DE1670461A1

DE1670461A1 - Neue Hydrazinverbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung

Info

Publication number: DE1670461A1
Application number: DE19671670461
Authority: DE
Inventors: Wilhelm Dr Max
Original assignee: Ciba Geigy AG; Ciba AG
Current assignee: Novartis AG; BASF Schweiz AG
Priority date: 1966-09-23
Filing date: 1967-09-14
Publication date: 1971-02-11
Also published as: US3632602A; ES345283A1; CH495995A; GB1180620A; BE704208A; SE339229B; NL6712990A; FR7252M

Description

Neue, vollständige für den Druck der Offenlegungsschrift bestimmte Anmeldungsunterlagen Aktenzeichen : P 16 70 461.3-44- . Unser Zeichen: 21 185-BR/H - Case 6019/1+2

CIBA AKTIENGESELLSCHAFT, BASEL (SCHWEIZ)

Case 6019/1+2

Deutsehland
P 16 70 461.5-44

Neue Hydrazinverbindungen und-Verfahren zu ihrer

Herstellung

Gegenstand der Erfindung sind Hydrazine, die in 1-Stellung einen Arylrest und den Rest R enthalten und in 2-Stellung einen 2-Imidazolin-2-ylrest aufweisen,-wobei R einen gegebenenfalls substituierten Kohlenwasserstoffrest aliphatischen Charakters bedeutet, sowie Verfahren zu ihrer Herstellung

Arylreste sind in den neuen Verbindungen vor allem höchstens zweikernige Arylreste, wie Naphthylreste oder insbesondere Phenylreste. Diese können unsubstituiert sein oder oder einen, zwei oder mehr, gleiche oder verschiedene Sub-

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stltuenten tragen, wobei als -Substltuentcn vor allem Alkyl-, Alkenyl-, Alkoxy- und Alkenyl oxy gruppen, Pialogenatome und ' . Trifluormebhylgruppen in Betracht kommen. :

Alkylgruppen sind oben und nachfolgend vor allem niedere Alkylgruppen, wie Methyl-, Aethyl-, n- oder Isopro-• . pylgruppen oder die verschiedenen isomeren Butyl- oder Pentylgruppen.. Alkeny!gruppen sind insbesondere niedere Älkenylgruppen, z.B. Ally !gruppen. Alkoxygruppen- sind besonders niedere Alkoxygruppen,.wie Methoxy- oder Aethoxygruppen oder die-verschiedenen-isomeren Pröpoxy-, Butoxy- oder Pentoxy~ gruppen. Aikenyloxygruppen sind insbesondere niedere ..Alkenyl-.

• oxygruppen, wie z.B. Ällyloxygruppen. Halogenatome sind vor allem Fluor-, Chlor- oder Bromatome. ' "

Ein gegebenenfalls substituierter Kohlenwasserstoffrest aliphatischen Charakters R ist z.B. ein aliphatischer, cycloaliphätlseher oder araliphatischer¹ Kohlenv/asserstoffrest, wie besonders ein.Alkyl- oder Alkenylrest, ein gegebenenfalls durch Alkylresfce substituierter Cycloalkyl-, Cycloalkenyl- odor Cycloalkylalkylrest, oder ein, gegebenenfalls im Phenylring v/ie oben angegeben substituierter Phe-

• nylallcylrest. . ,

Cycloalkyl- und Cycloalltenylreste sind z.B. Cyclöpi-opyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Cycloheptyl-, Gyclöpentenyl- oder Cyclohcxenylreste.

. Als.-Substitucnten der Kohlenwasserstoffreste ali-

>^mnCG&M '. 009887/212A :' V . V : · *

phatischen Charakters R sind z.B. Hydroxylgruppen, oder Alkoxygruppen, wie die oben genannten, zu nennen.

