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Gegenstand der Erfindung ist die Herstellung von neuen 2, 3-Dihydro-l-benzo-thiepin-4-carbonsäure- - amiden der allgemeinen Formel
EMI1.1
worin
Ph einen unsubstituierten oder durch eine oder mehrere Niederalkyl-, Niederalkoxy-, Niederalkylthio-,
Trifluormethyl-, Cyan- oder Nitrogruppen oder ein oder mehrere Halogenatome substituierten 1, 2- Phenylenrest bedeutet,
Am Mono-niederalkylamino, Cycloalkylamino, H-Ph-AminooderHc-Amino bedeutet, worin He für einen heterocyclischen Rest aromatischen Charakters ausgewählt von Furyl, Thienyl, Pyrryl, 1, 2- oder
1, 3-Oxazolyl oder-Thiazolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Pyridyl, Pyridazinyl, Pyrimidyl oder Pyr- azinyl, oder für deren Niederalkylderivate steht, der Rest alk einen Niederalkylenrest bedeutet,
der das benachbarte Schwefelatom vom quaternären Kohlenstoff- atom durch zwei Kohlenstoffatome trennt, und n für eine ganze Zahl von 0 bis 2 steht, und ihren Salzen, insbesondere therapeutisch verwendbaren Salzen mit Basen.
Der 1, 2-Phenylenrest Ph ist unsubstituiert oder durch einen oder mehr als einen, vorzugsweise einen oder zwei, gleiche oder verschiedene Substituenten substituiert. Substituenten sind Niederalkyl, z. B. Methyl, Äthyl, n-oder i-Propyl oder-Butyl ; verätliertes oder verestertes Hydroxy oder Mercapto, z. B. Niederalkoxy, wie Methoxy, Äthoxy, n-oder i-Propoxy oder-Butoxy ; Methylthio oder Äthylthio ; oder Halogen, z. B. Fluor, Chlor oder Brom ; Trifluormethyl, Cyan oder Nitro.
Der Ausdruck "nieder" definiert in den oben oder nachfolgend genannten organischen Resten oder Verbindungen, solche mit höchstens 7, vorzugsweise 4 Kohlenstoffatomen.
EMI1.2
2-Phenylenreste Phthyl) -1, 2-phenylen.
Die Verbindungen der Erfindung sind durch die Formel (I) als tautomere Enole (welche von den entsprechenden 5-Ketonen abgeleitet sind) gezeichnet, welche sauren Charakter haben und daher mit Basen Salze bilden. Es sind insbesondere die therapeutisch verwendbaren Salze mit Basen hervorzuheben.
Die Aminogruppe Am ist z. B. Mono-niederalkylamino, wie Mono- (methyl, äthyl, n-oder i-propyl oder - butyl)-amino. Cycloalkylamino hat vorzugsweise 3 bis 7Ringkohlenstoffatome, z. B. Cyclopropylamino, Cyclopentylamino oder Cyclohexylamino und (H-Ph oder Hc)-aminogruppen sind z.B. (Phenyl, Tolyl, Anisyl, Methylthiophenyl, Mono- oder Di-fluorphenyl, Mono- oder Di-chlorphenyl, Bromphenyl, Trifluormethylphe-
EMI1.3
; 2- oder 3-Furyl, -Thienyl oder -Pyrryl, 5-Methyl-3-1, 2-oxazolyl oder- thiazolyl, 2-1, 3-Oxazolyl oder-Thiazolyl, 3-Pyrazolyl, 2-Imidazolyl, 2-, 3-oder 4-Pyridyl, 4-Pyridazinyl, 2-Pyrimidyl oder 2-Pyrazinyl)-amino, und ihre im Ring methylierten Derivate.
Die Niederalkylengruppe alk ist vorzugsweise 1, 2-Äthylen, aber auch 1, 2-Propylen, 1, 2- oder 2, 3-Bu- tylen, 1, 2-oder2, 3-Pentylen.
Therapeutisch verwendbare Basen für die Herstellung der oben genannten Enolsalze sind vorzugsweise Alkalimetallhydroxyde, Ammoniak oder Amine der allgemeinen Formel H-Am oder Niederalkyl-Am, z. B.
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Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen zeigen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, in erster Linie anti-inflammatorische Wirkungen. Diese können in in-vitro-oder in-vivo-Versuchen, in den letzteren vorzugsweise unter Verwendung von Säugetieren, z. B. Ratten oder Hunden, als Testobjekte, nachgewiesen werden. Die Verbindungen der Erfindung können an die Tiere enteral, vorzugsweise oral, parenteral, z. B. subkutan oder intravenös, oder topisch, z. B. in Form von wässerigen oder öligen Lösungen oder Stärke-Suspensionen, verabreicht werden.
Die verwendete Dosis liegt in einem Bereich von ungefähr zwischen 0, 1 und 200mg/kg/Tag, vorzugsweise ungefähr 1 und 100 mg/kg/Tag, Insbesondere ungefähr 5 und 50 mg/kg/Tag.
