DE2514334A1 - Neue pyridinderivate, verfahren zu deren herstellung und ihre verwendung in pharmazeutischen zusammensetzungen - Google Patents

Neue pyridinderivate, verfahren zu deren herstellung und ihre verwendung in pharmazeutischen zusammensetzungen

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DE2514334A1
DE2514334A1 DE19752514334 DE2514334A DE2514334A1 DE 2514334 A1 DE2514334 A1 DE 2514334A1 DE 19752514334 DE19752514334 DE 19752514334 DE 2514334 A DE2514334 A DE 2514334A DE 2514334 A1 DE2514334 A1 DE 2514334A1
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pyridine
methyl
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Jacques E Delarge
Andre H Georges
Charles L Prof Lapiere
Leopold N Thunus
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A Christiaens SA
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Description

PA' EMI ANWÄLTE
DR.-1NG. VON KREISLER DR.-ING. SCHÖN WALD DR.-1NG. TH. MEYER DR. FUES DlPL-CKEM. ALEK VON KREISLER DlPL-CHEM. CAROLA KELLER BKBMBaNffNB DIPL-ING. SELTING
5KOLNLDEICHMANNHAUs 2514334
Köln, den 1. April 1975 AvK IM
A. Christiaens. S.A., Rue de liEtuve 6o, Brüssel/Belgien
50984 1 / 1 004
25U334
Neue Pyridinderivate, Verfahren zu deren Herstellung und ihre Verwendung in pharmazeutischen Zusammensetzungen
Die Erfindung betrifft neue Pyridinderivate mit wert vollen pharmazeutischen Eigenschaften.
Die'erfindungsgemäßen Pyridinabkömmlinge entsprechen der allgemeinen Formel I
(D,
in welcher R. ein in 3- oder 5-Stellung stehender Substituent einer der folgenden Formeln:
- C N p
- C 0 N'
wobei R-. und R.} welche gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom oder einen gegebenenfalls durch eine Alkoxygruppe mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen oder durch eine Methylpiperazinylgruppe substituierten Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeuten, oder zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom einen Pyrrolidin-, Piperidin-, Methylpiperidin-, Morpholin-, Methylpiperazin- oder Homopiperidin-Ring bilden können,
und Rp eine Alkylpiperazinylgruppe mit einem C^-C,-Alkylrest oder eine Hydroxyä'thylpiperazinylgruppe in 2-, A- oder 6-Stellung sein kann»
Die Erfindung bezieht sich desweitern auf die Säureadditionssalze der Verbindungen der obigen Formel I, sowie auf ein Verfahren zur Herstellung dieser neuen Pyridinderivate der allgemeinen Formel I.
-2-
S03841/1004
.^ 25H334
Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen der Formel I ist dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel II:
(ID,
in welcher R. ein in Position 3 oder 5 stehender Substituent der oben angegebenen Bedeutung und X ein Halogenatom und bevorzugt ein Chloratom in Position 2, 4 oder 6 bedeuten, mit einem C -C -Alkylpiperazin oder mit HydroxyäthylDiperazin umgesetzt wird.
Die nach dem erfindungsgeraäßen Verfahren erhaltenen Verbindungen der Formel I können auf bekannte Art in deren Säureadditionssa.lze überführt werden, wobei die Chlorhydrate (Hydrochloride) bevorzugt werden.
Die erfindungsgemäßen neuen Verbindungen besitzen wertvolle entzündungshemmende, anti-pyretische und kardiovaskuläre Eigenschaften.
Die entzündungshemmenden Eigenschaften dieser Verbindungen wurden durch folgenden Versuch bestätigt:
Die zu untersuchenden Verbindungen werden in Form von frisch hergestellten Lösungen oder Suspensionen Ratten eine Stunde vor der Injektion von Carragheen, einem bekannten Entzündungen hervorrufenden Mittel, in eine Hinterpfote, oral verabreicht. Das Carragheen wird in Form einer wässerigen Lösung oder Suspension in die Sohle der rechten Hinterpfote injiziert, und die linke Pfote dient zum Vergleich. Jedem Tier wird zum Beispiel 0,05 ml einer wässerigen Lösung, welche 1 <?» Carragheen und 0,9 i° Kochsalz enthält, eingegespritzt.