Die neuen Verbindungen können noch weiter substituiert sein, z.B. an den Kohlenstoffatomen des Imidasolinylrestes durch Alkylreste, oder an den sekundären Stickstoffatomen der Ilydrazinogruppe und des Imidazolinylrestes durch gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffreste aliphatischen Charakters. Diese Reste sind dabei die oben bereits _— genannten.

Die neuen Verbindungen besitzen wertvolle pharrnakologische Eigenschaften. So weisen sie insbesondere eine vasokonstriktorische Wirkung auf, wie sich im Tierversuch, z.B. an den isolierten Gefässen der Kaninchen-Hinterextremität, zeigt. Die neuen Verbindungen können daher als lokale Vasokonstriktoren Verwendung finden. Die neuen Verbindungen sind auch als Piloerektoren verwendbar und sind wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung von anderen nützlichen M Stoffen, insbesondere von pharmakologisch wertvollen Verbindungen»

Besonders wertvoll bezüglich ihrer pharmakologischen Eigenschaften sind die Verbindungen der Formel

?1 N CIL

I //

Ph-Ν-τΗΙϊ—G

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BAD ORIGHMAL

• worin Ph einen gegebenenfalls, z.B. wie oben angegeben, sub·, statuierten Phenylrest und R. einen niederen Alkylrest be-

P P

deutet und vor allem das 2-(N -Methyl-N -phenylhydrazino)-2» imldasolin der Formel ' · ■ . · . ■

Die neuen Verbindungen werden nach an sich bekannten Methoden erhalten, wie z.B. dadurch, dass man ein Hydrazin, das in 1-Stellung einen.Arylrest und den oben genannten Rest R aufweist, und das in 2-Steilung mindestens ein Wasserstoffatom trägt, mit einem 2~X-Imidazolin-2 umsetzt, wobei X einen gegen eine Hydrazinogruppe austauschbaren Rest dar- · stellt. .

.Ein gegen eine Hydrazinogruppe austauschbarer Rest ist z.B. eine reaktionsfähig veresterte Hydroxylgruppe, wie vor allem ein Halogenatom, wie Chlor- oder Bromatom, oder eine freie oder verätherte Mercaptogruppe, z.B. eine Niederalkylrneroaptogruppe, wie eine Methylmercaptogruppe, oder eine Benzylmercaptogruppe, oder eine Nltroamlnogruppe.

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Die Umsetzung erfolgt in üblicher¹ Weise, vavzugs-.' ■

weise bei erhöhter Temperatur und gegebenenfalls in. An--Wesenheit von Kondensatlonsmitteln, vor allem basischen Kondensationsmltteln, wie z.B. Alkallacetaten oder -carbonaten.

.Eine andere Möglichkeit zur Herstellung der neuen Verbindungen besteht z.B, darin, dass man.ein Hydrazin, das in 1-Stellung einen Arylrest und den oben genannten Rest R aufweist und in 2-Stollung den Rest der Formel , · ·

·. ■ ',- ■■ / --■■■■■ ^:·:-ν ■>■'"' ι

trägt, Intramolekular kondensiert, wobei Z für ein Sauerstoff« oder Schwefelatom oder eine Iminogruppe steht, Z, eine ß-Y-Aethyl-aniinogruppe bedeutet und Y für eine mit Z '■ '; bei der Kondensation die Brücke der Formel ^N- bildende . Gruppe steht oder Z eine in ß-Stellung eine Amlnogruppe ■ tragende Aethyliminogruppe und Z-, eine gegen eine Aminogruppe austauschbare Gruppe, vor allem eine verätherte. -

HydrOxyl- oder Mercaptogruppe oder eine reaktionsfähig veresterte Hydroxylgruppe, oder eine Aminogruppe bedeutet.

