DE2542329A1 - Verfahren zur herstellung von neuen 2,3-dihydro-1-benzothiepin-4-carbonsaeureamiden - Google Patents

Verfahren zur herstellung von neuen 2,3-dihydro-1-benzothiepin-4-carbonsaeureamiden

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DE2542329A1 DE19752542329 DE2542329A DE2542329A1 DE 2542329 A1 DE2542329 A1 DE 2542329A1 DE 19752542329 DE19752542329 DE 19752542329 DE 2542329 A DE2542329 A DE 2542329A DE 2542329 A1 DE2542329 A1 DE 2542329A1
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Description

CIBA-GEIGY AG. CH-4002 Basal · W-f S->/"""* ' VJULMtS
Case 4-9595/SU 616/1+2
DEUTSCHLAND ^
Verfahren zur Herstellung von neuen 2,3-Dihydro-l-benzothiepin-4-carbonsäureamiden
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Herstellung von neuen 2,3-Dihydro-l-benzothiepin-4-carbonsäureamiden der allgemeinen Formel I
C~ C.- COAm
Ön
worin Ph einen unsubstxtuierten oder durch eine oder mehrere Niederalkyl-, Niederalkoxy-, Niederalkylthio-, Trifluormethyl-, Cyan- oder Nitrogruppen oder ein oder mehrere Halogenatome substituierten 1,2-Phenylenrest bedeutet, X für Hydroxy, Niederalkoxy, Niederalkanoyloxy, Di-nieder-
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alkylamino oder Niederalkylenamino steht, Atn Amino, Mono- oder Di-(niederalkyl oder hydroxyniederalkyl)-amino, Niederalkylenamino, Mono-aza-, Mono-oxa- oder Mono-thia-niederalkylenamino, Cycloalkylamino, H-Ph-Amino, N-Niederalkyl-H-Ph-amino, Hc-Amino oder N-Niederalkyl-Hc-amino bedeutet, worin Hc fUr einen heterocyclischen Rest aromatischen Charakters ausgewählt von Furyl, Thienyl, Pyrryl, 1,2- oder 1,3-Oxazolyl oder -Thiazolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Pyridyl, Pyridazinyl, Pyrimidyl oder Pyrazinyl, oder für deren Niederalkylderivate steht, der Rest alk einen Niederalkylenrest bedeutet, der das benachbarte Schwefelatom vom quaternären Kohlenstoffatom durch zwei Kohlenstoffatome trennt, und η für eine ganze Zahl von 0 bis 2 steht, und ihren Salzen, insbesondere therapeutisch verwendbaren Salzen mit Basen.
Der 1,2-Phenylenrest Ph ist unsubstituiert oder durch einen oder mehr als einen, vorzugsweise einen oder zwei, gleiche oder verschiedene Substituenten substituiert. Substituenten sind Niederalkyl, z.B, Methyl, Aethyl, n- oder i-Propyl oder -Butyl; veräthertes oder verestertes Hydroxy oder Mercapto, z.B. Niederalkoxy, wie Methoxy, Aethoxy, n- oder i-Propoxy oder -Butoxy; Methylthio oder Aethylthio; oder Halogen, z.B. Fluor, Chlor oder Brom; Trifluormethyl, Cyan oder Nitro.
Der Ausdruck "nieder" definiert in den oben oder nachfolgend genannten organischen Resten oder Verbindungen, solche mit hoch-
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•3- 2 b 4 2 3 2
stens 7, vorzugsweise 4 Kohlenstoffatomen.
Bevorzugte 1,2-Phenylenreste Ph sind 1,2-Phenylen, (Niederalkyl)-!, 2-phenylen, (Niederalkoxy)-l,2-phenylen, (Niederalkylthio)-l,2-phenylen, Mono- oder Di-(halogen)-1,2-phenylen oder (Trifluormethyl)-l,2-phenylen.
Wenn X Hydroxy bedeutet, sind die Verbindungen der Erfindung durch die Formel I als tautomere Enole (welche von den entsprechenden 5-Ketonen abgeleitet sind) gezeichnet, welche sauren Charakter haben und daher mit Basen Salze bilden. Es sind insbesondere die therapeutisch verwendbaren Salze mit Basen hervorzuheben. Steht das Symbol X für Niederalkoxy oder Niederalkanoyloxy, z.B. Acetoxy, Propionyloxy oder Pivalyloxy, bedeutet die Formel I Enolather oder Enolester, und Verbindungen, in welchen X die oben definierte tertiäre Aminogruppe ist, sind Enamine. Alle diese Verbindungen haben keinen sauren Charakter mehr.
Die Aminogruppe Am und die tert. Aminogruppe X sind z.B. Amino, Mono- bzw. Di-(niederalkyl oder hydroxyniederalkyl)-amino, wie Mono- bzw. Di-(methyl, äthyl, n- oder i-propyl oder -butyl; 2-hydroxyäthyl oder 2- oder 3-hydroxypropyl)-amino; Niederalkylenamino, z.B. Pyrrolidino, Piperidino, 1,4-, 1,5-, 1,6-, 2,5-, 2,6- oder 1,7-Hexylenamino oder -Heptylenamino; Mono-aza-, Mono-oxa- oder Mono-thia-niederalkylenamino, z.B. Piperazino, Homopiperazino, Morpholino oder Thiomorpholine. Cycloalkylamino hat vor-
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zugsweise 3 bis 7 Ringkohlenstoffatome, z.B. Cyclopropylamino, Cyclopentylaitiino oder Cyclohexylamine und (H-Ph oder Hc)-Amino- oder N-Niederalkyl-N-(H-Ph oder Hc)-aminogruppen sind z.B. (Phenyl, Tolyl, Anisyl, Methylthiophenyl, Mono- oder Di-fluorphenyl, Mono- oder Di-chlorphenyl, Bromphenyl, Trifluormethylphenyl, Cyanphenyl oder Nitrophenyl; 2- oder 3-Furyl, -Thienyl oder -Pyrryl, 5-Methyl-3-l,2-oxazolyl oder -thiazolyl, 2-1,3-Oxazolyl oder -Thiazolyl, 3-Pyrazolyl, 2-Imidazolyl, 2-, 3- oder 4-Pyridyl, 4-Pyridazinyl, 2-Pyrimidyl oder 2-Pyrazinyl)-amino, und ihre N-methylierten tert. Amino- und/oder ihre im Ring methylierten Derivate.
Die Niederalkylengruppe alk ist vorzugsweise 1,2-Aethylen, aber auch 1,2-Propylen, 1,2- oder 2,3-Butylen, 1,2- oder 2,3-PentyIen.
Therapeutisch verwendbare Basen für die Herstellung der oben genannten Enolsalze (X=OH) sind vorzugsweise Alkalimetallhydroxyde, Ammoniak oder Amine der allgemeinen Formel H-Am oder Niederalkyl-Am, z.B. Natrium-, Kalium-, Ammonium-, Mono-, Di- oder Trimethylammonium-, Mono-, Di- oder Triäthyl-ammonium-, Pyrrolidinium-, Morpholinium-, Anilinium- oder 2-Pyridylammoniumsalze.
Die Verbindungen der Erfindung zeigen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, in erster Linie anti-inflammatorische Wirkungen. Diese können in in-vitro-oder in-vivo-Versuchen, in den
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-F-
letzteren vorzugsweise unter Verwendung von Säugetieren, z.B; Ratten oder Hunden, als Testobjekte, nachgewiesen werden. Die Verbindungen der Erfindung können an die Tiere enteral, vorzugsweise oral, parenteral, z.B. subkutan oder intravenös, oder topisch, z.B. in der Form von wässerigen oder öligen Lösungen oder Stärke-Suspensionen, verabreicht werden. Die verwendete Dosis liegt in einem Bereich von ungefähr zwischen 0,1 und 200 mg/kg/Tag, vorzugsweise ungefähr 1 und 100 mg/kg/Tag, insbesondere ungefähr 5 und 50 mg/kg/Tag. Als Testmethoden werden die klassischen, für die genannten Wirkungen geeigneten PrIi fungsver fahr en verwendet, z.B. der Carrageenin-Pfotenödem- oder der Adjuvans-Arthritis-Test in Ratten, oder neuere Testmethoden nach Perper et al., welche in Arthritis Rheum. JL7, 47 (1974) beschrieben sind. Darin
35
wird ein Abbau von mit S-markierten Kaninchenohr-Knorpeln durch nicht-phagocytische Freisetzung von neutralen Proteasen, welche aus lebenden Humanleukocyten stammen, herbeigeführt. Anti-rheumatische Mittel verhindern diese Enzym-Freisetzung bei Konzentrationen, die den normalerweise im Menschen erreichten Blutspiegeln entsprechen. Die Verbindungen der Erfindung hemmen überdies die neutralen Proteasen.
So sind z.B. die N-(4-Fluorphenyl, 2,4- oder 3,4-Dichlorphenyl) 7-chlor-(5-hydroxy oder-pyrrolidino)-2,3-dihydro-l-benzothiepinl,l-dioxyd-4-carbonsäureamide, als repräsentative Verbindungen der
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allgemeinen Formel I, hoch aktiv in Ratten in peroralen Dosen bis hinab zu 1 mg/kg/Tag im Pfotenödem- oder Adjuvans-Arthritis-Test, und verhindern in sehr niedrigen Konzentrationen die
S-Enzym-Freisetzung von lebenden Humanleukocyten in vitro.
Die Verbindungen der Erfindung können dementsprechend als antiinflammatorische Mittel, z.B. in der Behandlung oder Handhabung von arthritischen und dermato-pathologischen Zuständen verwendet werden.
