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Verfahren zur Herstellung neuer Pyrazolo [3, 4-djpyrimidine
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Pyrazolo[3, 4-d] pyrimidinen der Formel :
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oder ihrer tautomeren Formen, und der Salze dieser Verbindungen. In der angegebenen Formel bedeutet Rl Wasserstoff, Alkylreste, Oxy-, Halogen- oder Oxaalkylreste, Cycloalkyl-, Cycloalkylalkyl-, Aralkyl-, Heterocyclyl-alkylreste oder höchstens zweikernige Aryl- oder heterocyclische Reste.
Beispiele solcher
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oder Halogen-niederalkylreste, wie Oxy- oder Chloräthylreste, Cyclopentyl-oder Cyclohexylreste, Cyc- lopentyl- oder Cyclohexyl-methyl-, -äthyl- oder -propylreste, Phenylalkyl-, wie 1- oder 2-Phenyläthyloder Phenylmethyl-, oder Phenylreste, in denen die aromatischen Kerne Substituenten tragen können, wie niedere Alkyl- oder freie oder substituierte Oxy-, Amino- oder Mercaptogruppen, Halogenatome, Trifluormethyl-oder Nitrogruppen, oder gegebenenfalls entsprechend substituierte einkernige heterocyclische oder Heterocyclylalkylreste, wie Pyridyl-, Thienyl-, Furyl-, Thenyl- oder Furfurylreste.
In den genannten substituierten Oxy-, Mercapto- oder Aminogruppen sind die Substituenten insbesondere solche der oben genannten Art, vor allem niedere Alkylreste, so dass es sich z. B. um Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy-, Butoxy-, entsprechende Alkylmercaptogruppen, Alkylendioxy-, wie Methylendioxygruppen, Mono- oder Dialkylaminogruppen, wie Mono-oder Dimethyl-,-äthyl-,-propyl-,-butyl-oder-pentylaminogrup- pen, handelt. Als Halogentaome sind vor allem Fluor, Chlor oder Brom zu nennen.
Rg steht für Wasserstoff, oder, in zweiter Linie, für einen niederen Alkylrest, z. B. einen der für R genannten, vor allem Methyl.
R6 bedeutet einen Aralkyl- oder Heterocyc1ylalkylrest, worin die Alkylreste z. B. Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder Butylreste sind. R6 ist z. B. ein Phenylalkyl-, wiel-oder2-Phenyläthyl-, 1-Phenylpropyl- oder Phenylmethylrest, in dem die aromatischen Kerne Substituenten tragen können, wie niedere Alkyloder freie oder substituierte Oxy-, Amino- oder Mercaptogruppen, Halogenatome, Trifluormethyl-oder Nitrogruppen, oder gegebenenfalls entsprechend substituierte einkernige Heterocyclylalkylreste, wie Pyridylmethyl-, Thenyl- oder Furfurylreste. Dabei können die Alkylreste der Aralkyl- oder Heterocyclyl- alkylreste ebenfalls substituiert sein, z. B. durch einen der genannten Aryl- oder heterocyclischen Reste, wie z. B. im Diphenylmethylrest.
Substituierte Oxy-, Mercapto- oder Aminogruppen an den Phenylresten sind z. B. die bei R genannten, vor allem niedere Alkoxygruppen, wie Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy-,
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Butoxy- oder Methylendioxy-, Methylmercapto-, Dimethylaminogruppen ; als Halogenatom ist vor allem
Chlor oder Brom zu nennen.
Die neuen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Insbesondere sind sie coronarerweiternd wirksam. Die neuen Verbindungen können somit als Heilmittel, insbesondere bei Durchblutungsstörungen des Herzmuskels, aber auch als Zwischenprodukte zur Herstellung solcher Heilmittel dienen.
Besonders wertvoll als coronarerweiternde Mittel sind Verbindungen der Formel :
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worin Rl Wasserstoff, Niederalkyl, z. B. Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl- (2), 3-Methyl-butyl- (2), Pentyl- (2), Pentyl- (3), Cycloalkyl, z. B. Cyclopentyl oder Cyclohexyl, Oxyniederalkyl-, wie Oxyäthyl, Halogenniederalkyl, wie Chloräthyl, Oxaniederalkyl, wie 3-Oxapentyl, oder einen Aryl-, wie Phenylrest, bedeutet, wobei die Arylreste unsubstituiert oder durch Halogen, wie Chlor oder Brom, Alkoxy, wie Methoxy, oder Äthoxy, Alkyl, wie Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, tert.-Butyl, Methylendioxy, Trifluormethyl, Nitro oder Amino, mono-, di- oder trisubstituiert sein können, oder einen Pyridylrest darstellt, Ra Wasserstoff oder Niederalkyl ist und R,
für einen Aralkyl-, wie einen Phenylalkyl-, vor allem Phenylmethylrest steht, wobei die Arylreste, wie eben gezeigt, substituiert sein können, und die Salze dieser Verbindungen.
Besonders wertvoll sind weiter die Verbindungen der Formel :
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worin Rl einen niederen Alkylrest darstellt, R einen niederen Alkylrest oder vor allem Wasserstoff und R6 einen unsubstituierten oder im Phenylrest durch Chlor, Methoxy, Methylendioxy, Methyl oder Trifluormethyl mono-, di- oder trisubstituierten Benzylrest darstellt, und die Salze dieser Verbindungen.
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N-unsubstituierten Pyrimidinringes geeigneten funktionellen Säurederivate, wie Ester, z. B. Alkylester, Halogenide, oder das Amid mit Carbonsäuren der Formel R6-COOH oder ihren reaktionsfähigen, zur Bildung eines N-unsubstituierten Pyrimidinringes geeigneten funktionellen Säurederivaten, wie Estern, z. B.
