DE1810822A1 - Behandlungsmethode gegen Entzuendungen - Google Patents
Behandlungsmethode gegen EntzuendungenInfo
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- C07D213/72—Nitrogen atoms
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Description
DR.-1NG. WALTER ABITZ
DR. DIETER MORF
Patentanwälte
8 München 27, Pienzenauerstraße 28
Telefon 483225 und 486415 Telegramme: Chemindus München
25. November 1968 Π 755
MERCK St CO., INC.
126 East Lincoln Avenue« Rahway, New Jersey 07065, V.St.A.
Die Erfindung betrifft eine Methode sur Behandlung von Entzündungen· Sie betrifft insbesondere eine Methode Bur Behänd·
lung von Entsündungen durch orale Verabreiohung von 0(5 bis
30 ng/kg Körpergewicht pro fag einer Verbindung, die die
Struktur I oder II hat.
909832/UA9
755
H1 Wasserstoff ι
Niedrigalkyl,
Phenyl»
Aryl-niedrigalkyl, Halogen,
Halogen-niedrigalkyl,
Niedrigalkoxy, Amino»
Di-niedrigalkylamlno,
Bi-niecirigalkylamlno-iiiedrigalkyl,
Rltro,
Phenoxyt
SuIfο oder
R2 Wasserstoff,
Nledrigalkyl,
Niedrigalkenyl, Hydroxy,
Amino,
Hiedrigalkinyl, Phenyl,
substituiertes Phenyl, Aryl-niedrigalkyl,
Aryl-niedrigalkenyl,,
Bensamido,
Niedrigalkanoyl&mino
Cart» pbenz oxyaiaino,
Carb^nledrigalkoxyamino,
Benaylidcnamino, Phenylureido,
909832/UA9
755
Amino-niedrigalkyl,
Niedrigalkylamlno-niedrigalkyl,
Si-niedrigalkylamino-niedrigalkyl,
Niedrigalkanoyl-nledrigalkyl, Carboxy-nledrigalkyl,
Hydroxy-nledrigalkyl, Cyano-niedrigalkylj
R, Wasserstoff oder Niedrigalkyl;
R4 und Ret die gleich oder verschieden sein können,
Wasserstoff,
Niedrigalkyl, Phenyl,
Halogen,
Xrihalogen-niedrigalkyl,
Niedrigalkoxy, Amino,
Niedrig-di-alkylamino,
Hitro,
Cyano,
Sulfamoyl,
.Niedrigalkyl-eulfamoyl,
Di-niedrigalkyl-sulfamoylt
Hydroxy,
Mercapto,
Niedrigalkylthiο, Niedrigalkyl-aulfinyl,
Niedrigalkyl-sulfonyl,
Carbamoyl,
Carboxy,
Sulfo oder
iPhenylsulf onyl;
909832/U 4
11 755 *
Rg Sauerstoff oder
Schwefel}
R» OR3 oder
worin bedeuten:
Rq Niedrigalfcanoyl,
Hiedrigalfcyl,
* Benzyl»
* Benzyl»
!Fitrobensyl, '
Sliedrigalkylhenzyl,
Halogenbenzyl,
Aminobenzyl, r
Hiedrigalkyl-aminob^nByl,
Niedrigalkoxy-benzyl,
[a] einencarbocyclischen oder heterocyclischen Aryl-Rest, wie
Phenyl,
Thiazolyl,
Thienyl*
) Iyridyl oder
Furyl, . : ■ . ,-. ...'
der in 3- oder Λ-Steilung gebunden ist. Bie Erfindung betrifft Insbeeondere bestimmte Verbindungen, die bei der vorstehend genannten Methode verwendet werden.
Bisher bestand die übliche Behandlung von Entzündungen in
der Verabreichung von verschiedenen Verbindungen aus der
Klasse der Steroide. Biese hatte den grossed Nachteil, dase
das Oalcium in den Knochen bei längerer Verabreichung beeinflusst wird. Kürzlich sind niohtsteroide Arzneimittel in den
Verkehr gebracht worden, bei denen diese Nachteile in erheb-
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Hohem Nasse vermieden werden. Es bleibt aber dennoch ala
Problem übrig» dass gewisse andere Nebenwirkungen, wie haematologische Störungen und Entzündungen im Magen-Darm-Kanal»
auftreten. Es besteht darum ein Bedürfnis an neuen Verbindungen, um Entzündungen zu behandeln* bei denen" die bei einer
chronischen Verabreichung beobachteten Nebeneffekte vermindert werden. ■*■
Bs wurde nun gefunden, dass Entzündungen vorteilhaft behandelt
werden können mit einer Verbindungsklasse, die allgemein als 3- oder 4-Phenyl-2-/T&7-pyridon, einsohliesslich der Stammverbindung dieser Serien, nämlich 3- oder 4~Phenyl-2-^/TÖ7<-pyridon, bezeichnet wird. Die Behandlung von Entzündungen mit
dieser Verbindungsklasse zeigt weniger Nebeneffekte als die
bekannten Arzneimittel und ergibt eine ausgezeichnete Wirksamkeit. ·
!Die erfindungsgemäss zu verwendenden Verbindungen haben entweder die Formeln I oder II» wie oben angegeben,.mit den verschiedenen Substituenten, wie sie vorstehend beschrieben worden sind. Die bei dieser Methode verwendeten neuen Verbindungen sind solche, wie sie vorstehend definiert worden sind,
mit.der Voraussetzung, dass R- Riedrigalkyl bedeutet, falls
R1 Pnenyl darstellt, dass R, Wasserstoff bedeutet, falls R1
Nledrigalkyl darstellt, und dass R1 nicht Wasserstoff bedeutet, wenn R2 Niedrigalkyl darstellt.
Die Herstellung der erfindungsgemäsoen Verbindungen wird in
dem Pliessbild für die 3-^«*Vl-2-^fc7-py**d«»verbindungen
beschrieben. Die beschriebene Verfahrensweise gilt in gleicher Weise für die 4-Phenylverbindungen. Im allgemeinen wird ein
3- oder 4-Aminopyridin in Gegenwart von Benzol oder eine»
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11 755
substituierten Benzol* diaaotiert. Das dabei erhaltene 3»Phenylpyridin
wird dann au dem entsprechenden I-Öxid oxidiert. Das
Η-Oxid kann nach swei Methoden in das 3-Ph©nyl-2-£TH7-pyri~
don Überführt werden. Bei der ersten Methode wird das N-Oxid
mit einem Niedrigalkänsäureanbydrid erhitzt* wobei sich durch
umlagerung 2-Aeyloxy-3- oder 4-phehylpyridin bildet, das bei
der sauren oder vorzugsweise bei der basischen Hydrolyse das
3- oder 4-Phenyl-2-£fji7-pyridon ergibt. Haeh einer anderen
Methode wird das N-Oxid mit einem Chlorierungsiaittel behandelt»
welches wiederum durch Umlagerung das entsprechende 2-Ghlorpyridin
ergibt, das auch bei der Hydrolyse 3---oder 4~Ph©nyl--,-2/T^-pyridon
bildet» Das 2-0hlor~3-phenylpyridinoxid wird
durch Direktoxidation von 2^ChIor»3-phenylpyridia hergestellt.
Die 3- oder 4-Phenyi°2^i^-pyridon© (Verbindung VI
in dem Flleasbild) kann in die entsprechende» 3- oder 4-Phenyl-*
thiopyridone überführt werden durch Behandlung mit Phosphorpentasulfid.
Die 3- oder 4-Phenyl-2/f]^-pyridone der Verbindung
VI werden in die 1-substituierten 3- oder 4-Phenyl-2/%7~
pyridone der Verbindung IX durch Einwirkung eines Alkylierungsmittels
überführt. Gewisse andere Verbindungen$ die erfindungsgemäos
verwendet werden können, nämlich die 3-fiiönyl-
-,alköxy»oder Alkylthiopyrldine (Verbindung XI) werden aus den
2-Chl^orpyridinen unter Verwendung von Natriumalkoholat oder
Natriumthioalkoholat hergestellt. Werden 3- oder 4-iNitrophenyl)-pyridone
hergestellt, so kann die Sitrogrupp® zu einer
Aminogruppe reduziert werden und diese kann über eine Sand- <
meyer-ähnliche Reaktion sur Herstellung von Halogen-, Cyeno-p
Mercapto« oder anSeren Derivaten verwendet werden.
Das Fliesabild seigt auch ©in© anders Method® snv Herstellung
der 3- oder 4~Phenyl"»2/TU7-pyridone, nämlioh di® Oxidation der
entsprechenden 3- oder 4-Phenylpiperidon®. Die in d@m Flieas-»
- 6 - ■
Θ09832/14A9
Θ09832/14A9
rtf · ν t * rut
11 755
bild gezeigten Reaktionen tragen Nummern, die den Nummern der entsprechenden Beispiele, wie sie in der vorliegenden.
Beschreibung verwendet werden, und bei denen die Umsetzungen beschrieben werden« entsprechen.
Andere Verfahren sind für die Herstellung der 3- oder 4~Phenyl-2^[TS7-pyridone
in der Literatur beschrieben worden. Bin 3- oder 4-Amino-2-halogenpyridin kann direkt in Gegenwart von
Benzol unter Bildung der Verbindung VII diazotiert werden, Hltrobenzole können mit Pyridin bei sehr hohen Temperaturen
unter Bildung von 3- oder 4-Phenylpyridinen erhitzt werden.
Ein offenkettiger Subetituent an einer Benzolverbindung kann
unter Bildung des Pyridon-Ringea oder eines Piperidon-Ringes
cyclisiert werden, der in der vorstehend beschriebenen Weise
in das 3- oder A-PhenyloZ/ii^-pyridon oxidiert werden kann.