Bevorzugte Verbindungen sind diejenigen der allgemeinen Formel I, worin Ph einen unsubstituierten oder durch eine oder zwei, gleiche oder verschiedene Niederalkyl-, Niederalkoxy-, Niederalkyl-· thio-, Trifluormethyl-, Cyan- oder Nitrogruppen oder ein oder zwei, gleiche oder verschiedene Halogenatome substituierten 1,2-Phenylenrest bedeutet, X für Hydroxy, Niederalkoxy, Niederalkanoyloxy, Diniederalkylamino oder Niederalkylenamino steht, Am Amino, Mono- oder Di-(niederalkyl oder hydroxy-niederalkyl)-amino, Niederalkylenamino, Piperazino, 4-Niederalkyl-piperazino, Morpholino, Thiomorpholino, Cycloalkylamino mit 3 bis 7 Ringkohlenstoff atomen, H-Ph-Amino, N-Niederalky 1-H-Ph-amino, Hc-Amino oder N-Niederalkyl-Hc-amino bedeutet, worin Hc für einen heterocyclischen Rest aromatischen Charakters ausgewählt von Furyl, Thienyl, Pyrryl, 1,2- oder l,3-0xa~ zolyl oder -Thiazolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Pyridyl, Pyridazinyl, Pyrimidyl oder Pyrazinyl, oder für deren Niederalky!derivate steht, der Rest alk einen Niederalkylenrest bedeutet, der das benachbarte Schwefelatom vom quaternären Kohlenstoffatom durch zwei Kohlenstoffatome trennt, und η für eine ganze Zahl von 0 bis 2 steht, und ihre
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Salze mit therapeutisch verwendbaren Basen.
Bevorzugt sind weiter Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin Ph 1,2-Phenylen, (Niederalkyl)-1,2-phenylen, (Niederalkoxy)-1,2-phenylen, (Niederalkylthio)-1,2-phenylen, Mono- oder Dxt(halogen)· 1,2-phenylen oder (Tr i fluorine thy I)- 1,2-phenylen bedeutet, X für Hydroxy> Niederalkanoyloxy, Di-niederalkylamino oder Niederalkylenamino mit 5 bis 7 Ringgliedern steht, Am Mono- oder Di-niederalkylamino, Niederalkylenamino mit 5 bis 7 Ringgliedern, Cycloalkylamino mit 5 bis 7 Ringgliedern, H-Ph-Atnino oder Hc-Amino bedeutet, worin Hc für 2- oder 3-Furyl, -Thienyl oder -Pyrryl, 5-Methyl-3-l,2-oxazolyl oder -thiazolyl, 2-1,3-Oxazolyl oder -Thiazolyl, 3-Pyrazolyl, 2-Imidazolyl, 2-, 3- oder 4-Pyridyl, 4-Pyridazinyl, 2-Pyrimidyl oder 2-Pyrazinyl, oder für deren im Ring mono-methylierten Derivate steht, der Rest alk 1,2-Aethylen oder 1,2-Propylen bedeutet, und η für eine ganze Zahl von 0 bis 2 steht, und ihre Salze mit therapeutisch verwendbaren Basen.
Besonders hervorzuheben sind Verbindungen der allgemeinen Formel II
' COAm1
(II),
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worin R Methyl, tert.-Butyl, Methoxy, Methylthio, Fluor, Chlor, Brom oder Trifluormethyl bedeutet, X1 für Hydroxy, Acetoxy, Pyrrolidino oder Piperidino steht, Am1 (Phenyl, Tolyl, Anisyl, Methylthiophenyl, Mono- oder Di-fluorphenyl, Mono- oder D.i-chlorphenyl, Bromphenyl, Trifluormethylphenyl, 5-Methyl-3-l,2-oxazolyl oder -thiazolyl, 2-1,3-Oxazolyl oder -Thiazolyl, 3-Pyrazolyl, 2-Imidazolyl, 2~, 3- oder 4-Pyridyl)-amino bedeutet, und η für eine ganze Zahl von 0 bis 2 steht, und ihre Natrium-, Kalium-, Ammonium-, Mono-, Di- oder Trimethy1ammonium-, Mono-, Di- oder Triäthylammonium-, Pyrrolidinium-, Morpholinium- oder H-Am-Salze.
Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel II, worin R Chlor bedeutet und in 7-Steilung steht, X Hydroxy oder Pyrrolidino bedeutet, Am für Mono- oder Di-fluorphenylamino oder Mono- oder Di-chlorphenylamino steht, und η eine ganze Zahl von 0 bis 2 bedeutet, und ihre Natrium-, Kalium-, Ammonium-, Mono-, Di- oder Trimethylammonium-, Mono-, Di- oder Triäthylammonium-, Pyrrolidinium-, Morpholinium-, Anilinium oder 2-Pyridylammoniumsalze.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung werden nach an sich bekannten Methoden, z.B. dadurch hergestellt, dass man
a) ein entsprechendes 2,3-Dihydro-l-benzothiepin-4-carbonsäure-ester, -anhydrid oder -halogenid der allgemeinen Formel III
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Π ■Π - COY
Ph alk (III),
0
η
worin Y Niederalkoxy, Alkanoyloxy oder Halogen bedeutet, mit einem Amin der allgemeinen Formel H-Am umsetzt oder
b) an ein entsprechendes 4-unsubstituiertes 2,3-Dihydro-lbenzothiepin der allgemeinen Formel IV
(IV)
ein Isocyanat der allgemeinen Formel Am"=C0, worin Am" eine aus der Gruppe Am ausgewählte primäre oder sekundäre Äminogruppe bedeutet, anlagert, und, wenn erwünscht, eine erhaltene Verbindung in eine andere erfindungsgemässe Verbindung umwandelt.
Die Aminierung der Verfahrensvariante a) wird wie üblich durchgeführt. Man arbeitet vorzugsweise ungefähr zwischen Zimmertemperatur und ungefähr 200 C. Es werden entweder äquivalente Mengen der Reagenzien, vorzugsweise, wenn ein Ester verwendet wird, eingesetzt, oder man führt die Reaktion mit einem Ueberschuss des Amins oder in Gegenwart einer anderen Base, z.B. eines tertiären Amins, wie Tri-niederalkylamin oder Pyridin, wenn man ein Säurehalogenid oder Anhydrid verwendet, durch. Die genannten Basen neutralisieren die
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Säure, welche in der Reaktion entsteht. Das Niederalkanol, welches sich in der Umsetzung mit den genannten Estern bildet, wird vorzugsweise zusammen mit dem Verdünnungsmittel, z.B. einem aromatischen Kohlenwasserstoff, wie Benzol, Toluol oder Xylol, durch Destillation abgetrennt.
Die Anlagerung des Isocyanate gemäss der VerfahrensVariante b) wird vorzugsweise mit Verbindungen der Formel III, worin X entweder Hydroxy bedeutet, wobei diese Verbindung auch als Alkalimetallsalz eingesetzt werden kann, oder worin X die oben genannte tertiäre Aminogruppe bedeutet, durchgeführt. Man verwendet eine äquivalente Menge oder vorzugsweise einen geringen Ueberschuss an Isocyanat, und arbeitet bei Temperaturen zwischen ungefähr Zimmertemperatur und ungefähr 100 C, in Gegenwart eines polaren Lösungsmittels, wie eines Aethers, z.B. Diäthyläther oder Tetrahydrofuran.
Die erhaltenen Verbindungen der Formel I können in an sich bekannter Weise ineinander übergeführt werden. So können z.B. Enole (X=OH) ausgehend von Enoläthern (X=Alkoxy) oder vorzugsweise von Enaminen (X=Di-niederalkylamino oder Niederalkylenamino) durch saure Hydrolyse, vorzugsweise mit Halogenwasserstoffsäuren, erhalten werden. Die erhaltenen Enole können mit den genannten therapeutisch verwendbaren Basen oder mit Alkalimetallhydriden, vorzugsweise in Gegenwart von alkoholischen Lösungsmitteln, wie Niederalkanolen, z.B. Aethanol, oder einem Aether, z.B. Tetrahydrofuran,
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oder einem Amid, z.B. Dimethylformamid, bei massig erhöhten Temperaturen, z.B. unter 100 C5 in ihre Salze übergeführt werden. Erhaltene Salze können auch, z.B. mit Niederalkanoyl-halogeniden, wie Acetylchlorid, in die oben genannten Enolester umgewandelt werden. Lässt man die genannten Enole mit Di-niederalkylaminen oder Niederalkylenaminen bei ansteigenden Temperaturen und Über eine längere Zeit reagieren, so entstehen die Enamine der Formel I. Bedeutet η in den genannten Enolen Null, so können sie mit milden oder starken Oxydationsmitteln zu ihren 1-Oxyden oder 1,1-Dioxyden oxydiert werden. Man verwendet im ersten Fall z.B. Perjodate, wie Natriumperjodat in den genannten polaren Lösungsmitteln und arbeitet bei niedrigen Temperaturen, z.B. zwischen ungefähr 0 C und Zimmertemperatur. Im zweiten Fall sind Wasserstoffsuperoxyd oder organische Persäuren, z.B. niedere Peralkansäuren oder Perbenzoesäuren, wie Peressigsäure oder m-Chlorperbenzoesäure, die geeigneten Oxydationsmittel. Die Oxydation wird hier bei Zimmertemperatur und darunter, oder mit verdünntem Wasserstoffperoxyd bis 100 C, in Gegenwart von Niederalkansäuren, z.B. Essigsäure, durchgeführt. Man muss, insbesondere mit den genannten Persäuren, vorsichtig arbeiten, um einer Ueberoxydation aufgrund zu langer Reaktionsdauer vorzubeugen. Die Ueberoxydation·ergibt Verbindungen der Formel V
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welche "ähnliche pharmakologische Wirkungen wie diejenigen der Formel I aufweisen.
Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder, wenn neu, sie können nach für bekannte ähnliche Verbindungen verwendeten Methoden oder wie in den Beispielen beschrieben, hergestellt werden. So sind Ester der Formel III in Collection Czechoslov. Chem. Commun. Vol. 37, S. 1195 (1972) und Verbindungen der Formel IV in J. Org. Chem. 26, S. 2728 (1961) oder J. Chem. Soc. (c), 1971, S. 2252 beschrieben. Die letzteren Enamine können auch mit Phosgen umgesetzt werden, wobei man Säurehalogenide der Formel III erhält. Diese ergeben nach Umsetzung mit Alkansäuren die entsprechenden Anhydride.
Die oben genannten Reaktionen werden nach an sich bekannten Methoden, in Gegenwart oder Abwesenheit von Verdünnungsmitteln, vorzugsweise in solchen, welche gegenüber den Reagenzien inert sind und diese lösen, Katalysatoren, Kondensations- oder Neutralisationsmitteln und/oder in einer inerten Atmosphäre, unter Kühlung, bei Zimmertemperatur oder bei erhöhten Temperaturen, bei normalem oder erhöhtem Druck durchgeführt.
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Die Erfindung betrifft ebenfalls Abänderungen des vorliegenden Verfahrens, wonach ein auf irgendeiner Stufe des Verfahrens erhaltenes Zwischenprodukt als Ausgangsmaterial verwendet wird und die verbleibenden Verfahrensschritte durchgeführt werden, oder das Verfahren auf irgendeiner Stufe abgebrochen wird, oder wonach ein Ausgangsmaterial unter den Reaktionsbedingungen gebildet, oder worin ein Ausgangsstoff in Form eines Salzes oder eines reaktionsfähigen Derivates, vorzugsweise in Form von Alkalimetallsalzen von Enolen (X=OH), verwendet wird. So können z.B. Isocyanate aus den entsprechenden Säure-aziden und gemischte Anhydride aus den der Formel III entsprechenden Säuren und einfachen Alkansäureanhydriden, hergestellt werden.
Beim Verfahren der vorliegenden Erfindung werden vorzugsweise solche Ausgangsstoffe verwendet, welche zu den eingangs als besonders wertvoll geschilderten Verbindungen, insbesondere solchen der Formel II führen.
Die pharmakologisch verwendbaren Verbindungen der vorliegenden Erfindung können z.B. zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten verwendet werden, welche eine wirksame Menge der Aktivsubstanz zusammen oder im Gemisch mit Trägerstoffen enthalten, die sich zur enteralen, parenteralen oder topischen Verabreichung eignen. Vorzugsweise verwendet man Tabletten oder Gelatinekapseln, welche den
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Wirkstoff zusammen mit Verdünnungsmitteln, z.B. Laktose, Dextrose, Rohrzucker, Mannitol, Sorbitol, Cellulose und/oder Glycin, und Schmiermitteln, z.B. Kieselerde, Talk, Stearinsäure oder Salze davon, wie Magnesium- oder Calciumstearat, und/oder Polyäthylenglykol, aufweisen; Tabletten enthalten ebenfalls Bindemittel, z.B. Magnesiumaluminiumsilikat, Stärke-Paste, Gelatine, Traganth, Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose und/oder Polyvinylpyrrolidon, und, wenn erwünscht, Sprengmittel, z.B. Stärken, Agar, Alginsäure oder ein Salz davon, wie Natriumalginat, Enzyme der Bindemittel und/oder Brausemischungen, oder Adsorptionsmittel, Farbstoffe, Geschmackstoffe und Süssmittel. Injizierbare Präparate sind vorzugsweise isotonische wässerige Lösungen oder Suspensionen, und Suppositorien in erster Linie Fettemulsionen oder -suspensionen. Die pharmakologischen Präparate können sterilisiert sein und/oder Hilfsstoffe, z.B. Konservier-, Stabilisier-, Netz- und/oder Emulgiermittel, Löslichkeitsvermittler, Salze zur Regulierung des osmotischen Druckes und/oder Puffer enthalten. Die vorliegenden pharmazeutischen Präparate, die, wenn erwünscht, weitere pharmakologisch wertvolle Stoffe enthalten können, werden in an sich bekannter Weise, z.B. mittels konventioneller Misch-, Granulier- oder Dragierverfahren, hergestellt und enthalten von etwa 0,1% bis etwa 75%, insbesondere von etwa 1% bis etwa 50% des Aktivstoffes.
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Die folgenden Beispiele dienen zur Illustration der Erfindung, Temperaturen werden in Celsiusgraden angegeben. Wenn nicht anders definiert, wird das Eindampfen von Lösungsmitteln unter vermindertem Druck durchgeführt.
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Beispiel 1
Eine Lösung von 8 g ythiepin-l,l-dioxyd-4-carbonsäuremethylester, 2,5 g 2-Aminopyridin und 160 ml trockenem Toluol wird unter Rühren 6 Stunden unter Rückfluss gekocht. Es destillieren dabei 30 ml des Lösungsmittels ab, welche man durch die gleiche Menge Toluol ersetzt. Nach ungefähr 5 Stunden wird das Gemisch gekühlt, filtriert, das feste Material mit Toluol gewaschen und mit 50 ml Aethanol erhitzt. Das Gemisch wird heiss filtriert und der Rückstand abgetrennt. Man erhält das N-(2-Pyridyl)-7-chlor-5-hydroxy-2,3-dihydro-lbenzothiepin-1,1-dioxyd-4-carbonsäureamid der Formel
welches bei 211-213 schmilzt.
Das äthanolische Filtrat wird eingedampft und der Rückstand aus Aethanol umkristallisiert. Man erhält eine geringe Menge des
ß 0 9 8 1 β / 11 1 2
2-Pyridylatnmoniumsalzes des genannten Amids. F. 171-174°.
Der Ausgangsstoff wird wie folgt hergestellt: Ein Gemisch von 31 g 7-Chlor-5-hydroxy-2,3-dihydro-l-benzothiepin (Brit. Patent 1,112,681), 126 ml Essigsäure und 77,7 ml einer 30%igen wässerigen Wasserstoffsuperoxydlösung wird bei Zimmertemperatur über Nacht stehen gelassen, aufgewirbelt, und auf dem Dampfbad eine Stunde erhitzt. Das Gemisch wird gekühlt, aufgewirbelt und in 600 ml Eiswasser gegossen. Das Gemisch wird filtriert, das feste Material mit 1000 ml Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhält das 7-Chlor-5-hydroxy-2,3-dihydro-l-benzothiepin-l,l-dioxyd, welches bei 166-168° schmilzt.
Ein Gemisch von 9,4 g 7-Chlor-5-hydroxy-2,3-dihydro-l-benzothiepin-l,l-dioxyd, 4 g Pyrrolidin, 0,01 g ρ-Toluolsulfönsäure und 100 ml Benzol wird 4 Tage, unter Verx^endung eines Wasserabscheiders, bis zur Abtrennung der theoretischen Wassermenge, unter Rückfluss gekocht. Das Reaktionsgemisch wird dann eingedampft. Man erhält das ungefähr 90% reine 7-Chlor-5-pyrrolidino-2,3-dihydrol-benzothiepin-l,l-dioxyd. (Die analog hergestellte 7-unsubstituierte Verbindung kocht bei 190°/0,15 tnmHg, während die 7-Chlor-5-piperidino-Verbindung bei 108-112 schmilzt.)
Eine Lösung von 26,8 g 7-Chlor-5-pyrrolidino-2,3-dihydro-1-benzothiepin-l,l-dioxyd in 360 ml trockenem Tetrahydrofuran und
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14,8 ml Triäthylamin wird innerhalb 35 Minuten zu einem Gemisch von 86,4 ml einer 12,5%igen Phosgenlösung in Benzol und 54 ml trockenem Tetrahydrofuran unter Rühren bei -15 gegeben. Man lässt das Gemisch auf Zimmertemperatur erwärmen und rührt es 3 Stunden. Man erhält eine Lösung des 7-Chlor-5-pyrrolidino-2,3-dihydro-l-benzothiepin-l,l-dioxyd-4-carbonsäurechlorids, welches man gemäss der VerfahrensVariante a) aminieren lässt.
Diese Lösung wird innerhalb von 10 Minuten mit der Lösung von 14,8 g Triäthylamin in 210 ml Methanol versetzt, wobei die Temperatur auf 34 steigt. Das Reaktionsgemisch wird eine Stunde bei Zimmertemperatur gerührt, 13 Stunden unter Rückfluss gekocht und auf die Hälfte seines Volumens konzentriert. Das Konzentrat wird mit 360 ml Wasser verdünnt, mit Chloroform extrahiert, der Extrakt mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Man erhält den 7-Chlor-5-pyrrolidino-2,3-dihydro-l-benzothiepin-l,Ια ioxyd-4- c ar bonsäur eme thy !ester.
Ein Gemisch von 32 g 77Chlor-5-pyrrolidino-2,3-dihydro-l-benzothiepin-l, l-dioxyd-4-carbonsäuremethylester, 30 ml 6-normaler Chlorwässer stoff säure und 300 ml Methanol wird 1 1/4 Stunden unter Rückfluss gekocht und nach Abkühlung der Niederschlag abgetrennt. Man erhält den 7>-Chlor-5-hydroxy-2,3-dihydro-l-benzothiepin-l, 1-dioxyd-4-carbonsäurernethylester, der bei 150-152 schmilzt. (Der analog hergestellte 7-unsubstituierte Ester schmilzt bei 140-143°.)
