AT209345B

AT209345B - Verfahren zur Herstellung von neuen, im Pyrazolkern substituierten Pyrazolo-pyrimidinen

Info

Publication number: AT209345B
Application number: AT845858A
Authority: AT
Original assignee: Ciba Geigy
Priority date: 1958-04-17
Filing date: 1958-12-05
Publication date: 1960-05-25

Description

Verfahren zur Herstellung von neuen, im Pyrazolkern substituierten Pyrazolo-pyrimidinen
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von neuen, im Pyrazolkern substituierten Pyrazolo-pyrimidinen der Formel I :
EMI1.1
worin R einen niedrigen gesättigten Kohlenwasserstoffrest, R eine freie oder substituierte Oxyoder Aminogruppe, R2 Wasserstoff oder Niederalkyl und R3 eine freie oder substituierte Aminogruppe darstellt, und von ihren Salzen.

Eine substituierte Oxygruppe ist insbesondere eine verätherte Oxygruppe, wie eine niedere Alkoxygruppe, z. B. Methoxy. Unter einer substituierten Aminogruppe ist in erster Linie eine aliphatisch substituierte Aminogruppe, wie z. B. eine Mono- oder Di-nieder-Alkylaminogruppe oder Morpholino-, Piperidino-, Pyrrolidino- oder Piperazinogruppe zu verstehen.

Als gesättigte Kohlenwasserstoffreste in 1- (bzw. 2)-Stellung sind besonders zu erwähnen niedere aliphatische Kohlenwasserstoffreste, wie z. B. niedere Alkylreste, wie Methyl, Äthyl, Propyl, Butyl oder Amyl.

Die neuen Pyrazolo [3, 4-d] pyrimidine besitzen wertvolle Eigenschaften. Sie sind Antimetaboliten von Purin. Ferner zeigen sie tumorhemmende, diuretische, coronarerweitemde, zentralhemmende und antirheumatische Wirkungen. Weiter sind sie wirksam gegen Virusinfektionen, z. B. bei Infektionen durch Ektromelie-Viren und gegen Schistosomen. Sie sollen als Heilmittel oder als Zwischenprodukte verwendet werden.

Ganz besonders wertvoll sind die Verbindungen der Formel II :
EMI1.2
oder III
EMI1.3
worin R einen niederen Alkylrest, wie z. B. Methyl, Isopropyl oder sek. Butyl bedeutet, und worin R3 eine freie oder substituierte Aminogruppe, vor allem eine niedere Dialkylaminogruppe, wie die Dimethylamino- oder Diäthylaminogruppe, oder eine Morpholino-, Piperidino-, Pyrrolidino- oder Piperazinogruppe bedeutet und vor allem 1- oder 2-Isopropyl-3-amino-6-dimethylamino - pyrazolo- [3, 4-d] pyrimidin.

Die neuen Verbindungen werden erhalten, wenn man 2-R3-6-R-pyrimidine, die in 4-Stel- lung einen austauschfähigen Rest und in 5-Stellung eine freie, halogenierte, veresterte oder amidierte Carboxylgruppe oder Nitrilgruppe aufweisen, mit R-substituierten Hydrazinen direkt oder stufenweise umsetzt.

Der austauschfähige Rest in 4-Stellung ist in erster Linie ein gegen eine Hydrazingruppe austauschfähiger Rest, wie eine freie oder verätherte Mercaptogruppe, z. B. die Methylmercaptogruppe, eine freie oder substituierte Aminogruppe, z. B. die Methylaminogruppe, oder vorzugsweise ein Halogenatom, wie Chlor oder Brom.

Die genannten Reaktionen werden in an sich bekannter Weise, in An- oder Abwesenheit von Verdünnungs- oder Kondensationsmitteln, gegebenenfalls bei erhöhter Temperatur, im offenen oder im geschlossenen Gefäss unter Druck durchgeführt.

In den erhaltenen 3-R1-Pyrazolo[3, 4-d]pyri- midinen kann der Substituent in 3-Stellung in Übereinstimmung mit der Bedeutung des Symbols Ri in üblicher Weise abgewandelt werden.

Weitere Substituenten lassen sich ebenfalls in an sich bekannter Weise einführen, abwandeln oder durch Wasserstoff ersetzen.

Insbesondere kann man freie Oxygruppen in üblicher Weise substituieren, z. B. durch niedere Alkylreste.

Die Einführung von organischen Resten in
Oxygruppen geschieht zweckmässig durch Um- setzung mit reaktionsfähigen Estern der entspre- chenden Alkohole, insbesondere solcher der Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäuren oder organischer Sulfonsäuren, z. B. der Benzolsulfon- säuren, vorteilhaft in Anwesenheit von Konden- sationsmitteln oder unter Verwendung der Metall- salze der Pyrazolo-pyrimidine.