Vier Stunden nach dieser Injektion wird das Ausmaß der Schwellung plethysmographisch festgestellt und in Prozent des Volumens der Vergleichspfote ausgedrückt.
-3-
509841/1004
25H334
Die entzündungshemmende Wirkung wird als prozentuale Inhibition durch Vergleich zwischen den mit der zu untersuchenden Verbindung behandelten Ratten und den nicht behandelten Vergleichstieren ausgedrückt.
Die in diesen vergleichenden Versuchen erhaltenen Ergebnisse, welche sich jeweils auf die Verabreichung von 100 mg/kg einer Verbindung der Formel I beziehen, sind in der folgenden Tabelle I aufgeführt.
Tabelle I
Bezugs- Verbindung Inhibitionsrate
f StI \
Nummer des Beispiels (f°)
eines durch Carragheen
hervorgerufenen Oedems
LT 137 1 51,2
139139 3 44,4
141 4 40,0
150 9 32,0
155 14 44,8
174 7 28,8
290 5 48,8
333 24 60,8
334 25 55,2
335 26 60,0
Phenylbutazon 41
Methiazinsäure 46
Azetyl Salizylsäure O
Plufenaminsäure 34
NifIuminsäure 32
Verschiedene Verbindungen der Formel I besitzen außerdem wertvolle kardiovaskuläre Eigenschaften, und können als Vasodilatatoren und blutdrucksenkende Mittel eingesetzt werden, deren Wirkung eine primäre oder sekundäre periphere Blutgefäßerweiterung sein kann.
Nach Verabreichung einer erfindungsgemäßen Verbindung in der angegebenen Dosis wurde bei den Versuchstieren
S 0 9 8 4 1 η 0 0 U
25H334
-S.
(Hunden) die dadurch hervorgerufene Modifikation folgender Parameter festgestellt: Wirkung auf das Elektrokardiogramm, der linke Ventrikeldruck, der vergrößerte Telediastoledruck, die Änderung des Ventrikeldrucks in Bezug auf die Zeit (dp/dt), der Aortendruck,sowie der mittlere und pulsatorische Blutdurchfluß in der linken Karotide und in der Femoralarterie.
Es konnten folgende typischen kardiovaskulären Eigenschaften festgestellt werden:
Verb ine
Kode-Nr.		 lung
aus
Beispiel		 Dosis
mg/kg)		 Blutfl
erhöhu
Karot.		 uß-
ng W
Femor.		 Effekt auf
Blutdruck
LT 333 24 4 - 8 •100 100
LT 149 15 4 300 200
LT 164 11 2 80 leichte Minderung
4 120 80
10 300
LT 155 14 2 60 gedruckt auf 150
bis 75 Torr
4 11 auf 135 bis 65 T.
LT 335 26 2 300 50 keine Änderung
4 gedruckt auf 150
bis 90 Torr
LT 334 25 2 75 schneller Abfall
auf 130 bis 90 Torr
4 50 schneller Abfall
auf 130 bis 40 Torr
LT 147 10 2 150 100 gedrückt auf 160
bis 100 Torr
4
8		 verlängerte Minde
rung auf 160 bis 70
Torr
Il Il Il
Die Erfindung bezieht sich desweitern auf pharmazeutische Zusammensetzungen, welche neben einem üblichen Trägerstoff als Aktivsubstanz eine oder mehrere Verbindungen der Formel I enthalten. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können per os, rektal oder parenteral verabreicht werden oder zur
topischen Applikation dienen.
-5-
509841/1004
25U334
Die für eine orale Verabre ichung vorgesehenen pharmazeutischen Zusammensetzungen können zum Beispiel als Einheitsdosen in der Form von Tabletten, Dragees oder Kapseln vorliegen, welche eine oder mehrere der erfin-•dungsgemäßen Verbindungen im Gemisch mit einer üblichen pharmazeutischen Träger- oder Verdünnungssubstanz enthalten.
Die erfindungsgemäßen Zubereitungen können ebenfalls in der Form einer flüssigen, zum Beispiel wässerigen Lösung oder Dispersion als Sirup, Elixir, usw., per os verabreicht werden.
Die pharmazeutischen Zusammensetzungen gemäß der Erfindung können außerdem in der Form von Injektionslösungen, welche zum Beispiel eine oder mehrere der Verbindungen der Formel I als Aktivsubstanz enthalten, gegebenenfalls mit einem Lösungsvermittler, parenteral verabreicht werden.
