch mit Wasser ab, trennt die wässerige Schicht ab und säuert sie mit konzentriertem Chlorwasserstoffsäure an. Die Lösung wird mit Methylenchlorid extrahiert, der Extrakt getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird mit Diäthyläther trituriert. Man erhält das N-t-Butyl-a-(2-carboxy-5-chlor-phenyl)-propionsäureamid, welches bei 175-178° schmilzt,

Eine Lösung von 2,1 g der letztgenannten Verbindung in 40 ml Dioxan und 40 ml 5-normaler Chlorwasserstoffsäure wird 16 Stunden unter Rückfluss gekocht, eingedampft und der Rückstand aus Essigester umkristallisiert. Man erhält die entsprechende freie Dicarbonsäure, welche bei 151-153° schmilzt.

Ein Gemisch von 0.9 g der letztgenannten Säure, 4 ml Acetyl-

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chlorid und 25 ml Dioxan wird 20 Minuten bei 65° gerührt und eingedampft. Der Rückstand wird in 60 ml Toluol aufgenommen und mit 0,61 g 4-Nitro-o-toluidin versetzt. Das Gemisch wird 15 Stunden unter Verwendung eines Wasserabscheiders unter Rückfluss gekocht und eingedampft. Man erhält das N-(4-Nitro-o-tolyl)-a-(2-carboxy-5-chlorphenyl)-propionsäureamid.

Eine eisgekühlte Suspension von 1,5 g der letztgenannten Verbindung in 100 ml Diäthyläther wird mit überschüssigem ätherischem Diazomethan bis zum Aufhören der Stickstoffentwicklung behandelt« Das Reaktionsgemisch wird eingedampft, der Rückstand in 50 ml Methanol aufgenommen und mit 0.45 g Kalium-t-butylat in 10 ml Methanol versetzt. Das Gemisch xtfird 12 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt, eingedampft und der Rückstand in Essigester aufgenommen. Die Lösung wird mit einer wässerigen Lösung von Mononatriumphosphat gewaschen, getrocknet und eingedampft. Man erhält das N-(4-Nitro-o-tolyl) -4-chlor-cc-methyl-homophthalimid.

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Beispiel 23

Herstellung von 10.000 Tabletten mit einem Gehalt von je 100 mg der aktiven Substanz:

Bestandteile:

N-(4--Amino-o-tolyl)-4-chlor-phthalimid 1000 g

Milchzucker 2535 g

Maisstärke ■ 125 g

Polyäthylenglykol 6000 150 g

Talkpulver 150 g

Magnesiumstearat 40 g

Gereinigtes Wasser q.s.

Verfahren.: Alle pulverigen Bestandteile werden mit einem Sieb von 0,6 mm Maschenweite gesiebt. Dann wird der Wirkstoff mit Milchzucker, Talk, Magnesiumstearat und mit der Hälfte der Stärke in einem geeigneten Mischer vermischt. Die andere Hälfte der Stärke wird in 65 ml Wasser suspendiert und die Suspension zur siedenden Lösung von Polyäthylenglykol in 260 ml Wasser zugesetzt. Die erhaltene Paste wird zu den Pulvern gegeben und gegebenenfalls unter Zugabe einer weiteren Wassermenge granuliert. Das Granulat wird über Nacht bei 35° getrocknet, durch ein Sieb von 1,2 mm Maschenweite getrieben und zu Tabletten von 10,3 mm Durchmesser,

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welche eine Bruchrille aufweisen, gepresst.

In analoger Weise werden auch Tabletten mit anderen Verbindungen der vorhergehenden Beispiele hergestellt.

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Beispiel 24

Ein Gemisch von 0,5 g N-(4-Isocyanato-o-tolyl)-4-chlor-phthalimid, 25 ml p-Dioxan und 10 ml 1-normaler Chlorwasserstoffs'äure wird 30 Minuten unter Rückfluss gekocht und eingedampft. Der Rückstand wird in Methylenchlorid aufgenommen, die Lösung mit 5%-iger wässeriger Natriumcarbonatlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird aus Essigester umkristallisiert. Man erhält das N-(4-Amino-o-tolyl)-4-chlor-phthalimid, welches bei 202-204 schmilzt.