Als Testmethoden werden die klassischen, für die genannten Wirkungen geeigneten Prüfungsverfahren verwen- det, z. B. der Carrageenin-Pfotenödem-oder der Adjuvans-Arthritis-Test in Ratten, oderneuere Testmetho-
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den nach Perper et al., welche in Arthritis Rheum. 17,47 (1947) beschrieben sind. Darin wird ein Abbau von mit 35S-markierten Kaninchenohr-Knorpeln durch nicht-phagocytische Freisetzung von neutralen Proteasen, welche aus lebenden Humanleukocyten stammen, herbeigeführt. Antirheumatische Mittel verhindern diese Enzym-Freisetzung bei Konzentrationen, die den normalerweise im Menschen erreichten Blutspiegeln entsprechen. Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen der Erfindung hemmen überdies die neutralen Proteasen.
So sind z. B. dieN- (4-Fluorphenyl, 2, 4-oder3, 4-Dichlorphenyl)-7-chlor-5-hydroxy-2, 3-dihydro-l-ben- zo-thiepin-1, 1-dioxyd-4-carbonsäure-amide, als repräsentative Verbindungen der allgemeinen Formel (I), hoch aktiv in Ratten in peroralen Dosen bis hinab zu 1 mg/kg/Tag im Pfotenödem-oder Adjuvans-ArthritisTest, und verhindern in sehr niedrigen Konzentrationen die 35S-Enzym-Freisetzung von lebenden Humanleukocyten in vitro. Die Verbindungen der Erfindung können dementsprechend als anti-inflammatorische Mittel, z. B. in der Behandlung oder Handhabung von arthritischenunddermato-pathologischen Zuständen, verwendet werden.
Bevorzugte Verbindungen sind diejenigen der allgemeinen Formel (I), worin Ph einen unsubstituierten oder durch eine oder zwei, gleiche oder verschiedene Niederalkyl-, Niederalkoxy-, Niederalkylthio-, Trifluormethyl-, Cyan- oder Nitrogruppen oder ein oder zwei, gleiche oder verschiedene Halogenatome substituierten 1, 2-Phenylenrest bedeutet, steht, Am Mono-niederalkylamino, Cycloalkylamino mit 3 bis 7 Ringkohlenstoffatomen, H-Ph-Amino oder Hc-Amino bedeutet, worin Hc für einen heterocyclischen Rest aromatischen Charakters ausgewählt von Furyl, Thienyl, Pyrryl, 1, 2-oder 1, 3-Oxazolyl oder-Thiazolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Pyridyl, Pyridazinyl, Pyrimidyl oder Pyrazinyl, oder für deren Niederalkylderivate steht, der Rest alk einen Niederalkylenrest bedeutet,
der das benachbarte Schwefelatom vom quaternären Kohlen- stoffatom durch zwei Kohlenstoffatome trennt, und n für eine ganze Zahl von 0 bis 2 steht, und ihre Salze mit therapeutisch verwendbaren Basen.
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amino mit 5 bis 7 Ringgliedern, H-Ph-Amino oder Hc-Amino bedeutet, worin Hc für 2-oder 3-Furyl,-Thi- enyl oder -Pyrryl, 5-Methyl-3-1, 2-oxazolyl oder -thiazolyl, 2-1, 3-Qxazolyl oder -Thiazolyl, 3-Pyrazolyl, 2-Imidazolyl, 2-, 3- oder 4-Pyridyl, 4-Pyridazinyl, 2-Pyrimidyl oder 2-Pyrazinyl, oder für deren im Ring mono-methyliertenDerivate steht, der Rest alk 1, 2-Äthylen oder 1, 2-Propylen bedeutet, und n für eine ganze Zahl von 0 bis 2 steht, und ihre Salze mit therapeutisch verwendbaren Basen.
Besonders hervorzuheben sind Verbindungen der allgemeinen Formel
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worin
R Methyl, tert. Butyl, Methoxy, Methylthio, Fluor, Chlor, Brom oder Trifluormethyl bedeutet, Am' (Phenyl, Tolyl, Anisyl, Methylthiophenyl, Mono- oder Di-fluorphenyl, Mono- oder Di-chlorphenyl,
Bromphenyl, Trifluormethylphenyl, 5- Methyl-3-1, 2-oxazolyl oder -thiazolyl, 2-1, 3-0xazolyl oder - Thiazolyl, 3-Pyrazolyl, 2-Imidazolyl, 2-, 3- oder 4-Pyridyl) -amino bedeutet, und n für eine ganze Zahl von 0 bis 2 steht, und ihre Natrium-, Kalium-, Ammonium-, Mono-, Di-oder Trimethylammonium-, Mono-, Di- oder Tri- äthylammonlum-, Pyrrolidinium-, Morphollnium-oder H-Am-Salze.
Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (II), worin R Chlor bedeutet und in 7-Stellung steht, Am für Mono-oder Di-fluorphenylamino oder Mono- oder Di-chlorphenylamino steht, und n eine ganze Zahl von 0 bis 2 bedeutet, und ihre Natrium-, Kalium-, Ammonium-, Mono-, Dioder Trimethylammonium-, Mono-, Di- oder Triäthylammonium-, Pyrrolidinium-, Morpholinium-, Anili- nium- oder 2-Pyridylammoniumsalze.
Die Verbindungen der Formel (I) werden dadurch hergestellt, dass man in einem entsprechenden 2, 3-Di- hydro-1-benzo-thiepin-4-carbonsäure-amid der allgemeinen Formel
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worin
Y Di-niederalkylamino oder Niederalkylenamino bedeutet, die Gruppe Y durch saure Hydrolyse in die
Hydroxygruppe umwandelt, und, wenn erwünscht, eine erhaltene Verbindung der Formel (I) in eine andere erfindungsgemässe Verbindung umwandelt.
EMI3.2
oder Heptylenamino.
Die Hydrolyse wird vorzugsweise mit Halogenwasserstoffsäuren, z. B. Salzsäure, durchgeführt.
Die erhaltenen Verbindungen der Formel (I) können in an sich bekannter Weise ineinander übergeführt werden. So können z. B. die erhaltenen Enole mit den genannten therapeutisch verwendbaren Basen oder mit Alkalimetallhydriden, vorzugsweise in Gegenwart von alkoholischen Lösungsmitteln, wie Niederalkanolen, z. B. Äthanol, oder einem Äther, z. B. Tetrahydrofuran, oder einem Amid, z. B. Dimethylformamid, bei mässig erhöhten Temperaturen, z. B. unter 100 C, in ihre Salze übergeführt werden. Bedeutet n in den genannten Enolen Null, so können sie mit milden oder starken Oxydationsmitteln zu ihren1-oxydenoder 1, 1-Dioxyden oxydiert werden. Man verwendet im ersten Fall z. B.
Perjodate, wieNatriumperjodatinden genannten polaren Lösungsmitteln und arbeitet bei niedrigen Temperaturen, z. B. zwischen ungefähr 00C und Zimmertemperatur. Im zweiten Fall sind Wasserstoffsuperoxyd oder organische Persäuren, z. B. niedere
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oder Perbenzoesäuren, wie Peressigsäure oder m- Chlorperbenzoesäure,dationsmittel. Die Oxydation wird hier bei Zimmertemperatur und darunter, oder mit verdünntem Wasserstoffperoxyd bis 1000C, in Gegenwart von Niederalkansäuren, z. B. Essigsäure, durchgeführt. Man muss, insbesondere mit den genannten Persäuren, vorsichtig arbeiten, um einer Überoxydation auf Grund zu langer Reaktionsdauer vorzubeugen.
Die Überoxydation ergibt Verbindungen der Formel
EMI3.4
welche ähnliche pharmakologische Wirkungen wie diejenigen der Formel (I) aufweisen.
Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder, wenn neu, sie können nach für bekannte ähnliche Verbindungen verwendeten Methoden oder wie in den Beispielen beschrieben, hergestellt werden. So sind Verbindungen der Formel
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worin Y'eine tertiäre Aminogruppe bedeutet, in J. Chem. Soc. (c), 1971, S. 2252 beschrieben. Die letzteren Enamine können mit einem Isocyanat der Formel R-N= CO
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umgesetzt werden, worin R1 Niederalkyl, Cycloalkyl, HPh oder Hc bedeutet.
Die Isocyanate können z. B. aus den entsprechenden Säureaziden hergestellt werden.
Die oben genannten Reaktionen werden nach an sich bekannten Methoden, in Gegenwart oder Abwesenheit von Verdünnungsmitteln, vorzugsweise in solchen, welche gegenüber den Reagenzien inert sind und diese lösen, Katalysatoren, Kondensations- oder Neutralisationsmitteln und/oder in einer inerten Atmosphäre, unter Kühlung, bei Zimmertemperatur oder bei erhöhten Temperaturen, bei normalem oder erhöhtem Druck durchgeführt.
Beim Verfahren der Erfindung werden vorzugsweise solche Ausgangsstoffe verwendet, welche zu den eingangs als besonders wertvoll geschilderten Verbindungen, insbesondere solchen der Formel (II) führen.
Die pharmakologisch verwendbaren Verbindungen der Erfindung können z. B. zur Herstellung von phar- mazeutischenPräparatenverwendet werden, welche eine wirksame Menge der Aktivsubstanz zusammen oder im Gemisch mit Trägerstoffen enthalten, die sich zur enteralen, parenteralen oder topischen Verabreichung eignen. Vorzugsweise verwendet man Tabletten oder Gelatinekapseln, welche den Wirkstoff zusammen mit Verdünnungsmitteln, z. B. Laktose, Dextrose, Rohrzucker, Mannitol, Sorbitol, Cellulose und/oder Glycin, und Schmiermitteln, z. B. Kieselerde, Talk, Stearinsäure oder Salze davon, wie Magnesium- oder Calciumstearat, und/oder Polyäthylenglykol, aufweisen ; Tabletten enthalten ebenfalls Bindemittel, z. B.