Für eine rektale Applikation kö'nnen die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen auch mit einer Suppositorienbasis vermischt werden.
Für äußere, topische Anwendungen, können die erzündungshemmenden Verbindungen in Salbenform verwandt werden.
Die zu verabreichenden Dosen der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I hängen von der Aktivität der jeweiligen Verbindung, dem Gesundheitszustand des Patienten und der Art der Verabreichung ab. In der Regel bestehen die täglichen Dosen bei oraler oder rektaler Applikation 50 bis 1000 mg, welche a.uf eine bis vier Einzeldosen verteilt werden können, bei parenteraler Applikation 20 bis 500 mg in einer einzigen Tagesdosis.
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I wird in den folgenden Beispielen 1 bis 4 2 näher erläutert.
-S-
509841 /1004
-G-
Beispiele 1-4
25H334
Die folgenden Verbindungen:
- 2-(4'-Methyl-1'-piperazinyl)-pyridin-3-methylcarboxamid (Beispiel 1)
- 2-(4'-Methyl-1'-piperazinyl)-pyridin-3-dimethylcarboxamid (Beispiel 2)
- 2-(4'-Methyl-1'-piperazinyl)-pyridin-3-äthylcarboxamid (Beispiel 3)
- 2-(4'-Methyl-1'-piperazinyl)-pyridin-3~isopropylcarboxamid (Beispiel 4)
können wie folgt hergestellt werden:
Die Mischung von 10 g einer chlorierten Verbindung der Formel II, von 30 bis 40 ml Toluol und von 10 g N-Methylpiperazin wird während 4 Stunden auf Rückflußtemperatur erhitzt. Nach Abkühlung wird die Lösung unter vermindertem Druck zu einem öligen Rückstand eingedampft. Nach Zugabe von 20 ml Wasser und 20 ml NaOH wird die Reaktionsmischung mit Chloroform behandelt und die Extrakte werden getrocknet und einer Destillation unterworfen.
Die Tabelle II gibt die physikalischen Eigenschaften der derart erhaltenen Verbindungen an.
Tabelle II
Ausgangsstoff
der Formel II mit X=Cl und R=
Endprodukt
des Beispiels
Ausbeute
Kochpunkt
(°C/Torr)
Schmelzpunkt
(0C)
CONHCH-. CON(CH3)2
CONHC0H1-2 5
CONHCH(CH-.)
,(D
60 60 60 70
184-87°/0,5 185-190V1
185-9O°/O,8 187-92°/0,5
95-97° 235 69 81
(D (2)
(3)
kristallisiert beim Stehen
aus' einer Azetonlösung durch Einführen von gasförmiger Salzsäure als Hydrochlorid gefällt
unter Stickstoffatmosphäre destilliert.
-7-
509841/100A
25U334
Beispiele 5-9
Die Herstellung der Verbindungen:
- 2-(4'-Methyl-1'-piperazinyl)-5-cyanopyridin (Beispiel 5)
- 2-(4'-Methyl-1 l-pipera.zinyl)-pyridin-5-methylcarboxamid (Beispiel 6)
- 2-(4'-Methyl-1'-piperazinylJ-pyridin-S-dimethylcarboxaraid (Beispiel 7)
- 2-(4'-Methyl-1'-piperazinylJ-pyridin-S-äthylcarboxamid (Beispiel 8)
- 2-(4'-Methyl-1'-piperazinyl)-pyridin-5-isopropylcarboxamid (Beispiel 9)
erfolgt nach folgender allgemeiner Methode:
10 g eines chlorierten Ausgangsproduktes der Formel II werden mit 30 bis 40 ml Toluol und 10 g N-Methylpiperazin während 4 Stunden auf Rückflußtemperatür erhitzt. Die abgekühlte Lösung wird alsdann unter vermindertem Druck eingedampft, und nach Zugabe von 20 ml Wasser und 20 ml NaOH (lOprozentig) mit Chloroform extrahiert. Der getrocknete Extrakt wird unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand in Petroleumäther aufgenommen. Durch Rühren wird die Fällung beschleunigt und das gefällte Produkt wird a.bgefiltert und in Petroleumäther umkristallisiert.
Die analytischen und physikalischen Eigenschaften der erhaltenen Verbindungen sind in der folgenden Tabelle III aufgeführt.