Der Ausgangsstoff wird wie folgt hergestellt: Eine Suspension von 6 g 4-Chlor-phthalimid, 5 g 4-Amino-3-methyl-benzoesäure und 75 ml Essigsäure wird 3 Stunden unter Rückfluss gekocht, auf Zimmertemperatur gekühlt, filtriert und der Rückstand mit Diäthylather gewaschen. Man erhält das N-(4-Carboxy-o-tolyl)-4-chlor-phthalimid, welches bei 250-252° schmilzt.

Eine Lösung von 2,52 g N-(4-Carboxy-o-tolyl)-4-chlor-phthalimid in 16 ml Aceton, 1,6 ml Wasser und 1,22 ml Triäthylamin wird unter Rühren und Eiskühlung mit 0,88 g Chlor-ameisensäureäthylester versetzt. Nach 30 Minuten wird das Reaktionsgemisch mit einer Lösung von 0,725 g Natriumazid in 2 ml Wasser versetzt und eine Stunde¹

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MS

2509S22

bei O gerührt. Das Gemisch wird dann eingedampft und der Rückstand in Methylenchlorid aufgenommen. Die Lösung wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Man erhält das N-(4-Azidocarbonyl-o-tolyl)· 4-chlor-phthalimid, welches bei 134-136 schmilzt.

Eine Lösung von 2,7 g N-(4-Azidocarbonyl-o-tolyl)-4-chlor-phthalimid. in 100 ml Toluol wird 4 Stunden unter Rückfluss gekocht, auf Zimmertemperatur gekühlt, filtriert und das Filtrat eingedampft. Man erhält das N-(4-Isocyanato-o-tolyl)-4-chlor-phthalimid, welches bei 176-178° schmilzt.

Beispiel 25

Ein Gemisch von 0,6 g N-(4-t-Butoxycarbonylamino-o-tolyl)-4-chlorphthalimid und 5 ml Trifluoressigsäure wird 2 Stunden unter Rückfluss gekocht und eingedampft. Der Rückstand wird in Methylenchlorid aufgenommen, die Lösung mit 5%-iger wässeriger Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen, -getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird aus Essigester umkristallisiert. Man erhält das N-(4-Amino-o-tolyl)-4-chlor-phthalimid, welches bei 203-204° schmilzt.

Der Ausgangsstoff wird wie folgt hergestellt: Ein Gemisch von 0,5 g N-(4-Isocyanato-o-tolyl)-4-chlor-phthalimid und 10 ml frisch destil-

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liertem, trockenem tert.-Butanol wird 24 Stunden in einer Stickstoffatmosphäre unter Rückfluss gekocht und eingedampft. Man erhält das N- (4-1.-Butoxycarbonylamino-o-toIyI)-4-chlor-phthalimid.

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Claims

Patentansprüche

C H₀ -CO

η 2η

worin Ar einen 1,2-Phenylenrest, der durch einen Substituenten ausgewählt von Niederälkyl, Niederalkoxy, Niederalkylthio, Niederalkylsulfinyl oder Nlederalkylsulfonyl, Halogen, TrifluormethyI, Carboxy, Carboniederalkoxy, Cyan, Carbamoyl, Sulfamoyl, Mono- oder Di-niederalkyl-carbamoyl oder Mono- oder Di-niederalkyl-sulfamoyl substituiert ist, bedeutet oder für unsubstituiertes, oder durch Niederalkyl oder Halogen substituiertes 2,3- oder 3,4-(Furylen, Thienylen oder Pyridylen) steht, R Niederalkyl,· Hydroxy-niederalkyl, Niederalkoxy-niederalkyl, Niederalkylthio-niederalkyl, Niederalkylsulfinyl-niederalkyl oder Niederalkylsulfonyl-niederalkyl, Halogen oder Trifluormethyl bedeutet, η für die ganze Zahl 0 bis 3 steht, wobei Ar von der Gruppe CO durch den Rest C H₀ durch kein oder durch ein Kohlenstoffatom getrennt wird, und Salzen dieser Verbindungen,