■ Bei dieser Umsetzung steht Y. z.B. für die freie . Aminogruppe, oder, wenn Z.für eine Iminogruppe steht, auch für eine gc|gen eine Aminogruppe austauschbare Gruppe, z.B. eine freie oder reaktionsfähig veresterte Hydroxylgruppe

_äoaer reaktionsfähig verep oder ein© Äminogruppet

004887/2124 .' ^BAD

Pie Umsetzung erfolgt in. üblicher Welse, in Anoder Abwesenheit von Verdünnung-/und/oder Kondensatlonsmitteln, bei gewöhnlichei* oder erhöhter Teiiipex'atur.. Eine reaktionsfähig veresterte Hydroxylgruppe ist dabei vor ■allem ein Halogenatom* eine verätherte Hydroxyl- oder Mercaptogruppe besonders eine Niede'ralkoxy- oder Niederalkylmercaptogruppe. ' ■ ^; . " ."-'-" .· ··:· ■'-."·

Je nach.den Verfahrensbedingungen und.Ausgangsstoffen erhält man den-Endstoff in freier Form oder in der ebenfalls in der Erfindung inbegriffenen Form seiner Säureaddltionssaize. So -können beispielsweise basische, neutrale oder gemischte.-,Salze»,- gegebenenfaXls auch Heml-y Mono-, Sesqul- .odor 'Poiyhydrate davon, ex-haiten werden. Die Säur0-additionssalze der neuen Verbindungen können in an sich. bekannter Vieise in die freie Verbindung übergeführt werden« !z.B. mit basischen Mitteln, wie Alkalien oder Ionenaustauscher. Anderseits kann die erhaltene freie Base mit organischen oder anorganischen Säuren Salze bilden, Zur Herstellung von Säureaäditionssalzen werden insbesondere therapeutisch verwendbare Säuren verwendet, z.B..Halogenwasserstoff säuren, Schwefelsäure, Phosphorsäuren, Salpetersäure, Perchlorsäurej aliphatisch^, allcyclische, aromatische oder heterocyclische Carbon- oder Sulfonsäuren, wie j Ameisen-, Essig-, Proplon-, Bernstein-» Glykol-, Miioh-, . |

V - - t ''■'■■' - -· -■·■ * "■ - ν*; ■■·■■.■;" "■■■-. . " ;,

Aepfel-, Wein-, Zitronen-, Asoorbln-, MaXein«_r Hydroxy-

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tnalein- oder Brenztraubensäure; Phenylessig-, Benzoe-, p-Amino-benzoe-, ^Anthranil-,, ρ-Hydroxy-benzoe-, Salicyl- oder p-Amino-salicylsäure, Methylen-bis-(2-hydroxynaphthoesäure--3), Methansulfon-, Aethansulfon-, Hydroxyäthansulfon-, Aethylensulfonsäurej ,Halogenbenzolsulfon-, Toluolsulfoii-, Naphthalinsulfonsäuren oder Sulfanilsäure; ■ Methionin, Tryptophan, !Lysin oder Arginin.

Diese oder andere Salze der heuen Verbindung, wie z.B. die Pikrate, können auch zur Reinigung der erhaltenen freien Verbindungen dienen, indem man die freie Verbindung ■ _ in Salze überführt,· diese abtrennt und aus den Salzen wiederum die freie Verbindung ..freimacht." ' ··

Infolge der engen Beziehung zwischen der neuen Verbindung in freier Form und. in Form ihrer Säureadditionssalze sind im Vorausgegangenen und nachfolgend unter der freien Verbindung sinn- und zweckgemäss. gegebenenfalls auch die entsprechenden Säureadditionssalze zu .verstehen.

Die Erfindung betrifft auch diejenigen Ausführungsformen des Verfahrens, nach'denen man von einer auf (J Irgendeiner Stufe des Verfahrens als Zwischenprodukt erhältllchen Verbindung ausgeht." und ^:dle fehlenden Verfahrensschritte durchführt, oder das Verfahren auf irgendeiner Stufe abbricht, oder bei denen man einen Ausgangsstoff unter den Reaktionsbedingungen bildetj oder bei denen eine 'Reaktlonskomponente gegebenenfalls in Form ihrer Salze vorliegt.. .