Tabelle
III
Ausgangsprodukt
der Formel II
mit X=Cl und R.=		 End
produkt
ν. Bsp.		 Aus
beute		 gefunden - Schmelz-
; J punkt
^ (0C)		 A η a 1 y s e
CN 5 75 61-62,5 C H N
CONHCH 6 60 112-113 65,34
65,05		 6,93
7,12		 27,72
27,61**
CON(CH3)2 7 60 86,5-87,5 61,54
61,48		 7,69
7,71"		 23,93
23,75
CONHC0H1-
έ 5		 8 70 85-97 62,90
62,70		 8,06
8,25		 22,58
22,65
C0NH-isoC,H7 9 70 145-146 62,90
62,75		 8,06
8,15		 22,58
22,75
berechnet 64,12
64,03		 8,40
8,39		 21,37
21,50
-8-
509841/1004
25H334
Beispiele iO — 26
Die als Ausgangsprodukte dnr Formel II verwandten Verbindungen werden wie folgt hergestellt:
Die Mischung von 10 g 4-Hydroxy~pyridin-3-sulfonsäure, von 40 g PCl5 und 40 ml POCl.- wird während 2 Stunden zwischen 125 und 1300C erhitzt. Nach Abkühlung wird das nicht umgesetzte POCl, unter vermindertem Druck abgedampft und der Rückstand in 100 ml Äther aufgenommen und auf 100 g Eis gegossen. Die Reaktionsmischung wird bis zur vollständigen Zersetzung gegebenenfalls noch verbliebenen PcIf- und POCl, energisch gerührt. Nach Neutralisation mit Hilfe von NaHCO-. wird die Lösung 3tnal mit je 100 ml Äther behandelt und die ätherischen Extrakte über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter herabgesetztem Druck eingedamüft. Das erhaltene Sulfochlorid wird in 30-50 ml Dioxan gelöst und tropfenweise, unter ständigem Rühren, in 200 ml einer abgekühlten wässerigen Lösung des gewünschten Amins gegeben. 10 Minuten nach erfolgter Zugabe des Sulf'ochlorids wird die Lösung, falls erforderlich, unter reduziertem Druck konzentriert, das kristalline Fällungsorodukt abgefiltert, gewaschen und in einem geeigneten Lösungsmittel umkristallxsiert, In einigen Fällen wird mit CHCl-. extrahiert und unter Vakuum destilliert.
In der folgenden Tabelle IV werden einige derart erhaltene Verbindungen der Formel II aufgeführt.
Zu den in dieser Tabelle verwandten Abkürzungen und Hinweisen ist folgendes zu bemerken:
^ ' bei einer Temperatur von O0C aufgearbeitet
v ' wässerige alkoholische Lösung
unter Vakuum destilliert, kristallisiert beim Stehen
(°) Petroleumäther (Siedebereich 100-1400C) Die Ausgangsstoffe besitzen die allgemeine Formel II
Cl
mit der in der Tabelle angegebenen Bedeutung für R.
509841/1004 ~9"
Tabelle IV 25H334
Bedeutung
von
-R
Ausbeute Schmelzpunkt Lösungsmittel
(or) für die i R N
^0' Rekristallisation ±-Bsp-JNr'
- NHCH
- NHC H
- NHC H7ISO
-N
70 70<1>
70(D
75 65
75
75(1)
175,5-177 187,5-189 95
139-140 91,5-93 107-109
46,5 -47,5
a
a
b
(155-160°/0,4mm)
b
(180°/0>5mm)
75(1) 86-88
10 11 12
13 14
15 16 17
-N
-N
-N
-N
-N
75 126-127»5
CH
3
CH.