Eine 3- oder 4~Phenylpyridin-2~sul£onsäure ergibt beim Schmelzen
mit Alkali ein 3- oder 4-Phenyl-2£f^-pyridon. Ein Alphapyron
kann mit Ammoniak -behandelt werden, wobei man ein 3- oder 4~Fhenyl-2^|7-pyrldon erhält. 3- oder 4-Phenylpyridine
können direkt in der Dampfphase hydroxyliert werden. 3- oder
4-Phenyl-2-aininopyriäine können diazotiert werden und die
Biazoverbindung kann unter Bildung eines 3- oder 4-Phenyl-2^1^-pyridons
hydrolysiert werden. Die N-Oxide (Verbindung IV) können unter den Einfluss von Licht unter Bildung der
3-Pheny 1-2-/T^-pyridone umgelagert werdend Die !-substituierten
3- oder 4~Phenyl-2^TH7= pyridone.(Verbindung IX) können durch Direktoxidation aus den entsprechenden 3- oder 4-Phenyl-N-pyi'idiniuin-Verbindungen
erhalten werden. Diese verschiedenen Herstellungsweieen sind nicht so praktisch für
die Herstellung dieser Verbindung als die in dem Fliesschema
beschriebenen, voll sie entweder au speziell hinsichtlieb dar
einzusetzenden Verbindungen sind, oder diese Verfahren schlecht
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Ί 1 )
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tere Ausbeuten ergeben oder ihnen andere Nachteile anhaften
Bei der Behandlung von EntZündungen mittels 3-pyridon
wird das Medikament oral, intravenös oder oberfläch-.
Hch angewendet» Es kann mit einem Üblichen pharmazeutischen
Trägermaterial verwendet werden. In Formulierungen kann «sg.su
geformten Bedienungseinheiten, wie Pillen oder Tabletten
vor presst werden oder es kann in Kapseln eingeschlosaem wer«·
den öler in isotonischen Lösungen gelöst, werden für intravenöse
Anwendung oder es kann zu Salben für oberflächlich©'
Anwendung verarbeitet werden« Die üblichen pharmazeutischen
Beatandteile, wie sie gewöhnlich bei pharmazeutischen formulierungen
verwendet werden, können auch bei der Formulierung dieser Verbindungen angewendet- werden. Entzündungen werden
durch Verabreichung von Jl4 5: bis 30 mg der Verbindung pro Mg
Körpergewicht pro Tag behandelt. Ein Beispiel für die oben genannte Klasse ist das einfache imsubstituierte •J-JfoenyX-2^T]a7~pyTidon,
das in Dosierungsmengen von 2 bis 15 mg/kg
Körpergewicht/Tag verabreicht werden soll. Bas 3-pyridon
ist bei Ratten in Mengen von 10 bis 30 rag/kg wirksam. Die Behandlung kann am Menschen oder bsi Tieren erfol-
' gen» weil alle Warmblüter unter Entzündungen leiden.
·. 3 '«.
909832/ HA9
909832/ HA9
FLIESS-SCHEMA 181Ό822
NH.
Cl
II
(3a)
(4b) III
VIII
(D
32
FLIESS-SCHEMA (Fortsetzung)
AO
(11)
XI
IX
-10-
9098 32/14 A 9
755 '
1. Zugabe von oder zu Araylnitrit mit oder ohne ein inertes
Lösungsmittel und anschliessendes Erhitzen. Anstelle von
Amylnitrit können andere in organischen Lösungsmitteln lösliche Nitrosierungsraittel verwendet werden.
2. Oxidation in einem inerten Lösungsmittel. H2O2 wird als
Mittel bevorzugt.
2a.Oxidation in einem inerten Lösungsmittel (beispielsweise
. Essigsäure) mit Peressigsäure.
3> (a) Erhitzen mit einem Niedrigalkansäure-anhydrid in inerter Atmosphäre. Bevorzugt wird Essigsäureanhydrid,
(b) Hydrolyse, im allgemeinen durch Berührung mit Wasser»
auch in Gegenwart von Alkali oder Säure.
4. (a) Erhitzen mit einem Qhlorierungsmittel» wie PCl5 in
einem inerten Lösungsmittel.
(b) Hydrolyse, gewöhnlich mittels einer konzentrierten Base. -
5. Erhitzen mit einem Dehydrierungsmittel, wie Palladium-auf-Holzkohle in einer inerten Atmosphäre.
6. Umsetzung mit einer starken Base, z.B. mit NaH in einer
inerten Atmosphäre und anschlieasende Zugabe eines Alkylierungsmittels, wie einem aliphatischen Tosylat, Sulfat
oder einem aliphatischen Halogenid.
7. Erhitzen mit einer starken Base,(beispielsweise KaOH) und einer ungesättigten organischen Verbindung, wie Acrylnitril oder einem OC-Halogensäurederivat, wie Chloressigsäure. (Sie letztere Verfahrensweise wird in J.Am.Cbem.
Soe. 21» .**9^9» S. 390 beschrieben). i-CarbQxymethyl-3-phenyl-2-pyridon, P. 93-96° C kann nach dieser Verfahrensweise hergestellt werden.
- 11 -
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3. Umsetaung mit einer starken Base» wie NaH In inerter
Atmosphäre und ansehlieseendea Erhitzen mit Jodbenzol
oder einem substituierten Jodbenzol.
9. Rühren bei niedrigen Temperaturen, vorzugsweise in der
Kälte mit einer H-Halogenarainoverblndung.
10. Erhitsen mit einem Alkanaäure-anhydrid, vorzugsweise
mit Esaigsäureanhydrid bei 130-140° C.
11. Erhitzen rait PgS^ (in Abwesenheit von OH, Keton oder
. Aminogruppen in dem Molekül).
12. Erhitzen.mit einem Metall-alkoxld oder einem anderen Al·
koholat.
13· Erhitzen mit einem Metall-mercaptid.
Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen beschrieben.
JL
A. 3-Aminopyridin (39 g) in 1S5 1 wasserfreiem Benzol wird
mit Amylnitrit (68 g) "behandelt und die erhaltene Mischung
wird langsam auf 81° C erwärmt und bei dieser !Pemperatur über
Nacht gehalten. Die Lösung wird von etwas ausgefallenem Teer
abdekantiert und daa überschüssige Benaol im Vakuum ent-,
fernt. Beim Destillieren des Rückstandes erhält man 3-Ehenyipyridin
(38 g, 59 #)f dao bei 102-105,5° C (2,5 'an) siedet,
als ein gelbeö öl. ,
In gleicher Weise erhält man 4-Phenylpyrldin, wenn man 4-Aiaino*
pyridin anstelle des im vorstehenden Beispiel verwendeten . 3-Awinopyridins verwendet.
12-
9 0 9 8 3 2/1449
11 755.
B. Verwendet man in Beispiel 1A anstelle von Benzol Toluol» ■ Anisol, Benzonitril, Nitrobenzol, Fluorbenzole Benzotrifluorid,
naphthalin, o-, m- und p~Xylol, o-, «- und p~Bicblorbenzol,
Hydrochinon-diraethyläther, Veratrol, Resorcindimethyläther,
Biphenyl, Thiophen, Furan oder Thiazol, so
werden die entsprechend substituierten Phenylpyridine 3-(o-, m- und p-Methylphenyl)-pyridine, 3-(o-, m- und p-Methoxyphenyl)-pyridine,
3-(o-, m- und p-Cyanophenyl)-pyridine,
3-(o-, το- und p-Nitrophenyl)-pyridine., 3~(o-, mr und p-FIuorphenyl)-pyridine,
3-(o-, m- und p-Trifluororaethylphenyl)·
pyridine, 3-{Ofc- und ß -Naphthyl)-pyridine, 3~(o,m-j m,po,o*-,
o,p-, m,m'~ und o,taf-Dimethylphenyl)-pyridine,
3~(o,m-, m,p-, 0*0', o,p-, m,m'- und osml-Dichlorphenyl)-pyridine,
3-{o>m~, m,p-, o,oe-, o,p- und m,m'- und o,m'-Dimethoxyphenyl)-pyridine,
3-{α-, m- und p-Biphenylyl)-pyri~
dine, 3-(2-Thlenyl)-pyridine, 3-(2·- und 3f-Furyl)-pyridine
und 3-(2·-, 4'- und 5'-Thiaaolyl)-pyridine nach Abtrennung
der Isomeren durch fraktionierte Destillation und/oder Säulenoder Iteimpfphasenchroinatographie erhalten.
C. 3-Aminopyridin (?9 g) in 1,5 1 wasserfreiem Chlorbenzol
wird mit Amylnitrit (68 g) wie in (A) vorstehend-beschrieben
wurde, behandelt. Beim Destillieren der konzentrierten Reaktionsmiachung
erhält man 35,4 g der drei Isomeren, die bei 110-130° C bei ca. 2,5 mm sieden. Die bei 110-113° C und.
2,5 mm siedende. Fraktion besteht aus 11,5 g eines nur aus
einer Komponente bestehenden Materials, wobei die Infrarotanalyse, das kernmagnetische Reaonanzspektrum, das UV-Spektrum
und D.S.<?« dieses Produktes und der Derivate dieses
Produktes anzeigen, dass ee sich um das o-Iscmar handelt*
Die anderen Isomeren werden aus den höhersiedenden Fraktionen
durch Reinigung über ihre Picrate und anschlleseeride Regene-
φD.S.C. β Dünnschichtchromatographie
.15-
9 09832/U4 9
J JJ JiJ.
rierung der freien Besen isoliert. Verwendet man 4-Aminopyridin
anstelle von 3-Aminopyridin, 30 erhält man nach dem
vorstehend beschriebenen Verfahren die entsprechenden 4-Phenylpyridine.
D. Palis das anstelle von Benzol verwendete Mittel fest ist,
wird ein inerter Lösungsvermittler verwendet und die Menge des anstelle des Benzols verwendeten Mittels vermindert.
Ebenso werden die in (A) aufgeführten Pheny!pyridine erhalten,
indem man ein substituiertes Anilin« wie o-Chloranilin,
mit Pyridin nach dem vorstehend beschriebenen Verfahren kuppelt und die Isomeren OC-, ß- und /i-Pyridine abtrennt,
wobei man das erwünschte 3-(eubstit.-Phenyl)-pyridin erhält.