Magnesiumaluminiumsilikat, Stärke-Paste, Gelatine, Traganth, Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose und/
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Farbstoffe, Geschmackstoffe und Süssmittel. Injizierbare Präparate sind vorzugsweise isotonische wässeri- ge Lösungen oder Suspensionen, und Suppositorien in erster Linie Fettemulsionen oder -suspensionen. Die pharmakologischen Präparate können sterilisiert sein und/oder Hilfsstoffe, z. B. Konservier-, Stabilisier-, Netz-und/oder Emulgiermittel, Löslichkeitsvermittler, Salze zur Regulierung des osmotischen Druckes und/oder Puffer enthalten. Die vorliegenden pharmazeutis chen Präparate, die, wenn erwünscht, weitere pharmakologisch wertvolle Stoffe enthaltenkönnen, werdenin an sich bekannter Weise, z.
B. mittels konventioneller Misch-, Granulier- oder Dragierverfahren, hergestellt und enthalten von etwa 0, 1 bis etwa 75%, insbesondere von etwa 1 bis etwa 50% des Aktivstoffe.
Die folgenden Beispiele dienen zur Illustration der Erfindung. Temperaturen werden in Celsiusgraden angegeben. Wenn nicht anders definiert, wird das Eindampfen von Lösungsmitteln unter vermindertem Druck durchgeführt.
Beispiel 1 : Ein Gemisch von 6g N- (p-Fluorphenyl)-7-chlor-5-pyrrolidino-2, 3-dihydro-l-benzo- - thiepin-1, 1-dioxyd-4-carbonsäure-amid und 60 ml Äthanol wird bei Zimmertemperatur mit 6 ml 6 normaler Chlorwasserstoffsäure unter Rühren auf einmal versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 1 hunter Rückfluss gekocht und über Nacht bei Zimmertemperatur stehen gelassen. Das Gemisch wird in einem Eisbad gekühlt und der Niederschlag abgetrennt. Man erhält das N- (p-Fluorphenyl)-7-ohlor-5-hydroxy-2, 3-dihydro- - l-benzo-thiepin-l, l-dioxyd-4-carbonsäure-amld, welches bei 167 bis 1690 schmilzt.
Ein Gemisch von 3, 5 g N- (p-Fluorphenyl) -7-chlor-5-hydroxy-2, 3-dihydro-1-benzo-thiepin-1, 1-dioxyd- - 4-carbonsäure-amid und 20ml Äthanol wird mit 3ml Pyrrolidin auf einmal versetzt. DieReaktion ist durch den Farbwechsel (farblos-gelb) und durch die Bildung einer homogenen Lösung nachgewiesen. Das. Reaktionsgemisch wird 2 min unter Rückfluss gekocht, abgekühlt und mit 10 ml Diäthyläther behandelt. Der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert und mit Diäthyläther gewaschen. Man erhält das entsprechende Pyrrolidiniumsalz, welches bei 175 bis 1770 schmilzt. Das analoghergestellte Morpholiniumsalz schmilzt bei 193 bis 1960.
Der Ausgangsstoff wird wie folgt hergestellt : Ein Gemisch von 31 g 7-Chlor-5-hydroxy-2, 3-dihydro- - 1-benzo-thiepin (GB-PS Nr. 1, 112, 681), 126 ml Essigsäure und 77, 7 ml einer 30%igen wässerigen Wasser- stoffsuperoxydlösung wird bei Zimmertemperatur über Nacht stehen gelassen, aufgewirbelt, und auf dem Dampfbad 1 h erhitzt. Das Gemisch wird gekühlt, aufgewirbelt und in 600 ml Eiswasser gegossen. Das Gemisch wird filtriert, das feste Material mit 1000 ml Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhält das 7-Chlor-5-hydroxy-2, 3-dihydro-1-benzo-thiepin-1, 1-dioxyd, welches bei 166 bis 1680 schmilzt.
Ein Gemisch von 9, g 7-Chlor-5-hydroxy-2,3-dihydro-1-benzo-thiepin-1,1-dioxyd, 4 g Pyrrolidin, 0, 01 g p-Toluolsulfonsäure und 100 ml Benzol wird 4 Tage, unter Verwendung eines Wasserabscheiders, bis zur Abtrennung der theoretischen Wassermenge, unter Rückfluss gekocht. Das Reaktionsgemisch wird dann eingedampft. Manerhältdas ungefähr 90% reine 7- Chlor-5-pyrrolidino-2, 3 -dihydro-1-benzo-thiepin-1, 1-di- oxyd.