143-144 173-174,5
75
75
75 " 73-74,5
19
20
21
22
23
NHCH2CH2OCH 75
NHCH2CH2OC2H5 75
118-119
101,5-102,5
25
26
-10-
509841/1004
25U334
Mit den in der obigen Tabelle IV aufgeführten Ausgangsprodukten werden die Verbindungen der Formel I:
- 4-(4'-Methyl-1'-piperazinyl)-pyridin-3-sulfonamid (Beispiel 10)
- A-(A '-Methyl-1 '-pipera.zinyl)-pyridin-3-methylsulf onamid (Beispiel 11)
- A-(A'-Methyl-1'-piperazinyl)-pyridin-3-diraethylsulfonamid (Beispiel 12)
- A-(A '-Methyl-1 '-piperoz.inyl)-pyridin-3-äthylsulf onamid (Beispiel 13)
- 4-(4'-Methyl-1'-piperazinyl)-pyridin-3-diäthylsulfonamid (Beispiel 14)
- A-(A '-Methyl-1'-piperazinyl)-pyridin-3-isopropylsulfonamid (Beispiel 15)
- A-(A'-Methyl-1'-piperazinyl)-piridin-3-pyrrolidinosulfon (Beispiel 16)
- A-(A'-Methyl-1■-piperazinyl)-pyridin-3-piperidinosulfon (Beispiel 17)
- 4-(4'-Methyl-1'-piperazinyl)-piridin-3-(4"-methyl-1"-piperazinyl)-sulfon (Beispiel 18)
- 4-(4'-Methyl-1'-piperazinyl)-pyridin-3-morpholinosulfon (Beispiel 19)
- 4-(4'-Methyl-1'-piperazinyl)-pyridin-3-(2'-methylpiperidino)-sulfon (Beispiel 20)
- 4-(4'-Methyl-1'-piperazinyl)-pyridin-3-(3'-methylpiOeridino)-sulfon (Beispiel 21)
- 4-(4'-Methyl-1'-piperazinyl)-pyridin-3-(4'-methylpiperidino^sulfon (Beispiel 22)
- 4-(4'-Methyl-1'-piperazinyl)-pyridin-3-homopiperidylsulfon (Beispiel 23)
- 4-(4'-Methyl-1'-piperazinyl)-pyridin-3-(4"-methyl-1"-υ ip e ra ζ inyl)-a'thyl sulf onamid (Beispiel 24)
- 4-(4 '-Methyl-1 '-piperazinyl)-pyridin-3-methoxyäthylsulfonamid (Beispiel 25)
- 4-(4 '-Methyl-1 '-piperazinyl)-pyridin-3-a'thoxyäthylsulfonamid (Beispiel 26)
nach folgender Methode hergestellt: _n_
41/1004
25H334
10 g des chlorierten Ausgangsprodukts der Formel II werden mit 30-40 ml Toluol und 15 ml N-Methylpiperazin während 4 Stunden unter Rückflußbedingungen erhitzt. Die abgekühlte Reaktionslösung wird unter reduziertem Druck eingedampft und nach Zugabe von 20 ml Wasser und 20 ml lOprozentiges NaOH mit CHCl. behandelt. Die chloroformischen Extrakte werden getrocknet und unter Vakuum eingedampft, worauf der erhaltene Rückstand in einem geeigneten Lösungsmittel umkristallisiert wird.
Tabelle V
Verbindung
von
Beispiel		 Aus
beute
(*)		 Schmelz
punkt
(0C)		 Rekristalli-
sations-
Lb'sungsmittel
10 70 185 a
11 70 18O-181,5 b
12 70 116,5-118 a
13 75 132,5-134 a
14 65 76,5-78 a
15 80 116 a.
16 75 111-112 C
17 80 112-113 C
18 70 287-288,5 d
19 80 127-128 C
20 (HCl) 65 > 250 (Zers.) d
21 (2 HCl) 60 > 220 (Zers.) d
22 (H2SO4) 65 >25O (Zers.) d
23 (2 HCl) 60 223,5-225 d
24 65 109,5-111 C
25 80 118-119,5 C
26 80 90-91,5 C
(a)
K ' Benzol-PetroleumMther
Petroleumäther (Siedebereich 100-140°C)
aus azetonischer Lösung als Hydrochlorid gefä'llt.