E. . Wird 5~Amino-2-picolin aaatelle von 3-Arainopyridin bei
dem Verfahren (A) verwendet, so wird 6-»Metbyl-3-phenyl)~
pyridin erhalten. Zn gleicher Welse erhält man bei Verwendung
von 5-Amino-3-plcolinf 3-Amino-4-pieolinj 5-Amino-2-chloro~
pyridin, S-Amino-S-chlorpyridin, 3-Amino-4-chlorpyrldin,
5~Amino-2~methoxypyridin, 3-Amino=-5-metho2cypyridin, 3-Amirio~
4-methoxypyridin, 5-»Amino-2-nitropyridin, 3=Amino~5-nitropyridin,
3-Amino-4-nitropyridin, 5"ABiino~2-äthoxypyridin,
3-Amino-5-äthoxypyridinj 3-Amino«4-äthoxypyridin» 5~Amino-2-äthylpyridin,
3-Araino-4Ȋthylpyridini>
5-Amino-2-phen~ äthyl-, 3·"Amino-4-phenäthylpyridln, 5-Amino-2-fluorpyridin,
5-Amlno-2-(methylsulfonyl)-pyridin, 3-Amino~4-(methylsulfo~
nyl)-pyridin, 5-Amino~2-(phenylsulfonyl)«pyridinv 5-Araino»
3-chlor-2-phenoxy-pyridin, 5-Amlno»2-iaethoxy-4-picolin und
3-Amino-5-phenyl-4-picolin anstelle von 3-Aminopyridin, nacti
dem gleichen Verfahren 5~Mathyl~3-phenylpyrldin, 4-Methyl«
3-phenylpyridin, 6-Ohlor-3-phenylpyridin, S-Chlor-^-phenylpyridin,
4-Chlor-3~phenylpyridin5 6«»Methoxy-3>· pheny Ipyridin,
- 14 -.
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ί ♦ f I f C
11 755
5-Methoxy-3~pnenylpyridinT 4-Methoxy-3-phenylpyridin,
6-Nitro-3-phenylpyridin, 5-Kitro-3-phenylpyridin, 4-Nitro~
3-phenylpyridin, ö-Äthoxy-S-phenylpyridin, 5-Äthoxy-3-phenylpyridin, 4-Äthoxy~3-phenylpyridin, 6-Äthyl-3-phenylpyridin, 4-Äthyl-3-phenylpyridin, 6-Phenäthyl-3-phenylpyridin, 4-Phenäthyl-3-phenylpyridin» 6-JPluor-3-phenylpyridin, e-Methylaulfonyl-S-phenylpyridin, 4-Methyleulfonyl-3-phenylpyridin, e-Phenylsulfonyl-S-pbenylpyridin, 5-Chlor-6-phenoxy-3-phenylpyridin, 6-Methoxy~4-methyl-3-pbenylpyridin und 3f5-Diphenyl-4-raethylpyridin<.
?. Werden die substituierten Benzole von (B) anstelle von BenEol in Tell (E) verwendet,, so werden die entsprechenden
substituierten Phenyl-subst.-pyridine erhalten.
6. ■ 3-Araino-2-chlorpyridin (5»1 g) in 50 al wasserfreiem
Benzol wird innerhalb von 32 Minuten tropfenweise asu 150 ml
Beneol gegeben, zu dem kurz vorher 8 al Isoaaylnitrit zugegeben worden waren und welches bei 50 bis 56° 0 gehalten
wird. Sie Mischung wird 2 Stunden auf 75° C erhitzt und dann wie in Teil (A) beschrieben aufgearbeitet, wobei man 2-Chlor-3-phenylpyridin erhält.
H. Wird bei dem vorstehend beschriebenen Verfahren Benzol durch Pyridin, Methylphenylsulfid oder eines der in Teil (B)
anstelle von Benzol verwendeten Verbindungen ersetzt, so
erhält man das entsprechende 2~Chlor-3-araylpyridin. Biese
Produkte sind Mischungen der isomeren Arylpyridine und die
Isomeren werden durch fraktionierte Destillation und/oder Säulen- oder Dampfphasenchromatographie getrennt. Auf diese
Weise erhält man 2-Chlor-3-(2',3'- und 4'-pyridino)-pyridin,
2-Chlor«-3-{o-, m- und p-raethylthipphenyl)-pyridin, 2-Chlor-
15 -
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11 755 W
3-(o-, m- und p-methylphenyl)-pyridine, 2-Chlor-3~(o-, m-
und p-raethoxyphenyl)-pyridine* 2-Chlor«=.3-(or, m- und pcyanophenyl)»pyridine,
2«Chlor~3-(o-, tdk und p-nitrophenyl)-pyridine,
2-Chlor-3-(o-, m- und p-fluorophenyl)«-pyridine,
2-Chlor-3-(o-, M- und p-trifluorraethylphenyX)-pyridine, 2-Chlor-3-(e<- und y6~naphthyl)-pyridine, 2-Cbior-3-(oira-,
m,p-, ο,ο'-, o,p-, m,m'- und οsm'-dimethylphenyl)-pyridine,
2-0hlor-3-(otm-, m#p-, ο,ο1-, ο,ρ-, m,m'- und ©,ra'^dtchlorphenyl)"pyridine,
2-Ohlor-3-(o,a-, m,p-, ο,ο«-, o,p-, m,m«-
und o,m'-dimethoxyphenyl)»pyridine, 2-Chlor-3-(o-» m- und
p-biphenylyl)-pyridine, 2~Chlor-3-C2-thienyl)-pyridine,
2-Chlor-3-(2~ und 3-furyl)-pyridine und 2-Chlor-3-(2°-, 4·-
und 5'-thiazolyl)-pyridine;.■-■■
B e i a
v
1 e 1 2
A. 3-o-Chlorphenylpyridin (11„4 g) in 40 ml Eisessig wird
bei 27° C mit 7 ml einer 30 5Sigen Waeseratoffperoxid-Löaung
behandelt. Die Mischung wird schwach erwärmt, im vorliegenden Falle auf 75 + 2° C und über Kacht dabei gehalten und in
dieser Zeit werden 9 ml Wasserstoffperoxid in 6 ecm und 3 mi-Port
ionen zugefügt. Nach dem Abkühlen wird festes Natriumbisulfit
in kleinen Anteilen zugegeben, um das überschüssige Peroxid zu.zerstören, die Mischung wird auf ca. das halbe
Volumen konzentriert, 75 ml Wasser werden zugefügt, die Mischung
v/ird auf ca. 1/3 ^eS ursprünglichen Volumens konzentriert,
100 ml Wasser werden zugegeben und die Mischung wird
zur Trockne konzentriert. Das zurückbleibende öl wird in
150 ml Chloroform gelöst„ festes, wasserfreiesNatriumcarbonat
wird zugegeben, bis die Mischung gegen pH-Papier alkalisch
reagiert» die Mischung wird filtriert, die Chloroform-Löaung
verkocht bis zu etwa 45 ml und dann wird langsam Petroläther
- 16 -r;
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11 755
zugegeben unter Aufwirbeln der chloroformischen Lösung, bis
zu einem Volumen von ca. 250 ml. Der weisae, ausfallende
Feststoff wird abfiltriert, mit Petroläther gewaschen und getrocknet, wobei man 8,4 g 3~o-Chlorphenylpyridin-li-oxid,
P. 118-123° C, I.R. 8,26 ja erhalt. Dieses Material wird
ohne weitere Reinigung in Teil 3B verwendet.
B. Verwendet man anstelle von 3-o-Chlorphenylpyridin in
der oben genannten Reaktion die anderen 3- oder 4-Phenylpyridine,
wie aie in Beispiel 1 hergestellt werden, so erhält man die entsprechenden N-Oxide.
C· Verwendet man bei dem Verfahren nach (A) 4-Phenylpyridin,
4-{p-Tolyl)-pyridin, 4~{i~Propylphenyl)-pyridin,
4-(3-Biphenylyl)~pyridin, 4-(p-Chlorphenyl)-pyridin,
4-{p»Bromphenyl)-pyridin, 4-Co-Mstboxypbenyl)-pyridin,
4-{m-Methoxypbenyl)-pyridin, 4-{p-Mathoxyphenyl)-pyridin,
4-{p-Ä'thoxyphenyl)-pyridin, 4-{o-, a- oder p-Nitrbphenyl)-pyridin,
so erhält man die entsprechenden 4-Phenylpyridinoxide.
B eiapiel 3
A. 3~P*ienylpyriäin-N-oxid (9,2 g) und 25 al Essigsäureanhydrid
werden in einem ölbad auf 153° C (Badtemperatur) unter einer Stickstoffatmosphäre erwärmt, die gerührte Miaohung
wird It Stunden bei dieser Temperatur gehalten, dann
auf Raumtemperatur abgekühlt und die dunkle Mischung langsam SB« Qiner gerührten Eis-Wasaer-Mischung {250 ml),auf
welcher ea. 50 al Xthar aehwimmen, gegeben. Nach dem Verfestigen der öligen Mischung wird der Feststoff filtriert,
gut mit Wasser und Äthar gewaschen und getrocknet, wobei man
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JJJJ
JJJJ
7,7 g eines gelbbraunen, nahezu reinen Feststoffes era<.
Bureh Umkristalligation aus Dimethylaulf O3:id und ansehlies»
aendes Umkristallisieren aua Chloroform (darco) erhält man
3-Phenyl-2/T^-pyridoni I. 225-227° C in Form von weiasen
Kristallen.
B. 3-(o~Chlorphenyl)-pyridin-N~oxid (4,1 g) und Essigsäureanhydrid
(10 ml) werden unter Stickstoff auf einem Ölbad auf 146 +2° C (Badtemperatür) erhitzt und etwa 11 Stunden bei
dieser Temperatur gehalten. Beim Abkühlen wird die Mischung zu einer gerührten Eis-Wasser-Misehung (80 ml) gegeben und
das erhaltene Öl wird in Chloroform aufgenommen. Das Chloroform
wird im Vakuum entfernt, der Rückstand in 60 ml Methanol gelöst,
dasu werden 7 ml Wasser und 2 ml gesättigtes, wässriges
Natriurabiearbonet hinzugegeben, di© Mischung wird etv/a
15 Minuten unter Rückfluss gehalten, mit einer 2,5h Chlorwasaeratoffsäure
neutral gestellt und dann wird daa Lösungsmittel entfernt und der Rückstand zwischen .Chloroform-Wasser
geteilt. Sie Chloroform-Schient wird getrocknet, das läaungsmittel
wird abgetrennt und der Rüekstand ans Benzol urakristallisiert,
wobei man 635 sag weissea 3-(o-=>Chlörphenyl)-2-F.
203,5-207° C erhält.