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Beispiel 2
Eine Lösung von 6 g yzothiepin-1,1-dioxyd in 6 ml trockenem Tetrahydrofuran wird in einer Stickstoffatmosphäre, tropfenweise, unter Rühren, mit einer Lösung von 2,8 g p-Fluorphenylisocyanat in 6 ml Tetrahydrofuran versetzt. Das Reaktionsgemisch wird eine Stunde bei 40-45 , eine Stunde bei Zimmertemperatur gehalten und dann in einem Eisbad auf 0 gekühlt. Das Gemisch wird filtriert, das feste Material mit kaltem Tetrahydrofuran gewaschen, mit kaltem Diäthylather trituriert und aus Acetonitril oder Essigester umkristallisiert. Man erhalt das N-(p-Fluorphenyl)-7-chlor-5-pyrrolidino-2,3-dihydro-1-benzothiepin-l, l-dioxyd-4-carbons'äureamid der Formel
CONH
welches bei 163-165 schmilzt.
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Beispiel 3
Ein Gemisch von 6 g N-(p-Fluorphenyl)-7-chlor-5-pyrrolidino-2,3-dihydro-l-benzothiepin-l,l-dioxyd-4-carbonsäureamid und 60 ml Aethanol wird bei Zimmertemperatur mit 6 ml 6-normaler Chlorwasserstoff säure unter Rühren auf einmal versetzt. Das Reaktionsgemisch wird eine Stunde unter Rückfluss gekocht und über Nacht bei Zimmertemperatur stehen gelassen. Das Gemisch wird in einem Eisbad gekühlt und der Niederschlag abgetrennt. Man erhält das N-(p-Fluorphenyl)- 7-chlor-5-hydroxy-2,3-dihydro-1-benzothiepin-1,l-dioxyd-4-carbonsäureamid, welches bei 167-169 schmilzt.
Ein Gemisch von 3,5 g N-(p-Fluorphenyl)-7-chlor-5-hydroxy-2,3-dihydro-1-benzothiepin-l,l-dioxyd-4-carbonsäureamid und 20 ml Aethanol wird mit 3 ml Pyrrolidin auf einmal versetzt. Die Reaktion ist durch den Farbwechsel (farblos ^> gelb) und durch die
Bildung einer homogenen Lösung nachgewiesen. Das Reaktionsgemiseh wird 2 Minuten unter Rückfluss gekocht, abgekühlt und mit 10 ml Diäthylather behandelt. Der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert und mit Diäthylather gewaschen. Man erhält das entsprechende Pyrrolidiniumsalz, welches bei 175-177° schmilzt. Das analog hergestellte Morpholiniumsalz schmilzt bei 193-196°.
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Beispiel 4
Ausgehend von äquxvalenten Mengen entsprechender Ausgangsstoffe wird gemäss der im Beispiel 2 beschriebenen Methode das N-(p-Fluorphenyl)-7-chlor-5-pyrrolidino-2,3-dihydro-1-benzothiepin-1-oxy d-4-carbonsäureamid hergestellt. F. 189-190 .
Das Produkt kann gemäss Beispiel 3 hydrolysiert werden. Man erhält das N-(p-Fluorphenyl)-7-ehlor-5-hydroxy-2,3-dihydro-lbenzothiepin-l-oxyd-4-carbonsäureamid, welches unter Zersetzung bei 218-219° schmilzt.
Der Ausgangsstoff wird wie folgt hergestellt: Eine Lösung von 6,4 g 7-Chlor-5-hydroxy-2,3-dihydro-l-benzothiepin in 65 ml trockenem Methanol und 65 ml trockenem Dioxan wird innerhalb einer Stunde mit einer Lösung von 7 g Natrium-metaperjodat in 65 ml Wasser tropfenweise versetzt. Das Gemisch wird dann bei 0 zwei Stunden gerührt und man lässt es über Nacht auf Zimmertemperatur erwärmen. Es wird filtriert und der Niederschlag mit 30 ml Methanol gewaschen. Das FiItrat und das Wasch-Methanol werden vereinigt, auf ein kleineres Volumen konzentriert und mit 40 ml Wasser behandelt. Das Gemisch wird mit Chloroform extrahiert, der Extrakt abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Man erhält das 7-Chlor-5-hydroxy-2,3-dihydro-l-benzothiepin-l-oxyd, welches bei 154-157° /0,25 mmHg siedet.
609-81 6/ 1 1 1 2
Das Produkt wird gemäss Beispiel 1 in das y-Chlor-S-pyrrolidino-2,3-dihydro-l-benzothiepiii-l-oxyd übergeführt.
Beispiel 5
Die folgenden Verbindungen der allgemeinen Formel II werden gemMss den in den vorhergehenden Beispielen beschriebenen Methoden, ausgehend von äquivalenten Mengen entsprechender Ausgangsstoffe, hergestellt: Am'=NH-Z, R ist in 7-Stellung; Pyr=Pyrrolidino, Pip=Piperidino.
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Ko. i " ty , X1 * · i η F. "0C Urakristall. au£
1 2-Thiazolyl OH H O 205-208 I
Benzol
2 Il Il H 2 252-254 mm
3 It Il Cl O 211-213 Aceton
4 It II Cl 2 230-231
5 5_CH3-3-1soxazolyl ti Cl 2 210-212 -
6 2,4-F2-CgHo Il Cl 2 201-203
7 n-Butyl Pyr Cl 2 149-151 -
8 Cyclohexyl It Cl 2 165-167 CH3CN
9 phenyl Il H ' O 125-128 —
10 4-F-C6Hi- It Cl O 149-150
11 /1 f"*TiT ti C^ T-I Il Cl 2 147-149 CH3CN
12 4-CH3S-CgH4 . II Cl 2 162-164 -
13 2-F-CgH4 II Cl 2 160-162 -
14 4-F-C6H4 Pip Cl 2 168-171 : -
15 II Pyr H O 145-147 Aethanol
16 4-Cl-C6H4 Il H 2 134-137 Il
17 Il It H O 106-108 Benzol
18 4-Br-C6H4 It H O 109-112 π
19 2-CF3-C6H4 Il H O 115-116 Aethanol
20 2,5-F2-C6H4 It Cl 2 153-155 -
21 3-Cl- 4-F-CgH OH Cl 2 136-138 .CH3CW
22 Phenyl ti H O 165-167
23 4-CH S-C6H4 It Cl 2 205-207 -
24 2-F-C5H4 Il Cl 2 141-143 -
25 4-F-C6H4 It H O • 202-204 -
26 It ti Cl O 160-163
27 II ti H 2 193-195 Aethanol
28 4-Cl-C6H4 Il H O 196-198 - -
29 4-Br-C6H4 Il H O 200-201 -
30 2-CF3-C6H4 It H O 78-81 Isopropanol
31 2,5-F2-C6H3 Il Cl 2 175-177 -
32 -Cl- -F-CgH3 Il Cl 2 213-215 -
33 4-CH3O-CgH4 Pyr. Cl 2 188-190 Methanol
34 phenyl Il Cl 2 83-85 (CH KO"
35 4-CH3-C6H4 It Cl 2 152-154 CH3CN
36 3-F-C6H4 ti Cl 2 102-105 (CH2J4O
37 4-Cl-C6H4 It Cl 2 172-175 -
38 4-Br-CJi1
6 4		 Cl 2 159-172 -
b f 1 1 2 *"* ■■'■■■ II. . . J „
2542323
Beispiel 6
Eine Lösung von 8 g N-(p-Fluorphenyl)-7-chlor-5-hydroxy-2,3-dihydro-l-benzothiepin-4-carbonsäureamid in 430 ml Chloroform wird unter Rühren bei -5 , innerhalb 10 Minuten mit einer Lösung von 9,9 g einer 87%igen m-Chlorρerbenzoesäure in 120 ml Chloroform versetzt. Man lässt das Reaktionsgemisch auf Zimmertemperatur erwärmen und rührt es über Nacht. Das Gemisch wird mit gesättigter wässeriger Natriumhydrogencarbonatlösung, Wasser und gesättigter wässeriger Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird mit Aethanol erhitzt und nach Abkühlen das unlösliche Material abfiltriert. Man erhält das N-(p-Fluorphenyl)-7-chlor-5-hydroxy-2,3-dihydro-1-benzothiepin-l,l-dioxyd-4-carbonsäureamid, welches bei 203-205 schmilzt. Das Produkt ist, abgesehen von seiner Kristallform, mit demjenigen des Beispiels 3 identisch.
Die entsprechende 7-unsubstituierte Verbindung schmilzt bei 182-184 . Sie ist mit dem etwas reineren Produkt No. 27 des Beispiels 5 identisch.
Nach Eindampfen des oben genannten Filtrats und Umkristallisation aus Aethanol erhält man das N-(p-Fluorphenyl)-7-chlor-4-hydroxy-5-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1-benzothiepin-1,1-dioxyd-4-carbonsäureamid, welches bei 175-177 schmilzt. Die amorphe
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7-imsubstituierte 5-Oxo-Verbindung und das N-(p-Chlorphenyl)-4-hydroxy-5-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1-benzothiepin-1,1-dioxyd-4-carbonsäureamid, F. 184-185 , werden in analoger Weise hergestellt.
Eine Lösung von 1 g N-(p-Fluorphenyl)-7-chlor-5-hydroxy-2,3-dihydro-l-benzothiepin-l,l-dioxyd-4-carbons'äureamid in 63 ml Chloroform ergibt, nach Behandlung mit einer Lösung von 0,5 g einer 87%igen m-Chlorperbenzoesäure in 5 ml Chloroform und Aufarbeiten wie oben gezeigt, das N-(p-Fluorphenyl)-7-chlor-4-hydroxy-5-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-l-benzothiepin-l,1-dioxyd-4-carbonsäureamid, F. 166-168 (nach Triturieren mit Aethanol anstelle der Umkristallisation).
Beispiel 7
Herstellung von 101OOO Tabletten mit einem Gehalt von 100 mg der aktiven Substanz:
Bestandteile:
N-(p-Fluorphenyl)-7-chlor-5-pyrrolidino-2,3-dihydro-lbenzothiepin-l,l-dioxyd-4-carbonsäureamid 1000 g
Milchzucker 2535 g Maisstärke 125 g
Polyäthylenglykol 6000 150 g
Talkpulver 150 g
Magnesiumstearat 40 g
gereinigtes Wasser q.s.