Alkylester, Anhydriden, Halogeniden, Iminoäthern, Amid, Amidin, entsprechenden Schwefelderivaten, oder Nitrilen, und gegebenenfalls Ammoniak umsetzt. Dabei haben hier und im folgenden Rl, Rg und R6 die eingangs gegebene Bedeutung.
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oder ihrem Amid, Thioamid, Amidin oder Nitril umsetzt, wobei je nach den eingesetzten Stoffen noch
Ammoniak zugesetzt wird.
Dabei kann man auch so vorgehen, dass man zunächst die Aminogruppe der 3-Amino-2-Rl-pyrazol- - 5-Rg-4-carbonsäure oder ihrer Derivate mit der Carbonsäure der Formel R-COOH oder ihren Derivaten, vor allem dem Anhydrid, einem Ester, einem Iminoäther oder einem Halogenid acyliert und in einer 2. Reaktionsstufe, gegebenenfalls durch Umsetzung mit Ammoniak, den Ring schliesst.
Die Kondensation der Aminopyrazole oder gegebenenfalls der acylierten Aminopyrazole zu den Py- razolo-pyrimidinen erfolgt vorzugsweise bei erhöhter Temperatur, gegebenenfalls in Anwesenheit von Verdünnungs- und/oder Kondensationsmitteln im offenen oder geschlossenen Gefäss. Überraschenderweise wurde dabei gefunden, dass die Umsetzung sehr vorteilhaft unter Verwendung der 2-1\-3-Amino-5- -py- razol-4-carbonsäureester, z. B. der Alkylester, und eines Nitrils der Formel R-CN vorgenommen wird, wobei zweckmässig ein Kondensationsmittel, vorzugsweise ein Alkalimetall, z. B. Natrium, gegebenen- falls in Form seines Amides, Hydrids oder eines Alkoholates, oder eine andere starke Base, wie Tri- methyl-benzyl-ammonium-hydroxyd, verwendet wird.
Hiebei ist auch die Verwendung von Verdünnung- mitteln, wie Benzol, Toluol, Xylol oder Äthern, vorteilhaft.
Das erfindungsgemässe Verfahren kann auch so durchgeführt werden, dass man an Stelle eines oxogruppenhaltigen Derivates der 2-R1-3-Amino-5-R,-pyrazol-4-carbonsäureein in ein solches überführbares De- rivat verwendet, z. B. das Nitril, und dieses nach der Umsetzung mit der Säure R-COOH oder ihren Derivaten mit oder ohne Isolierung des bei dieser Umsetzung entstehenden Zwischenproduktes in ein oxogruppenhaltiges Derivat überführt und den Pyrimidinring schliesst. Das Nitril wird z. B. nach der Umsetzung mit der Säure R-COOH oder ihren Derivaten in eine Carbamylverbindung, z. B. durch Behandlung mit Alkalien in Gegenwart von Oxydationsmitteln, wie Wasserstoffperoxyd, übergeführt, wobei direkt oder nachträglich Ringschluss zum 4-Hydroxy-pyrazolo [3, 4-d] pyrimidin erfolgt.
In den erhaltenen Verbindungen können Substituenten innerhalb der angegebenen Gruppen ineinander umgewandelt werden. So kann eine Nitrophenylgruppe in üblicher Weise zu einer Aminophenylgruppe reduziert oder ein Phenylrest nitriert werden.
Die genannten Reaktionen werden in üblicher Weise, gegebenenfalls in Anwesenheit von Verdünnungsmitteln, wie Alkoholen, z. B. Butanol, oder Kohlenwasserstoffen, z. B. Toluol, und bzw. oder Kondensationsmitteln, wie starken Basen, z. B. Alkalimetalle, wie Natrium, und bzw. oder Katalysatoren, bei Zimmertemperatur oder gegebenenfalls unter Erhitzen durchgeführt.
Die erhaltenen Oxyverbindungen können in üblicher Weise in ihre Salze mit Basen, z. B. in ihre Metallsalze, wie Alkalimetallsalze, z. B. Natrium- oder Kaliumsalze, überführt werden, z. B. durch Behandlung mit entsprechenden Basen, z. B. mit Alkalihydroxyden. Die Salze ihrerseits lassen sich in die freien Oxyverbindungen umwandeln, zweckmässig durch Behandlung mit Säuren.
Die neuen, pharmakologisch wertvollen Verbindungen und ihre Salze können z. B. in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, Diese enthalten die genannten Verbindungen in Mischung mit einem für die enterale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen organischen oder anorganischen Trägermaterial. Für dasselbe kommen solche Stoffe in Frage, die mit den beschriebenen Verbindungen nicht reagieren, wie z. B. Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Wasser, Benzylalkohole, Gummi, Polyalkylenglykole, Cholesterin oder andere bekannte Arzneimittelträger. Die pharmazeutischen Präparate können z. B. als Tabletten, Dragées oder in flüssiger Form als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen vorliegen.
Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und bzw. oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten. Die Präparate werden nach üblichen Methoden gewonnen. Sie enthalten z. B. 5-50 mg, vorzugsweise 10 mg, der aktiven Substanz pro Dosierungseinheit und zirka zo vorzugsweise zo an aktiver Substanz.