(Die analoghergestellte 7-unsubstituierte Verbindungkocht bei 1900/0, 15 mmHg, während die 7-Chlor- - 5-piperidino-Verbindung bei 108 bis 1120 schmilzt.)
Eine Lösung von 6 g 7-Chlor-5-pyrrolidino-2, 3-dihydro-1-benzo-thiepin-1, 1-dioxyd in 6 ml trockenem TetrahydrofuranwirdineinerStickstoffatmosphäre, tropfenweise, unter Rühren, mit einer Lösung von 2, 8 g p-Fluorphenyl1socyanat in 6 ml Tetrahydrofuran versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 1 h bei 40 bis 450,
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1 h bei Zimmertemperatur gehalten und dann in einem Eisbad auf 00 gekühlt.
Das Gemisch wird filtriert, das feste Material mit kaltem Tetrahydrofuran gewaschen, mit kaltem Diäthyläther trituriert und aus Aceto-
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welches bei 163 bis 1650 schmilzt.
Beispiel 2 : Gemäss Beispiel erhält man durch Hydrolyse von N- (p-Fluorphenyl) -7-chlor-5-pyrroli- dino -2, 3-dihydro-1-benzo-thiepin-1-oxyd-4-carbonsäure-amid das N- (p-Fluorphenyl)-7-chlor-5-hydroxy- - 2, 3-dihydro-l-benzo-thiepin-l-oxyd-4-carbonsäure-amid, welches unter Zersetzung bei 218 bis 2190 schmilzt.
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:- 1-benzo-thiepin in 65 ml trockenem Methanol und 65 ml trockenem Dioxan wird innerhalb einer Stunde mit einer Lösung von 7 g Natrium-metaperjodat in 65 ml Wasser tropfenweise versetzt. Das Gemisch wird dann bei 00 2 h gerührt und man lässt es über Nacht auf Zimmertemperatur erwärmen. Es wird filtriert und der Niederschlag mit 30 ml Methanol gewaschen.
Das Filtrat und das Wasch-Methanol werden vereinigt, auf ein kleineres Volumen konzentriert und mit 40 ml Wasser behandelt. Das Gemisch wird mit Chloroform extrahiert, der Extrakt abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Man erhält das 7-Chlor-
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5-hydroxy-2, 3-dihydro-1-benzo-thiepin-1-oxyd,zo-thiepin-1,1-dioxyd-4-carbonsäure-amid,100ml95%igem Äthanol und 10 ml 6 normaler wässeriger Chlorwasserstoffsäure wird 45 min unter Rückfluss gekocht, wobei sich ein festes Material abscheidet. Es wird filtriertundmitwenig Äthanol gewaschen. Man erhält das N- (3, 4-Dichlorphenyl)-7-chlor-5-hydroxy-2, 3-di- hydro-1-benzo-thiepin-1,1-dioxyd-4-carbonsäure-amid, weiches bei 235 bis 2360 schmilzt.
Eine Lösung von 7,7gN-(3,4-Dichlorphenyl)-7-chlor-5-hydroxy-2,3-dihydro-1-benzo-thiepin-1,1-di- oxyd-4-carbonsäure-amid in 70 ml wasserfreiem Äthanol und 7, 5 ml Pyrrolidin wird 30 min unter Rückfluss gekocht, abgekühlt und bis zum Abschluss der Niederschlagsbildung mit Diäthyläther verdünnt. Nach 1 h wird der Niederschlag abfiltriert. Man erhält das entsprechende Pyrrolidiniumsalz, welches bei 195 bis 1970 schmilzt.
Der Ausgangsstoff wird wie folgt hergestellt :
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g 7-Chlor-5-pyrrolidino-2, 3-dihydro-1-benzo-thiepin-1, 1-dioxydkühlen, wobei sich ein festes Material abscheidet. Es wird abfiltriert, mit einer geringen Menge Tetrahydrofuran gewaschen und aus diesem Lösungsmittel umkristallisiert. Man erhält das N- (3, 4-Dichlorphenyl)- -7-chlor-5-pyrrolidino-2,3-dihydro-1-benzo-thiepin-1,1-dioxyd-4-carbonsäure-amid, welches bei 123 bis 1240 schmilzt.
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4 : Ein Gemisch von 10 g N- (2, 4-Dichlorphenyl)-7-chlor-5-pyrrolidino-2, 3-dihydro-l-ben-zo-thiepin-1,1-dioxyd-4-carbousäure-amid,100ml95%igem Äthanol und 10 ml 6 normaler wässeriger Chlorwasserstoffsäure wird 45 min unter Rückfluss gekocht, dann auf 200 gekühlt, wobei ein fester Niederschlag entsteht.
Dieser wird abfiltriert, das Filtrat auf die Hälfte seines Volumens konzentriert und wieder filtriert.