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Verfahren: Sämtliche pulverigen Bestandteile werden mit einem Sieb von 0,6 mm Maschenweite gesiebt. Dann wird der Wirkstoff mit Milchzucker, Talk, Magnesiumstearat und mit der Hälfte der Stärke in einem geeigneten Mischer vermischt. Die andere Hälfte der Stärke wird in 65 ml Wasser suspendiert und die Suspension zur siedenden Lösung von Polyäthylenglykol in 260 ml Wasser gegeben. Die erhaltene Paste wird zu den Pulvern gegeben und gegebenenfalls unter Zugabe einer weiteren Wassermenge granuliert. Das Granulat wird über Nacht bei 35 getrocknet, durch ein Sieb von 1,2 mm Maschenweite getrieben und zu Tabletten mit 10,3 mm Durchmesser, welche eine Bruchrille aufweisen, gepresst.
In analoger Weise werden auch Tabletten mit den anderen Verbindungen der Beispiele hergestellt.
Beispiel 8
Eine Lösung von 1 g 7-Chlor-5-dimethylamino-2,3-dihydro-lbenzothiepin-1,1-dioxyd in 3 ml trockenem Tetrahydrofuran wird mit einer Lösung von 0,51 g p-Fluorphenylisocyanat in 2 ml Tetrahydrofuran versetzt und das Gemisch 4 Stunden unter Rückfluss gekocht. Das Reaktionsgemisch wird konzentriert, filtriert und der Rückstand mit kaltem Tetrahydrofuran gewaschen. Man erhält das
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N^- (ρ-Fluorphenyl) ^-chlor-S-dimethylamino^, 3-dihydro- 1-benzothiepin-l,l-dioxyd-4-carbonsäureamid, welches bei 179-181 schmilzt.
Der Ausgangsstoff wird wie folgt hergestellt: Eine Suspension von 1,09 g 7-Chlor-5-hydroxy-2,3-dihydro-l-benzothiepin-1,1-dioxyd in 20 ml Benzol wird unter Rühren mit einer Lösung von 0,5 g Txtantetrachlorxd in 10 ml Benzol, unter Eiskühlung, tropfenweise versetzt und das Gemisch eine halbe Stunde bei 0 gerührt. Das Reaktionsgemisch wird dann tropfenweise mit einer Lösung von 0,7 g Dimethylamin in 10 ml Benzol versetzt, und man iMsst es auf Zimmertemperatur erwärmen. Das Gemisch wird filtriert, das Filtrat eingedampft und der Rückstand aus Diäthyläther umkristallisiert. Man erhält das 7-Chlor-5-dimethylamino-2,3-dihydro-l-benzothiepin-l,l-dioxyd, welches bei 93-95° schmilzt.
Beispiel 9
Ein Gemisch von 0,3 g Natriumhydrid in 20 ml trockenem Tetrahydrofuran wird unter Rühren, innerhalb einer Stunde, mit einer Suspension von 2,1 g 5-Hydroxy-2,3-dihydro-l-benzothiepin-l,ldioxyd in 26 ml trockenem Tetrahydrofuran bei 0 bis -5 versetzt, Das Gemisch wird gelb, und es entwickeln sich Gasblasen nach
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- Zö -
45 Minuten. Nach dem Aufhören der Wasserstoffentwicklung wird das Gemisch mit 3,1 g p-Fluorphenylisocyanat in 7 ml trockenem Tetrahydrofuran bei 0 auf einmal versetzt. Man lässt das Gemisch in ungefähr einer Stunde auf 25 erwärmen, rllhrt es. und giesst es in 50 ml Eiswasser. Das Gemisch wird filtriert und mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure angesäuert. Es scheidet sich ein gelbes OeI ab, welches nach Kühlung fest wird. Das Produkt wird abfiltriert und aus Aethanol umkristallisiert. Man erhält das N-(p-Fluorphenyl)-5-hydroxy-2,3-dihydro-l-benzothiepinl,l-dioxyd-4-carbonsäureamid, welches bei 193-195 schmilzt. Das Produkt ist mit der Verbindung No. 27 des Beispiels 5 identisch.
Beispiel 10
Eine Lösung von 182 g 7-Chlor-5-pyrrolidino-2,3-dihydro-lbenzothiepin-1,1-dioxyd in 180 ml trockenem Tetrahydrofuran wird unter Rühren bei 20 mit einer Lösung von 115 g 3,4-Dichlorphenylisocyanat in 125 ml trockenem Tetrahydrofuran tropfenweise, innerhalb 45 Minuten versetzt. Das Gemisch erwärmt sich auf ungefähr 48 während der Zugabe des Reagenses. Man lässt es während der Nacht auf Zimmertemperatur abkühlen, wobei sich ein festes Material abscheidet. Es wird abfiltriert, mit einer geringen Menge Tetrahydrofuran gewaschen und aus diesem Lösungsmittel umkristallisiert,
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Man erhält das N-(3,4-Dichlorphenyl)-7-chlor-5-pyrrolidino-2,3-dihydro-l-·benzothiepin-l,l-dioxyd-4-carbQnsäureaInid, welches bei 123-124° schmilzt.
Beispiel 11
Ein Gemisch von IO g N-(3,4-Dichlorphenyl)-7-chlor-5-pyrrolidino-2,3-dihydro-l-benzothiepin-l,l-dioxyd-4-carbonsäureamid, 100 ml 95%igem Aethanol und 10 ml 6-normaler wässeriger Chlorwasserstoffsäure wird 45 Minuten unter Rückfluss gekocht, wobei sich ein festes Material abscheidet. Es wird filtriert und mit wenig Aethanol· gewaschen. Man erhält das N-X3,4-Dichlorphenyl·)-7-chlor-5-hydroxy-2,3-dihydro-1-benzothiepin-1,l-dioxyd-4-carbons'äureamid, welches bei 235-236°schmilzt.
Eine Lösung von 7,7 g N-(3,4-Dichlorphenyl)-7-chlor-5-hydroxy-2,3-dihydro-l-benzothiepin-l,l-dioxyd-4-carbonsäureamid in 70 ml wasserfreiem Aethanol und 7,5 ml Pyrrolidin wird 30 Minuten unter Rückfluss gekocht, abgekühlt und bis zum Abschluss der Niederschlagsbildung mit Diäthylather verdünnt. Nach einer Stunde wird der Niederschlag abfiltriert. Man erhält das entsprechende Pyrrolidiniumsaiz, welches bei 195-197 schmilzt.
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Beispiel 12
Eine Lösung von 15 g 7-Chlor-5-pyrrolidino-2,3-dihydro-lbenzothiepin-1,1-dioxyd in 15 ml trockenem Tetrahydrofuran wird unter Rühren bei 20° mit einer Lösung von 9,4 g 2,4-Dichlorphenylisocyanat in 15 ml desselben Lösungsmittels innerhalb 5 Minuten versetzt. Das Gemisch erwärmt sich dabei auf 35 , und es wird nach 45 Minuten eine halbe Stunde auf 40-50 erhitzt, auf 20 gekühlt und eingedampft. Der ölige Rückstand wird mit Acetonitril trituriert. Man erhält das- N- (2,4-Dichlorphenyl)-7-chlor-5-pyrro~ lidino-2,3-dihydro-l-benzothiepin-l,l-dioxyd-4-carbonsäureamid, welches bei 148-151 schmilzt.
Beispiel 13
Ein Gemisch von 10 g N-(2,4-Dichlorphenyl)-7-chlor-5-pyrrolidino-2,3-dihydro-l-benzothiepin-l,1-dioxyd-4-carbonsäureamid, 100 ml 95%igem Aethanol und 10 ml 6-normaler wässeriger Chlorwasserstoffsäure wird 45 Minuten unter Rückfluss gekocht, dann auf 20 gekühlt, wobei ein fester Niederschlag entsteht. Dieser wird abfiltriert,.das Filtrat auf die Hälfte seines Volumens konzentriert und wieder filtriert. Die vereinigten Rückstände werden mit Aethanol gewaschen. Man erhält das N-(2,4-Dichlorphenyl)-7-chlor-5-hydroxy-2,3-dihydro-1-benzothiepin-1,l-dioxyd-4-carbonsäureamid, welches bei 140-142° schmilzt.
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Eine Lösung von 7,1 g N-(2,4-Dichlorphenyl)-7-chlor-5-hydroxy-= 2,3-dihydro-1-benzothiepin-I,l-dioxyd-4-carbonsäureamid in 75 ml wasserfreiem Aethanol und 7,5 ml Pyrrolidin wird 30 Minuten unter RUckfluss gekocht, wobei ein gelber Niederschlag entsteht. Das Reaktionsgemisch wird auf 20 gekühlt, mit 50 ml Diäthyläther versetzt, filtriert und der Niederschlag mit Diäthyläther gewaschen. Man erhält das entsprechende Pyrrolidiniumsalz, welches bei 187-188 schmilzt.
Beispiel 14
Eine Suspension von 0,4 g Natriumhydrid in 6 ml Dimethylformamid wird unter Rühren, innerhalb 25 Minuten, mit einer Lösung von 3,5 g N-(p-Fluorphenyl)-5-hydroxy-2,3-dihydro-l-benzothiepinl,l-dioxyd-4-carbonsäureamid in 6 ml desselben Lösungsmittels tropfenweise versetzt. Nach dem Abschluss der Gasentwicklung wird das Reaktionsgemisch mit 0,68 ml Acetylchlorid in 2 ml Dimethylformamid innerhalb 10 Minuten versetzt und 1 1/2 Stunden bei 20 gerührt.- Es wird in ein Gemisch von 30 ml Eiswasser und 6 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure gegossen, der erhaltene Niederschlag abfiltriert und in 180 ml Methylenchlorid aufgelöst. Die Lösung wird zweimal mit Wasser gewaschen, getrocknet, eingedampft und der Rückstand mit Methanol trituriert. Man erhält das
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N- (p-Fluorphenyl)-5-acetoxy-2,3-dihydro-l-benzothiepin-l,l-'
dioxyd-4-carbonsäureamid, welches bei 175-177 schmilzt.
