AT256843B - Verfahren zur Herstellung von neuen Dihydrothieno[3,4-d]-pyrimidinen - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von neuen Dihydrothieno[3,4-d]-pyrimidinenInfo
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Description
<Desc/Clms Page number 1>
Verfahren zur Herstellung von neuen Dihydrothieno [3, 4-d]-pyrimidinen
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Dihydrothieno- [3, 4-dipyrimidinen der allgemeinen Formel I :
EMI1.1
In dieser Formel haben die einzelnen Reste die folgenden Bedeutungen :
R bedeutet ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkylrest, einen Aryl- oder Aralkylrest, die beide im aromatischen Kern durch Halogenatome, niedere Alkyl- oder Alkoxygruppen oder durch Amino-, Mono-
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aminoalkyl-, Aryl-, Aralkyl- oder Cycloalkylrest und R4 ein Wasserstoff atom, einen niederen Alkyl- oder Hydroxyalkylrest oder zusammen mit R3 und dem Stickstoffatom einen heterocyclischen Ring, der gegebenenfalls durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder durch ein weiteres Stickstoffatom unterbrochen und
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EMI1.6
EMI1.7
Dialkylaminogruppen substituiert sein kann und n bedeutet die Zahl 0, l oder 2 und deren Säure- bzw.
Alkalisalze.
Die neuen Verbindungen können erfindungsgemäss auf folgende Weise erhalten werden :
Umsetzung eines Dihydrothieno [3, 4-d] pyrimidins der allgemeinen Formel II :
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in der R2 und n die angegebene Bedeutung besitzt und einer der Reste A und Ai ein Halogenatom oder eine freie oder durch einen niederen Alkylrest substituierte Mercaptogruppe und der andere der Reste A und Al ein Halogenatom oder eine freie oder durch einen niederen Alkylrest substituierte Mercaptogruppe bedeutet oder eine der anderen oben für R und R angegebenen Bedeutungen besitzt, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel Rash, in der Rb eine freie oder eine in der oben bei der Definition von Rund Rl angegebenen
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wähnte Bedeutung besitzen.
Die Umsetzung erfolgt vorteilhaft in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels bei Temperaturen zwischen 0 und 200 C, wobei der Ersatz der Reste A und Al durch Reste R5 gegebenenfalls auch stufenweise erfolgen kann ; falls A und/oder Al ein Halogenatom bedeuten, ist die Anwesenheit eines Halo-
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EMI2.4
kann auch als Lösungsmittel verwendet werden. Die Reaktionstemperatur hängt von der Reaktionsfähigkeit der Reaktionspartner ab. Im allgemeinen verläuft der Austausch eines Halogenatoms gegen eine der ange-
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Gefäss durchgeführt.
Falls Reine freie oder substituierte Hydroxylgruppe bedeutet, wird zweckmässig eine Verbindung der Formel II eingesetzt, in der die austauschbaren Reste A und/oder Al ein Halogenatom bedeuten. Soll eine Verbindung der Formel I erhalten werden, in der R einen Alkyl-, Aryl- oder Aralkylrest bedeutet, so muss von solchen Verbindungen der Formel II ausgegangen werden, in der A diese Bedeutung bereits besitzt.
Sollen nach diesen Verfahren Verbindungen der Formel I hergestellt werden, in denen R und Ri die gleiche Bedeutung besitzen, so geht man von Verbindungen der Formel II aus, in denen A und Ai einen der genannten austauschbaren Reste darstellen, und setzt diese Verbindung mit der 2fachen molaren Menge oder einem Überschuss der Verbindung RgH um. Es können jedoch auch verschiedene Reste R und R eingeführt werden, indem zunächst z. B. zuerst der Rest Ai gegen den Rest R und dann der Rest A gegen einen anderen Rest R ausgetauscht wird.
Die als Ausgangsstoffe bei dem erfindungsgemässen Verfahren verwendeten Verbindungen der Formel II können nach einem noch nicht zum Stande der Technik gehörenden Verfahren erhalten werden. Demgemäss können, wenn die Reste A und/oder Ai freie oder durch niedere Alkylreste substituierte Mercaptogruppen bedeuten sollen, diese Verbindungen direkt durch Ringschluss erhalten werden, beispielsweise durch Umsetzung eines 4-Imino-tetrahydrothiophen-5-carbonsäurethioamids mit einem Thioharnstoff.