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' --'-*"¹- · . BAD ORlGlNAt

So kann man z.B. ein Hydrazin, das in 1~Steilung einen Arylrest und den oben definierten Rest R und in 2-Stellung eine freie oder vor_%allem eine reaktionsfähig abgewandelte Carboxylgruppe trägt, mit einem höchstens an einem Stickstoffatom monosubstituierten Aethylendiamin oder einer durch Umsetzung mit Ammoniak oder einem primären AmIn in ein solches Aethylendiamin überführbaren Verbindung oder einem reaktionsfähigen N-Derivat eines solchen Aethylendiamin umsetzen, wobei intermediär die oben ge- nannten Hydrazinverbindungen, die den.'Rest der Formel

■ ■ -\ ■ .;.·■ - ■■ ■ .

in 2-Stellung auf viel sen, entstehen.

Als reaktionsfähig abgewandelte Carboxylgruppen sind

z.B. Imidoäther-, Imi^halogenid-, Thlöarnid-, Thlolmidoather-,

Amid-, Ester-,-Halogenid-, Amidiri- oder .Nitrllgruppen zu" erwähnen. ; ' · '

Sofern diese Verbindungen in der Literatur nicht beschrieben sind, lassen sie'sich nach an sich bekannten •Methoden gewinnen.-· Statt.'die "Säurederivate selbst als Ausgangsst.offe zu benutzen, kann das.-Verfahren auch unter ■ solchen.·Bedingungen durchgeführt werden, dass sie im Laufe der Umsetzung entstehen. Wenn man die Nitrile als Ausgangsstoffe verwendet, ist es besonders vorteilhaft, sie in

^Si-V-wÄfc 009887/2124 ⁼

~ OHiGlUAl.

Gegenwart von Schwefelwasserstoff umsetzen. Dabei kann der Sohwefelwasserstoff auch im Verlaufe dor 'Reaktion aus Schwefelwasserstoff abgebenden Mitteln* wie Schwefelkohlenstoff , Phosphorpentasulfid, Alkalisulfiden, Aromoniunisulflden, Eisensulfid oder Aluminiumsulfid, gegebenenfalls in Gegenwart von geringen Mengen Wasser,'gebildet werden. Dabei wird nicht die molekulare Menge Schwefelwasserstoff benötigt, die dem Nitril entspricht. ' ._ " ·

.In Aethylendlamlne der angegebenen Art durch Umsetzung mit Ammoniak oder einem primären Amin überführbare Verbindungen sind z.B. Aminoäthanole und ihre- Ester, ferner Aethylendihalogenide oder ein Aethylen!min. Bei .dieser Ausführungsform des Verfahrens muss je nach den ver-. wendeten Umsetaungskomponenten ,in Gegenwart von Ammoniak oder primären Aminen oder solche abgebenden-Mitteln ge- ■ ■ arbeitet ,werden. .. ■ \ * · ·

Verfahrensgemäss zu verwendende reaktionsfähige N-Derivate. von gegebenenfalls substituierten Aethylendiaminen. sind solche, die unter Abspaltung ..der reaktionsfähigen ■ Reste: zu an höchstens einem Stickstoff substituierten"ImI-dazolinen reagieren, wie z.B. derAethylenharnstoff.

Die·Versuchsbedingungen können Je nach den Ausgangsstoffen verschieden sein. So lässt sich die Umsetzung in An-; od0r Abwesenheit von Verdünnungsmitteln und/oder Kondensationsmitteln, bei niederer oder.höherer Temperatur

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und verschiedenen Drucken durchführen.

Pur die erfindungsgemässen Reaktionen werden vornehmlich solche Ausgangsstoffe verwendet, die die oben er-. wähnten bevorzugten Verbindungen ergeben.

Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können nach bekannten Methoden hergestellt werden.