C. Man kam auch das Sesigsäureaahydrid im Vakuum direkt
entfernen und die Methanol-Biearbonat-Behandlung direkt anwenden. =·. '
3). V©r\irend@t man die eub@tituiert©n Pyridin-oxide aus Bei
spiel 2, anstell© von 3»{o»Chlorphanyl)-pyridin-oxidi bei
oben beschriebenen Verfahren, so. erhält man die
BAD ORIGINAL - 18 - -
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3-(o-f m- und p-Methylphenyl)-2/Tö7-pyridine,
3-(m- und p-(ÄlorphenyX)-2/TH7-pyridone,
3- (ο-, m- und p-Me thoxyphenyl) -2^T^-pyr id one,
3-(o-, m- und p-Cyanopnenyl)-2^T^-pyridonef
3-(o-, m- und F-eitrophenyl)-2^ft|7-pyridone,
3-(o-, m- und p-Pluorphenyl)~2^fS7-pyridone,
3» (ο-, m- und p-Trifluormetnylphenyl)~2^£TÖ7-pyridone,
3-α- und yS-Haphthyl-2/^-pyridon,
3(Diblhl2^1^id
3- (Di p-Dimethylphenyl )-
3- ( ο, ο ·.· -Diaethylphenyl) -2^fH7--pyridon»
3- (o, p-Diraethylphenyl) ~2j£i]a7-pyridon,
3-(«♦ m'-Dime thylpbenyl}-2^n^-pyrid on f
3- (ο i m · -Dimethyl phenyl) -2/Tg7~pyrid on,
die entsprechenden Sichlor-1 und Dimethoxy-phenylpyridone,
3-(o-» m- und p-Biphenylyl)-2^]H7-pyridone,
3-(2»-
3-(2 ♦-UJbiaaolyl)-2^*ri7-pyr id on,
6-Meth
5-Me thylT3-phenyl-2^T^-pyrid on,
6,5- und 4-6,5- und 4=Methoxy-3-phenyl-2£TH7-pyridone,
6,5- und ^-Kitro-^-phenyl^^T^-pyridone,
6,5- xmd 4-Äthoxy-3-phenyl-2^^i>-»pyridono,
6- und 4-Äthyl-3-paenyl-2^1^i-pyridone,
6~ und 4-
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- 19 -
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τη ι ι i,i
"Μι ι ι ι ι ■ ι
11 755
6- und 4-"Methylsulfönyl-3-phenyl-»2£T^-»pyridone
und die entsprechenden 3-sub8t.~Phenylderivate der vorstehenden Verbindungen.
B. Bei ien vorstehenden Fällen helfen die induktiven Effekte der Substituenten an d®ia Phenyl- und Pyridin~Ring den
Verlauf der Umlagerung festsuetellen und in einigen Fällen
werden einige der entsprechenden 5~Ph©nyl~2/TH7~pyriä©ne
erhalten. Die Isomeren werden durch !^kristallisation und
S&ulenchromatographie abgetrennt.
B e I1BPl β 1_ 4
A. 2-Methyl~5-ph0nylpyridin<=I-oxide (1 g), Phosphorpentaehlorid
(1,2 g) und trockenes Chloroform (10 ml) werden 1 Stunde auf einem Wasserbad unter Rückfluss gehalten. Zu
der gekühlten Lösung vjivä Bis gegeben und die Lösung wird
dann mit Kaliumcarbonat alkalisch.gemacht» Die Chloroformschicht
wird abgetrennt« getrocknet (CaCIg] und eingeengts
wobei man dna rohe .2~öhior=3-=ph@'nyl»6-is8thylp3rridin ©rhält.
B. Durch basisch© Hydrolyee diaser Verbindung ©rh<
.3-Fbe&yl"-3.t4,5i6-i;etrabydro>2-pyridon (1 gf) und 30 ^ pd/C
(0s5 g) werden irmig vei'eaiechti .mit einer Stickstoffatmos-
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- 20 - "
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phäre überdeckt und auf ein Metallbad von einer !Temperatur
von 270° C gestellt. Bie Mischung wird 8 Stunden bei dieser Sttraperatur gehalten, gekühlt und der Rückstand wird mehrere
Male mit siedendem Chloroform extrahiert und das lösungsmittel entfernt und anschliessend wird der Rückstand über eine
Kieselgelsäure ehromatographiert unter Verwendung eines
Aeeton-Äther-Systeins (V/VO-50 j£) als Eluiermittel, wobei man
3-Phenyl-2/^-pyridon erhält.
A. 2u einer gerührten Suspension aus 0,87 g 50 i» NaH
(O5OIS M) werden bei 5° C unter Stickstoff 3,08 g (0,018 Mol)
3=PheE^l-2^[11g7-pyridon gegeben. Man rührt das Urasetzungsg©-
miech 1/2 Stunde bei Raumtemperatur und kühlt ea dann auf
50C. ab und fügt 2,84 g.(0,020 Mol) Methyljodid zu. Die Reafrtions-mieehung
wird 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird zwischen Methylenchlorid
und Wasser, -welches ein® geringe Menge Chlorwa83@:rato£fsäura
enthält, extrahiert. Si© vereinigten·Methylenchlorid-JSgtrakte
werden übsr Natriumsulfat getrocknet und
@ing@c:-ngt. Der Rückstand wird aus Msthyienehlorid und.Eexan
?>mkristallieier1;( wobei isan 1,Sg 1-üethyl-3-phenyl-2/lJ£7>pyridoB,
F. 155-137° C ereftlt.
E. . In gloiofear Vielst evto&li man, unter Verwendung anderer
Alk,vll.alogisnide, wie ÄthylbroMd, Butylbroraid oder Propyl-
anstelle vom Ifethyljodid bsi dem oben beschriebenen
i©! äi& -entsprechenden 1-Alkyl~3-phonyl~2/T]g7-pyri-
BAD ORIGINAL
21 - ' '
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Λ * * M
755 *
C. Verwendet man in dem obigen Beispiel anstelle von Methyl-Jodid
AllyIbroiaid, Methallylchlorid oder Crotylchlorid, dann
erhält man 1-Allyl-3-phenyl-2/1l7-pyridon» 1-(Methallyl)-3-
und 1~Crotyl~3~phenyl-2/TH7-pyridon.
D. Verwendet man anatolle von Hethyljodld Benzylchlorid,
o-Chlorbensylehlorid, ra-Ohlorbenzylchlorid, p-Chlorbensyl-.
Chlorid, o-M@thylb©ns^lchlorid, m-üiethylbenzylchiorid,
r pAllethylbensylchlorid, o-Fluorbenzylchlorid, m-Pluorbenzyl-
p-Fluorbengylchlorid, o-Methoxybenzylchlorid,
m-Methoacybensylchlorid, p-Methoscybenzylchlorid, PentafluorbsnzylbroEiid,
3,4-Mchlorbanzylchlorid oder 3t4-Dimethoxybenzylßhlorid,
βο erhält man die entsprechenden 1-Arylnethyl-
E. Verwendet man anstell® von Methyljodid Cinnamylbromid,
so erhält man 1-Cinnaiayl-=»3"-ghenyl-2/T^'-pyridon·
P. Vsrvrendet man anetslle von Methylolcdid Propaicgylbromtd»
ao'erMlt man 1-Propargyl-3™phenyl-2/TÄ7-pyridon.
S. Viird das Methyl j odid bsi dem vorstehend beschriebenen Verfahren
durch 2*»Chloräthyla@in, 2J-HQthyi-2-ehloräthylamin,
oder B-Chlorpropylaiain ers@tstt 3© erhält u&n daa entepre
chende 1
H. Wird bsi dem voirstehead 1b@@ehrieb©nen Verfahren Methyl
jodid äureh Chlor@.ceton» H<=öhlorip3popan-2-on und Phenacylo'hlorii
ersetstj ao erhält man dag entsprechende 1~Acyl~
BAD ORJÖiNAL
- 22 -,
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I IM
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I. Wird Methyljοdid bei dem vorstehend beschriebenen Verfahren durch 2-Bromäthanol oder 2-Brompropanol ersetzt, so
erhält man das entsprechende 1-HydroxyalkyX-pyridon.
Eine Mischung auB 0,02 Mol 3-Phenyl-2/1g7-pyridon und 0,02 Mol
Acrylnitril wird mit 0,1 g festem Natriumhydroxid auf einem Dampfbad erwärmt, bis die Reaktion eintritt. Wenn die exotherme Reaktion nachlässt, wird die Reaktionsmischung 1 Stunde
auf einem Dampfbad erhitzt und dann gekühlt. Der Rückstand wird in Chloroform aufgenommen, mit Wasser gewaschen und der
Chloroformextrakt über Natriumsulfat getrocknet und dann konzentriert. Durch Chromatographie des Rückstandes über 400 g
Kieselgel und Eluieren mit Xther/Petroläther (0 bis 70 £)
erhält man 1-(2-Cyanäthyl)-3-phenyl-2^7-pyridon.
B e i a ρ i e 1 8
Zu einer Suspension aus 0,87 g 50 # NaH (0,018 Mol) in
100 ml trockenem Bensöl werden 3,08 g (0,018 Mol) 3-Itoenyl-2/T^7-pyridon gegeben. Die Reaktionemischung wird 6 Stunden
auf 35° C erwärmt und, dann übor Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Bensöl wird im Vakuum abgedampft, wobei als Rückstand 3-Pnenyl-pyx'idon verbleibt.
B. 1,3
Das vorstehend erhaltene Nati?ium~3-phenyl-pyridon (0,018 MoI),
6,04 g Jodfeenzol (0,032 Mol) und 0,19 g Kupfer (0,003 Mol)
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11 755 "
werden durch mechanisches Rühren vermischt und 6 Stunden un-»
ter Stickstoff auf 155° C erhitzt« Man lässt die Reaktionsmischung
über Nacht auf Raumtemperatur abkühlen, und extrahiert
die Mischung dann gut mit Chloroform. Die Chloroformextrakte werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet
und konzentriert. Beim Chromatographieren des Rückstandes über 50Og Kieaelgel und Eluieren mit Äther/Petroläther
(0 bis 75 $) erhält man 1, 3~Diphenyl-2,£TH7-pyridon.
0. Verwendet man in dem vorstehenden Beispiel anstelle von
Jodbenzol substituierte Jodbensole, beispielsweise 2-Jod-=
nitrobsnzol, 3-Jodnitrobens5Olt 4-Jodnitrobenzol» so werden
die entsprechenden 1 -(aubstit.»ArylJ-J-erhalten.
' B_ e j a ν i e 1
3-I*henyl-1~(2 *«
3-I*henyl-1~(2 *«
A. 2->Brom-3-phenyl»"pyridin .
Eine Mischung aus 0,1 Mol 3~Pbenyl~2/TH7-pyridon und 0,15 MpI
Phosphortribromid iiirä 3 Stwnden auf 180° C erhitzt. Die
Reaktionamlsehung vrird gekühlt t iait Eiswasser zereetjst» -lait
Natriumhydroxid alteliseh gestellt und gründlich, mit Äther
extrahiert. Si© v^rüiiitera Ätherextrakte werden über Natriurosulfat
getrocknet und im Vakuum konzentriert, wobei man
B. 3
Bint Mischung aus O11OS Mol Chinolin-H-oxid und 0,022 Mol
2-Brco-3-phtayl~pyridin wird 8 Stunden auf dem Dampfbad
BAD ORIGINAL 909832/U49 .