Sollen A und/oder Ai Halogenatome bedeuten, so wird zunächst durch Ringschluss eines 3-Oxo-tetrahydro-
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einem Alkalihydrosulfid oder einem Alkalimercaptid.
Wenn nach dem erfindungsgemässen Verfahren Verbindungen erhalten werden, in denen die Reste R und/oder Ri eine freie Hydroxyl- oder Aminogruppe bedeuten, so können die Wasserstoffatome dieser Gruppen gegebenenfalls nachträglich auf bekannte Weise durch einen der oben genannten Substituenten ersetzt werden, beispielsweise durch Umsetzung mit reaktionsfähigen Estern der entsprechenden Alkohole, insbesondere mit Halogenwasserstoffsäure- oder Sulfosäureestern. Aryl- und Pyridylreste können natürlich auf diese Weise nicht eingeführt werden.
Verbindungen der Formel I, die einen basischen Rest enthalten, können gegebenenfalls nachträglich auf an sich bekannte Weise in ihre Säureadditionssalze mit physiologisch verträglichen anorganischen oder organischen Säuren überführt werden. Als solche kommen beispielsweise Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Maleinsäure in Frage. Verbindungen der Formel I, die eine freie Hydroxylgruppe enthalten, können gegebenenfalls nachträglich auf bekannte Weise in ihre Alkalisalze überführt werden.
Die neuen Verbindungen besitzen wertvolle pharmazeutische Eigenschaften. Sie sind insbesondere cardiovasculär, sedativ, diuretisch, analgetisch oder cytostatisch wirksam.
Die nachstehenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern.
Beispiel l : 2-Morpholino-4-oxy-dihydrothieno [3, 4-d]-pyrimidin.
5 g (0, 023 Mol) 2-Äthylmercapto-4-oxy-dihydrothieno[3, 4-d]-pyrimidin und 40 ml Morpholin werden 30 h unter Rühren zum Rückfluss erhitzt (Badtemperatur 140 C). Nach etwa 3 h beginnt sich aus der Lösung das gewünschte Produkt abzuscheiden.
Die abgekühlte Reaktionsmischung wird in 150 ml Äther gegossen, der kristalline Anteil abgenutscht und mit Äther nachgewaschen. Weisse Kristalle.
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C (ZeBeispiel3:2-Morpholino-4-chlor-dihydrothieno[3,4-d]pyrimidin:
3 g (0, 0125 Mol) 2-Morpholino-4-oxy-dihydrothieno[3,4-d]-pyrimidin und 20 ml Phosphoroxychlorid werden 2 h zum Rückfluss erhitzt. Man erhält eine klare Lösung. Das überschüssige Phosphoroxychlorid wird im Vakuum abdestilliert, der zähe Rückstand mit Eiswasser zersetzt, mit 2 n Natronlauge auf pH-Wert 8 gestellt und mit Chloroform extrahiert. Nach dem Abziehen des Chloroforms verbleibt eine gelbe kristalline Substanz.
Schmp. = 162-163 C (DMF)
Ausbeute = 2 g (62% d. Th.)
C10H12ClN3OS (257,75)
Berechnet : C 46, 60os H 4, 69% Cl 13, 76%
Gefunden : C 46, 47% H 4, 83% Cl 13, 65%
Nach demselben Verfahren lassen sich die folgenden Verbindungen der allgemeinen Formel
EMI4.1
herstellen, die durch weitere Umsetzung mit Verbindungen der Formel R, H in die Endstoffe übergeführt werden.
Beispiel4 :2,4-Dimorpholino-dihydrothieno[3,4-d]pyrimidin: 5, 15 g (0, 02 Mol) 2-Morpholino-4-chlor-dihydrothieno[3,4-d]-pyrimidin und 30 ml Morpholin werden 4 h zum Rückfluss erhitzt (Badtemperatur 150 C).
Aus der klaren Lösung kristallisiert beim Abkühlen das Reaktionsprodukt, welches abgenutscht und mit Äther nachgewaschen wird. Weisse Kristalle.