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dadurch gekennzeichnet, dass man

a) eine Verbindung der allgemeinen Formel III

CO

(III) ,

worin X eine Nitro-, Azido- oder Azcgruppe ist, reduziert oder

b) eine Verbindung der allgemeinen Formel III, worin X eine Isocyanato- oder Acylaminogruppe bedeutet, hydrolysiert, und, wenn erwünscht, eine erhaltene Verbindung in eine andere erfindungsgeinässe Verbindung umwandelt, und/oder, wenn erwünscht, eine erhaltene freie Verbindung in ein Salz oder ein erhaltenes Salz in die freie Verbindung oder in ein anderes Salz überführt, und/oder, wenn erwünscht, ein erhaltenes Gemisch von Isomeren oder Racematen in die einzelnen Isomeren oder Racemate auftrennt, und/oder, wenn erwünscht, erhaltene Racemate in die optischen Antipoden aufspaltet.
2. Verfahren nach Anspruch l,a), dadurch gekennzeichnet, dass man Ausgangsstoffe verwendet, worin eine Azogruppe X von einem aromatischen Rest abgeleitet ist.

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3. Verfahren nach einem der Ansprüche l,a) oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man Ausgangsstoffe verwendet, in welchen eine Azogruppe X von Phenyl oder einem H-Ar-Rest, worin Ar die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, abgeleitet ist.
4. Verfahren nach rinem der Ansprüche l,a) bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man Ausgangsstoffe verwendet, worin X die Nitro-, Azido- oder die Phenylazogruppe ist.
5. Verfahren nach einem der Ansprüche l,a) bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass man die Ausgangsstoffe mit zur Ueberführung einer im Anspruch l,a) definierten Gruppe X in die Aminogruppe üblichen Reduktionsmitteln behandelt.
6. Verfahren nach einem der Ansprüche l,a) bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reduktion mit katalytisch aktiviertem oder nascierendem Wasserstoff oder mit reduzierenden Salzen von Elementen der 4. bis 6. Gruppe des Periodischen Systems, welche Elemente in nidrigem Oxydationszustand sind, durchführt.
7. Verfahren nach Anspruch l,b), dadurch gekennzeichnet, dass man Ausgangsstoffe verwendet, worin die Acylaminogruppe

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- !ST -

X von einer Niederalkansäure oder Aralkansäure oder einem Kohlensäure-haibester, welche als aromatischen Rest Phenyl oder einen H-Ar-Rest, worin Ar die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, abgeleitet ist.
8. Verfahren nach einem der Ansprüche l,b) und 7, dadurch gekennzeichnet, dass man Ausgangsstoffe verv?endet, worin X eine Gruppe der Formel NCO, C H₀ .--CONH, C H₀ ,, -

m Zm-t-1 m Zm+1,

OCONH, C₆H₅-CONH oder C₆H₅CH₂OCONH bedeutet, wobei m für eine ganze Zahl von 1 bis 7 steht.
9. Verfahren nach einem der Ansprüche l,b), 7 und 8, dadurch gekennzeichnet, dass man die Ueberführung der Gruppe X in die Aminogruppe durch saure oder basische Hydrolyse durchführt.
10. Verfahren nach einem der Ansprüche l,b) und 9, dadurch gekennzeichnet, dass man die Hydrolyse der Isocyanato· gruppe mit einer starken anorganischen Säure durchfuhrt.
11. Verfahren nach einem der Ansprüche l,b) und 7 bis 9, dadurch gekennzeichnet, dass man die Hydrolyse einer Acylaminogruppe X mit einer wässerigen Base durchführt.

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si
12. Verfahren nach einem der Ansprüche l,b), 7 bis und 11, dadurch gekennzeichnet, dass man die Hydrolyse mit wässerigen Alkalimetallhydroxyden, -carbonaten oder quaternären Ammoniumhydroxyden durchfuhrt.
13. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 12, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer erhaltenen Verbindung, worin R eine Hydroxy-niederalkylgruppe bedeutet, diese zu einer Niederalkoxy-niederalky!gruppe verethert.
14. Verfahren nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umwandlung mit einem reaktionsfähigen Ester eines Niederalkanols durchführt.
15. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 14, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene Niederalkylthio-Verbindung zu der entsprechenden Niederalkylsulfinyl- oder Nied'eralkylsulfonyl-Verbindung oxydiert.
16. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 15, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene Carbamoyl- oder SuIfamoy!-Verbindung durch Behandlung mit einem reaktionsfähigen Ester in ihre N-Niederalkylderivate über τ führt.