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AS
hitat. Sie Reaktlonsulschung wird gekühlt, in Wasser, welches
eine geringe Menge Chlorwasserstoffsäure enthält, aufgenommen
und mit Äther gewaschen. Die wässrige Schicht wird mit einer Kaliumcarbonat-lösung alkalisch gestellt und gründlich
mit Chloroform extrahiert. Die vereinten Chloroforaextrakte werden über Kaliumcarbonat getrocknet und eingeengt, wobei
man 3-Bienyl-1-(2i-chinolyl)-2£rH7-pyridon erhält.
C. Verwendet man bei dem vorstehenden Verfahren anstelle
von Cbinblin-N-oxid 2-Picolin«N-oxid, 3-Plcolin~H-oxid oder
4-Piciolin-H-oxid, so erhält man 3-Phenyl-1-/2«-(S'aetbyl-
a/TflT-pyridon, 3-Phenyl-1-^«-(5 »-methylpyridyljjpyridon
und 3-Phenyl~1-</£·-(4 '-pyridon.
B1Q I1SnP11I ,el,,, 10-
Elne Lösung aus Chloramin wird hergestellt, indem man bei
0° 0 65 ml ©iner 1t93Haolaren, neutralen Natriurahypochlorit-
(0,125 Mol) mit 20 al eines 1,84 molaren-KH^OH
(0,375 Mal) behandelt.'Die vorstehende Hisehtang lässt man
1 Sttradlö in einem lis-Sals-Bad stehen und fügt dann 0,125 Mol
ü&triufiä-3~ph@nyl~pyridön hinsu. Die Reaktionsmisohung wird
h®i 0 bis 100C Üb®r Hacht gerührt und dann 24 Stunden kontlföui©?lich
mit Äther extrahiert. Di^ Itheröxtrakte werden
über Natriuiaaulfat g@troekn©t und konzentriert, wobei man
1-Anitto-3-phon3rl-2^||7'-pyrldon erhält.
k.· S-.Chl©r-.3-ph0nyl-pyridin-H-oxid. BAD ORSGlNAL
0,2 Mol 2-ehlor~3-phanyl-pyridin wird mit 25 ml Biieseig und
- 25 -
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11 755
22 ml 40 -jSiger Peressigsäure behandelt. Sie Temperatur der
Reaktionamischung wird 3 Stunden bei 70° C gehalten. Die
Reaktionainischung wird konzentriert, mit Chloroform extrahiert
und die Chloroformextrakte werden konzentriert, wobei man 2~Chlor~3~phenylpyridin'=>N-oxid erhalt·
B. 0s01 Mol 2~Chlor-3-ph@nyl-pyridin-N-oxid und 20 ml
Essigsäureanhydrid werden 3 Stunden auf 130 bis 140° C erhitzt.
Die Reaktionsmiachung wird dann im Vakuum konzentrierte
wobei man das rohe 1 -Hydroxy-3-phenyl-2^£Tjf7-pyridon
erhält.
Be I1 B1 ρ „Ι,,β,,Ι,, ,.,,.12
A. Eine Mischung aus 0,02 Mol 3-Phenyl-2£Ty-pyridon und
0,025 Mol Phpsphorpentasulfid wird 6 Stunden auf 160° 0 erhitst»
Die Reaktionsmiachung wird dann ssu 100 ml^heissem
Wasser gegossen, gekühlt und das 3-Phenyl-2-/T^-thiopyridon
durch Filtrieren gesammelt. Durch Chromatographie über 400 g
Blui©r©n mit ither-petroläther {0 bis 90 $)
erhält man 3~Bienyl~2/TH7~thlopyridon9 P. 229-237° C.
Be Verwendet man bei dem vorstehenden Beispiel anstelle
/yon 3~Phönyl-2/T)|7-pyrtdon di© anderen substituierten Pyridine,
so w©ril©ia die entsprechenden 2^TH7=3?hi©pyridone erhalten.
A. 2
Bine Mischung aus 0,01 Mol ^-Ghlor-S-phenyl-pyridin, 0,01 Mol
Natriummethoxid und 50 ecm trockenem Dimethylformamid wird
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2 Stunden auf 60° C erhitzt. Sie Reaktionsmischung wird im
Vakuum konzentriert, in Chloroform aufgenommen und mit Wasser gewaschen. Der Chloroformextrakt wird über Natriumsulfat
getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wird über 250 g Kieaelgel ohroaatographiert. Beim Sluieren mit Äther-Petroläther (0 bis 75 #) erhält man 2~Methoxy-3«phenyl-pyridin.
B. Verwendet man die anderen substituierten 2-Chlor-3-phenyl-pyridine anstelle von 2-Chlor-3-phenyl~pyridin, eo
erhält man die entsprechenden 2-Methoxy-phenyl~pyridine.
Werden andere Alkoxide anstelle von Natriummethoxid verwendet, wie beispielsweise Natriumäthoxid oder -propoxld,
Natrium-phenolat, Natriua-o= oder -p-chlorphenolat oder
p-methoxyphenolat, Natrium-alloxid, -erotoxid oder -methalloxid, ., Hatrium-propargoxid, Natrium-benzoxidt-cthlorbenzoxid oder -methoxybenzoxid, Natrium»cinnamoxid, Natrlum-2-aminoäthoxid, -2-amino-propoxid, -2-dlmethylamlnoäthoxid,
~3-dimethylaminopropoxid, «laethylaminoäthoxid oder
Natrium-methoxyäthoxid oder -äthoxypropoxid, so erhält man die entsprechenden Alkoxyphenyl-pyridine· Sie Alkoxide werden hergestellt, indem man 0,01 Mol des Alkohols in 20 oom
trockenem SHF zu 0,01 Hol NaH in 30 ecm trockenem SHF gibt
und 1 Stunde rührt.
B e i β Pi e 1 14;
Man wendet die Verfahrensweise des Beispiels 13 && Bit der
Ausnahme, dees man anstelle von Natrium-meibhoxid Natriummethylmercaptid verwendet. Man erhält die entsprechenden
2-Methylthie-3-phenyl~pyridine.
- 27 -
• 9 0 9 8 3 2 / U 4 9
1 755 ^*
wendet, wi© die Natfiumsalae von Benssy !mercaptan, o«Nitre~
bensy!mercaptan, m-Ni tr obenzy !mercaptan,, o,~Methyiben&yl·=
mercaptan, ta~M©tby!bengy !mercaptan, p~Me thy Iben&y !mercaptan,,
2,4-Dira®thylbengylmereaptan, 3«4~Bim@thylbensiylm©reaptan,
o-Chlorben&ylmereaptan, m-Chlorbensy!mercaptan, "p-öhlorbenzy!mercaptan,
2i4«DIeh!orbengy!mercaptan, 3i4~Dich!or°
benzy !mercaptan, 2,4,5wTriehlorb©nsylm©rcaptan, 2«=0hlor~5«
tjitrobensylmercaptan., 5<='Amino»2,4°fiicb!orb©nzyimereaptän,
p-BrombenKylmercaptan, o-Broiabenzy!ia@reaptanf omercaptan,
3->ATBino-4-m©thoxybenk5y!m©rcaptant o
nitrobenaylmereaptan» 3i4-Bimethos£yb®iagylm©reaptan oder
3»4-Methyl®näiosyb©ng!y!mereafta,n9 so erhält man Si® entapjre
chenden .2-Sülftde. '
B e i β P i e ! 15 · ' "
Bin© Mischung mis O5OI Mo! <!»(2~0yanoätliy!)«3°phssiyl
pyriden, 50 il lisossig und'^O ml 10 ^ig©i* Schwefelsäuir©
wird 4 Stunden unter Rückfluss gehalten. Di© Re&ktionsisi
schung wird dann konzentriert, auf Eig=Waeser gegossen
gründlich mit Chloroform'extrahiert·. Bio vereinten Chloro--formextrakte
werden über Hatriuiieulfat getrocknet und tonaentriert,
wob@i man t-=.(2«=Carb®xyäthyl)-=3°pti®nyl<=2£T^?«r
pyridcn erhält.
Bei a ρ i e 1 16'
Bin® MlBChung-aus O5OI 'Mol 1-(2-Hydroxsr.Sthyl),-3-phenyl-2^ft
pyridon und 25.,cem konzentrierter-Ohlorviasaerst©ffsäure wir
in einem vercchloseene'n Rohr 60 Stunden auf 120 C erhi'tist«
Bie Hfeaktionsmischung wird gekühlt und im Vakuum ©in
wobei man i-(2-Ghlorathyl}-3->phenyl-2/?^|7':>?yPiäGn erhält,
909832 /U4 9 BAD
11 755 ^
Die folgenden Beispiele beschreiben die Zwischenumwandlung oder Einführung von funktioneilen Gruppe η nach der Bildung
des Phenyl-pyridon-Kerns.
BilBptel 17
5-Chlor-3-phenyl~2/fä7-pyridon
5-Chlor-3-phenyl~2/fä7-pyridon
3-Phenyl-2/TJ7-pyridon (3,08 g) und N-Chlor-sueeinimid
(2,7 g) werden in Sethylenchlorid (25 ml) unter einer Stiekatoffatmosphäre
23 Stunden unter Rückfluss gehalten. Dabei tritt allmählich lösung ein. »ach dem Kühlen wird die Mischung
filtriert, um Suceinimid zu entfernen, das Filtrat
wird mit ca. 20 weiteren ml CH2CIg verdünnt, mit zweimal
ca. 50 ral-Portionen Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat
getrocknet, filtriert, und konzentriert, wobei man 3,2 g
eines hellbraunen Feetatoffes erhält. Beim Umkristallisieren
aus Bensol (und Konzentrieren auf ca. 40 ml in der Hitze)
erhält man 815 mg von ganz achwach rosafarbenen Baumwollartigen
Kristallen aus 5-Chlor°3"Phenyl-2^T^«pyridoni die
bei 15795-159° C schmelzen.
