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Verfahren zur Herstellung von neuen 7-Amino-pyrimidof 5-d] pyrimidinen
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von neuen 7-Amino- - pyrimido r 4, 5-d] pyriuüd1nen der Formel :
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worin R eine freie oder substituierte Aminogruppe bedeutet, und R3 Wasserstoff, Alkyl, freie, veresterte oder verätherte Oxygruppen oder freie oder substituierte Amino-oder Mercaptogruppen darstellen und
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captogruppe bedeutet, sowie ihren Derivaten, in denen tautomerisierende, an den Stickstoffatomen befindliche Wasserstoffatome durch aliphatische Reste ersetzt sind, und ihren Salzen.
Die Aminogruppe R in den neuen Verbindungen ist in erster Linie eine mono- oder disubstituierte Aminogruppe, wobei die Substituenten aus der aromatischen, heterocyclischen, araliphatischen, heterocyclylaliphatischen, cycloaliphatischen oder aliphatischen Reihe gewählt sein können. Solche Substituenten sind besonders niedere Alkyl-, Cycloalkyl- oder Alkylenreste, die auch in den Kohlenstoffketten durch Heteroatome, wie Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff, unterbrochen sein können. So kann die Aminogruppe z. B. eine niedere Mono- oder Dialkylamino-, tert.-Aminoalkylamino-, Pyrrolidino-,
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sein, z. B. eine Hydrazinogruppe darstellen.
Verätherte Oxygruppen in 2-, 4- und bzw. oder 5-Stellung sind vor allem niedere Alkoxygruppen, wie Methoxy, veresterte Oxygruppen, besonders Halogenatome, z. B. Chlor oder Brom. Unter substituierten Aminogruppen sind in erster Linie die oben beschriebenen zu erwähnen. Als substituierte Mercaptogruppen sind vor allem Alkylmercaptogruppen zu nennen, z. B. die Methylmeicaptogruppe.
Die gegebenenfalls an Stelle tautomerisierender Wasserstoffatome vorhandenen aliphatischen Stickstoff-Substituenten sind z. B. niedere Alkyl-oder Aminoalkylreste, wie Methyl.
Die neuen Verbindungen besitzen wertvolle Eigenschaften. Sie sind Antimetaboliten von Purin.
Ferner zeigen sie insbesondere tumorhemmende, aber auch diuretische, coronarerweitemde, zentrale und antirheumatische Wirkungen. Sie sollen als Heilmittel oder als Zwischenprodukte verwendet werden.
Ganz besonders wertvoll sind Verbindungen der Formel :
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oder Aminogruppeamino-pyrimido [4, 5-d] pyrimidin, das 4-Methoxy-7-dimethylamino-pyrimido [4, 5-d] pyrimidin und das 3-Methyl-4-oxo-7-dimethylamino-3, 4-dihydro-pyrimido [4, 5-d] pyrimidin, sowie ihre Salze.
Die neuen Verbindungen werden in an sich bekannter Weise erhalten, wenn man aus 2-Amino- - G-Rg-pyrimidinen oder ihren tautomeren Derivaten, die in 4- und 5-Stellung zum Aufbau eines Pyrimido [4, 5-d] pyrimidin-Ringsystems geeignete Substituenten besitzen, das Pyrimido [4, 5-d] pyrimidin-Ringsystem aufbaut.
Zum Aufbau des Pyrimido [4, 5-d] pyrimidin-Ringsystems geeignete 2-Amino-pyrimidine sind besonders solche, die in 4-Stellung eine freie Aminogruppe und in 5-SteIlung eine freie oder funktionell abgewandelte Carboxylgruppe aufweisen. Der Aufbau wird dann so vollzogen, dass man diese Verbindungen mit Carbonsäuren zweckmässig in Form ihrer funktionellen Derivate unter der Massgabe umsetzt, dass mindestens einer der Reaktionspartner eine höchstens monosubstituierte Aminogruppe als Teil einer funktionell abgewandelten Carboxylgruppe enthält. Funktionell abgewandelte Carboxylgruppen im Pyrimidinkern sind dabei z.