Die vereinigten Rückstände werden mit Äthanol gewaschen. Man erhält das N- (2, 4-Dichlorphenyl) -7-chlor- - 5-hydroxy-2, 3-dihydro-l-benzo-thiepin-l, l-dioxyd-4-carbonsäure-amid, welches bei 140bls 1420 schmilzt.
Eine Lösung von 7, 1 gN-(2,4-Dichlorphenyl)-7-chlor-5-hydroxy-2,3-dihydro-1-benzo-thiepin-1,1-di-
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oxyd-4-carbonsäure-amid in 75 ml wasserfreiem Äthanol und 7, 5 ml Pyrrolidin wird 30 min unter Rückfluss gekocht, wobei ein gelber Niederschlag entsteht. Das Reaktionsgemisch wird auf 200 gekühlt, mit 50 ml Di- äthyläther versetzt, filtriert und der Niederschlag mit Diäthyläther gewaschen. Man erhält das entsprechende Pyrrolidiniumsalz, welches bei 187 bis 1880 schmilzt.
Der Ausgangsstoff wird wie folgt hergestellt :
Eine Lösung von 15 g 7-Chlor-5-pyrrolidino-2,3-dihydro-1-benzo-thiepin-1,1-dioxyd in 15 ml trocke-
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15 ml desselben Lösungsmittels innerhalb 5 min versetzt. Das Gemisch erwärmt sich dabei auf 350, und es wird nach 45 min eine halbe Stunde auf 40 bis 500 erhitzt, auf 200 gekühlt und eingedampft. Der ölige Rückstand wird mit Acetonitril trituriert. Man erhält das N-(2,4-Dichlorphenyl)-7-chlor-5-pyrrolidino-2,3-dihydro-1-benzo-thiepin-1,1-dioxyd-4-carbonsäure-amid, welches bei 148 bis 1510 schmilzt.
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Die Ausgangsstoffe sind das N - (p-Fluorphenyl) -8 -chlor-5-pyrrolidino-2, 3-dihydro-1-benzo-thiepin -1, 1-dioxyd -4 - carbons äure- amid, welches nach Umkristallisation aus Acetonitril bei 148 bis 1490 schmilzt ; und das N - (p-Chlorphenyl) -8 -chlor-5-pyrrolidino-2, 3-dihydro-1-benzo-thiepin-1, 1-dioxyd-4-carbons äure-amid, welches nach Umkristallisation aus Acetonitril bei 175 bis 1770 schmilzt.
Beispiel 6 : Die folgenden Verbindungen der allgemeinen Formel (II) werden gemäss den in den vorhergehenden Beispielen beschriebenen Methoden, ausgehend von entsprechenden Ausgangsstoffen, hergestellt : Am'= NH-Z, R ist in 7-Stellung :
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<tb>
<tb> - <SEP> -- <SEP> -------Nr. <SEP> Z <SEP> R <SEP> n <SEP> Fp.
C <SEP> Umkristall. <SEP> aus
<tb> 1 <SEP> 2-Thiazolyl <SEP> H <SEP> 0 <SEP> 205-208 <SEP> Benzol <SEP>
<tb> 2 <SEP> 2-Thiazolyl <SEP> H <SEP> 2 <SEP> 252-254
<tb> 3 <SEP> 2-Thiazolyl <SEP> Cl <SEP> 0 <SEP> 211-213 <SEP> Aceton
<tb> 4 <SEP> 2-Thiazolyl <SEP> Cl <SEP> 2 <SEP> 230-231
<tb> 5 <SEP> 5-CH-3-Isoxazolyl <SEP> Cl <SEP> 2 <SEP> 210-212
<tb> 6 <SEP> 2, <SEP> 4-F2-C6H3 <SEP> Cl <SEP> 2 <SEP> 201-203
<tb> 7 <SEP> Phenyl <SEP> H <SEP> 0 <SEP> 165-167
<tb> 8 <SEP> 4-CHS-C.
<SEP> H4 <SEP> 01 <SEP> 2 <SEP> 205-207
<tb> 3 <SEP> 5 <SEP> 4
<tb> 9 <SEP> 2-F-C6H4 <SEP> Cl <SEP> 2 <SEP> 141-143 <SEP> - <SEP>
<tb> 10 <SEP> 4-F-C6H4 <SEP> H <SEP> 0 <SEP> 202-204
<tb> 11 <SEP> 4-F-C6H4 <SEP> Cl <SEP> 0 <SEP> 160-163
<tb> 12 <SEP> 4-F-C6H4 <SEP> H <SEP> 2 <SEP> 193-195 <SEP> Äthanol
<tb> 13 <SEP> 4-Cl-C6H4 <SEP> H <SEP> 0 <SEP> 196-198
<tb> 14 <SEP> 4-Br-CH <SEP> H <SEP> 0 <SEP> 200-201
<tb> 6 <SEP> 4
<tb> 15 <SEP> 2-CF-C <SEP> H <SEP> H <SEP> 0 <SEP> 78-81 <SEP> Isopropanol
<tb> 16 <SEP> 2, <SEP> 5-F-C6H <SEP> Cl <SEP> 2 <SEP> 175-177
<tb> 17 <SEP> 3-Cl-4-F-C6H3 <SEP> Cl <SEP> 2 <SEP> 213-215 <SEP> -
<tb> 18 <SEP> 4-CH3O-C6H4 <SEP> Cl <SEP> 2 <SEP> 188-190 <SEP> Methanol
<tb>
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<tb>
<tb> Nr. <SEP> Z <SEP> R <SEP> n <SEP> Fp. <SEP> OC <SEP> Pyrrolidiniumsalz <SEP> Fp.