B θ i 8 ν i β 1· 18
5~Chlor-3~ph©nyl-2/IJl7-p2rriden (1 g) i» wasserfreiem Di-BJQthylformaeid
(50 al) wird mit Dimethylarain gesättigt und
die erhalten© Mischung wird in einer Boab@, die mit rostfreies Stahl ausgekleidet ist t mehrere Stunden erhitzt. Da©
Lösungssrm©! wird im Vakuum entfernt, der Rückstand zwischen
Chloroform und Wasser verteilt, die Chloroformsehicht ge»
- 29 -
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trocknet, das Lösungsmittel abgetrennt und der Rückstand
über eine Eieselg@l~Säule chroraatographiert unter Verwendung
von Hethanol/ätethylenchlorid als lluiermittel (VA 0-100 #
HeOH), wobei man die in der.Überschrift genannte Verbindung
erhält. :
3-p~Hydr oxy pheny l~2/Ti|7-pyri d on
3~p-Methosyphenyl-2/T^=pyridon (2 g) wird su einer gerühr
ten 10 g«Portion Pyridinhydrochloriö bei 188° C gegeben.
Eine trockene Stiekstoffatsioaphäre wird aufreeht erhaltene
Die Misehung wird 20 Minuten auf^©eht erfealtea, dann gekühlt und au 45 g Eis gegeben. Mb Rohprodukt wird gsaammö
getrocknet und umkristallisiertj wobei mn di© in der Über=
schrift i@nannte Verbindung
Werden die ©=- nnd'm-Hethoxyphenyl-pyridone anstelle
p-Isomeren in der vorstehenden Uesetssung verweadef, so er
hält nan äi© entspreehenden o« und m
B e i gj i e 1 _20
3- (p-Asainophenyl )«
(1. g) in viasia Dioxan
(50 ml) wird in 6eg@ni?&rt von O93 g 5 ^igasi Palladium-auf=
Kohle unter ©in®r Waaserstoffatsosphäre r©ilusiert» Di© Mischung wird filtriort, der filterkuchen gründlich sit'.mra
Dioxan gewaschen, die .vereinten filtrate ©issgeengt und ä©r
Hüokstand umkriatalliaiert,, wobei m&n die in der
genannte Verbindung erhält.
" 30 "* 909832/1449
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3*
Wird die Dioxanlösung mit einer wasserfreien ätherischen
Chlorwasserstoff lösung behandelt, so fällt das Hydrochloric!
aus« Verwendet man die entsprechenden o- und la-Nitrophenylpyridone bei der vorstehenden Reduktion, so werden die o-
und m-Aminopheny!-pyridone erbalten.
Beiariel 21
3-(p-Nitrophenyl°2^1]H7~pyridan (1 g) in Methanol (100 ml),
enthaltend Eisessig (1 al) und eine 37 #ige Forraaldebydlösung (3 öl), werden in Gegenwart von Raney»Hiekel (1/4 ϊββ~
lftffel) unter einer Wasserstoffatmosphäre reduziert. Die
Mischung wird filtriert» der Filterkuchen mit Methanol gewaschen und die vereinten Filtrate bis au einem Rüokstand
eingeengt. Beim Chromatograph!eren über eine Aluminiumoxid«
säule unter Verwendung eines Hetbanol/Methylenotalorid-Systeae
(VA 0-100 #) erhält man die in der Überschrift genannte
Verbindung.
Werden bei der vorstehenden Reduktion die o- und m-Hitro°
isomeren anstelle des p-Xsocieren verwendet, so erhält san
die entsprechenden o= und ra=Bita©tbylaiainopbenyl~2-pyi*idoneo
12
3- ( p-Carbeaidophenyl} -2^5S7-pyrid on
3-(p-Cyanophfe3iirl)=-2^T^7-pyridon (5 g) wird au einem gerührten eiskalten Anteil von konaentriarter Schwefelsäure (20 g)
gegeben und die Mischung über Wacht gerührt. Dazu gibt man Eiswaeser unt sammelt das erhaltene Rohprodukt. Beim
- 31 -
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BAD
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und Umkristallisieren erhält man die in der Überschrift ge-nannte
Verbindung« Werden die o- und a-Cyanoghenyl-pyridon©
bei dem vorstehenden Verfahren verwendet, so erhält man die
entsprechenden Ό- und ra-Carbamidophenyl-ioosieren.
B e i a ν i e 1 j?i
3~{p~0yanophenyl-2/TH|7~pyridon (1 g) in 30 ml einer 1:1»
Mischung aus Eisessig und 20 #iger Chlorwasserstoffsäure
wird 12 Stunden erhitzt und das Lösungsmittel im Vakuum ent
fernt. Der Rückstand wird zwischen Chloroform und fast geaättigter
Natriurabiearbonat-Lösung geteilt» die Bicarbon&tlösung
wird filtriert und angesäuert und der Niederschlag wird gesammelt, getrocknet und umkristalliaiert, wobei man
die in der Überschrift genannte Verbindung erhält.
Werden bei der vorstehenden Umsetzung die o« und m
phenyl-pyridone verwendet, so erhält man die entsprechenden
o- und m-Carboxyphenyl-isomeren.
B ,e i 8 ρ i β 1 24
Wird 1-Methyl~3=phesiyl"=2/T^«-pyridon rait Chlorsulfonsäure
nach der Verfahrenswaise der deutschen Patentschrift 601
behandelt, so erhält man 1
sulfonsäure.
sulfonsäure.
Bf ig ρ i f,1 2?
3-?h«nyl-2^fc7«»pyridött (3 g) und iritylchlorid (3 g) werden
■ ■ . 32 - "' BAD ORIGINAL
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innig vermischt und auf einem Metallbad 30 Hinuten auf ca.
250° C erhitstο Bie Reaktionsmischung wird gekühlt, dazu werden
60 ml siedendes Äthanol gegeben und der Feststoff wird filtriert, mit frischem Äthanol gewaschen und umkristallisiert, wobei man
die in der Überschrift genannte Verbindung erhält·
B1 e i a ρ i e 1 , 26
Wird 5~Nitro-3-phenyl-2/!K7-pyridci;a unter den ia Beispiel 20
beschriebenen Bedingungen reduziert, so wird die in der Überschrift
genannte Verbindung erhalten.
Werden die 4- und 6-Nitro-Xsoraeren anstelle der 5-Nitroverbindung
verwendet, so erhält man die entsprechenden 4- und 6-Ami-
Beispiel 27
5-Bime thylaminoae thyl«=3°phenyl-2^1^'-pyr id on
5-Methyl-3:-phenyl-2/1^-pyriäon (0,01 Mol) und H-Bromsuceinimid
(0,01 Mol) in Tetrachlorkohlenstoff (250 ml) Werden unter Bestrahlung ca. 15 Minuten unter Rückfluss gehalten (dabei
ist manchmal eine Spur Benzoylperoxid erforderlich, um die
Reaktion in Gang zu setzen)„ gekühlt, filtriert und das FiI-trat
v/ird in Vakuum bis zu einem Rückstand konzentriert·
Der Rückstand wird in Dimethylformamid aufgenommen, dazu wird
Diethylamin gegeben und der Kessel wird verschlossen und erhitzt. Dae Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt und der
- 33 -
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Jit * Λ
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Rückstand Chromatographieeh über eine Aluminiumoxid-Säule
unter Verwendung eines Methanol/Methylenchlorid-Systemo (VA
0-100 56) ale Elulermittel unter Gewinnung der in der Überschrift
genannten Verbindung behandelt.
In gleicher Weiae erhält man bei Verwendung der entsprechenden
4- und 6-Methyliaomeren bei dem vorstehenden Verfahren die
entsprechenden 4-* und 6-Dimethylaminomethy!isomeren.
B e 1 a ρ i e 1
26
3-( p-Mercapt ophenyl)-
Die in der Überschrift genannte Verbindung wird aus 3-(p-Amino
phenylJ^/niT^pyridon nach der Verfahrensweise von Tarbeil &
Fukushima für Thiokresol (0rge Syn., Coll. Band III, S.809)
hergestellt, indem man Chloroform als organisches Extraktionsmittel verwendet und die Wäsche mit 10 T&igem Natriumhydroxid
ausläset, und das als Zwischenprodukt gebildete Thiocarbonat unter milden Bedingungen hydrolysiert. Die Mischung wird dann
angesäuert, das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand umkristallisiert, wobei man luftfrei gemachte Lösungsmittel verwendet« um die Bildung von Bisulfid zu vormeiden.
Werden die o- und m-Aminophenylisoineren anstelle der p-Isomeren bei dem vorstehenden Verfahren verwendet, so erhält man
die entsprechenden o~ und m-
29
- 34 ^
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SS
Letters (1963) 1131) für die Herstellung von Benzoleulfonsäure
an.
3-(p-Mercaptophenyl-2^[!i]Ö7~pyriäon wird bei Raumtemperatur in
Dimethylformamid, welches Kaliumhydroxid (1,3 Mol) enthält, unter einem Säuerstoffpartialdruck von 1 Atmosphäre 24 Stunden gerührt. Die Mischung wird angesäuert und das Lösungsmittel
im Vakuum entfernt und der Rückstand umkristallisiert, wobei
man p-(2^W7""5jrridott-3-yl)~benzolsulfonsäure erhält.
In gleicher Weise werden bei Verwendung der o- und m-Mercaptophenylisomeren bei der vorstehenden Verfahrensweise die entsprechenden o- und m-Sulfonsäuren erhalten.
Beispiel 30
p- (2^Tä7'-£yridcn-3~yl )*»benz olsulf onsaure
p-(2^y-?yridon-3-yl)"benaolsulfonaäure (0,005 Mol) werden
zu Thionylchlorid (50 ml), welches einen Tropfen Dimethylformamid enthält, zugegeben. Die Mischung wird Über Hecht bei Raumtemperatur gerührt, das überschüssige Thionylchlorid im Vaterata
entfernt? trockenes Bensöl zugegeben uad im Vakuum entfernt
und der Rückstand wird zur Entfernung von allen Spuren Thionylchlorid evakuiert. Das Säurechlorid wird in wasserfreiem
Äther aufgenommen und. su einer wässrigen Lösung» die 2 Äquivalente Ammoniak enthältf gegeben, mehrere Stunden gerührt
tmö dann wir* das Produkt gesammelt, getrocknet und zur Hydrolyse von allen anwesenden 2-ChlorderivatenP wie in Beispiel 4B
behandelt« Bein Umkristallisieren erhält «an
-■ 35 -
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BAD ORIGINAL
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Werden bei dem vorstehend beschriebenen Verfahren o- und se-Sulfonaliure
isomere verwendet, so erhält man die entsprechenden o~ und ta-Suifonamide.