B. die Nitrilgruppe oder veresterte oder amidierte bzw. thioamidierte Carboxylgruppen, während als Carbonsäuren besonders niedere aliphatische Carbonsäuren, wie Ameisen-, Essigoder Kohlensäure, zweckmässig in Form ihrer funktionellen Derivate, wie Formamid, Harnstoff, Isocyanate, Isothioeyanate, Thioharnstoff, Guanidin, Phosgen, Urethan, Acetamidin oder Acetanhydrid, verwendet werden.
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Die genannten Reaktionen können direkt oder stufenweise vorgenommen werden.
In den erhaltenen 7-Amino-pyrimido [4, 5-d] pyrimidinen lassen sich weitere Substituenten in üblicher Weise einführen, abwandeln oder durch Wasserstoff ersetzen.
Insbesondere kann man Oxygruppen in 2-, 4-oder 5-Stellung durch Halogenatome ersetzen, z. B. durch Behandlung mit halogenierende Mitteln, wie Phosphorsäurehalogeniden, z. B. Phosphoroxychlorid oder Phosphorpentabromid. Halogenatome in den genannten Stellungen können durch freie Mercaptogruppen oder durch substituierte, z. B. verätherte Oxy-oder Mercaptogruppen, z. B. Alkoxy-, Alkylmercapto- oder Aminoalkyloxygruppen, ersetzt werden. Hiezu lassen sie sich mit Thioharnstoff oder Metallmercaptiden,-mercaptanen oder-alkoholaten umsetzen. Durch Behandlung mit Ammoniak oder Aminen werden solche Halogenatome gegen Aminogruppen ausgetauscht. Freie Amino-, Oxy- oder Mercaptogruppen lassen sich in üblicher Weise substituieren, z. B. durch niedere Alkyl- oder Aminoalkylreste.
Freie Oxygruppen lassen sich auch durch die Mercaptogruppe ersetzen, z. B. durch Reaktion mit sulfurierenden Mitteln, wie Phosphorpentasulfid. Freie oder verätherte Mercaptogruppen lassen sich ferner durch Umsetzung mit Ammoniak oder Aminen in die entsprechenden Aminogruppen umwandeln. Soweit die erhaltenen Verbindungen tautomerisierende Wasserstoffatome tragen, wie z. 7-Amino-2,4- und bzw. oder 5-0xy-pyrimido [4, 5-d] pyrimidine, können diese in üblicher Weise, z. B. durch niedere Alkyl- oder Aminoalkylreste, substituiert werden.
Die Einführung von organischen Resten inOxy-, Mercapto- oder Aminogruppen oder anRingstickstoffatome geschieht zweckmässig durch Umsetzung mit reaktionsfähigen Estern der entsprechenden Alkohole, insbesondere solcher der Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäuren oder organischer Sulfonsäuren, z. B. der Benzolsulfonsäuren, vorteilhaft in Anwesenheit von Kondensationsmitteln oder unter Verwendung der Metallsalze der Pyrimido-pyrimidine.
Halogenatome oder Thiogruppen in 2-, 4-und bzw. oder 5-Stellung können auch in an sich bekannter Weise durch Wasserstoff ersetzt werden.
Die genannten Umwandlungen in den erhaltenen Pyrimido-pyrimidinen können einzeln oder in Kombination miteinander durchgeführt werden.
Die Erfindung umfasst auch jene Abänderungen des Verfahrens, nach denen man von einer auf irgendeiner Verfahrensstufe als Zwischenprodukt erhältlichen Verbindung ausgeht und die fehlenden Verfahrensschritte durchführt oder das Verfahren auf irgendeiner Stufe abbricht, oder Verfahrensabänderungen, bei denen die Reaktionsteilnehmer unter den Reaktionsbedingungen gebildet werden.
Als Ausgangsstoffe und Reaktionsteilnehmer verwendet man insbesondere solche, die den eingangs in bezug auf die Endstoffe gemachten Erläuterungen entsprechen. Die Ausgangsstoffe werden, soweit sie neu sind, nach an sich bekannten Methoden gewonnen.