Die verfahrensgemäss erhaltenen Endstoffe sind aber auch wertvolle Zwischenprodukte, z. B. für die
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wie Chlor oder Brom, zu ersetzen, z. B. durch Behandlung mit Halogeniden der Phosphorsäuren, wie Phosphoroxvchlorid, oder Phosphorpentachlorid, oder sie in üblicher Weise, z. B. durch Behandlung mit Phosphorpentasulfid, in freie Mercaptogruppen zu überführen. In erhaltenen 4-Halogenverbindungen lässt sich das Halogenatom z. B. durch Umsetzung mit Thioharnstoff, Metallsalzen von Schwefelwasserstoff oder Mercaptanen, oder mit Ammoniak, Aminen oder Hydrazinen in üblicher Weise austauschen. Freie Mercaptogruppen lassen sich, wie oben gezeigt, substituieren und freie oder substituierte Mercaptogruppen Jurch Umsatz mit Ammoniak, Aminen oder Hydrazinen durch entsprechende Gruppen ersetzen.
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Sofern die beim erfindungsgemässen Verfahren verwendeten Ausgangsstoffe neu sind, lassen sie sich nach an sich bekannten Methoden herstellen.
Als Ausgangsstoffe werden gemäss der Erfindung vorzugsweise diejenigen verwendet, die zu den eingangs als besonders wertvoll geschilderten Endstoffen führen. Die Ausgangsstoffe können auch gegebenenfalls in Form ihrer Salze verwendet werden.
Die Erfindung wird in den nachfolgenden Beispielen näher beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel 1 : In eine Schmelze von 50 g p-Chlorbenzylcyanid und 9, 9 g 2-Isopropyl-3-amino- - 4-carbäthoxy-pyrazol werden 2,3 g fein zerkleinertes Natrium eingetragen. Man erhitzt dann während 4 h unter Rühren auf 110-120 , versetzt nach dem Erkalten mit 100 cm3 Alkohol und dampft im Vakuum zur Trockne ein. Der Rückstand wird in 150 cm3 2 n-Natronlauge aufgenommen. Die alkalische Lösung wird zur Abtrennung von Ungelöstem mit Chloroform ausgeschütteltunddann mit 6n-Salzsäure auf PH 5-6 gestellt, wobei ein festes Produkt ausfällt. Letzteres wird aus Alkohol umkristallisiert. Man erhält so l-Isopropyl-4-hydroxy-6-p-chlorbenzyl-pyrazolo- [3, 4-d] pyrimidin der Formel
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in farblosen Kristallen vom F. 181-1820.
Bei spiel 2 : 16, 8g2-Isopropyl-3-amino-4-carbonamido-pyrazolwerdenin60cm3 p-Chlorbenzyl- cyanid während 10 h am Rückfluss gekocht. Nach dem Abkühlen engt man im Vakuum stark ein. Der
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rimidin ausscheidet.
Beispiel 3 : Zu einer Lösung. von 8,5 g 2-Methyl-3-amino-4-carbäthoxy-pyrazol in 50 cm3 Benzylcyanid gibt man 2, 3 g Natrium in kleinen Stücken und erwärmt anschliessend unter Rühren auf 110-1200. Nach 4 h wird das Reaktionsgemisch abgekühlt und mit 100 cm3 Äthanol versetzt. Die Lösung wird im Vakuum zur Trockne eingedampft. Zum Rückstand gibt man 150 cm3 2 n-Natronlauge und extrahiert das überschüssige Benzylcyanid mit Chloroform. Die wässerige Phase wird durch Zugabe von 5 n-Salzsäure auf pH 5-6 gestellt, wobei ein fester Niederschlag ausfällt, den man abfiltriert und mehrmals aus Äthanol umkristallisiert. Man erhält das 1-Methyl-4-hydroxy-ss-benzyl-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin der Formel :
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in Kristallen vom F. 236-2370.
Beispiel4 :EinGemischvon8,5g2-Methyl-3-amino-4-carbäthoxy-pyrazolund50g3,4,5-Tri- methoxy-benzylcyanid erwärmt man auf 1100 und gibt unter Rühren 2,3 g Natrium in kleinen Stücken zu.
Nach 4 h wird das Reaktionsgemisch abgekühlt, mit 150 cm3 Äthanol versetzt und anschliessend im Vakuum eingedampft. Zum Rückstand gibt man 150 cms 2 n-Natronlauge und extrahiert mit Chloroform. Die wässerige Phase wird abgetrennt und durch Zugabe von 5 n-Salzsäure auf pH 5-6 gestellt. Es fällt ein Niederschlag aus, den man aus Chloroform-Petroläther umkristallisiert. Auf diese Weise wird das l-Me- thyl-4-hydroxy-6-(3',4',5'-trimethoxy-phenyl-methyl)-pyrazolo[3,4-d]-pyrimidin der Formel :
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in Kristallen vom F. 2450 erhalten.
Beispiel 5 : 50g 3, 4, 5-Trimethoxy-benzylcyanid und 9, 9 g 2-Isopropyl-3-amino-4-carbäthoxy- - pyrazol werden auf 800 erwärmt und mit 2, 3 g Natrium in kleinen Stückchen versetzt. Man erhitzt dann während 4 h auf 110-1200, lässt erkalten, zerstört das überschüssige Natrium mit Alkohol und dampft im Vakuum zur Trockne ein. Der Rückstand wird in 200 cm3 2 n-Natronlauge aufgenommen, und es wird mit 200 cm3 Chloroform zur Abtrennung von überschüssigem Trimethoxy-benzylcyanid ausgeschüttelt. Die wässerige alkalische Lösung wird mit Aktivkohle behandelt und filtriert.
Das klare Filtrat stellt man mit 5 n-Salzsäure auf PH 6, worauf sich l-Isopropyl-4-hydroxy-6- (3', 4', 5'-trimethoxy-phenyl-methyl)-py- razolo[ 3, 4-d] pyrimidin der Formel :
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ausscheidet, das nach Umkristallisation aus Alkohol bei 195-1960 schmilzt.