Die genannten Umwandlungen inden erhaltenen
Pyrazolopyrimidinen können einzeln oder in
Kombination miteinander durchgeführt werden.

Die Erfindung umfasst auch jene Abänderungen des Verfahrens, nach denen man von einer auf irgendeiner Verfahrensstufe als Zwischenprodukt erhältlichen Verbindung ausgeht und die fehlen- den Verfahrensschritte durchführt, oder das Ver- fahren auf irgendeiner Stufe abbricht, oder Verfahrensabänderungen, bei denen die Reaktionsteilnehmer unter den Reaktionsbedingungen ge- bildet werden.

Als Ausgangsstoffe und Reaktionsteilnehmer verwendet man insbesondere solche, die den ein- gangs in bezug auf die Endstoffe gemachten Erläuterungen entsprechen. Die Ausgangsstoffe werden, soweit sie neu sind, nach an sich bekannten Methoden gewonnen.

Die als Ausgangsstoffe verwendeten Pyrimidine lassen sich z. B. durch Kondensation von geeignet substituierten Amidinen mit eine Carbonylgruppe tragenden Malonsäuren, gegebenenfalls in Form ihrer funktionellen Säure- und bzw. oder Carbonylderivate und gegebenenfalls geeignete Abwandlung von Substituenten in den erhaltenen Pyrimidinen gewinnen. So lässt sich z. B. ein S-Alkylisothioharnstoff mit oc-Äthoxymethylen-fx-cyan- essigsäure-äthylester zum 2-Alkylmercapto-4-oxy- 5-cyan-pyrimidin umsetzen, in dem sich die Substituenten in üblicher und geeigneter Weise abwandeln lassen.

Nach eine bevorzugten Ausführungsform des vorliegenden Verfahrens geht man von dem aus 2-Methylmercapto-4-oxy-5-cyan-pyrimidin durch Umsetzung mit Dimethylamin und Behandlung mit Phosphoroxychlorid erhaltenen 2-Dimethylamino-4-chlor-5-cyan-pyrimidin aus, setzt es mit Isopropylhydrazin um und gelangt so zum 1- oder 2-Isopropyl-3-amino-6-dimethylamino - pyrazolo- [3, 4-d] pyrimidin.

Je nach den vorhandenen Substituenten in den Verfahrensprodukten lassen sich verschiedene Salze herstellen. Besitzen sie freie Oxy- oder Mercaptogruppen, so können Metallsalze gewonnen werden, z. B. durch Lösen in Alkalilaugen. Verbindungen von basischem Charakter bilden Salze mit anorganischen oder organischen Säuren. Als salzbildende Säuren kommen beispielsweise in Frage : Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäuren, Phosphorsäuren, Salpetersäure, Perchlorsäure ; aliphatische, alicyclische, aromatische oder heterocyclische Carbon- oder Sulfonsäuren, wie Amei-
EMI2.1

EMI2.2

Ascorbin-, Oxy-Naphthalinsulfonsäuren oder Sulfanilsäure ; Methionin, Tryptophan, Lysin oder Arginin.

Die oben beschriebenen Pyrazolo-pyrimidine, ihre Salze oder entsprechende Gemische können z. B. in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden. Diese enthalten die genannten Verbindungen in Mischung mit einem für die enterale, parenterale oder topicale Applikation geeigneten pharmazeutischen organischen oder anorganischen Trägermaterial. Für dasselbe kommen solche Stoffe in Frage, die mit den beschriebenen Verbindungen nicht reagieren, wie z. B.

Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Benzylalkohole, Gummi, Polyalkylenglykole, Cholesterin oder andere bekannte Arzneimittelträger. Die pharmazeutischen Präparate können z. B. als Tabletten, Dragees, oder in flüssiger Form als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen vorliegen. Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und bzw. oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten. Die Präparate werden nach üblichen Methoden gewonnen.

Die Erfindung wird in dem nachfolgenden Beispiel näher beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.

Beispiel : Eine Lösung von 9 g 2-Dimethylamino-4-chlor-5-cyanpyrimidin und 22 g Isopropyl-hydrazin in 150 cm3 Äthanol wird während 5 Stunden am Rückfluss gekocht. Man dampft dann im Vakuum zur Trockne ein, versetzt mit 50 cm3 Wasser, stellt mit 2-n. Natronlauge auf pH 10 und nutscht vom ausgefallenen Niederschlag ab. Letzterer wird aus Petroläther umkristallisiert. 1- oder 2-Isopropyl-3-amino-6-dimethylamino- pyrazolo [3, 4-d]-pyrimidin der Formel :
EMI2.3
oder
EMI2.4
wird so in gelben Kristallen vom F. 147-149 erhalten. Aus äthanolischer Salzsäure kristallisiert das Hydrochlorid vom F. 254-255 o.