Verwendet man. bei dem vorstehenden Verfahren Methylamin, Birne thy lamin oder Anilin anstelle von .Ammoniak, so erhält man die
©nteprechenden N-substituierten Sulfonamide.
> · ■.. : · ■■■
Eine Mischung aus 0,01 Mol 3*?£hetiylpyridin-]g-axid wird 12'Stun
den in 50 cc© EssigsäwreanUydrid rückflusebetoandelt. Beim
Konzentrieren der' Realcticmetaisöhmig im' Va^cunisa erhält man 2-Acetoxy-3-phenylpyridin.
B e 1 a ρ 1 e 1 - · - 32 '
An %xk einer Hiachtanfr aus 0,01 Mol 1
pyridon und 5,0 g wasserfreie® Saliirtökcarbonat in 100 ml OhIc
!Toforia werden porticnsvreiae unter Rühren. O5Oi Mol Benao^lcfelc
rid sügcgebsn. ΙΊάώ. rührt die Beakti entmischung- 4 Stund en 'ur*tei
Rückfluss und kühlt und filtriert aie dann« Dass Filtrat wird
im Vakuum' eingeengt, wobei" BKm 1-Benaamitlo-3~phenyl-»2^^1-pyridon
erhält.
B. Verwendet man anstelle von Benzotrichlorid bei dea vorste
henden Beispiel Aeetylcfelorid, so erhält nan 1-Acetamido-3~
- 36 -
BAD ORIGINAL·
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Π 755 3^
C. Verwendet man bei dem Verfahren nach (A) anstelle von
Benzoylcblorid CarbobenzoxyChlorid, so erhält man 1-Carbo-
D. Wird bei dem Verfahren nach (A) Chlorameisensäure-äthyl
ester anstelle von Benzotrichlorid verwendet, so erhält man
E. Eine Mischung aus 0,01 Molen 1-Araino-5-phenylpyridon
und 0,01 Molen Benzaldehyd wird 3 Stunden in 30 ml Äthanol unter Rückfluss behandelt. Die Mischung wird dann kon
zentriert, wobei man 1~Benzylidin-aiaino-3~pbenyl-2^l^=pyridon
erhält.
*P. Zu 0,01 Molen 1 ~A©ino-3-phenyl~2^|7-pyridon in 100 al
wasserfreiem Äther werden 0,01 Mol Phenylieocyanat zugegeben.
Die Reaktionsraischung wird Ί Stunde unter Rückfluss gehalten und dann eingeengt, wobei man 1->(Ni-Phenyl->ureido)-3"
erhält.
BQ i a j>
i e I _ 33 '
3-(P* Me thylsulf inylphenyl) «2£T|l7-pyridon
3-{p-Hethyleiercaptophenyl)-2^^-pyrid<ni (0,001 Hol) wird in
Methanol (50 ml) gerührt und dazu wird Natriuswseta-perjodat
(0,001 Mol), gelöst in einer geringen Menge Wasser, gegeben. Die Mischung wird mehrere Tage bei Raumteiaperatur gerührt und
dann filtriert. Das Piltrat wird im Vakuua eingeengt und dan»,
zwischen Chlorofona und Wasser geteilt. Die Chloroformschicht
wird über Natriumsulfat getrocknet und das Chloroform wird im
Vakuum entfernt. Dar Rückstand wird umkristalliaiert, wobei
man die in der Überschrift genannt« Verbindung erhält.
- 37 - BAD ORIOiNAL
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J J Ij
Verwendet man bei dem vorstehenden Verfahren die ο- und m-Methylmercaptophenylpyridone,
so erhält man die entsprechenden p- und ia-Me thylsulfinylphenylpy rid one«
Bei spiel
34
3- ( P-Me thy lsulfony !phenyl)
-py rid on
Zu 3-{p-Methylmercaptophenyl)-2/1J^-pyridon (1 g) in Eisessig
(25 ml) wird 30 #iges w&eeriges Wasserstoffperoxid (2 ml) gegeben und die erhaltene Mischung wird mehrere Tage bei Raumtemperatur gerührt. Sine geringe Menge Natriumbisulfit wird
zur Zerstörung des Peroxids zugegeben. Das Lösungsmittel wird
im Vakuum entfernt und der Rückstand umkristallisiert, wobei man die oben genannte Verbindung erhält.
Werden die o- und m^Methylmercaptophenylpyridone bei dem vorstehenden Verfahren verwendet, so erhält man die entsprechenden o- und m-Methylsulfonylphenyl-2/T^-pyridone.
Beispiel 35
Die angewendeten Prüfverfahren sind im wesentlichen die von 1) Winter und andere, Proc. Soc. Exper. Biol. 111 {1962). Seite
544 (Carrogeenin-verursachte Pussentzundung, 2) Stoerk und
andere, Am. J. Pathol. 30 (1954), S. 616 (Adjtiväns Arthritis
I) und 3) Newbould, Brit. J. Pharaacal. 24 (1965), S. 632 (Adjuvans Arthritls-II)
- 38 -
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Beispielsweise:
-(MgieyjggcJ^j^/fcg-^syijoyggy^^ht),
rung
3-Phenyl- 10 * 3Θ 12,5 - 51,3 12,5 «56,9
pyrTdon
Ztftt?1' 10° β 54»7 12·5 * 55
pyrTdon
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Claims (1)
- 755· November 1968? a t 8 η t a η β ρ rüch e1. Verfahren zum Behandeln von Bntsündungenj, dadurch gekennzeichnet, dass man einem Patienten oral 0'» 5 Wa 30 mg pro kjg Körpergewicht pro Sag einer Yerfeindung verabreicht, dt« ate Struktur I oder II hate.11worin bedeuten:
B1 Wasserstoff,Hiedrigalkyl,Phenyl,Aryl-ni©drigalkyl,Halogen,Halogen-niedrigalkyl,Niedrigalkoxy,Amino,Di-niedrigalky!amino tNitro,Niedrigallcjlsulf pnyl, . Fhenylsulfonyl,909832/1Phenoxy,
SuIfο oder
Triphery!methyl;Wasserstoff,
Hiedrigalkyl, Hiedrigalkenyl, Hydroxy,
Amino,Niedrigalkinyl9 Phenyl,substituiertes Phenyl, Aryl-niedrigalkyl, Aryl«niedrigalkenyl» Benzamido,Niedrigalkanoylaraino, Garbobenzoxoamino, Cförb-niedrigalkoxyamino, Bensylidenaiiino, Bienylureido,Uiedrigalkylamino-niedrigalkyl, Bi-niedrigalkyl©iaino<=niedrigalkyl, Hiedrigalkanoyl-niedrigalkyl, Carboxy-niedrigalkyl, Hydroxy-niedrigalkyl, Oyano-niedrigalkyl;Wasserstoff oder Hiedrigalkyl;und R5J die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff,909 8 32/ U AHJLNiedrigalkyl, Phenyl, Halogen, Tribalogen-niedrigalkyl, Niedrigalkoxy, Amino,iiiedrig-di-alky lamina f Nitro,Cyano,Sulfamoyl, Niedrigalkyl-aulfamoyi» X)i-niedrigalkyl~sulfanoyl, Hydroxy, Mercapto, KiedrigalkylthiG, Ni edrigalky1-aulfinyl, Ni edrigalKy1-aulfonyl, Carbamoyl, Carboxy, SuIfο oderRg Sauerstoff oder Schwefelιoderworin bedeuten:Rq Niedrigalkanoylj Hiedrigalkyl,Nitrobeneyl, Niedrigalkylben'syl,-42909832/1449f ί t * It f t « f ·11 755HiHalogenbenzyl,
Asainobenzyl,Niedrigalkyl-aRiinobenzyl, Hiedrigalkoxy-bensyl, Hethylen-dioxybenzyl undjXJ einen carbocycliechen oder heterocyclischen Aryl-Rest, wiePhenyl,
Thiazolyl·
Thienyl,
Pyridyl oder
Furyl
der in 3* oder 4-Stellung gebunden ist.2. Verfahren nach Anspruch 1f dadurch gekennzeichnet» dass die Verbindung die Struktur I hat»3· Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung 3-Rienylpyridon"2 ist.tr Verfahren nach Anspruch 2f dadurch gekearazeichnet, dass die Verbindung 4-Phenylpyriöon-»2 ist.5. Verfahren nach Anspruch 2f daourch gek^nnseichneut äar-3 Sie Verbindung 3-(p-Dimsthylas;inOfc;Ltö^yl)-pyrÄ,doi!i-2 ist.6. Eine Vepbicdting der allgemeiasa PcrEiel I odey III II909832/U4 9BADORKStNAL755 HHworin bedeuten:R1 Wasserstoff, Niedrigalkyl, Phenyl»Aryl-niedrigalkyl, Halogen, Halogen-niedrigalkyl, Niedrigalkoxy, Amino,Bi-niedrigalkylataino, Di-niedrigalkylamino-niedrigalkyl, Nitro,Niedrigalkylsulfonyl, Phenylaulfonyl, Phenoxy, SuIfο oder iriphenylmethyljR2 Wasserstoff, Niedrigalkyl, Niedrigalkenyl, \ Hydroxy, Amino,Niedrigalkinyl, Phenyl,substituiertes Phenyl, Aryl-niedrigalkyl, Aryl-niedrigalkenyl, Benzamidο, Niedrigalkanoy!amino,Carb-'niedrigalkoxyamino-909832/1449181Ό822Benzylidenami.no, Fhenylureido, Amlno-niedrigalkyl, Niedrigalkylamino-niedrigalkyl, Di-niedrigalkylaraino-niedrigalkyl, Niedrigalkanoyl-niedrigalkyl, Garboxy-niedrigalkyl, Hydroxy-niedrigalkyX, Cyano-niedrigalkyl;Wasserstoff oder Niedrigalkyl;und Het die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff,
Niedrigalkyl,
Phenyl,
Halogen,Srihalogen-niödrigalkyl, Nisdrigalkoxy, Amino,Niedrig-di-alkylamino, Nitro,
Cyano,
Sulfamoyl,Niedrigalkyl-sulf amoyl, Di-niedrigalkyl-sulfamoyl, Hydroxy♦
Mercapto,