Beispiel 6 : 30 g p-Äthoxybenzylcyanid und 9,9 g 2-Isopropyl-3-amino-4-carbäthoxy-pyrazol werden auf 600 erwärmt und mit 2,3 g Natrium in kleinen Stückchen versetzt. Man erhitzt dann während 4 h auf 110-1200, lässt erkalten, zerstört das überschüssige Natrium mit Alkohol und dampft im Vakuum zur Trockne ein. Der Rückstand wird in 200 cm3 2 n-Natronlauge aufgenommen, und es wird mit 200 cms Chloroform zur Abtrennung von überschüssigem Äthoxybenzylcyanid ausgezogen. Die wässerige alkalische Lösung wird mit Aktivkohle behandelt und filtriert. Das klare Filtrat stellt man mit 5 n-Salzsäure auf pH 6, worauf sich 1-Isopropyl-4-hydroxy-6-p-äthoxybenzyl-pyrazolo[3,4-d]-pyrimidin der Formel:
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ausscheidet, das nach Umkristallisation aus Alkohol bei 175-1760 schmilzt.
Beispiel 7 : Zu 200 cm3 Benzylcyanid gibt man 13, 8 g Natrium in kleinen Stückchen und an- schliessend 63, 3g 2-sek.-Butyl-3-amino-4-carbäthoxy-pyrazol. Man erhitzt in zirka 30 min auf 110 - 1200 und rührt dann bei dieser Temperatur noch während 5 h weiter. Nach dem Abkühlen versetzt man mit abs.
Alkohol und engt im Vakuum ein. Zum Rückstand gibt man verdünnte Natronlauge und extrahiert mit Chloroform. Die wässerige alkalische Lösung wird mit Aktivkohle behandelt und filtriert. Das klare Filtrat stellt man mit 5 n-Salzsäure auf PH 6, worauf sich das 1-sek.-Butyl-4-hydroxy-6-benzyl-pyrazo- 10[3, 4-d] pyrimidin der Formel :
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ausscheidet, das nach Umkristallisieren aus Alkohol bei 154-1550 schmilzt.
Beispiel 8 : Zu 130 cm3 Benzylcyanid gibt man in kleinen Stückchen 9, 2 g Natrium und anschliessend 47, 4g 2-Cyclohexyl-3-amino-4-carbäthoxy-pyrazol. Man erhitzt in zirka 30 min auf 110-1200 und rührt bei dieser Temperatur noch während 5h weiter. Nach dem Abkühlen versetzt man mit abs. Alkohol und engt im Vakuum ein. Zum Rückstand gibt man verdünnte Natronlauge und extrahiert mit Chloroform. Die alkalische wässerige Lösung wird mit Aktivkohle behandelt und filtriert. Das klare Filtrat stellt man mit 5 n-Salzsäure auf PH 6, worauf sich das l-Cyclohexyl-4-hydroxy-6-benzyl-pyrazo- 10[3, 4-d]pyrimidin der Formel :
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ausscheidet, das nach Umkristallisieren in Alkohol bei 207-2080 schmilzt.
Beispiel 9 : Zu 66 cm3 Benzylcyanid gibt man 4,6 g Natrium und anschliessend 17 g 2- '-Pentyl) - - 3-amino-4-carbäthoxy-pyrazol. Man erhitzt in zirka 30 min auf 110-1200 und rührt bei dieser Temperatur noch 5 h weiter. Nach dem Abkühlen versetzt man mit abs. Alkohol und engt im Vakuum ein. Zum Rückstand gibt man verdünnte Natronlauge und extrahiert mit Chloroform. Die alkalische wässerige Lösung wird mit Aktivkohle behandelt und filtriert. Man stellt das klare Filtrat mit 5 n-Salzsäure auf PH 6, worauf sich das 1- (3'-Pentyl)-4-hydroxy-6-benzyl-pyrazolo [3, 4-d] pyrimidin der Formel :
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ausscheidet, das nach Umkristallisieren in abs. Alkohol bei 144-1450 schmilzt.
Beispiel 10 : Zu 46cms Benzylcyanid gibt man 3, 22 g Natrium und anschliessend 15, 61 g 2-Cyc- lopentyl-3-amino-4-carbäthoxy-pyrazol. Man erhitzt in zirka 30 min auf 110-1200 und rührt bei dieser Temperatur noch 5 h weiter. Nach dem Abkühlen versetzt man mit abs. Alkohol und engt im Vakuum ein.
Zum Rückstand gibt man verdünnte Natronlauge und extrahiert mit Chloroform. Die alkalische wässerige Lösung wird mit Aktivkohle behandelt und filtriert. Man stellt das klare Filtrat mit 5 n-Salzsäure auf PH 6, worauf sich das l-Cyclopentyl-4-hydroxy-6-benzyl-pyrazolo[3, 4-d] pyrimidin der Formel :
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ausscheidet, das nach Umkristallisieren aus abs. Alkohol bei 189-1900 schmilzt.
Bei s pie I 11 : Zu 250 cams Benzylcyanid gibt man in kleinen Stückchen 20,7 g Natrium und anschliessend 59, 7 g 2-(ss-Hydroxyäthyl)-3-amino-4-carbäthoxy-pyrazol. Man erhitzt in zirka 30 min auf 110-1200 und rührt bei dieser Temperatur noch während 5 h weiter. Nach dem Abkühlen versetzt man mit abs. Alkohol und engt im Vakuum ein. Zum Rückstand gibt man verdünnte Natronlauge und extrahiert mit Chloroform. Die alkalische wässerige Lösung wird mit Aktivkohle behandelt und filtriert. Das klare Filtrat stellt man mit 5 n-Salzsäure auf PH 4, worauf sich das l- (6-Hydroxy-äthyl)-4-hydroxy-6-benzyl- - pyrazolo [3, 4-d] pyrimidin der Formel :
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ausscheidet, das nach Umkristallisieren aus Alkohol bei 194-1950 schmilzt.