<SEP> Oc <SEP>
<tb> 1 <SEP> 4-F-C6H <SEP> CH <SEP> 2 <SEP> 219-220 <SEP> 144-145
<tb> 2 <SEP> 4-Cl-C6H4 <SEP> CH3 <SEP> 2 <SEP> 222-224 <SEP> 173-175
<tb> 3 <SEP> 4-F-C6H4 <SEP> t.C4H9 <SEP> 2 <SEP> 179-182 <SEP> 194-196
<tb> 4 <SEP> 4-F-C6H4 <SEP> F <SEP> 2 <SEP> 192-194 <SEP> 163-164
<tb> 5 <SEP> 2-F-C6H4 <SEP> Cl <SEP> 1 <SEP> - <SEP> 186
<tb> 6 <SEP> 2-F-C6H4 <SEP> Cl <SEP> 2 <SEP> 141-143 <SEP> 194-195
<tb> 7 <SEP> 3F-C6H4 <SEP> Cl <SEP> 1 <SEP> - <SEP> 168-169A
<tb> 8 <SEP> 3F-C6H4 <SEP> Cl <SEP> 2 <SEP> 187-189 <SEP> 196-198
<tb> 9 <SEP> 4-Cl-C6H4 <SEP> Cl <SEP> 1 <SEP> 218-219 <SEP> 175-176
<tb> 10 <SEP> 4-Cl-C6H4 <SEP> Cl <SEP> 2 <SEP> 256-257 <SEP> 190-191
<tb> 11 <SEP> 2,6-Cl2-C6H3 <SEP> Cl <SEP> 2 <SEP> 126-127B <SEP> 175-177
<tb> 12 <SEP> 2, <SEP> 4-F-C6H <SEP> Cl <SEP> 2 <SEP> 201-203 <SEP> 173-175
<tb> 13 <SEP> 2,
<SEP> 5-F2-C6h3 <SEP> Cl <SEP> 2 <SEP> 175-177 <SEP> 194-195
<tb> 14 <SEP> 3-C1-4-F-C6H3 <SEP> Cl <SEP> 2 <SEP> 213-215 <SEP> 159-161
<tb> 15 <SEP> 4-CH <SEP> -C <SEP> H <SEP> Cl <SEP> 2 <SEP> 205-207 <SEP> 185-187
<tb> 3-6-4
<tb> 16 <SEP> CH <SEP> Cl <SEP> 2 <SEP> 173-175 <SEP> 204-205 <SEP>
<tb> 17 <SEP> Cyclohexyl <SEP> Cl <SEP> 2 <SEP> 163-166 <SEP> 169-170
<tb> 18 <SEP> 3-pyridyl <SEP> Cl <SEP> 2 <SEP> 213-214 <SEP> 190-191 <SEP>
<tb> 19 <SEP> 3-CH-2-pyridyl <SEP> Cl <SEP> 2 <SEP> 176-178 <SEP> 185-186 <SEP>
<tb> 20 <SEP> 2-pyrimidinyl <SEP> Cl <SEP> 2 <SEP> 250 <SEP> (Zers.) <SEP> 188-190
<tb> 21 <SEP> 2-pyrazinyl <SEP> Cl <SEP> 2 <SEP> 200-202C <SEP> 193-194 <SEP>
<tb>
A = Acetonitril ;
B = Methanol ;
C = Essigester für die Umkristallisation.
In analoger Weise erhält man auch das N-(2-Pyridyl)-7-chlor-5-hydroxy-2,3-dihydro-1-benzo-thiepin- -1, 1-dioxyd-4-earbonsäure-amid. Sein 2-Pyridylammoniumsalz schmilzt bei 171 bis 1740.
Beispiel 7 : Ein Gemisch von 8gN-(3,4-Dichlorphenyl)-7-chlor-5-hydroxy-2,3-dihydro-1-benzo- -thiepin-1,1-dioxyd-4-carbonsäure-amid in 100ml95%igem wässerigem Äthanol wird unter Ruhen bei Zimmertemperatur mit einer Lösung von 0,7 g Natriumhydroxyd in 15 ml Methanol auf einmal versetzt. Das Gemisch wird auf50 erwärmtund man lässt es in einer Stunde auf Zimmertemperatur abkühlen. Das Reaktionsgemisch wird filtriert, das Filtrat eingedampft und der Rückstand mit einem Gemisch von Äthanol-Diäthyl- äther (1 : 9) trituriert. Man erhält das entsprechende Natriumsalz-monohydrat, welches bei 2250 unter Zersetzung schmilzt.