Schmp. = 191-1930 C (Äthanol)
Ausbeute = 4, 7 g (760/0 d. Th. )
C14H20N4O2S (308,41):
EMI4.2
54%Gefunden : C 54,60So H 6, 82% N 18, 25%
Beispiel5 :2-Morpholino-4-benzylamino-dihydrothieno[3,4-d]pyrimidin: 5, 14 g (0, 02 Mol) 2-Morpholino-4-chlor-dihydrothieno[3,4-d]-pyrimidin und 50 ml Benzylamin werden 5 h auf 150 C (Badtemperatur) erhitzt, wobei klare Lösung eintritt. Nach dem Abkühlen wird die Reaktionsmischung in Wasser gegossen, das ausgefallene Produkt abgenutscht und mit Wasser nachgewaschen.
Weisse Kristalle.
Schmp. = 168-170 C (Äthanol)
Ausbeute = 4, 1 g (625 d. Th.) CHNOS (328, 45) :
Berechnet : C 62,17So H 6, 14% N 17,06%
Gefunden : C 62,20% H 6,35% N 17,18%
Beispiel6 :2-Morpholino-4-(2-Phenyl-1-Methyl)äthylamino-dihydrothieno-[3,4-d]pyrimidin: 5, 14 g (0, 02 Mol) 2-Morpholino-4-chlor-dihydrothieno[3,4-d]-pyrimidin und 30 ml 2-Amino-l-phenyl- propan werden 2, 5 h auf 150 C (Badtemperatur) erhitzt. Nach dem Erkalten versetzt man die klare Reaktionslösung unter Kühlen auf-10 C mit wässerigem Methanol und reibt mit einem Glasstab an. Das sich
EMI4.3
Schmp. = 130-132 C (Äthanol)
Ausbeute = 3, 5 g (49% d.
Th.)
C19H24N4OS (356,50)
Berechnet : C 64,01% H 6, 79% N 15,72%
Gefunden : C 64,20% H 6, 92% N 15,84%
Beispiel7 :2-Morpholino-4-amino-dihydrothieno[3,4-d]pyrimidin.
5, 14 g (0, 02 Mol) 2-Morpholino-4-chlor-dihydrothieno[3,4-d]pyrimidin und 60 ml kondensiertes Ammoniak werden in einer Bombe 5 h auf 120 C (Badtemperatur) erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur bläst man das überschüssige Ammoniak ab, verreibt den kristallinen Rückstand gut mit Wasser und nutscht ab. Weisse Kristalle.
Schmp. 173-174 C (Äthanol)
Ausbeute = 3, 0 g (62% d. Th. )
C10H14N4OS (238,32) Ber: C 50,40% H 5, 92% N 23,51%
Gef. : C 50,30% H 6,05% N 23,39%
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EMI14.1
EMI14.2
Aus der klaren Lösung kristallisiert die gewünschte Substanz aus, welche nach dem Waschen mit Äthanol analysenrein vorliegt.
Schmp. =218-220 C
Ausbeute = 2, 2 g (56% d. Th.) ClOH1sNsOS (253, 34)
Ber. : C 47,41% H 5, 97% N 27, 65% Gef. : C 47, 55% H 6, 12% N 27, 80%
In gleicher Weise lassen sich die folgenden Verbindungen darstellen :
EMI14.3
[3, 4-d] pyrimidin ;2-Morpholino-4-chlor-dihydrothieno[3,4-d]pyrimidin und erhitzt 3 h zum Rückfluss. Das beim Abkühlen auskristallisierende Produkt wird abgenutscht und gründlich mit Wasser gewaschen. Man erhält weisse Kristalle.
Schmp.-= 121 C (Äthanol)
Ausbeute = 2, 8 g (68% d. Th.)
C12H17N3O2S (267, 36)
Ber. : C 53, 91% H 6, 41% N 15, 72% Gef. : C 54, 05% H 6, 54% N 15, 60%
Die folgenden Dihydrothieno [3, 4-d] pyrimidine der allgemeinen Formel
EMI14.4
werden in gleicher Weise dargestellt.
Beispiel11 :2-Morpholino-4-mercapto-dihydrothieno[3,4-d]pyrimidin.
7, 2 g (0, 03 Mol) 2-Morpholino-4-oxy-dihydrothieno[3,4-d]pyrimidin, 6,7 g (0, 033 Mol) Phosphorpentasulfid und 150 ml Pyridin werden 3 h auf 120 C (Badtemperatur) erhitzt. Man giesst die heisse Reaktionslösung in 150 ml Wasser, erhitzt diese Mischung 2 h auf dem Dampfbad und engt anschliessend auf ein Volumen von etwa 50 ml ein. Die ausgefallenen gelben Kristalle werden abgenutscht und mehrmals mit Wasser gewaschen.