Das als Ausgangsstoffverwendete 2-(ss-Hydroxy-äthyl)-3-amino-4-carbäthoxy-pyrazol wird wie folgt hergestellt :
101, 5 g Äthoxymethylencyanessigester und 66g 70%iges ss-Hydroxyäthyl-hydrazin werden in 700 cm3 Alkohol während 10 h zum Sieden erhitzt. Man dampft dann im Vakuum ein und destilliert den Rückstand im Vakuum. 2-(ss-Hydroxy-äthyl)-3-amino-4-carbäthoxy-pyrazol der Formel :
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siedet bei 0, 6 mm Hg bei 1800 und schmilzt bei 89-910.
Beispiel 12 : In eine Lösung von 9, 9 g 2-Isopropyl-3-amino-4-carbäthoxy-pyrazol in 100 cms m-Methoxy-benzylcyanid werden 2,3 g Natrium fein zerkleinert eingetragen. Man erhitzt dann während 4 h unter Rühren auf 110-1200, versetzt nach dem Erkalten mit 100 cms Alkohol und dampft im Vakuum zur Trockne ein. Der Rückstand wird in 150 cm'2 n-Natronlauge aufgenommen, die alkalische Lösung wird zur Abtrennung von Ungelöstem mit Chloroform ausgeschüttelt und dann mit 6 n-Salzsäure auf PH 6 gestellt, wonach ein schmieriges Produkt ausfällt. Dieses wird aus wenig Alkohol umkristallisiert.
Man erhält so l-Isopropyl-4-hydroxy-6- (m-methoxy-benzyl)-pyrazolo [3, 4-d] pyrimidin der Formel :
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cyanid gibt man 2,3 g Natrium in kleinen Stücken und erwärmt während 4 h unter Rühren auf 100-1100. Nach dem Erkalten gibt man 150 cm3 Äthanol zu, dampft im Vakuum zur Trockne ein und extrahiert den Rückstand nach Zugabe von 150 cm3 2 n-Natronlauge mit Chloroform. Die wässerige Lösung wird mit Salzsäure angesäuert und mit Chloroform extrahiert. Den nach dem Trocknen und Eindampfen des Lösungsmittels verbleibenden Rückstand kristallisiert man aus Methanol-Wasser und erhält so das 1-[I'-Äthoxy- - butyl- (3')]-4-hydroxy-6-benzyl-pyrazolo [3, 4-d] pyrimidin der Formel :
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Das als Ausgangsmaterial verwendete 2- [1'-Äthoxy-butyl-(3')]-3-amino-4-carbäthoxy-pyrazol wird wie folgt hergestellt :
50 g l-Äthoxy-butyl- (3)-hydrazinund70g Äthoxymethylencyanessigester werden 3 h in 40 cm3 Alkohol gekocht. Das Lösungsmittel entfernt man hierauf durch Eindampfen im Vakuum und destilliert den Rückstand im Hochvakuum. Die genannte Verbindung siedet bei 120-1250/0, 1 mm.
Beispiel 14 : 2, 3gNatrium werdenin eineMischungvon 8, 5 g 2-Methyl-3-amino-4-carbäthoxy- - pyrazol und 50 g p-Chlor-benzylcyanid eingetragen. Man erwärmt dann während 4 h auf 110 , lässt erkalten, gibt 150 cm3 Äthanol zu und dampft im Vakuum zur Trockne ein. Der Rückstand wird mit 150 cm3 2 n-Natronlauge versetzt und mit Chloroform extrahiert. Die wässerige Lösung wird filtriert und mit 2 n-Salzsäure auf PH 5-6 gestellt, worauf 1-Methyl-4-hydroxy-6-p-chlorbenzyl-pyrazolo [3, 4-d]pyri- midin der Formel :
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ausfällt, das nach Umkristallisation aus Dimethylformamid-Wasser bei 268-2700 schmilzt.
Beispiel 15 : 2, 3 g Natrium werden in kleinen Stücken in eine Mischung von 8, 5 g 2-Methyl- -3-amino-4-carbäthoxy-pyrazol und 50 g 2, 3-Dimethoxy-benzylcyanid eingetragen. Man erwärmt dann während 4 h auf 1100, lässt erkalten, gibt 100 cm3 Methanol zu und dampft zur Trockne ein. Der Rückstand wird mit 100 cm3 2 n-Natronlauge versetzt und mit Chloroform extrahiert. Durch Zugabe von
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2 n-Salzsäure zu der wässerig alkalischen Lösung fällt das l-Methyl-4-hydroxy-6- (2', 3'-dimethoxy- - phenyl-methyl)-pyrazolo [3, 4-d] pyrimidin der Formel :
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aus, das nach Umkristallisation aus Alkohol bei 190-1910 schmilzt.
Beispiel 16 : In eine Mischung von 12 g 2-Phenyl-3-amino-4-carbäthoxy-pyrazol und 50 g Benzylcyanid gibt man 2,3 g Natrium in kleinen Stücken und erwärmt unter Rühren 4 h auf 1400. Nach dem Abkühlen versetzt man das Reaktionsgemisch mit 100 cm Alkohol und gibt 2 n-Salzsäure bis PH 5-6 zu.
Es fällt ein Niederschlag aus, den man aus Chloroform-Petroläther umkristallisiert. Man erhält so das 1-Phenyl-4-hydroxy-6-benzyl-pyrazolo [3, 4-d] pyrimidin der Formel :
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in farblosen Kristallen vom F. 264-2650.