In analoger Weise wird auch das Natriumsalz-monohydrat des N- (p-Fluorphenyl)-7-chlor-5-hydroxy- -2,3-dihydro-1-benzo-thiepin-1,1-dioxyd-4-carbonsäure-amids hergestellt. Es schmilzt bei 2600 unter Zersetzung.
EMI7.2
8 : EineMsungvon8gN- (p-Fluorphenyl)-7-chlor-5-hydroxy-2, 3-dihydro-l-benzo-thiepin-misch auf Zimmertemperatur erwärmen und rührt es über Nacht. Das Gemisch wird mit gesättigter wässeriger Natriumhydrogencarbonatlösung, Wasser und gesättigter wässeriger Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird mit Äthanol erhitzt und nach Abkühlen das unlösliche Material abfiltriert. Man erhält das N-(p-Fluorphenyl)-7-chlor-5-hydroxy-2,3-dihydro-1-benzo-thiepin- -1,1-dioxyd-4-carbonsäure-amid, welchesbei 203 bis 2050 schmilzt.
Das Produkt ist, abgesehen von seiner
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Kristallform, mit demjenigen des Beispiels 1 identisch.
Die entsprechende 7-unsubstituierte Verbindung schmilzt bei 182 bis 1840. Sie ist mit dem etwas reineren Produkt Nr. 12 des Beispiels 6 Identisch.
Nach Eindampfen des oben genannten Filtrats und Umkristallisation aus Äthanol erhält man das N- (p-Flu- orphenyl) -7-chlor -4- hydroxy-5-oxo-2, 3, 4, 5-tetrahydro-l-benzo-thiepin-l, l-dioxyd-4-carbonsäure'- amid, welches bei 175 bis 1770 schmilzt. Die amorphe 7-unsubstituierte 5-Oxo-Verbindung und das N- (p-Chlor- phenyl)-4-hydroxy-5-oxo-2, 3, 4, 5-tetrahydro-l-benzo-thlepin-l, l-dloxyd-4-carbonsäure-amid, Fp. 184 bis 1850, werden in analoger Weise hergestellt.
Eine Lösung von 1 g N- (p-Fluorphenyl) -7-chlor-5-hydroxy-2, 3-dihydro-1-benzo-thiepin-1, 1-dioxyd- - 4-carbonsäure-amid in 63 ml Chloroform ergibt, nach Behandlung mit einer Lösung von 0, 5 g einer 87%igen m-Chlorperbenzoesäure in 5 ml Chloroform und Aufarbeiten wie oben gezeigt, das N- (p-Fluorphenyl)-7-chlor- -4-hydroxy-5-oxo-2, 3, 4, 5-tetrahydro-l benzo-thiepin-1, 1-dioxyd-4-earbonsäure-amid, Fp. 166 bis 1680 (nach Triturieren mit Äthanol an Stelle der Umkristallisation).
PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung von neuen 2, 3-Dihydro-l-benzo-thiepin-4-carbonsäure-amiden der allgemeinen Formel
EMI8.1
worin
Ph einenunsubstituiertenoderdurcheine oder mehrere Niederalkyl-, Niederalkoxy-, Niederalkylthio-,
Trifluormethyl-, Cyan- oder Nitrogruppen oder ein oder mehrere Halogenatome substituierten 1, 2- Phenylenrest bedeutet,
Am Mono-niederalkylamino, Cycloalkylamino, H-Ph-AminooderHc-Amino bedeutet, worin H c für einen heterocyclischenRestaromatischenCharaktersausgewähltvonFuryl, Thienyl,Pyrryl,1,2-oder l, 3-Oxazolyl oder-Thiazolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Pyridyl, Pyridazinyl, Pyrimidyl oder Pyr- azinyl, oder für deren Niederalkylderivate steht, der Rest alk einen Niederalkylenrest bedeutet,
der das benachbarte Schwefelatom vom quaternären Kohlenstoff- atom durch zwei Kohlenstoffatome trennt, und n für eine ganze Zahl von 0 bis 2 steht,
EMI8.2
EMI8.3
worin
Y Di-niederalkylamino oder Niederalkylenamino bedeutet, die Gruppe Y durch saure Hydrolyse in die
Hydroxygruppe umwandelt, und, wenn erwünscht, ein erhaltenes Produkt der Formel (I) in eine an- dere Verbindung der Formel (I) umwandelt, und/oder, wenn erwünscht, eine erhaltene freie Verbin- dung in ein therapeutisch verwendbares Salz mit einer Base überführt.