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SX
17. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 16, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene Carbamoyl-Verbindung durch Behandlung mit einem Dehydratisierungsmittel in die entsprechende Cyan-Verbindung umwandelt.
18. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 16, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene Cyan-Verbindung zur entsprechenden Carbamoyl-Verbindung umwandelt.
19. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 18, dadurch gekennzeichnet, dass man ein auf beliebiger Verfahrenes tuff e erhaltenes Zwischenprodukt als Ausgangs material verwendet und die übrigbleibenden Verfahrensschritte durchführt, oder einen Ausgangsstoff unter den Reaktionsbedingungen bildet oder in Form eines Salzes oder reaktionsfähigen Derivatives verwendet.
20. Verfahren .nach einem der Ansprüche 1 bis 19, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der im Anspruch 1 gezeigten Formel I, worin Ar für 1,2-Phenylen, welches durch einen Substituenten ausgewählt von Niederalkyl, Niederalkoxy, Niederalkylthio, Niederalkylsulfinyl oder Niederalkylsulfonyl, Halogen, Trifluoromethyl, Carboxy, Carboniederalkoxy, Cyan, Carbamoyl, Sulfamoyl, Mono- oder

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- .se -

Di-niederalkylcarbamoyl oder Mono- oder Di-niederalkylsulfamoyl substituiert ist, steht oder unsubstituiertes oder durch eine Niederalky!gruppe oder ein Halogenatom substituiertes 2,. 3- oder 3,4-(Furylen, Thienylen oder P}'ridylen) bedeutet, R für Niederalkyl, a-Hydroxy-niederalkyl, α-Niederalkoxy-niederalkyl, α-Niederalkylthio-niederalkyl, cx-Niederalkylsulfinyl -niederalk}?l oder a-Niederalkylsulfonyl-niederalkyl, Halogen oder Trifluormethyl steht, und η die ganze Zeit O oder 1 bedeutet, oder ihre Salze herstellt.
21. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 19, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der im Anspruch 1 gezeigten Formel I, worin Ar 1,2-Phenylen, welches durch einen Substituenten ausgewählt von Methyl, Aethyl, Methoxy, Aethoxy, Methylthio, Aethylthio, Methylsulfinyl, Aethylsulfinyl, Methylsulfonyl oder Aethylsulfonyl, Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, Carboxy, Carbo-methoxy, Cyan, Carbamoyl, Sulfamoyl, Mono- oder Dimethyl-carbamoyl, Mono- oder Diäthy1-carbamoyl, Mono- oder Di-methyl-sulfamoyl oder Mono- oder Diäthyl-sulfamoyl substituiert ist, bedeutet oder für unsubstituiertes oder durch eine Methyl- oder Aethylgruppe oder ein Fluor- oder Chloratom substituiertes 2,3- oder 3,4-(Furylen, Thienylen oder Pyridylen) steht, R Methyl, Aethyl, Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl oder

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llydroxymethyl, oc-Hydroxy-äthyl, Methoxymethyl, a-Methoxyäthyl, Aethoxymethyl, a-Aethoxy-äthyl, Methylthiomethyl, a-Methylthio-äthyl.Aethylthiomethyl, a-Aethylthio-äthyl, Methylsulfinylmethyl, Aethylsulfiny!methyl, α-Methylsulfinyläthyl·, α-Aethylsulfinyl-äthyl, Methylsulfonylmethyl, Aethylsulfony!methyl, α-Methylsulfonj'l-äthyl oder α-Aethy!sulfonyläthyl bedeutet und η für die ganze Zahl O oder 1 steht, oder ihre Salze herstellt,.
22. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 19, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der allgemeinen Formel II

(II) ,

worin R Methyl oder Aethyl bedeutet, R^f für Methyl, Methoxy, Methylthio, Methylsulfiny1 oder Methylsulfonyl, Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, Carboxy, Cyan, Carbamoyl oder Dimethylcarbamoyl steht, und η die ganze Zahl O oder 1 bedeutet, oder ihre Salze herstellt.
23. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 12 und 19,

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dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der im
Anspruch 22 gezeigten Formel II, worin R Methyl bedeutet,
R¹ für Methyl, Fluor, Chlor, Brom oder TrifluormethyI steht, und η für Null steht, oder ihre Salze herstellt.
24. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 12 und 19, dadurch gekennzeichnet, dass man N-(4-Amino-o-tolyl)-4-Chlor-phthalimid oder seine Salze herstellt.