Beispiel 17 : In eine Mischung von 12 g 2-Phenyl-3-amino-4-carbäthoxy-pyrazol und 50 g m-Methoxy-benzylcyanid trägt man 2,3 g Natrium in kleinen Stücken ein und erwärmt unter Rühren 4 h auf 1100. Nach dem Abkühlen werden 100 cm3 Alkohol zugegeben und durch Zusatz von 2 n-Salzsäure auf PH 5-6 gestellt. Es scheidet sich ein Niederschlag ab, den man aus Chloroform-Petroläther umkristallisiert. Man erhält so dasl-Phenyl-4-hydroxy-6- (m-methoxybenzyl)-pyrazolo [3, 4-d] pyrimidin der Formel :
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in farblosen Kristallen vom F. 235 .
Beispiel 18 : 2, 3 g Natrium werden in kleinen Stücken in eine Mischung von 12 g 2-a - Pyridyl- - 3-amino-4-carbäthoxy-pyrazol und 50g Benzylcyanid eingetragen. Man erwärmt anschliessend während 4 h auf 1100, lässt erkalten, gibt 50 cm3 Äthanol zu und dampft zur Trockne ein. Der Rückstand wird mit 100cm3 2 n-Natronlauge versetzt und mit Chloroform extrahiert. Durch Zugabe von 2 n-Salzsäure zu der wässerig alkalischen Lösung fällt das 1 - a-Pyridyl-4-hydroxy-6-benzyl-pyrazolo [3, 4-d] pyrimidin der Formel :
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aus, das durch Umkristallisation aus Dimethylformamid gereinigt wird. Der Schmelzpunkt liegt oberhalb 3600.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 2-cx-PyridyI-3-amino-4-carbäthoxy-pyrazol wird auf folgende Weise hergestellt :
35 g 2-Hydrazino-pyridin und 55 g Äthoxymethylencyanessigester werden in 200 cm3 Äthanol während 6 h unter Rückfluss gekocht. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abdestilliert. Es bleibt ein fester Rückstand, den man aus Alkohol umkristallisiert. Die oben genannte Verbindung wird in Kristallen vom F. 95-960 erhalten.
Bei s pie I 1 9 : In 100 cm3 Benzylcyanid werden 4, 6 g Natrium fein zerkleinert-und 15, 5 g 3-Amino- - 4-carbäthoxy-pyrazol eingetragen. Man erhitzt dann während 4 h unter Rühren auf 110-1200, versetzt nach dem Erkalten mit 150 cm3 Äthanol und dampft im Vakuum zur Trockne ein. Der Rückstand wird in 150cm3 2 n-Natronlauge aufgenommen, die alkalische Lösung zur Abtrennung vom Ungelösten mit Chloroform ausgeschüttelt und dann mit 6 n-Salzsäure auf pH 4-5 gestellt, wobei ein festes Produkt ausfällt.
Letzteres wird aus viel Äthanol umkristallisiert. Man erhält so 4-Hydroxy-6-benzyl-pyrazolo[3, 4-dJpy- rimidin der Formel :
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in farblosen Kristallen vom F. 290-2920.
Beispiel20 :40go-Methoxybenzylcyanidund9,9g2-Isopropyl-3-amino-4-carbäthoxy-pyrazol werden auf 600 erwärmt und mit 2,3 g Natrium in kleinen Stücken versetzt. Man erhitzt dann während 4 h auf 110-1200, lässt erkalten, zerstört das überschüssige Natrium mit Äthanol und dampft im Vakuum zur Trockne ein. Der Rückstand wird in 200 cms 2 n-Natronlauge aufgenommen und es wird mit 200 cm3 Chloroform zur Abtrennung von überschüssigem o-Methoxybenzylcyanid ausgezogen. Die wässerige alkalische Lösung wird mit Aktivkohle behandelt und filtriert.
Das klare Filtrat stellt man mit 5 n - Salzsäure auf PH 6, worauf sich 1-Isopropyl-4-hydroxy-6-(o-methoxybenzyl)-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin der Formel :
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abscheidet, das, nach Umkristallisation aus Äthanol, bei 157-1590 schmilzt.
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Beispiel 21 : 50g 2-Methyl-3-methoxy-benzylcyanid und 9, 9g2-Isopropyl-3-amino-4-carbäth- oxy-pyrazol werden auf 600 erwärmt und mit 2, 3 g Natrium in kleinen Stücken versetzt. Man erhitzt dann während 4 h auf 110-1200, lässt erkalten, zerstört das überschüssige Natrium mit Äthanol und dampft im Vakuum zur Trockne ein. Der Rückstand wird in 200 cm3 2 n-Natronlauge aufgenommen und es wird mit 200 ems Chloroform zur Abtrennung von überschüssigem 2-Methyl-3-methoxy-benzylcyanid ausgezogen. Die wässerige alkalische Lösung wird mit Aktivkohle behandelt und filtriert.
Das klare Filtrat stellt man mit 5 n-Salzsäure auf PH 6, worauf sich l-Isopropyl-4-hydroxy-6- (2'-methyl-3'-methoxy-phenyl-me- thyl) -pyrazolo[3, 4-d] pyrimidin der Formel :
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ausscheidet, das, nach Umkristallisation aus Äthanol, bei 150-1510 schmilzt.
Beispiel 22 : 20 g Diphenylacetonitril und 19, 7 g 2-Isopropyl-3-amino-4-carbäthoxy-pyrazol werden auf 700 erwärmt und mit 2,3 g Natrium in kleinen Stücken versetzt. Man erhitzt dann während 4 h auf 110-120 , lässt erkalten, zerstört das überschüssige Natrium mit Äthanol und dampft im Vakuum zur Trockne ein. Der Rückstand wird mit 300 cm3 Wasser versetzt und es wird mit 2 n-Salzsäure auf PH 3 gestellt, worauf sich ein fester Niederschlag ausscheidet.