Beispiel 15
Gemäss den in den Beispielen 10 und 11 beschriebenen Methoden werden die folgenden Verbindungen, ausgehend von äquivalenten Mengen entsprechender Ausgangsstoffe, hergestellt:
N-(p-Fluorphenyl)-8-chlor-5-pyrrolidino-2,3-dihydro-I-benzothiepin-1, l-dioxyd-4-carbonsäureaniid, welches nach Umkristallisation aus Acetonitril bei 148-149 schmilzt;
N-(p-Chlorphenyl)-8-chlor-5-pyrrolidino-2,3-dihydro-1-benzothiepin-1,1-dioxyd-4-carbonsäureamid, welches nach Umkristallisation aus Acetonitril bei 175-177 schmilzt;
N-(p-Fluorphenyl)-8-chlor-5-hydroxy-2,3-dihydro-1-benzothi epinl,l-dioxyd-4-carbonsäureamid, F. 193-195°. Das entsprechende Pyrrolidiniumsalz schmilzt bei 187-188°;
N- (p-Chlorphenyl)-8-chlor-5-hydroxy-2,3-dihydro-1-benzothiepin-1,1-dioxyd-4-carbonsäureamid, F. 215-217°. Das entsprechende Pyrrolidiniumsalz schmilzt bei 197-198°.
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Beispiel 16
Die folgenden Verbindungen der allgemeinen Formel II werden gemMss den in den vorhergehenden Beispielen beschriebenen Methoden, ausgehend von äquivalenten Mengen entsprechender Ausgangsstoffe, hergestellt: Am'=NH-Z, R ist in 7-Stellung, Pyr=Pyrrolidino
No. Z X1 R η F. 0C Pyrr olid inium 1560, 1580 -
salz F. 0C : cm"1 I.R.
1 4-F-C6H4 Pyr CH 2 148-15OA 214-216 144-145 ί
2 4-Cl-C6H4 Il H 3 2 123-125 _. i 1570,1655
cm-1 i.R.		 173-175
3 4-F-C6H4 Il t.C4H9 2 196-198 - ! 219-220 194-196 ,
4 Il * Il F 2 222-224 163-164
-I79-I82 186
5 2-F-CJBL
6 4		 Il Cl 1 I92-I94 194-195
6 2,6-Cl2-C6H3 Il If 2 - 168-169-A
IS- 4-F-C6K4 . OH CH3 2 141-143 197-193
8 4-Ci-C6H4 H It 2 - 175-176
9 4-F-C6H4 It t".C4H9 2 187-189 190-191
10 i|_F_C E OH . F 2 218-219 175-177
11 2-F-C6H4 It Cl 1 256-257 173-175
12 It ti ti 2 126-127B 194-195
13 ~" ■ G ii It Il 1 201-203 159-161 .
14 It It It 2 I 175-177 185-187 :
15 4- ei- c κ
6 4		 II tt 1 ι 213-215 204-205
16 II tt ti 2 205-207 169-170
17 2,6-Cl2-CgH ti It 2 ! 173-175 190-191 ;
18 * 263 ti It 2 -: 163-166 185-186
19 * 263 JI If 2 213-214 195-196
20 3-Cl 4-F-C..H
1 63		 It Il 2 176-178 188-190 :
21 4-CH3-C6H4 It Il 2 211-212 193-194
22 C6H5
cyclohexyl		 It Il 2 25Od
23 3-pyridyl ti Il 2 200-202C
24 3-CH -2-pyridyl
5-Cl-2-pyridyl		 It Il 2
25 2-pyrimi dinyl II Il 2
26 2-pyrazinyl It It 2
27 It Il 2
28 ti Il 2
609 B 1 6/ 1 1 I 2
A = Acetonitril; B = Methanol; C = Essigester fUr die Umkristallisation.
Beispiel 17
Ein Gemisch von 8 g N-(3,4-Dichlorphenyl)-^-chlor-S-hydroxy-2,3-dihydro-l-benzothiepin-l,l-dioxyd-4-carbonsäureamid in 100 ml 95%igem wässerigem Aethanol wird unter Rühren bei Zimmertemperatür mit einer Lösung von 0,7 g Natriumhydroxyd in 15 ml Methanol auf einmal versetzt. Das Gemisch wird auf 50 erwärmt und man lässt es in einer Stunde auf Zimmertemperatur abkühlen. Das Reaktionsgemisch wird filtriert, das Filtrat eingedampft und der Rückstand mit einem Gemisch von Aethanol-Diäthylather (1:9) trituriert. Man erhält das entsprechende Natriumsalz-monohydrat, welches bei 225 unter Zersetzung schmilzt.
In analoger Weise wird auch das Natriumsalz-monohydrat des N- (p-Fluorphenyl)-7-chlor-5-hydroxy-2,3-dihydro-l-benzothiepinl,l-dioxyd-4-carbonsäureamids hergestellt. Es schmilzt bei 260 unter Zersetzung.
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Claims (1)

  1. Patentansprüche L Ό °L
    1. Verfahren zur Herstellung von neuen 2,3-Dihydro-l-benzothiepin~4-carbonsä*ureamiden der allgemeinen Formel I
    (D,
    worin Ph einen unsubstituierten oder durch eine oder mehrere Niederalkyl-, Niederalkoxy-, Niederalkylthio-, Trifluormethyl-, Cyan- oder Nitrogruppen oder ein oder mehrere Halogenatome substituierten 1,2-Phenylenrest bedeutet, X
    für Hydroxy, Niederalkoxy, Niederalkanoyloxy, Di-niederalkylamino oder Niederalkylenamino steht, Am Amino, Mono- oder Di-(niederalkyl oder hydroxyniederalkyl)-amino, Niederalkylenamino, Mono-aza-, Mono-oxa- oder Mono-thia-niederalkylenamino, Cycloalk'ylamino, H-Ph-Amino, N-Niederalkyl-H-Ph-amino, Hc-Amino oder N-Niederalkyl-Hc-amino bedeutet, worin Hc für einen heterocyclischen Rest aromatischen Charakters ausgewählt von Furyl, Thienyl, Pyrryl, 1,2- oder 1,3-Oxazolyl oder -Thiazolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Pyridyl, Pyridazinyl, Pyrimidyl oder Pyrazinyl, oder für deren Niederalkylderivate steht, der Rest alk einen Niederalkylenrest bedeutet, der das benachbarte Schwefelatom vom quaternä"ren Kohlenstoffatom durch zwei Kohlenstoff atome trennt, und η für eine ganze Zahl von 0 bis 2 steht, und ihren therapeutisch
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    ^ 25Λ2329
    verwendbaren Salzen mit Basen, dadurch gekennzeichnet, dass man
    a) ein entsprechendes 2,3-Dihydro-l-benzothiepin-4-carbonsäure-ester, -anhydrid oder -halogenid der allgemeinen Formel III
    (in),
    worin Y Niederalkoxy, Alkanoyloxy oder Halogen bedeutet, mit einem Amin der allgemeinen Formel H-Am ,umsetzt oder
    b) an ein entsprechendes 4-unsubstituiertes 2,3-Dihydro-lbenzothiepin der allgemeinen Formel IV
    (IV)
    ein Isocyanat der allgemeinen Formel Am"=CO, worin Am" eine aus der Gruppe Am ausgewählte primäre oder sekundäre Aminogruppe bedeutet, anlagert, und, wenn erwünscht, ein erhaltenes Produkt in eine andere erfindungsgemässe Verbindung umwandelt, und/oder, wenn erwünscht, eine erhaltene freie Verbindung in ein therapeutisch verwendbares Salz mit einer Base überführt.
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    2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass
    man einen erhaltenen Enoläther oder ein erhaltenes Enamin durch
    saure Hydrolyse in das entsprechende Enol überführt.
    3. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man ein erhaltenes Enol durch Umsetzung mit
    einer Base oder mit einem Alkalimetallhydrid in sein therapeutisch verwendbares Salz umwandelt.
    4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 und 3, dadurch gekennzeichnet, dass man ein erhaltenes Enolsalz zu einem im Anspruch 1 definierten Enolester acyliert.
    5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man ein erhaltenes Enol der allgemeinen Formel I durch Umsetzung mit einem Di-niederalkylamin oder Niederalkylenamin in ein Enamin der im Anspruch 1 gezeigten Formel I überführt.
    6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene Verbindung der im Anspruch 1 gezeigten Formel I, worin η für Null steht, mit einem milden Oxydationsmittel zu dem entsprechenden 1-Oxyd oxydiert.
    7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene Verbindung der im Anspruch 1
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    gezeigten Formel I, worin η Null oder 1 bedeutet, mit einem starken Oxydationsmittel zu dem entsprechenden 1,1-Dioxyd oxydiert.
    8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass man ein auf beliebiger Verfahrensstufe erhaltenes Zwischenprodukt als Ausgangsmater.ial verwendet und die übrigbleibenden Verfahrensschritte durchfuhrt, oder das Verfahren auf irgendeiner Stufe abbricht, oder einen Ausgangsstoff unter den Reaktionsbedingungen bildet oder.in Form eines Salzes oder eines reaktionsfähigen Derivates verwendet.