Die neuen Verbindungen können z.B. in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche das aktive Material in Mischung mit einem vor allem für die topische Applikation geeigneten pharmazeutischen, organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägermaterial enthalten. Für die Bildung desselben kommen solche Stoffe in Frage, die mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, wie z.B. Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, kolloidale Kieselsäure, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche OeIe, Benzylalkohole, Gummi, Polyalkylenglykole, oder andere bekannte Arzneimitteltrager. Die pharmazeutischen Präparate können insbesondere als Salben, Cremen oder in flüssiger Form als Lösungen» Suspensionen oder Emulsionen vorliegen. Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und bzw. oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten. Die Präparate werden nach üblichen

Methoden gewonnen. Ebenso kann man Sie neuen Verbindungen für ihre Verwendung als Pilöerektoren in die üblichen für diese Verwendung geeigneten Formen, Z..B. Lotionen bringen.

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SA ORIGINAL

Die Erfindung wird im nachstehenden Beispiel näher beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben» ■ '

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• ·· .. 'Beispiel! . .. · .. "

30,0 g N-Phenyl-N-methyl-S·τ-niethy·l-_r■iQothiosemlcarbazidhydrojodid werden mit 15 g Aethylendlamin in 100 ml Aethanol während 4 Stunden unter Rückfluss gekocht. Dann dampft man in Wasserstrahlvakuum ein, löst den Rückstand in 2-n Natronlauge und filtriert. Das Plltrat wird durch Zugabe von 10-n Natronlauge alkalisch gestellt und anschliessend mit Methylenchlorid extEahiorjtv. . -Nach-dem Trocknen und Eindampfen des Lösungsmittels verMeibt ein OeI, das man in 50 ml .a"bs.Aethanol löst und dann mit 5 ral 10-n Salzsäure in Aethanol versetzt. Nach Zugabe von A.ether .tritt Kristallisation ein. Man erhält das 2-(N"-Methyl-N .-phenyl-by-¹S;razinöi)'_i-S"lmidazolin-JB.ydrochlorld der Foxrnel ■ ■

V \Vir—Nil—G

..HOl

in Kristallen, die nach Umkristallisation aus Isopropanol' bei 198-I99⁰ schmelzen. _; ■

Das als Ausgangsmaterial benötigte Niphenyl-N-methyl· S-rnethyl-isothiosemicarbazid kann auf folgendem V/eg erhalten werden;

Zu einer Lösung von 22 g N-Methyl-N-phenylhydrazin •in 300 ml Methylenchlorid werden 32 gBcnzoylisothiocyanat getropft. AnHChllessend wird während 3 Stunden unter Rülircn

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JBAO ORIGINAL

auf 5Ö° erwärmt. Die Lösimg dampft man dann auf das halbe Volumen ein, gibt Petroläthor zu und filtriert den ausgesalzenen Niederschlag ab. Man erhält so N ~Phenyl-N '-methyl-N^-benzoyl-thiosemicarbazid, das bei-138-140° schmilzt. - .

28,5 g N' -Phenyl-N -methyl-N -benzoyl-thiosernicarbazld werden mit 200 ml 10-proz. .Natronlauge unter Rühren während 30 Minuten auf 90° erwärmt. Den ausgefallenen Anteil filtriert man ab und kristallisiert aus Aethanol um. Man erhält N Phenyl-N -methyl-thiosemicarbazid in Kristallen vom

Schmelzpunkt i88~l89°.