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Die als Ausgangsstoffe verwendeten Pyrimidine lassen sich z. B. durch Kondensation von geeignet substituierten Amidinen mit eine Carbonyl- oder Carboxylgruppe tragenden Malonsäuren, gegebenenfalls in Form ihrer funktionellen Säure- und bzw. oder Carbonylderivate, und gegebenenfalls geeignete Ab- wandlung von Substituenten in den erhaltenen Pyrimidinen gewinnen. So lässt sich z. B. ein S-Alkyl- -isothioharnstoff mit Äthoxymethylen-malonitril zum 2-Alkylmercapto-4-amino-5-cyan-pyrimidin umsetzen, in dem sich die Alkylmercaptogruppe durch Behandlung mit Ammoniak oder einem Amin, wie Dimethylamin, austauschen lässt.
Die genannten Reaktionen werden in An- oder Abwesenheit von Verdünnung-un bzw. oder Kon- densationsmitteln, gegebenenfalls bei erhöhter Temperatur, im offenen oder, wenn erwünscht, im geschlossenen Gefäss, gegebenenfalls unter Druck durchgeführt.
Je nach den vorhandenen Substituenten in den Verfahrensprodukten lassen sich verschiedene Salze herstellen. Besitzen sie freie Oxy- oder Mercaptogruppen, so können Metallsalze gewonnen werden, z. B. durch Lösen in Alkalilaugen. Verbindungen von basischem Charakter bilden Salze mit anorganischen oder organischen Säuren.
Als salzbildende Säuren kommen beispielsweise in Frage : Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäuren, Phosphorsäuren, Salpetersäure, Perchlorsäure ; aliphatische, alicyclische, aromatische oder heterocyclische Carbon- oder Sulfonsäuren, wie Ameisen-, Essig-, Propion-, Oxal-, Bernstein-, Glykol-, Milch-, Äpfel-, Wein-, Zitronen-, Ascorbin-, Oxymalein-, Dioxymalein- oder Brenztraubensäure ; Phenylessig-, Benzoe-, p-Aminobenzoe-, Anthranil-, p-Oxybenzoe-, Salicyl- oder p-Amino- salicylsäure ; Methansulfon-, Äthansulfon-, Oxyäthansulfon-, Äthylensulfonsäure ; Toluolsulfon-, Naphthalinsulfonsäuren oder Sulfanilsäure ; Methionin. Tryptophan, Lysin oder Arginin.
Die oben beschriebenen Pyrimido-pyrimidine, ihre Salze oder entsprechende Gemische können z. B. in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden. Diese enthalten die genannten Verbindungen in Mischung mit einem für die enterale, parenterale oder topicale Applikation geeigneten pharmazeutischen organischen oder anorganischen Trägermaterial. Für dasselbe kommen solche Stoffe in Frage, die mit den beschriebenen Verbindungen nicht reagieren, wie z. B. Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesium- stearat, Talk, pflanzliche Öle, Benzylalkohole, Gummi, Polyalkylenglykole, Cholesterin oder andere bekannte Arzneimittelträger. Die pharmazeutischen Präparate können z. B. als Tabletten, Dragées oder in flüssiger Form als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen vorliegen.
Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und bzw. oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten. Die Präparate werden nach üblichen Methoden gewonnen.
Die Erfindung wird in den nachfolgenden Beispielen näher beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Be is pie 1 1 : 16, 3 g 2-Dimethylamino-4-amino-5-cyan-pyrimidin werden mit 40 g Formamid während 5 Stunden in einem Bade von 200 bis 2100 erhitzt. Nach dem Erkalten nimmt man die Reaktions-
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[4, 5-d] pyrimidin-- hydrochlorid der Formel :
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wird so in bräunlichen Kristallen vom F. 330-332 (Zersetzung) erhalten.
Das als Ausgangsstoff verwendete 2-Dimethylamino-4-amino-5-cyan-pyrimidin kann wie folgt erhalten werden :
Die auf 00 abgekühlten Lösungen von 11, 2 g Kaliumhydroxyd in 70 cm* Methanol und von 44 g S-Methylisothioharnstoff-hydrojodid in 200 cm Methanol werden zusammengegeben. Man versetzt dann bei einer Temperatur von 8 bis 120 mit 25 g Äthoxymethylen-malonitril, lässt während 2 Stunden bei Zimmertemperatur weiterrühren und nutscht von dem ausgefallenen Niederschlag ab. Letzterer wird aus viel Äthanol umkristallisiert. 2-Methylmercapto-4-amino-5-cyan-pyrimidin der Formel :
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wird so in weissen Kristallen vom F. 235 - 2370 erhalten.