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25. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von N-(A-Araino-phenyl)-aromatischen-dicarbonsäureimiden der im Anspruch 1 gezeigten Formel I, worin Ar einen 1,2-Phenylenrest, der durch einen Substituenten ausgewählt von Niederalkyl, Niederalkoxy, Niederalkylthio, Niederalkylsulfinyl oder Niederalkylsulf ony.l, Halogen, Trifluormethyl, Carbamoyl, Sulfamoyl, Mono·- oder Di~niederaikyl-carbamoyl oder Mono- oder Di-niederalkyl-sulfamoyl substituiert ist, bedeutet oder für unsubstituiertes, oder durch Niederalkyl· oder Halogen substituiertes 2,3- oder 3,4-(Furylen, Thienylen oder Pyridylen) steht, R Niederalkyl, Hydroxy-niederalkyl, Niederalkoxy-niederalkyl, Niederalk3'lthio -niederalkyl, Niederalkylsulfinyl-niederalkyl oder Niederalky!sulfonylniederalkyl, Halogen oder Trifluormethyl bedeutet, η für die ganze Zahl O bis 3 steht, wobei Ar von der Gruppe CO durch den Rest C H₀ durch kein oder durch ein Kohlenstoff-

n Zn

atom getrennt wird,und Säureadditionssalzen dieser Verbindungen, dadurch gekennzeichnet_s dass man

a) eine Verbindung der im Anspruch 1 gezeigten Formel I, worin X eine Nitro-, Azido- oder Azogruppe ist, reduziert oder

b) eine Verbindung der im Anspruch 1 gezeigten Formel I, worin X eine Isocyanato- oder Acylaminogruppe ist, hydrolysiert und, wenn erwünscht,, eine erhaltene Verbindung in

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in eine andere erfindungsgemässe Verbindung umwandelt, und/oder, wenn erwünscht, eine erhaltene freie Verbindung in ein Säureadditionssalz oder ein erhaltenes Säureadditionssalz in die freie Verbindung oder in ein anderes Säureadditionssalz überführt,und/oder, wenn erwünscht, ein erhaltenes Gemisch von Isomeren oder Racematen in die einzelne Isomeren oder Racemate auftrennt, und/oder, wenn erwünscht, erhaltene Racemate in die optischen Antipoden aufspaltet.
26. Verfhären nach Anspruch 25, a), dadurch gekennzeichnet, dass man Ausgangsstoffe verwendet, worin eine Azogruppe X von einem aromatischen Rest abgeleitet ist.
27. Verfahren nach einem der Ansprüche 25,a) oder 26, dadurch gekennzeichnet, dass man Ausgangsstoffe verwendet, in welchen eine Azogruppe X von Phenyl oder einem H-Ar-Rest,-worin Ar die im Anspruch 25 angegebene Bedeutung hat, abgeleitet ist.
28. Verfahren nach einem der Ansprüche 25,a) bis 27, dadurch gekennzeichnet, dass man Ausgangsstoffe verwendet, worin X die Nitro-, Azido- oder die Phenylczogruppe ist.

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29. " Verfahren nach einem der Ansprüche· 25,a) bis 28, dadurch gekennzeichnet, dass man die Ausgangsstoffe mit zur Ueberführung einer im Anspruch 25,a), definierten Gruppe X in die Aminogruppe üblichen Reduktionsmitteln behandelt.
30. Verfahren nach einem der Ansprüche 25,a) bis 29, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reduktion mit katalytisch aktiviertem oder nascierendem Wasserstoff oder mit reduzierenden Salzen von Elementen der 4. bis 6. Gruppe des Periodischen Systems, welche Elemente in niedrigem Oxydationszustand sind, durchführt.
31. Verfahren nach Anspruch 25,b), dadurch gekennzeichnet, dass man Ausgangsstoffe verwendet, worin die Acylaminogruppe X von einer Nideralkansäure oder Aralkansäure oder einem Kohlensäure-halbester, welche als aromatischen Rest Phenyl- oder einen H-Ar-Rest, worin Ar die im Anspruch 25 angegebene Bedeutung hat, abgeleitet ist.
32. · Verfahren nach einem der Ansprüche 25,b) und 31, dadurch gekennzeichnet, dass man Ausgangsstoffe verwendet, worin X eine Gruppe der Formel NCO, C H₀ ,,-CONH. C H_n ,,-