1 1 '
18,1 g N -Phenyl-N -methyl-thiosemicarbazid werden

mit'15,0 g Methyljodid in 100 ml Aethanol während 5 Stunden

bei 50° gerührt. Hierauf dampft man die Lösung ein und kristallisiert aus Aethanol-Aether um. Das N -Phenyl-N methyl-S-methyl-isothioseniicarbazid wird so in Kristallen

vom Schmelzpunkt I36-I38 erhalten, " . λ

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Beispiel 2

2 ⁼ 2

Eine Lösung enthaltend,. 2-(N -Phenyl-N -raethy!hydrazin© )-2-imidazolin-hydrochlor id kann z.B. in folgender Zu-• sammensetzung hergestellt werden:

2 2

• 0,10 g "2-(N -Phenyl-N·-methylhydrazino^-imidazolin-hydrochlorid

0,28 g primäres Natriumphosphafc · ■

- 0,30 g sekundäres Natriumphosphaf ■

. 0,70 g Natriumchlorid ■

•0,01 g.Benzalköniumchlorid ·

ad 100 ml V/asser

Diese Lösung kann z.B. als Nasentr-opfen Verwendung finden, .■"■■'■■

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Claims

Patentansprüche

1. Hydrazine, die in 1-Stellung einen Arylrest und den Rest R enthalten und in 2-Stellung einen 2-Imidazolin-2-ylrest aufweisen, wobei R einen gegebenenfalls substituierten Kohlenwasserstoffrest aliphatischen Charakters bedeutet, und ihre Salze.

2. Verbindungen der Formel

R₁
I^X

Ph-N-UH-C

worin Ph einen gegebenenfalls durch niedere Alkylreste, niedere Alkenylreste, niedere Alkoxyreste, niedere Alkenyloxy reste, Halogenatome und/oder Trifluoromethylgruppen substituierten Phenylrest und R, einen niederen Alkylrest bedeutet, und ihre Salze.

5· 2-(N -Methyl-N -phenylhydrazino)-2-imidazolin und seine Salze. ' .

4. Pharmazeutische Präparate gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer der in einem der Ansprüche 1 bis 5 genannten Verbindungen.

• 1 ' - -I

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... . . .. o. -- - ~.\?? Λ-.aÄnusruneaO«.

5· Pharmazeutische Präparate enthaltend, eines der in einem der Ansprüche 1 bis 3 genannten Verbindungen zusammen mit einem für die topische Anwendung geeigneten Trägermaterial,

6. Präparatezur Piloerektion, enthaltend Verbindungen der in einem der Ansprüche 1 bis 3 gezeigten Art.

7· ,"..".. Verwendung von Verbindungen gemäss einem der Ansprüche 1 bis J zur Piloerektion,

8. Verfahren zur Herstellung von Hydrazinen, die In 1-Stellung einen Arylrest und den-'"-Rest.. R enthalten und in 2-Stellung einen 2~iiuidazqlin~2--yirest aufweisen, wobei R einen gegebenenfalls substituierten Kohlenwasserstoffrest

"-:'■ ■«■■■■"■■"■'■■■".'■■""'."-"■. '-'-- ■ ■■-'.-■-■■ aliphatischen Charakters bedeutet, dadurch gekennzeichnet, ääss man ein Hydrazin, das in l-Stellung^ einen Arylrest und den oben genannten Rest R aufweist* und das in 2-Ste llung mindest ens ein ^&sser&tofis^om träsb, mit einem 2-X~iffii!äasolin-2 umsetzt, wobei X einen gegen eine Hydrazino-* gruppe austausehbaren Rest darstellt; oder ein Hydrazin, das in !-Stellung einen Arylrest und den oben genannten Rest R

aufweist und in 2*Stel^ung den Rest der Formel

trägt, intramolekular kondensiert, wobei Z für ein Sauer

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stoff- oder Schwefelatom oder eine Iminogruppe steht, Z, eine ß-Y-Äethyl-aminogruppe bedeutet und Y für eine mit Z bei der Kondensation die Brücke der Formel =N- bildende Gruppe steht oder Z eine in ß-Stellung eine Aminogruppe tragende Aethyliminogruppe und Z- eine gegen eine Aminogruppe austauschbare Gruppe oder eine Aminogruppe bedeutet und, wenn erwünscht, erhaltene Basen in ihre Salze oder erhaltene Salze in die freien Basen überführt.

BAD Otto«»¹·