10 g 2-MethyImercapto-4-amino-5-cyan-pyrimidin werden zusammen mit 70 cm3 flüssigem Dimethylamin im verschlossenen Rohr während 6 Stunden auf 90 - 1000 erhitzt. Nach Abdampfen des überschüssigenDimethylamins wird der Rückstand aus Dimethylformamid umkristallisiert. 2-Dimethylamino- - 4-amino-5-cyan-pyrimidin der Formel :
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wird in weissen Kristallen vom F. 233 - 2350 erhalten. Sein Hydrochlorid schmilzt bei 253 - 2550 (Zer- setzung).
Beispiel2 :18,1g2-Dimethylamino-4-amino-5-carbamyl-pyrimidinwerdenmit40gFormamid während 4 Stunden erhitzt. Man lässt erkalten, nutscht von dem ausgefallenen Produkt ab, löst in
300 cm3 2n-Natronlauge, nutscht von wenig Ungelöstem ab und fällt sorgfältig, indem man mit
2n-Salzsäure auf PH 7 stellt. 4-Oxy-7-dimethylamino-pyrimido[4,5-d]pyrimidin der Formel :
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wird so in weissen Kristallen vom F. 335 (Zersetzung) erhalten. In analoger Weise erhält man, ausgehend von 2-Piperdino-4-amino-5-carbamyl-pyrimidin, das 7-Piperidino-4-oxy-Pyrimido[4,5-d]pyrimidin vom F. 312 - 3140.
Das als Ausgangsstoff verwendete 2-Dimethylamino-4-amino-5-carbamyl-pyrimidin wird z. B. wie folgt erhalten :
10 g 2-Dimethylamino-4-amino-5-cyan-pyrimidin werden mit 200 cm3 2n-Natronlauge und 200 cm3 Äthanol während 3 Stunden am Rückfluss gekocht. Man lässt erkalten und nutscht dann von dem ausgefallenen 2-Dimethylamino-4-amino-5-carbamyl-pyrimidin der Formel :
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ab, welches bei 289 - 2900 schmilzt und ein Hydrochlorid vom F. 2930 unter Zersetzung bildet.
Beispel3 :19g4-Oxy-7-dimethylamino-pyrimido[4,5-d]pyrimidinwerdenin75cm32n-Natronlauge gebracht. Die Lösung wird dann unter Rühren langsam mit 14g Dimethylsulfat versetzt und während
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und kristallisiert aus Äthanol. 4-Methoxy-7-dimethylamlno-pyrimido [4, 5-d] pyrimidin der Formel :
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wird so in weissen Kristallen vom F. 226 - 2270 erhalten. Es bildet ein Hydrochlorid vom F. 3120 (Zersetzung).
Die obige wässerige Mutterlauge wird mehrmals mit Chloroform ausgezogen. Nach Abdampfen des Chloroforms wird der Rückstand aus Äthanol umkristallisiert. 3-Methyl-4-oxo-7-dimethylamino-3, 4-di- hydro-pyrimido [4, 5-d] pyrimidin der Formel :
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erhält man so in weissen Kristallen vom F. 218 - 2200.
Beispiel 4 : 9 g 4-Hydroxy-7-dimethylamino-pyrimido [4, 5-dJ pyrimidin und 12 g Phosphorpentasulfid werden in 200 cm3 Pyridin gekocht, und es wird während 6 Stunden in einem Bade von 130 erhitzt. Man giesst dann die heisse Pyridinlösung auf 1500 cm3 Wasser, wonach beim Stehen ein brauner Niederschlag ausfällt. Man löst letzteren in verdünnter Natronlauge, behandelt mit Tierkohle, fällt mittels verdünnter Salzsäure und erhält nach Umkristallisation aus viel Methanol 4-Mercapto-7-di- methylamino-pyrimido [4, 5-dJ pyrimidin der Formel :
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in gelben Kristallen vom F. 3000.
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