^r m Zm+1 ' m Zm+1

OCONH oder CgH₅-CONH bedeutet, wobei m für eine ganze Zahl

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von 1 bis 7 steht.
33. Verfahren nach einem der Ansprüche 25,b), 31 und 32, dadurch gekennzeichnet, dass man die Ueberführung der Gruppe X in die Aminogruppe durch saure oder.basische Hydrolyse durchführt.
34. Verfahren nach einem der Ansprüche 25,b) und 33, dadurch gekennzeichnet, dass man die Hydrolyse der Isocyanatogruppe mit einer starken anorganischen Säure durchführt.
35. Verfahren nach einem der Ansprüche 25,b) und 31 bis 33, dadurch gekennzeichnet, dass man die Hydrolyse einer Acylaminogruppe X mit einer wässerigen Base durchführt.
36. Verfahren nach einem der Ansprüche 25,b), 31 bis 33 und 35, dadurch gekennzeichnet, dass man die Hydrolyse mit wässerigen Alkalimetallhydroxyden, -carbonaten oder quaternären Ammoniumhydroxyden durchführt.
37. Verfahren nach einem der Ansprüche 25 bis 36, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer erhaltenen Verbindung worin R eine Hydroxy-niederalkylgruppe bedeutet,

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- «sr -

diese durch Behandlung mit Niederalkyl-halogeniden odersulfaten zu einer Niederalkoxy-niederalkylgruppe veräthert.
38. Verfahren nach einem der Ansprüche 25 bis 37, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene Niederalkyl thio-Verbindung zu der entsprechenden Niederalkyl" sulfinyl- oder Niederalkylsulfonyl-Verbindung oxydiert.
39. Verfahren nach einem der Ansprüche 25 bis 38, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene Carbamoyl- oder Sulfamoyl-Verbindung durch Behandlung mit Niederalkylhalogeniden oder-sulfaten in ihre N-Niederalkylderivate überführt.
40. Verfahren nach einem der Ansprüche 25 bis 39_s dadurch gekennzeichnet, dass man ein auf beliebiger Verfahrensstuffe erhaltenes Zwischenprodukt als Ausgangsmaterial verwendet und die übrigbleibenden Verfahrensschritte durchführt, oder einen Ausgangsstoff unter den Reaktionsbedingungen bildet oder in Form eines Salzes oder reaktionsfähigen Derivates verwendet.
41. Verfahren nach einem der Ansprüche 25 bis 40, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der im Anspruch

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1 gezeigten Formel I, worin Ar für 1,2-Phenylen, welches durch einen Substituenten ausgewählt von Niederalkyl, Niederalkoxy, Niederalkylthio, Niederalkylsulfinyl oder Niederalkylsulfonyl, Halogen, Trifluoromethyl, Carbamoyl, Sulfamoyl, Mono- oder Di-niederalkylcarbamoyl oder Mono- oder Di-niederalkyl-sulfamoyl substituiert ist, steht oder unsubstituiertes oder durch eine Niederalkylgruppe oder ein Halogenatom substituiertes 2,3- oder 3,4-(Furylen, Thienylen oder Pyridylen) bedeutet, und die Symbole R und η die im Anspruch 20 angegebenen Bedeutungen haben, oder ihre Säureadditionssalze herstellt.
42. Verfahren nach einem der Ansprüche 25 bis 40, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der im Anspruch 1 gezeigten Formel I, worin Ar 1,2-Phenylen, welches durch einen Substituenten ausgewählt von Methyl, Aethyl, Methoxy, Aethoxy, Methylthio, Aethylthio, Methylsulfinyl, Aethylsulfinyl, Methylsulforiyl oder Aethylsulfonyl, Fluor, Chlor, Brom, Trifluorinethyl, Carbamoyl, Sulfamoyl, Mono- oder Dime thyl-carbamoyl, Mono- oder Diäthyl-carbamoyl, Mono- oder Dimethyl-sulfamoyl oder Mono- oder Diäthyl-sulfamoyl substituiert ist, bedeutet oder für unsubstituiertes oder durch eine Methyl- oder Aethylgruppe oder ein Fluor- oder Chloratom substituiertes 2,3- oder 3,4-(Furylen, Thienylen oder

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Pyridylen) steht, und die Symbole R und η die im Anspruch