Das als Ausgangsstoff verwendete 2-Dimethyl- amino-4-chlor-5-cyan-pyrimidin wird wie folgt erhalten : 11, 2 g Kaliumhydroxyd und 70 cm3 Methanol werden auf 0'abgekühlt und dann mit einer Lösung von 44 g S-Methylisothioharnstoff in 200 cm Methanol versetzt. Man nutscht vom ausgefallenen Kaliumjodid ab, versetzt das Filtrat mit 33 g Äthoxymethylen-cyanessigester, wobei die Temperatur zwischen 8 und 120 gehalten wird, filtriert von dem gelb ausgefallenen Niederschlag ab und wäscht mit kaltem Methanol und Äther nach. Der so erhaltene S-Methyl-isothioureidomethylencyanessigester schmilzt bei 123-129 o.

2, 1 g S-Methyl-isothioureido-methylencyan- essigester werden mit 20 cm3 0, 5-n. Natronlauge versetzt und während 10 Minuten auf 50'erhitzt (Farbumschlag der Lösung von gelb in weiss). Man nutscht sofort von wenig Ungelöstem ab, stellt das Filtrat mit 1-. Salzsäure auf pH 1 und nutscht von dem ausgefallenen Niederschlag ab.

Letzterer wird aus viel siedendem Äthanol umkristallisiert. Man erhält 2-Methylmercapto-4oxy-5-cyan-pyrimidin der Formel :
EMI3.1
in weissen Kristallen vom F. 220-222 .

60 g 2-Methylmercapto-4-oxy-5-cyan-pyrimidin werden zusammen mit 80 cm3 flüssigem Dimethylamin im verschlossenen Rohr während 6 Stunden auf 90-100'erhitzt. Nach Abdampfen des überschüssigen Dimethylamins wird der Rückstand in Wasser aufgenommen. Man nutscht von wenig Ungelöstem ab, stellt das Filtrat mit 2-n. Salzsäure auf PH 7 und saugt erneut ab. Durch Umkristallisation aus viel Äthanol erhält man 2-Di- methylamino-4-oxy-5-cyan-pyrimidin der Formel :
EMI3.2
in weissen Kristallen vom F. 294-296 o.

13 g 2-Dimethylamino-4-hydroxy-5-cyan-pyrimidin werden mit 60 cm3 Phosphoroxychlorid während 2 Stunden in einem Bade von 110 erhitzt. Man dampft dann vom Phosphoroxychlorid ab, bringt den Rückstand in Eiswasser, stellt mit 2-n. Natronlauge auf pH 8 und zieht mit Chloroform aus. Der Chloroformrückstand wird aus Benzol umkristallisiert. Man erhält so 2-Dimethylamino-4-chlor-5-cyan-pyrimidin der Formel :
EMI3.3
in gelblichen Kristallen vom F. 149-150 .

PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung von neuen, im Pyrazolkern substituierten Pyrazolo-pyrimidinen der Formel I :
EMI3.4
worin R einen niedrigen gesättigten Kohlenwasser-
EMI3.5
oderAminogruppe, R2 Wasserstoff oder Niederalkyl und Rg eine freie oder substituierte Aminogruppe darstellt, und von ihren Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass man 2-R3-6-R2-pyrimidine, die in 4-Stellung einen austauschfähigen Rest und in 5-Stellung eine freie, halogenierte, veresterte oder amidierte Carboxylgruppe oder eine Nitrilgruppe aufweisen, mit R-substituierten Hydrazinen direkt oder stufenweise umsetzt und, wenn erwünscht, in erhaltenen Verbindungen den Substituenten in 3-Stellung in Übereinstimmung mit der Bedeutung des Symbols R abwandelt und bzw.

oder weitere Substituenten einführt, abwandelt oder durch Wasserstoff ersetzt, und bzw. oder, wenn erwünscht, erhaltene Basen in ihre Salze oder erhaltene Salze in die freien Basen umwandelt.

Claims

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R ein niedriger Alkyl- oder Cycloalkylrest ist.

3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man von 2-Amino-pyrimidinen ausgeht, die in 4-Stellung ein Halogenatom und in 5-Stellung eine Cyangruppe besitzen.

4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man ein 2-Di-nieder-Alkylamino-4chlor-5-cyan-pyrimidin mit einem Niederalkylhydrazin umsetzt.