-12-
509841/1004
25H334
Beispiele 27-35
Diese Beispiele betreffen die Herstellung der folgenden Verbindungen:
- 4-(4'-Isopropyl-1'-piperazinyl)-pyridin-3-sulfonamid (Beispiel 27)
- 4-(4'-Isopropyl-1'-piperazinyl)-pyridin-3-methylsulfonamid (Beispiel 28)
- 4-(4'-Isopropyl-1'-piperazinyl)-pyridin-3-dimethylsulfonamid (Beispiel 29)
- 4-(4'-Isopropyl-1'-piperazinyl)-pyridin-3-äthylsulfonamid (Beispiel 30)
- A-(A '-Isopropyl-1l-piperazinyl)-pyridin-3-diäthylsulfonamid (Beispiel 31)
- 4-(4'-Isopropyl-1f-piperazinyl)-pyridin-3-pyrrolidinosulfon (Beispiel 32)
- 4-(4'-Isopropyl-1'-piperazinyl)-pyridin-3-piperidinosulfon (Beispiel 33)
- 4-(4'-Isopropyl-1'-piperazinyl)-pyridin-3-morpholinosulfon (Beispiel 34)
- 4-(4■-Isopropyl-1'-piperazinyl)-pyridin-3-(N-methylpiperazinyl)-sulfon (Beispiel 35)
nach dem für die Verbindungen der Beispiele 10 bis 16 beschriebenen Verfahren, wobei jedoch das N-Kethylpiperazin als Reaktionskomponente durch das N-Isopropylpiperazin ersetzt wird.
Nach Umkristallisieren in Petroleumäther besitzen die derart erhaltenen Verbindungen die folgenden Schmelz-
Punkte· Tabelle VI
Verbindung Schmelzpunkt
des Beispiels (0C)
27 (HCl) 283-284
28 97-98,5
29 114-115
30 84-8.5,5
31 . 60-61
32 73-74
33 68,5-69,5
34 130,5-131,5
35 90-91 509841/1004
-KS-
Beispiele 36-42
25U334
Wenn in der für die Beispiele 10 bis 26 beschriebenen Verfahrensweise das N-Methylpiperazin durch das N-Hydroxyäthylpiperazin ersetzt wird, werden folgende Verbindungen erhalten:
- 4-(4'-Hydroxyäthyl-1 '-piperazinyl)-pyridin-3-sulfonatnid (Beispiel 36)
- 4-(4'-Hydroxyä'thyl-1 '-piperazinyl)-pyridin-3-ä"thylsulfonamid (Beispiel 37)
- 4-(4'-Hydroxyä'thyl-1 '-piperazinyl)-pyridin-3-diäthylsulfonatnid (Beispiel 38)
- 4-(4'-Hydroxyäthyl-1'-piperazinyl)-pyridin-3-isopropylsulfonamid (Beispiel 39)
- 4-(4'-Hydroxyäthyl-1'-piperazinyl)-pyridin-3-piperidino sulfon (Beispiel 40)
- 4-(4'-Hydroxyäthyl-1•-piperazinyl)-pyridin-3-morpholino sulfon (Beispiel 41)
- 4-(41-Hydroxy-thyl-1l-piperazinyl)-pyridin-3-pyrrolidinosulfon (Beispiel 42).
Tabelle VII
Verbindung
des
Beispiels		 Aus
beute
W 		Schmelz
punkt
(0C)		 Rekristallisa
tions-
Lösungsmittel
36 60 222,5 a
37 80 119-120 b
38 60 - C
(285-290°/0,1 Torr)
39 75 93 b
40 75 116-117,5 b
41 75 82,5-84 d
42 75 95-96,5 b
wässerige alkoholische Lösung Petroleumäther (Siedebereich 100-1400C) unter Vakuum destilliert Benzol-Hexan-Gemisch
-14-
/1
25U334
Die Beispiele 43 bis 47 erfindungsgemäße Zusammensetzungen, welche Verbindungen der allgemeinen Formel I als Aktivsubstanz enthalten.
Beispiel 43
Herstellung von Dragees Pro
Dragee		 44 Pro Tablette
Innere Füllung 50,0 mg 200,0 mg
Verbindung der Formel I 5,0 mg 17,0 rag
Kolloidkieselgel 42,5 mg 4,0 mg
Milchzucker 3,5 mg 4,0 mg
Polyvidon 0,5 mg 1,6 mg
Glyzerin 8,0 mg 52,0 mg
Maisstärke 10,0 mg 1,4 mg.
Talk 0,5 mg
Ma gne s iums teara t
Umhüllung 2,0 mg
Schellack 5,4 mg
Gummiarabikum ■ 0,1mg
"New-coccine"-Farbstoff 13,0 mg
Talk 9,5 mg
Kolloidkieselgel 50,0 mg.