    9. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der im Anspruch 1 gezeigten
    Formel I, worin Ph einen unsubstituierten oder durch eine oder zwei, gleiche oder verschiedene Niederalkyl-, Niederalkoxy-, Niederalkylthio-, Trifluormethyl-, Cyan- oder Nitrogruppen oder ein oder zwei, gleiche oder verschiedene Halogenatome substituierten 1,2-Phenylenrest bedeutet, X für Hydroxy, Niederalkoxy, Niederalkanoyloxy, Dinieder a Ikylamino oder Niederalkylenamino steht, Am Amino, Mono- oder Di-(niederalkyl oder hydroxy-niederalkyl)-amino, Niederalkylenamino, Piperazino, 4-Niederalkyl-piperazino, Morpholino, Thiomorpholino, Cycloalkylamino mit 3 bis 7 Ringkohlenstoffatomen, H-Ph-Amino, N-Niederalkyl-H-Ph-amino, Hc-Amino oder N-Niederalky 1-Hc-amino bedeutet, worin Hc für einen heterocyclischen Rest aromatischen Charakters ausgewählt von Furyl, Thienyl, Pyrryl, 1,2- oder 1,3-öxa-
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    zolyl oder -Thiazolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Pyridyl, Pyridazinyl, Pyrimidyl oder Pyrazinyl, oder flir deren Niederalkylderivate steht, der Rest alk einen Niederalkylenrest bedeutet, der das benachbarte Schwefelatom vom quaternären Kohlenstoffatom durch zwei Kohlenstoffatome trennt, und η für eine ganze Zahl von 0 bis 2 steht, und ihre therapeutisch verwendbaren Salze mit Basen herstellt.
    10. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der im Anspruch 1 gezeigten-Formel I, worin Ph 1,2-Phenylen, (Niederalkyl)-1,2-phenylen, (Niederalkoxy)-1,2-phenylen, (Niederalkylthio)-l,2-phenylen, Mono- oder Dir(halogen)· 1,2-phenylen oder (Tr i fluorine thy 1) -1,2-phenylen bedeutet, X für Hydroxy, Niederalkanoyloxy, Di-niederalkylamino oder Niederalkylenamino mit 5 bis 7 Ringgliedern steht, Am Mono- oder Di-niederalkylamino, Niederalkylenamino mit 5 bis 7 Pv-inggliedern, Cycloalkylamino mit 5 bis 7 Ringgliedern, H-Ph-Amino oder Hc-Amino bedeutet, worin Hc für 2- oder 3-Furyl, -Thienyl oder -Pyrryl, 5-Methyl-3-l,2-oxazolyl oder -thiazolyl, 2-1,3-Oxazolyl oder -Thiazolyl, 3-Pyrazolyl, 2-Imidazolyl, 2-, 3- oder 4-Pyridyl, 4-Pyridazinyl, 2-Pyrimidyl oder 2-Pyrazinyl, oder für deren im Ring mono-methylierten Derivate steht, der Rest alk 1,2-Aethylen oder 1,2-Propylen bedeutet, und η für eine ganze Zahl von 0 bis 2 steht, und ihre therapeutisch verwendbaren Salze mit Basen herstellt.
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    11. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der allgemeinen Formel II
    (II),
    worin R Methyl, tert.-Butyl, Methoxy, Methylthio, Fluor, Chlor, Brom oder Trifluormethyl bedeutet, X' für Hydroxy, Acetoxy, Pyrrolidino oder Piperidino steht, Am' (Phenyl, Tolyl, Anisyl, Methylthiophenyl, Mono- oder Di-fluorphenyl, Mono- oder Di-chlorphenyl, Bromphenyl, Trifluormethy!phenyl, 5-Methyl-3-l,2-oxazolyl oder -thiazolyl, 2-1,3-Oxazolyl oder -Thiazolyl, 3-Pyrazolyl, 2-Imidazolyl, 2-, 3- oder 4*·Pyridyl)-amino bedeutet, und η für eine ganze Zahl von 0 bis 2 steht, und ihre Natrium-, Kalium-, Ammonium-, Mono-, Di-' oder Trimethylammonium-, Mono-, Di- oder Triiäthylammonium-, Pyrrolidinium-, Morpholinium- oder H-Am-Salze, worin Am die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, herstellt.
    12. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3 und 5 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der im Anspruch 11 gezeigten allgemeinen Formel II, worin R Chlor bedeutet und in 7-Stellung steht, X Hydroxy oder Pyrrolidino bedeutet, Am für Mono- oder Di-fluorphenylamino oder Mono- oder Di-chlorphenylamino steht, und η eine ganze Zahl von 0 bis 2 bedeutet, und ihre Natrium-, kalium-, Ammonium-, Mono-, Di- oder Trimethylammonium-, Mono-, Di-
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    oder Triäthylammonium-, PyrroIidinium-, Morpholiniuin-, Anilinium oder 2-Pyridylammoniumsalze herstellt.
    13. Verfahren nach einem der Ansprüche 1, 5, 7 und 8, dadurch gekennzeichnet, dass man N-(p-Fluorphenyl)-7-chlor-5-pyrrolidino-2,3-dihydro-1-benzothiepin-!,l-dioxyd-4-carbonsäureamid herstellt.
    14. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, 7 und 8, dadurch gekennzeichnet, dass man N-(2,4-Dichlorphenyl)-7-chlor-5-hydroxy-2,3-dihydro-1-benzothiepin-l,l-dioxyd-4-carbonsäureamid und seine therapeutisch verwendbaren Salze mit Basen herstellt.
    15. Das in den Beispielen 9 bis 17 beschriebene Verfahren.
    16. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von Verbindungen der im Anspruch 1 gezeigten allgemeinen Formel I, worin X Hydroxy, Niederalkoxy, Di-niederalkylamino oder Niederalkylenamino bedeutet, und die anderen Symbole die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, und ihre therapeutisch verwendbaren Salze mit Basen, dadurch gekennzeichnet, dass man
    a) ein entsprechendes 2,3-Dihydro-l-benzothiepin-4-carbonsäureester, -anhydrid oder -halogenid der allgemeinen Formel III
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    π - COY
    Ph alk (III),
    worin Y Niederalkoxy, Alkanoyloxy oder Halogen bedeutet, mit einem Amin der allgemeinen Formel H-Am umsetzt oder
    b) an ein entsprechendes 4-unsubstituiertes 2,3-Dihydro~l~ benzothiepin der allgemeinen Formel IV
    (IV)
    ein Isocyanat der allgemeinen Formel Am"=CO; worin Am" eine aus der Gruppe Am ausgewählte primäre oder sekundäre Aminogruppe bedeutet, anlagert, und, wenn erwünscht, ein erhaltenes Produkt in eine andere erfindungsgemässe Verbindung umwandelt, und/oder, wenn, erwünscht, eine erhaltene freie Verbindung in ein therapeutisch verwendbares Salz mit einer Base überführt.
    17. Verfahren nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, dass man einen erhaltenen Enoläther oder ein erhaltenes Enamin durch saure Hydrolyse in das entsprechende Enol überführt.
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    18. Verfahren nach einem der Ansprüche 16 und 17, dadurch gekennzeichnet, dass man ein erhaltenes Enol durch Umsetzung mit einer Base in sein therapeutisch verwendbares Salz umwandelt.
    19. Verfahren nach einem der Ansprüche 16 und 17, dadurch gekennzeichnet, dass man ein erhaltenes Enol der allgemeinen
    Formel I durch Umsetzung mit einem Di-niederalkylamin oder Niederalkylenamin in ein Enamin der im Anspruch 1 gezeigten Formel I überführt.
    20. Verfahren nach einem der Ansprüche 16 bis 19, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene Verbindung, worin η für
    Null steht, mit einem milden Oxydationsmittel zu dem entsprechenden 1-Oxyd oxydiert.
    21. Verfahren nach einem der Ansprüche 16 bis 20, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene Verbindung, worin η Null oder 1 bedeutet, mit einem starken Oxydationsmittel zu dem entsprechenden 1,1-Dioxyd oxydiert.
    22. Verfahren nach einem der Ansprüche 16 bis 21, dadurch gekennzeichnet, dass man ein auf beliebiger Verfahrensstufe erhaltenes Zwischenprodukt als Ausgangsmaterial verwendet und die übrigbleibenden Verfahrensschritte durchführt, oder das Verfahren auf irgendeiner Stufe abbricht, oder einen Ausgangsstoff unter den
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    Reaktionsbedingungen bildet oder in Form eines Salzes oder eines reaktionsfähigen Derivates verwendet.
    23. Verfahren nach einem der Ansprüche 16 bis 22, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der im Anspruch 1 .gezeigten Formel I, worin X Hydroxy, Niederalkoxy, Di-niederalkylamino oder Niederalkylenamino bedeutet, und die anderen Symbole die im Anspruch 9 angegebenen Bedeutungen haben, und ihre therapeutisch verwendbaren Salze mit Basen herstellt.
    24. Verfahren nach einem der Ansprüche 16 bis 22, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der im Anspruch 1 gezeigten Formel I, worin X Hydroxy, Di-niederalkylamino oder Niederalkylenamino mit 5 bis 7 Ringgliedern bedeutet, und die anderen Symbole die im Anspruch 10 angegebenen Bedeutungen haben, und ihre therapeutisch verwendbaren Salze mit Basen herstellt.
    25. Verfahren nach einem der Ansprüche 16 bis 22, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der im Anspruch 11 gezeigten Formel II, worin R Methyl, Methoxy, Methylthio, Fluor, Chlor, Brom oder Trifluormethyl bedeutet, X' für Hydroxy, Pyrrolidino oder Piperidino steht, und die anderen Symbole die im Anspruch 11 angegebenen Bedeutungen haben, und ihre im Anspruch 11 genannten Salze herstellt.
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    26. Verfahren nach einem der Ansprüche 16, 21 und 22, dadurch gekennzeichnet, dass man N-(p-Fluorphenyl)-7-chlor-5-pyrrolidino-2,3-dihydro-1-benzothiepin-1,l-dioxyd-4-carbonsäureamid
    herstellt.