21 angegebenen Bedeutungen haben, oder ihre Säureadditionssalze herstellt.
43. Verfahren nach einem der Ansprüche 25 bis 40,
dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der im Anspruch

22 gezeigten allgemeinen Formel II, worin R Meth/yl oder
Aethy1 bedeutet, R¹ für Methyl, Fluor, Chlor, Brom oder
Trifluormethyl steht, and η die ganze Zahl O oder 1 bedeutet, oder ihre säureadditionssalze herstellt.
44. Verfahren nach einem der Ansprüche 25 bis 36 und 40j dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der im Anspruch 22 gezeigten Formel II, worin R Methyl bedeutet, R' Methyl, Fluor, Chlor, Brom oder Trifluormethyl bedeutet, und η für Null steht, oder ihre Säureadditionssalze herstellt.
45. Verfahren nach einem der Ansprüche 25 bis 36 und 40, dadurch gelennzeichnet, dass man N-(4-Amino~o-tolyl)-4-chlorphthalimid oder seine Säureadditionssalze herstellt.

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46. N-(4-Amino-phenyl)-aromatische-dicarbonsäureimide der allgemeinen Formel I

(D,

worin Ar einen 1,2-Phenylenrest, der durch einen Substituenten ausgewählt von Niederalkyl, Niederalkoxy, Niederalkylthio, Niederalkylsulfinyl oder Niederalkylsulfonyl, Halogen, Trifluormethyl, Carboxy, Carboniedefalkoxy, Cyan, Carbamoyl, Sulfamoyl, Mono- oder Di-niederalkyl-carbamoyl oder Mono- oder Di-niederalkyl-sulfanioyl substituiert ist, bedeutet oder für unsubstituiertes, oder durch Niederalkyl oder Halogen substituiertes 2,3- oder 3,4-(Furylen, Thienylen oder Pyridylen) steht, R Niederalkyl, Hydroxy-niederalkyl, Niederalkoxy-niederalkyl, Niederalkylthio-niederalkyl, Niederalkylsulfinyl-niederalkyl oder Niederalkylsulfonyl-niederalkyl, Halogen oder Trifluor methyl bedeutet, η für die ganze Zahl O bis 3 steht, wobei Ar von der Gruppe CO durch den Rest C H₂ durch kein oder durch ein Kohlenstoffatom getrennt wird, '.
47. Verbindungen der im Anspruch 46 gezeigten Formel I, worin Ar für 1,2-Phenylen, welches durch einen Substituenteh ausgewählt von Niederalkyl, Niederalkoxy, NiederaIkylthiö, Niederal-

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kylsulfinyl oder Niederalkylsulfonyl, Halogen, Trifluormethyl, Carboxy, Carboniederalkoxy, Cyan, Carbamoyl, Sulfamoyl, Mono- oder Di-niederalkyl-carbamoyl oder Mono- oder Di-niederaIky 1-sulfamoyl substituiert ist, steht oder unsubstituiertes oder durch eine Niederalkylgruppe oder ein Halogenatom substituiertes 2,3- oder 3,4-(Furylen, Thienylen oder Pyridylen) bedeutet, R für Niederalkyl, oc-Hydroxy-niederalkyl, oc-Niederalkoxy-niederalkyl, oc-Niederalkylthio-niederalkyl, a— NiederaIkyIsulfinyl-niederalkyl oder cc-Niederalkylsulfonyl-niederalkyl,Halogen oder Trifluormethyl steht, und η die ganze Zahl O oder 1 bedeutet»
48. Verbindungen der im Anspruch 46 gezeigten Formel I₉ worin Ar 1,2-Phenylen, welches durch einen Substituenten ausgewählt von Methyl, Aethyl, Methoxy, Aethoxy, Methylthio, Aethylthio, Methylsulfinyl, Aethylsulfinyl, Methy!sulfonyl oder Aethylsulfonyl, Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, Carboxy, Carbo-tnethoxy, Cyan, Carbamoyl, Sulfamoyl, Mono-

oder Dimethyl-carbamoyl, Mono- oder Diäthyl-carbaraoyl,Mono-oder D: methyl-sulfamoyl oder Mono- oder Diathy1-sulfamoyl substituiert ist, bedeutet oder fUr unsubstituiertes oder durch eine Methyl- oder Aethylgruppe oder ein Fluor- oder Chloratom substituiertes 2,3- oder 3,4-(Furylen, Thienylen oder Pyridylen) steht, R Methyl Aethyl, Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl oder Hydroxymethyl,