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EMI15.1
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EMI16.1
Schmp. =207-209 C (Butanol)
Ausbeute = 6,0 g (78% d. Th. )
C10H13N3OS2 (255,37)
Ber. : C 47,03% H 5, 13% S 25, 11% Gef. : C 46,91% H 5, 25% S 24, 98%
Beispiel12 :2-Morpholin-4-methylmercapto-dihydrothieno[3,4-d]pyrimidin.
Eine kräftig gerührte Lösung von 2, 55 g (0, 01 Mol) 2-Morpholin-4-mercapto-dihydrotheno[3,4-d]pyrimidin in 40 ml 2 n-Kaliumhydroxyd versetzt man bei 5 C tropfenweise mit 10 g (0, 7 Mol) Methyljodid. Es fällt sofort ein kristallines Produkt aus. Die Reaktionsmischung wird langsam auf 50 C erwärmt, noch warm abgenutscht und die gebildeten Kristalle mit Wasser gewaschen.
Schmp. = 163-164 C (Äthanol)
Ausbeute = 1, 8 g (6700 d. Th. )
C11H15N3OS2 (269,40)
EMI16.2
49, 04002, 1 g (0, 011 Mol) 2-Methyl-4-chlor-dihydrothieno[3,4-d]pyrimidin werden in 6 ml Morpholin gelöst und 4 h zum Rückfluss erhitzt (Badtemperatur 150 C). Nach dem Abkühlen wird die Reaktionsmischung mit Wasser versetzt, das sich abscheidende kristalline Produkt abgesaugt und mehrmals mit Wasser gewaschen.
Schmp.=123-124 C (Aceton)
Ausbeute = 1, 5 g (560'0 d. Th. )
C11H15N3OS (237,33)
Ber. : C ze H 6, 37% N 17,71%
Gef. : C 55,60% H 6, 33% N 17,95%
Die folgenden Dihydrothieno [3, 4-d] pyrimidine der allgemeinen Formel
EMI16.3
wurden auf ähnliche Weise dargestellt.
Beispiel14 :2-Phenyl-4-äthoxy-dihydrothieno[3,4-d]parimidin.
4 g (0, 016 Mol) 2-Phenyl-4-chlor-dihydrothieno[3,4-d]pyrimidin werden zu einer äthanolischen Lösung von 0, 37 g (0, 016 g-Atome) Natrium gegeben. Man erhitzt 2 h zum Rückfluss und zieht anschliessend das Lösungsmittel ab. Der Rückstand wird mit Wasser verrieben und abgenutscht.
<Desc/Clms Page number 17>
EMI17.1
EMI17.2
<Desc/Clms Page number 18>
Rl I Beispiel16 :2-Chlor-4-morpholino-dihydrothieno[3,4-d][yrimidin.
Zu einer Lösung von 1, 0 g (0, 0042 Mol) 2,4-Dichlor-dihydrothieno[3,4-d]pyrimidin in 20 ml absoltutem Äthanol werden bei Raumtemperatur unter Rühren 0, 7 g (0, 009 Mol) Morpholin gegeben. Nach etwa 15 min scheidet sich ein kristallines Produkt ab. Man rührt die Reaktionsmischung nach weitere 15 min bei Raumtemperatur, nutscht dann die Kristalle ab und kristallisiert aus Äthanol um. Durch weitere Umsetzung mit Verbindungen der Formel RsH wird die erhaltene Verbindung in die Endstoffe der Formel I übergeführt.
Schmp. = 130-131 C
Ausbeute = 0, 7 g (6500 d. Th. )
C10C12ClN3OS (257,75)
EMI18.1
:3, 2 g (0, 0125 Mol) 2-Chlor-4-morpholino-dihydrothieno[3,4-d]pyrimidin und 10 ml Pyrrolidin werden 4 h zum Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen giesst man die klare Lösung in Wasser, wobei sich das Reaktionsprodukt kristallin abscheidet. Es wird abgenutscht, mit Wasser gewaschen und aus Äthanol umkristallisiert.