Von letzterem nutscht man ab, kocht diesen mit viel Petroläther zur Abtrennung von noch vorhandenem Ausgangsmaterial aus und kristallisiert den in Petroläther nicht gelösten Anteil aus Äthanol um. l-Isopropyl-4-hydroxy-6-diphenylmethyl-pyra- zolo[ 3, 4-d] pyrimidin der Formel :
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wird so in weissen Kristallen vom F. 226-2270 erhalten.
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23 : In50 cm3Benzy1cyanidwerden2, 3gNatriumfein zerkleinert und 11, 45 g 2-[3'-Me-110-1200, versetzt nach dem Erkalten mit 100cm3 Äthanol und dampft im Vakuum zur Trockne ein. Der Rückstand wird in 150cm3 2n-Natronlauge aufgenommen, die alkalische Lösung wird zur Abtrennung von Ungelöstem mit Chloroform ausgeschüttelt und dann mit 6 n-Salzsäure auf PH 3 gestellt, wobei ein festes Produkt ausfällt. Letzteres wird aus wenig Äthanol umkristallisiert.
Man erhält so 1-[3'-Methyl-butyl- - (2') ] -4-hydroxy-6-benzyl-pyrazolo[3, 4-d] pyrimidin der Formel :
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in farblosen Kristallen vom F. 157-1580.
Beispiel 24 : Eine Lösung von 13 g I-sek. -Butyl-4-hydroxy-6-benzyl-pyrazolo[3, 4-d]pyrimidin in 100 cms konz. Schwefelsäure wird langsam unter Rühren bei 0-50 mit 50 cms konz. Salpetersäure versetzt. Man lässt dann während 3 h bei Zimmertemperatur stehen, bringt die Reaktionslösung auf Eis, nutscht von dem ausgefallenen Niederschlag ab und kristallisiert letzteren mehrmals aus Äthanol um. 1-sek.- - Butyl-4-hydroxy-6-p-nitrobenzyl-pyrazoloE3, 4-d] pyrimidin der Formel :
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wird so in gelblichen Kristallen vom F. 181-184 erhalten.
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halb von 10 h wird die berechnete Menge Wasserstoff aufgenommen.
Man nutscht dann vom Katalysator ab, dampft im Vakuum zur Trockne ein und kristallisiert den Rückstand aus Äthanol. l-sek.-Butyl-4-hy- droxy-6-p-aminobenzyl-pyrazolo [3, 4-d] pyrimidin der Formel :
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wird so in farblosen Kristallen vom F. 201-203 erhalten.
Beispiel 26 : 1, 65g Natrium werden in 50 eins wasserfreies Toluol gebracht, dann wird unter gutemRühren auf 1200 erhitzt und langsam bei dieser Temperatur eine Lösung von 7 g 2-Isopropyl-S-amino-
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Rühren auf 1300, versetzt nach dem Erkalten mit 24 ems Alkohol und dampft im Vakuum zur Trockne ein. Der Rückstand wird in 100 cms 2 n-Natronlauge aufgenommen, die alkalische Lösung wird zur Abtrennung vom Ungelösten mit Toluol ausgeschüttelt und dann mit 6 n-Salzsäure auf PH 5-6 gestellt, wobei ein festes Produkt ausfällt. Letzteres wird aus wenig Alkohol umkristallisiert. Man erhält so 1-Iso- propyl-4-hydroxy-6- (p-chlorbenzyl)-pyrazolo [3, 4-d] pyrimidin der Formel :
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in farblosen Kristallen vom F. 181-1820.
Beispiel 27 : 8 g 2-Isopropyl-3-amino-4-carbamyl-pyrazol werden mit 26g p-Chlorphenylessigsäureamid während 4 h in einem Bade von 200 bis 2100 erhitzt. Nach dem Erkalten pulverisiert man den
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man mit 2 n-Salzsäure auf PH 3 stellt. Das ausgefallene Produkt wird dann aus Alkohol umkristallisiert. l-Isopropyl-4-hydroxy-6- (p-chlorbenzyl)-pyrazolo [3, 4-d] pyrimidin wird so in farblosen Kristallen vom F. 181-1820 erhalten.
B e i s p i e 1 2 8 : 19, 7 g 2-Isopropyl-3-amino-4-carbäthoxy-pyrazol und 45, B g p-Chlorbenzylcyanid werden in 250 cms mit Ammoniak bei 00 gesättigtem Methanol während 4 h auf 1900 erhitzt. Anschliessend dampft man die Reaktionslösung ein, gibt 350 cms 2 n-Natronlauge hinzu und extrahiert mit Chloroform. Der wässerige alkalische Anteil wird mit Aktivkohle filtriert und mit 6 n-Salzsäure auf PH 6 gestellt, worauf sich das 1-Isopropyl-4-hydroxy-6-(p-chlorbenzyl)-pyrazolo[3,4-d]-pyrimidin ausscheidet, Beispiel 29 : Zu 22, 75 g p-Chlorbenzy1cyanid in 150 ems Chloroform und 8,7 cms abs.
Alkohol leitet man bei-100 trockene Salzsäure bis zur Sättigung ein, lässt über Nacht bei Raumtemperatur stehen und dampft dann die Reaktionslösung im Vakuum bei max. 300 ein. Den Rückstand, enthaltend das Imino- äther-hydrochlorid, löst man in Chloroform und gibt diese Lösung tropfenweise zu einer Lösung von 19, 7 g 2-Isopropyl-3-amino-4-carbäthoxy-pyrazolin 100 cms Chloroform und kocht 12 h am Rückfluss. Das während der Reaktion ausgeschiedene Kristallisat wird abgenutscht und das Filtrat zur Trockne eingedampft.