    27. Das in den Beispielen 1 bis .6 und 8 beschriebene Verfahren.
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    (28. ) Verbindungen der allgemeinen Formel I
    C- ' Cn- COAm h lk
    (D,
    V7orin Ph einen unsubstituierten oder durch eine oder mehrere Niederalkyl-, Niederalkoxy-, Niederalkylthio-, Trifluormethyl-j Cyan- oder Nitrogruppen oder ein oder mehrere Halogenatome substituierten 1,2-Phenylenrest bedeutet, X
    für Hydroxy, Niederalkoxy, Niederalkanoyloxy, Di-niederalkylamino oder Niederalkylenamino steht, Am Amino, Mono- oder Di-(niederalkyl oder hydroxyniederalkyl)-amino, Niederalkylenamino, Mono-aza-, Mono-oxa- oder Mono-thia-niederalkylenamino, Cycloalkylamino, H-Ph-Amino, N-Niederalkyl-H-Ph-amino, Hc-Amino oder N-Niederalkyl-Hc-amino bedeutet, worin Hc für einen heterocyclischen Rest aromatischen Charakters ausgewählt von Furyl, Thienyl, Pyrryl, 1,2- oder 1,3-Oxazolyl oder -Thiazolyl, Pyrazolyl, Imid.azolyl, Pyridyl, Pyridazinyl, Pyrimidyl oder Pyrazinyl, oder für deren Niederalkylderivate steht, der Rest alk einen Niederalkylenrest bedeutet, der das benachbarte Schwefelatom vom quaternären Kohlenstoffatom durch zwei Kohlenstoffatome trennt, und η für eine ganze Zahl von 0 bis 2 steht.
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    29. Verbindungen der im Anspruch 28 gezeigten Formel I,
    worin Ph einen unsubstituierten oder durch eine oder zwei, gleiche oder verschiedene Niederalkyl-, Niederalkoxy-, Niederalkylthio-, Tr i fluorine thy 1-, Cyan- oder Nitrogruppen oder ein oder zwei, gleiche oder verschiedene Halogenatome substituierten 1,2-Phenylenrest bedeutet, X für Hydroxy, Niederalkoxy, Niederalkanoyloxy, Diniederalkylamino oder Niederalkylenamino steht, Am Amino, Mono- oder Di-(niederalkyl oder hydroxy-niederalkyl)-amino, Niederalkylenamino, Piperazino, 4-Niederalkyl-piperazino, Morpholino, Thiomorpholino, Cycloalkylamino mit 3 bis 7 Ringkohlenstoffatomen, H-Ph-Arnino, N-Niederalkyl-H-Ph-amino, Hc-Amino oder N-Niederalkyl-Hc-amino bedeutet, worin Hc für einen heterocyclischen Rest aromatischen Charakters ausgewählt von Furyl, Thienyl, Pyrryl, 1,2- oder 1,3-Oxa-2olyl oder -Thiazolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Pyridyl, Pyridazinyl, Pyrimidyl oder Pyrazinyl, oder für deren Niederalkylderivate steht, der Rest alk einen Niederalkylenrest bedeutet, der das benachbarte Schwefelatom -vom quaternären Kohlenstoffatom durch zwei Kohlenstoffatorae trennt, und η für eine ganze Zahl von 0 bis 2 steht.
    30. Verbindungen der im Anspruch 28 gezeigten allgemeinen Formel I, worin Ph 1,2-Phenylen, (Niederalkyl)-1,2-phenylen, (Niederalkoxy) -1,2- phenylen, (Niederalkylthio)-l,2-phenylen, Mono- oder Di-(halogen)-1,2-phenylen oder (Trifluormethyl)-l,2-phenylen bedeutet, X für Hydroxy, Niederalkanoyloxy, Di-niederalkylamino oder Niederalkyl
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    ν*.
    amino mit 5 bis 7 Ringgliedern steht, Am Mono- oder Di-niederalkylamino, Niederalkylenamino mit 5 bis 7 Ringgliedern, Cycloalkylamiiio mit 5 bis 7 Ringgliedern, H-Ph-Amino oder Hc-Amino bedeutet, worin Hc für 2- oder 3-Furyl, -Thienyl oder -Pyrryl, 5-Methyl-3-l,2-oxazolyl oder -thiazolyl, 2-1,3-Oxazolyl oder -Thiazolyl, 3-Pyrazolyl, 2-Imidazolyl, 2-, 3- oder 4-Pyridyl, 4-Pyridazinyl, 2-Pyrimidyl oder 2-Pyrazinyl, oder fUr deren im Ring mono-methyIierten Derivate steht, der Rest alk 1,2-Aethylen oder 1,2-Propylen bedeutet, und xi für eine ganze Zahl von 0 bis 2 steht»
    Verbindungen der allgemeinen Formel II
    COAm1
    (II),
    worin R Methyl, tert.-Butyl, Methoxy, Methylthio, Fluor, Chlor, Brom oder Trifluorinethy1 bedeutet, X1 für Hydroxy, Acetoxy, Pyrrolidino oder Piperidino steht, Am1 (Phenyl, Tolyl, Anisyl, M.ethylthiophenyl, Mono- oder Di-fluorphenyl, Mono- oder Di-chlorphenyl, Bromphenyl, Trxfluormethylphenyl, 5-Methyl-3-l,2-oxazolyl oder -thiazolyl, 2-1,3-0xazolyl oder -Thiazolyl, 3-Pyrazolyl, 2-Imidazolyl, 2-, 3- oder 4-Pyridyl)-amino bedeutet, und η für eine ganze Zahl von 0 bis 2 steht.
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    32. Verbindungen der im Anspruch 31 gezeigten allgemeinen Formel II, worin R Chlor bedeutet und in 7-Steilung steht, X Hydroxy oder Pyrrolidino bedeutet, Am für Mono- oder Di-fluorphenylamino oder Mono- oder Di-chlorphenylamino steht, und η eine ganze Zahl von 0 bis 2 bedeutet!,
    33. Die im Beispiel 5 genannten Verbindungen der im Anspruch gezeigten allgemeinen Formel II.
    34. Die im Beispiel 16 genannten Verbindungen der im Anspruch 31 gezeigten allgemeinen Formel II, in freier Form.
    35. N-(2-Pyridy1)-7-chlor-5-hydroxy-2,3-dihydro-1-benzothiepin-1,l-dioxyd-4-carbonsäureamide
    36. N-(p-Fluorphenyl)-T-chlor-S-pyrrolidino^,3-dihydrol-benzothiepin-l,l-dioxyd-4-carbonsMureamid.
    37. N-(p-Fluorphenyl)-7-chlor-5-hydroxy-2,3-dihydro-lbenzothiepin-1,l-dioxyd-4-carbonsäureamid.
    38. N-(p-Fluorphenyl)-7-chlor-5-pyrrolidino-2,3-dihydrol-benzothiepin-l-oxyd-4-carbonsäureamid.
    39. N-(p-Fluorphenyl)-7-chlor-5-hydroxy-2,3-dihydro-l-benzothiepin-l-oxyd-4-carbonsMureamid.
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    40. N-(p-Fluorphenyl)-7-chlor~5-dimethylaTnino-2,3-dihydro~ 1-benzothiepin-l, l-dioxyd-4-carbonsäureamid.
    41. N-(3,4-Dichlorphenyl)-7-chlor-5-pyrrolidino~2,3-dihydro-1-benzothiepin-l,l-dioxyd-4-carbonsäureamid.
    42. N-(3j4-Dichlorphenyl)-7-chlor-5-hydroxy-2,3-dihydro-1-benzothiepin-l,l-dioxyd-4-carbonsäureamid.
    43. N-(2,4-Dichlorphenyl)-7-chlor-5-pyrrolidino-2,3-dihydro-1-benzothiepin-l, 1-dioxyd-4-car bonsäur eatnid.
    44. N-(2,4-Dichlorphenyl)-7-chlor-5-hydroxy-2,3-dihydro-1-benzothiepin-l,l-dioxyd-4-carbonsäureamid.
    45. N-(p-Fluorphenyl)-5-acetoxy-2,3-dihydro-l-benzothiepin~ l,l-dioxyd-4-carbonsäureamid.
    46. N-(p-Fluorphenyl)-8-chlor-5-pyrrolidino-2,3-dihydro-lbenzothiepin-1,l-dioxyd-4-carbonsäureamid.
    47. N-(p-FluorphenyI)-8-chlor-5-hydroxy-2,3-dihydro-1-benzothiepin-l, l-dioxyd-4-carbonsäur eamid.
    48. N-(p-Chlorphenyl)-8-chlor-5-pyrrolidino-2,3-dihydro-1-benzo thiepin-1, l-'dioxyd-4-car bonsäur eamid.
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    49. N-(p~Chlorphenyl)-8-chlor-5-hydroxy-2,3-dihydro-lbenzothiepin-1,l-dioxyd-4-carbonsäureamid.
    50. Die in den Ansprüchen 28 bis 35, 37, 39, 42, 44, 47 und 49 genannten 5-Hydroxy-Verbindungen in Form ihrer therapeutisch verwendbaren Salze mit Basen.
    51. Die in den Ansprüchen 28 bis 35, 37, 39, 42, 44, 47 und 49 genannten 5~Hydroxy-Verbindungen in Form ihrer Natrium-, Kalium-, Ammonium-, Mono-, Di- oder Tr ime thy I ammonium-, Mono-, Di- oder Triäthy1ammonium-, Pyrrolidinium-, Morpholinium- oder H-Am-Salze, worin Am die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat.
    52. Die in den Ansprüchen 37, 42 und 44 genannten Verbindungen in Form ihrer Natrium- oder Pyrrolidiniumsalze.
    53. Pharmazeutische Präparate gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer der in den Ansprüchen 28 bis 52 genannten Verbindungen.
    FO 3.34 (Za)Za/hl
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