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Claims (1)
- Schmp. = 172-173'C Ausbeute = 2, 3 g (630'0 d. Th. ) C14H2oN4OS (292, 41) Ber. : C 57, 51cl H 6, 89% N 19, 16% Gef. : C 57, 4000 H 7, 01% N 19, 11% PATENTANSPRÜCHE : 1.Verfahren zur Herstellung von neuen Dihydrothieno [3, 4-d] pyrimidinen der allgemeinen Formel I : EMI18.2 in der R ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkylrest, einen Aryl- oder Aralkylrest, die beide im aromatischen Kern durch Halogenatome, niedere Alkyl- oder Alkoxygruppen oder durch Amino-, Monoalkyl- EMI18.3 Alkoxyalkyl-, Mono- oder Dialkylaminoalkyl- oder Aralkylrest substituierte Hydroxylgruppe oder einen Rest EMI18.4 wobei Rg ein Wasserstoffatom, eine freie Aminogruppe, einen niederen Alkyl-, Allyl-, Hydroxyalkyl-, Alkoxyalkyl-, Alkylthioalkyl-, Halogenalkyl-, Aminoalkyl-, Mono-oder Dialkylaminoalkyl-, Aryl-, Aralkyloder Cycloalkylrest und R4 ein Wasserstoffatom,einen niederen Alkyl- oder Hydroxyalkylrest oder zusammen mit Rg und dem Stickstoffatom einen heterocyclischen Ring, der gegebenenfalls durch ein Sauerstoffoder Schwefelatom oder durch ein weiteres Stickstoffatom unterbrochen und gegebenenfalls durch niedere Alkyl- oder Arylreste substituiert sein kann, darstellen, Ri eine freie oder eine wie unter R angegeben substituierte Hydroxylgruppe, eine Allyloxygruppe oder den Rest EMI18.5 in dem R3 und R die oben angegebene Bedeutung besitzen, R2 einen niederen Alkylrest oder einen Arylrest, der durch Halogenatome, niedere Alkyl- oder Alkoxygruppen oder Amino-, Monoalkylamino- oder Dialkylaminogruppen substituiert sein kann, und n die Zahl 0, 1 oder 2 bedeuten, und von deren Säurebzw.Alkalisalzen, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der allgemeinen Formel II : EMI18.6 <Desc/Clms Page number 19> in der R2 und n die angegebene Bedeutung besitzen und einer der Reste A und Ai ein Halogenatom oder eine freie oder durch einen niederen Alkylrest substituierte Mercaptogruppe und der andere der Reste A und Ai ein Halogenatom oder eine freie oder durch einen niederen Alkylrest substituierte Mercaptogruppe bedeutet oder eine der anderen für Rund RI angegebenen Bedeutungen besitzt, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel Rash, in der Rg eine freie oder in der oben bei der Definition von Rund RI angegebenen Weise substituierte Hydroxylgruppe oder den Rest EMI19.1 bedeutet, wobei R3 und R4 die angeführten Bedeutungen besitzen, bei Temperaturen zwischen 0 und 200 C,vorteilhaft in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels und gegebenenfalls in Gegenwart eines halogenwasserstoffbindenden Mittels umgesetzt wird, wobei der Ersatz der Reste A und Ai durch Reste R5 gegebenenfalls auch stufenweise erfolgen kann, und/oder falls eine Verbindung erhalten wird, in der R und/oder Ri freie Hydroxyl- oder Aminogruppen bedeuten, diese gegebenenfalls auf an sich bekannte Weise nachträglich durch Umsetzung mit entsprechenden Alkylierungs- oder Aralkylierungsmitteln substituiert werden, und/oder falls eine Verbindung entsteht, die einen basischen Rest enthält, diese gegebenenfalls nachträglich auf bekannte Weise in ihr Säureadditionssalz überführt wird, und/oder falls eine Verbindung entsteht, die eine freie Hydroxylgruppe enthält, diese gegebenenfalls nachträglich auf bekannte Weise in ein Alkalisalz überführt wird.2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass bei der Umsetzung mit einer Ver- EMI19.2
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE256843X | 1962-07-04 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| AT256843B true AT256843B (de) | 1967-09-11 |
Family
ID=5966386
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| AT506263A AT256843B (de) | 1962-07-04 | 1963-06-24 | Verfahren zur Herstellung von neuen Dihydrothieno[3,4-d]-pyrimidinen |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| AT (1) | AT256843B (de) |
-
1963
- 1963-06-24 AT AT506263A patent/AT256843B/de active
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