Rohrzucker (Saccharose)
Beispiel
Zusammensetzung für Tabletten
Verbindung der Formel I
Kolloidkieselgel
Stearinsäure
Gelatine
Glyzerin
Maisstärke
Magnesiumstearat
-15-
509841/1004
25H334
Beispiel 45
Zusammensetzung_für_Kap_seln Pro Kapsel
Verbindung der Formel I 100,0 mg
Milchzucker 120,0 mg
Reisstärke 30,0 mg
Maisstärke 30,0 mg
Magnesiumstearat 5,0 mg
Gelatine ) 78,0 mg
Tartrazin j Hülle 0,2 mg.
Beispiel 46
Herstellung_von Supp_ositorien
Jedes Suppositorium enthält:
Verbindung der Formel I 300 mg
"Witepsol H 12" 600 mg.
Das Witepsol H 12 ist ein Gemisch von Fettsäuretriestern und von Teilglyzeriden gesättigter Fettsäuren mit 12 bis 18 Kohlenstoffatomen pflanzlicher Herkunft, und ist ein Produkt der Dynamit Nobel AG, Köln-Mülheim.
Beispiel 47
Jede Ampulle enthält:
Verbindung der Formel I 20,0 mg
Natriumchlorid 85,O_mg
Aqua destillata ad 10,0 ml.
- Patentansprüche -
-16-
509841/1004

Claims (8)

  1. 25H334
    Patentansprüche
    Neue Pyridinderivate der allgemeinen Formel I:
    (D,
    in welcher R. ein in 3- oder 5-Stellung stehender Substituent einer der folgenden Formeln:
    - C N
    /E3\
    - C 0 N^ ι
    R4''
    - SOpN\ )
    R4'
    wobei R-. und R , die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom oder einen gegebenenfalls durch eine Alkoxygruppe mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen oder durch eine Methylpiperazinylgruppe substituierten Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeuten, oder zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom einen Pyrrolidin-, Piperidin-, Methylpiperidin-, Morpholin-, Methylpiperazin- oder Homopiperidin-Ring bilden können,
    und Rp eine Alkylpiperazinylgruppe mit einem C.-C,-Alkylrest oder eine Hydroxyäthylpiperazxnylgruppe in 2-, 4- oder 6-Stellung sein kann, sowie die Sä'ureadditionssalze der Verbindungen der Formel I.
  2. 2. 4-(4'-Methyl-1'-piperazinyl)-pyridin-3-(4"-methyl-1 "-piperazinyl)-äthylsulf onatnid.
  3. 3. 4-(4·-Methyl-1'-piperazinyl)-pyridin-3-3-methoxyäthylsulfonamid.
  4. 4. 4-(4'-Methyl-1'-piperazinyl)-pyridin-3-Sthoxyäthylsulfonamid.
    -17-
    509841/1004
    25H334
  5. 5. 2-(4'-Methy 1-1 l-piperazinyl)-pyridin-3-raethylcarboxarnid.
  6. 6. 2-(4'-Methyl-1'-piperazinyl)-5-cyano-pyridin.
  7. 7. Verfahren zur Herstellung von neuen Pyridinderivaten der allgemeinen Formel I:
    (D, L2
    -N-
    in welcher R1 ein in 3- oder 5-Stellung stehender Substituent einer der folgenden Formeln:
    - C N
    /H
    - SO0Nf '
    K4'
    wobei R- und R , die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wassserstoffatom oder einen gegebenenfalls durch eine Alkoxygruppe mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen oder durch eine Methylpiperazinylgruppe substituierten Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeuten, oder zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom einen Pyrrolidin-, Piperidin-, Methylpiperidin-, Morpholin-, Methylpipera.zin- oder Homopiperidin-Ring bilden können, und R^ eine Alkylpiperazinylgruppe mit einem C.-C-,-Alkylrest oder eine Hydroxya'thylpiperazinylgruppe in 2-, 4- oder 6-Stellung sein kann,
    dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel ^R
    X '
    in welcher R1 ein in Position 3 oder 5 stehender Substituent der oben angegebenen Bedeutung und X ein Halogenatom in Position 2, 4 oder 6 bedeuten, mit einem Cj-CL-Alkylpiperazin oder mit Hydroxyäthylpiperazin umsetzt, und die Verbindung der Formel I, falls gewünscht, in ein Säureadditionssalz verwandelt.
    -18-
    509B4 1/10-04
  8. 8. Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend eine V-erbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 7 in einem pharmazeutischen Trägerstoff.
    S09841/1004
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