Niedrigalkylthiο, Niedrigalkyl-flulfinyl, Miedrigalkyl-sulfonyl„45 -90983 2/ 1U9Carboxy, Sulfo oder Phenylsulfonyl$Sauerstoff oder Schwefel;QE3 oderworin bedeutestBg Niedrigalkanoyls, Niedrigalkyl, Benzyl, Nitrobenzyi» Niedrigalkylbenzyl♦ Halogenbenzylt Aminobenzyl, Kiedrigalkyl-aminobsnzyl.,. Niedrigalfcoxy-benzyl, Methylea~dioxybenzyl vmäeinen carbocyclischen ©der 'heterocycliseSieia Aryl-RestsPhenyl, ' ·Thiaaolyl,Pyridyl odermit der Einschränkung, dass E^ Phenyl bedeutets wenn E^ Hiedrigalkyl ist und dass E^ Niedrigalkyl bedeutet9 wenn H, Wasserstoff ist und mit der weiterea linschränkung, dass falls R0 Niedrlgalkyl bedeutet,. E1 nicht Wasserstoff seinkann.-909832/1449■■■■.. m F "'"■■ ρ- i;::ij|;t t r r t r r ν* * t It11 7557· Blne Verbindung nach Anspruch 6 mit der Struktur I.3. Bine Verbindung nach Anspruch 71 in welcher R1, B2* Rx> E^ und Rc Wasserstoff, R6 Sauerstoff und A Phenyl bedeuten·9. Bine Verbindung nach Anspruch 7 mit der Struktur10. Sine Verbindung nach Anspruch 7 alt der Struktur11. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel- 47 -909832/1 U9755in welcher bedeuten:R1 Wasserstoff, Niedrigalkyl, Phenyl,Aryl-niedrigalkyl, Halogen,Halogen-niedrigalkyl» w Niedrigalkoxy,Amino,Di-niedrigalky!amino» Si-niedrigalkyiataino^niedrigalkyl, Nitro,Niedrigalkylsulfony^, Fhenylsulfonyl, Phenoxy, SuIfο oder TriphenylmethylγHg Wasserstoff, Niedrigalkyl, Sfiedrigalkenyl,Hydroxy, Amino,Niedrigalkinyl, Phenyl,substituiertes Phenyl, -Aryl-niedrigalkyl,Benzamidο,NiedrigalkOarb obenzoxyaiaino f-~9 0 9 83 2/14 4ΗγCarb-niedrigalkoxyamino t Benzylidenamino, Phenylureido, Amino-niedrigalfcyl, Niedrigalkylamino-niedrigalkyl» Di-niedrigalkylamino-niedrigalkyl, Riedrigalkanoyl~niedrigalkyl, Carboxy-niedrigalkyl, Hydroxy-niedrigalkyl, Cyano-niedrigalkyl;« Wasserstoff oder Hiedrigalkyl;und Rc, die gleich oder versohieden sein können« Wasserstoff«
Niedr !galley 1,
Phenyl,
Halogen,Trihalogen-niedrigalkyl, Hiedrigalkoxy, Amino«Bi edrig~di-alkyl&tsin ο, lliteo ρNi@drigalkyl«sialfämoyl Bi-oiecir
Hydroxy sHiedrigallqrl-ettlf inyl, If iedrigalkyl-sulf onyl»909832/1449t i «J > >I Ui < J4 j> - 4 ir- > 1 i j ^ Jl * * * JiJCarbamoyl,
Carboxy,
SuIfο oder
Pheny!sulfonyl;Sauerstoff oder
Schwefel;einen carbocyclischen &äer heterocyclischen Aryl-Best, wiePhenyl»Thiazolyl,Thienyl, ,Pyridyl oderPuryl,und in 3~ oder 4-Stsllung verknüpft" ist alt der· BiBschränkung, dass« falls R* Phenyl ist® H« liedri^lkjl bedeutet und wenn B^ Niedrigalkyl i@t9 Hg Wasserstoff bedeutet unü mit der weiteren Einschränkungs dasss wenn lg lieSrigalkjl ist, B^ nicht Wasserstoff bedeuten tarn, daöiirsfe gekeran» zeichnet, dass man eine Terlbinctag <ä®r allgemeines formelentweder mit einem liedrigalkansäureanhydriö od@r Halog©ni©rungsmitt®l umaetst unä anschliessesid unter Bildung einer ?@rbinöung der allgemeinen- 50 -909832/1449Mitt *I ΠΙhydrolysiert und gewünsehtenfalls am 1-Stickstoffatom eine Substitution vornimmt, indem man das 1-Alkaliderivat davon Mit einer Balogenverbindung umeetst und gewünschtenfalls jeden der Substituenten R1, R,, R^t R^ und Rg in einen anderen Subetittaejiten Überführt und gewünschtenfalle die genannte Verbindung durch Umsetzung mit P2S^ in ein ihiopyridon überführt.12. Verfahren sur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formelworin bedeuten«R1 Wasserstoff, Hiedrigalkyl, Phenyl,Aryl-niedrigalkyl, Halogen*90 9 83 2/H4 9Halogen-niedrigalkylv Niedrigalkoxy, Amino,Di~niedrigalkylamino, Di-niedrigaifcyXamino-niedrigalkyl, Hltro,Niedrigalkylsulfonylj Phenylsulfonyl, Phenoxy»Sulfo oderTriphenylmettayl;Wasserstoff,Niedrigalkyl, Ni edrigalkenyl, Hydroxy,Amino,Niedrigalkinyl, Phenyl,substituiertes Phenyl, Aryl-niedrigalkyl, Aryl-niedrigaikenyl, Benzamido,Niedrigalkanoylamino, Garb obenz oxyamino, Carb-niedrigalkoxyamino» Benzylidenamino, Phenylureido, Atnino-niedrigalkyl, Ni edrigalky lamino-ni ed r igalky 1., Di-niedrigalkylamino-niedrigalk^l, Niedrigalkanoy1-niedrigalkyl, Öarboxy-niedrigalkyl,- 52 -909832/U49ειHydroxy-niedrigalkyl, Cyano-niedrigalkyl;R, Wasserstoff oder Niedrigalkyl;R. und Rc» die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, Niedrigalkyl, . Phenyl,
Halogen,Trihalogen-niedrigalkyl, Niedrigalkoxy, Amino« ■Niedrig-di-alkylamino, Nitro,
Oyano,
Sulfamoyl, Niedrigalkyl-sulfamoyl, Di-niedrigalkyl~sulfamoyl, Hydroxy,
Mercapto, Niedrigalkylthio, Niedrigalkyl-aulfinyl, Niedrigalkyl-s^lfonyl, Carbamoyl, Carboxy,
- Sulfo oder Phenylsulfonyl§Rg Sauerstoff oder' Schwefel; undeinen carbocyclischen oder-heterocyclischen Aryl-Eest, wie909832/UA9Phenyl,Thiazolyl»Thionyl,Pyridyl oderFurylund in 3- oder 4-Stellung verknüpft 1st, ait-,der Einschritt« kung, daas, falls H1 Phenyl bedeutet, B- Biedrigalkyl ist und. falls R1 . Hiedrigaltyl bedeutet9 I^ Wasserstoff ist und mit der weiteren Einaeftränkung, dase9 falls H2 niedrig· alkyl bedeutet, H1 nicht Waaseretoff s@im k&imf dadurch gekennzeichnet, iaas mm. eine ¥er1bii&äuiig Ser allgemeinen Formelunter Bildung einer Verbimdtang der allgeneimen formeloxidiert und gewünschtenfalls am 1-Stickstoffatom durch Umsetzung des 1»Alkaliderivats davon mit einer Halogen verbindung eine Substitution vornimmt, und* gewünschten-- 54909832/1449falls Jeden der Substituenten R1, R-y R4, R5 und Rg in einen anderen Substituenten Überführt und gewünschtenfalls die erhaltene Verbindung durch Umsetzung mit P^Sc in ein Thlopyridon überführt.13· Bin Verfahren nach den Ansprüchen 11 oder 12,, zur Herstellung von 2-Inenylpyridon~2.14. Ein Verfahren nach den Ansprüchen 11 oder 12 aur Herstellung von 3-(p-3>inethylaoinophenyl)-pyridon-2·15« Bin Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Foraelworin bedeuten:R1 Wasserstoff· Hiedrigalkyl, Phenyl,Aryl-niedrigalkyl, Halogen»Halogen-niedrigalkyl, Niedrigalkoxy, Amino,Di-niedrigalky!amino,
Di-niedrigalkylamino-nieÖrigallcyl,^ 55 ^909832/14491 Till 1 I '■Nitro,Niedrigalkylsulfonyl, Fhenylsulfonyl,Phenoxy, ■ ♦SuIfο oder Tripheny!methyl;R- Wasserstoff oder HiedrigalkyXrR* und Rn, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, Hiedrigalteyl, Jhenyl,•Halogen, 'Trihalogen-niedrigalkyl, .Niedrigalkoxy, -Amino,Niedrig-äi-alkylamino, Nitro,
Cyano,
Sulfamoyl, Niedrigalkyl-sn2lf amoyl, Di-niedrigalkyl-aulfamoyl, Hydroxy, Mercapto, Nieärigalkjflthi©,Nledrigalkyl-imlfinyX, ■Nieärigalkyl-gulfonylt Oarbamoyl, Carboxy, SuIfο oder fhenylstilf onyl}- 56 -909832/144SoderSH8worin bedeuten:Rg Niedrigalkanoyl, Niedrigalkyl, Benzyl,
Nitrobenzyl, Ni edrigalkylbenzylt Halogenbenayl, Aminobenzyl, Niedrigalkyl~aminobenzyl, Ni edrigalkoxy-benzyl, Methylen-dioxybenzyl undJa] einen carbocyclischen oder beterocyclischen Aryl-Hest, wiePhenyl,
Thiazolyl, Thienyl, Pyridyl oder Puryl,und in 3- oder 4-Stellung verknüpft ist rait der Einschränkung, dass falls E1 Faenyl bedeutet, E- Niedrigalkyl ist und falls R1 Niedrigalkyl bedeutet, R, Wasserstoff iet, dadurch gekennzeichnet, daos man eine Verbindung der Formel808832/H49J JJli is%755mit einem Alkoholat oder fhloalkoholat* 16, Verfahreh zmt Herstellung von 3-(p«-Biiiet!iylami«opbenyl)«- . pyridon~2, dadurch gekeanzeicbnetj dass man 3-CP-Iitrophenyl )-p3Tffidon--2 reduktiv metbyliert.17. Apzneimittelwlrlostoff» bestehend aus einer ¥erbindung nach Ansprüchen 6 bis 10...- 58 -909832/1449
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