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«-Hydroxy-äthyl, Methoxymethyl, a-Methoxy-äthyl, Aethoxymethyl, a-Aethoxy-äthyl, Methylthiomethyl, a-Methylthio-äthyl, Aethylthiomethyl, α-Aethylthio-äthyl, Methylsulfinylmethyl, Aethylsulfinylmethyl, a-Methylsulfinyl-äthyl, α-Aethylsulfinyl-äthyl, Methylsulf onylme thy 1, Aethylsulfony!methyl, a-Methylsulfonyl-äthyl oder a--Aethylsulfonyl-äthyl bedeutet und η für die ganze Zahl O oder 1 steht.
49. Verbindungen der allgemeinen Formel II

worin R Methyl oder Aethyl bedeutet, R¹ für Methyl, Methoxy, Methylthio, Methylsulfinyl oder Methylsulfonyl, Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, Carboxy, Cyan, Carbamoyl oder Dimethylcarbamoyl steht,- und η die ganze Zahl 0 oder 1 bedeutet,
50. Verbindungen der im Anspruch 49 angegebenen Formel II, worin R Methyl bedeutet, R¹ für Methyl, Fluor, Chlor, Brom oder Trifluormethyl steht, und η Null bedeutet.
51. N-(4-Amino-o-tolyl)-3-methy!-phthalimid.

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52. N-(4-Amino-o-tolyl)-4-methyl-phthalimid.
53. N-(4-Amino-o-tolyl)-3-chlor-phthalimid.
54. N- (4-Amino-o-tolyl) -4-chlor-phthalimid.
55. N-(4-Amino-ο-tolyl)-4-brom-phthalimid.
56. N-(4-Amino-2-chlor-phenyl)-4-chlor-phthalimid.
57. N-(4~Amino-o-tolyl)-4-fluor-phthalimid.
58. N- (4-Amino-o--tolyl)-4-tri£luormethy!-phthalimid.
59. N-(4-Amino-o-tolyl)--pyridin--2,3~dicarbons"äxireimid.
60. N-(4-Amino-o-tοlyl)-4-methylthio-phthalimid.
61. N-(4-Amino-o-tolyl)-4-methylsulfiny!-phthalimid.
62. N-(4-Amino-o-tolyl)~4-methylsulfonyl-phthalimid.
63. N-(4-Amino-o-tolyl)-4-dimethylcarbamoy!-phthalimid,

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64. N- (4-AvE3.no-2-methylthiomethyl-phenyl)-4-chlorphthalimid.
65. N-(4-Amino-2-methylsulfonylmethyl-phenyl)-4-ch.lorphthalimid.
66. N-(4-Amino-2~hydroxymethyl-pheny1)-4-chlor-phthalimid,
67. N-(4-Amino-o-tolyl)-5-chlor-homophthalimid.
68. N-(4-Amino-o-tolyl)-thiophen-2,3-dicarbonsMureimid,
69. N- (4-Amino-o-tolyi) -pyridin-S^-dicarbonsäureimid.
70. N- (4-Amirio-o-tolyl)-4-methoxy-phthaliraid.
71. N-(4-Amino-o-tolyl)-4-carboxy-phthalimid.
72. N-(4-Amino-o-tolyl)-4-carbomethoxy-phthalimid.
73. N-(4-Amino-o-tolyl)-4-carbamoyl-phthalimid.
74. N-(4-Amino-o-tolyl)-4-cyan-phthalimid.

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75. N-(4-Amino-o-tolyl)-4-chlor-a-methyl-homophthalimid,
76. Die in den Ansprüchen 46 bis 75 genannten Verbindungen in Form ihrer Salze.
77. Die in den Ansprüchen 46 bis 75 genannten Verbindungen in Form ihrer therapeutisch verwendbaren Salze.
78. Pharmazeutische Präparate gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer der in den Ansprüchen 46 bis 75 und 77 genannten Verbindungen.

BeJj^aHiaJung von^epasjischen Zusffiiiaen gtarch Ver-

abreichuj

ujig einet therapeutisch wirkaamen Mengefeiner unter

der B^rmel· I ^fe^Snnten' VerJ

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