Diesen Rückstand löst man in 200 ems Methanol, das zuvor mit Ammoniak bei 00 gesättigt wurde, und erhitzt im geschlossenen Rohr während 4 h auf 70-800. Anschliessend dampft man die Reaktionslösung zur Trockne ein und erhitzt den Rückstand während 10 h auf 1800. Das Reaktionsprodukt wird mit Chloroform und 2 n-Natronlauge ausgeschüttelt. Den alkalisch wässerigen Anteil stellt man mit B n-Salzsäure auf
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lo [3, 4-d] pyrimidin ausscheidet.
Beispiel 30: Zu 34, 2 g p-Chlorbenzylcyanid in 250 cm3 Chloroform und 13 cm3 Alkohol leitet man bis zur Sättigung bei-100 trockene Salzsäure ein, lässt über Nacht bei Raumtemperatur stehen und dampft dann die Reaktionslösung bei max. 300 ein. Den Rückstand, enthaltend das Iminoätherhydrochlorid, löst man in 200 cms Chloroform auf, gibt eine Suspension von 16, 9 g 2-Isopropyl-3-amino- - 4-carbon-amido-pyrazol in 1800 cm3 Chloroform hinzu und kocht unter Rühren während 10 h am Rückfluss. Man filtriert vom Ungelösten ab und dampft das Filtrat zur Trockne ein. Der Rückstand besteht aus rohem 2-Isopropyl-3-[α-äthoxy-ss-(p-chlorphenyl)-äthyliden-amino]-pyrazol-4-carbonsäureamid der Formel :
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a) Dieses Amid wird während 10h auf 1800 erhitzt.
Den Rückstand schüttelt man mit 2 n-Natronlauge und Chloroform aus. Der wässerig alkalische Anteil wird mit 6 n-Salzsäure auf PH 6 gestellt, worauf sich das im Beispiel 1 beschriebene 1-Isopropyl-4-hydroxy-6-p-chlorbenzyl-pyrazolo[3,4-d]-pyrimidin ausscheidet. b) 69 g des oben genannten Amids werden mit einer Lösung von 18 g Natrium in 315 cm3 Methanol während 30 min am Rückfluss gekocht. Nach Filtrieren der Reaktionslösung dampft man ein und extrahiert den Rückstand mit Wasser und Chloroform aus. Die wässerig-alkalische Lösung wird mit 6 n-Salzsäure neutral gestellt, worauf sich das im Beispiel J beschriebene l-Isopropyl-4-hydroxy-6-p-chlorbenzyl-py- razolo [3, 4-d] pyrimidin ausscheidet.
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lauge und Chloroform ausgeschüttelt.
Der wässerig alkalische Teil wird mit 6 n-Salzsäure angesäuert, worauf sich das l-Isopropyl-4-hydroxy-6- (p-chlorbenzyl)-pyrazolo [3, 4-d] pyrimidin ausscheidet.
Beispiel 32: Zu 45,5 g 2-Isopropyl-3-amino-4-cyano-pyrazol in 325 cm3 abs. Dioxan und 24 cm s Pyridin gibt man tropfenweise unter Rühren eine Lösung von 55,8 g p-Chlorphenylessigsäurechlorid in 75 cm3 Dioxan bei einer Temperatur zwischen 10-150. Nach dem Zutropfen rührt man noch 1 h bei 100 und dann noch 2 h bei Raumtemperatur.
Nach Zugabe von 100cm3 Wasser und 200 cms 2 n-Salzsäure kristallisiert das 2-Isopropyl-3-(p-chlorphenylacetylamino)-4-pyrazol-carbonsäurenitril der Formel :
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ausscheidet, das nach Umkristallisieren aus Alkohol bei 142-1430 schmilzt.
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einer Temperatur von 90 bis 950 eine Lösung von 19,7 g 2-Isopropyl-3-amino-4-carbäthoxy-pyrazol und 45 g ss-Phenyl-propionitril in 30 cm3 abs. Toluol. Anschliessend rührt man noch 5 h bei 90-950 weiter.
Zur Aufarbeitung versetzt man mit 50 cm3 Alkohol und dampft zur Trockne ein. Den Rückstand schüttelt man mit 1 n-Natronlauge und Toluol aus. Die alkalisch-wässerige Lösung stellt man mit 6 n-Salzsäure
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neutral, wobei sich das 1-Isopropyl-4-hydroxy-6- (ss-phenyl-äthyl)-pyrazolo [3, 4-d] pyrimidinder Formel :
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ausscheidet, das nach Umkristallisieren aus Alkohol bei 124-1250 schmilzt.
Beispiel38 :EineLösungvon8g1-Isopropyl-4-hydroxy-6-(m-methoxy-benzyl)-pyrazolo[3,4-d] - pyrimidin in 80 cm3 48%figer Bromwasserstoffsäure wird während 3 h in einem Ölbad von 1200 erhitzt. Man bringt dann das Reaktionsgemisch auf Eis, stellt mit 2 n-NaOH auf PH 5 und nutscht von dem ausgefallenen Niederschlag ab. Nach Umkristallisation aus Alkohol wird 1- Isopropyl-4-hydroxy-a- (m-hy- droxy-benzyl)-pyrazolo [3, 4-d] pyrimidin der Formel :
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in weissen Kristallen vom F. 226-2270 erhalten.
Das 1- Isopropyl-4-hydroxy-6- (m-hydroxy-benzyl) -pyrazolo[3, 4-d] pyrimidin kann auch erhalten werden, wenn man m-Hydroxybenzylcyanid mit 2-Isopropyl-3-amino-4-carbäthoxy-pyrazol analog der im Beispiel 1 beschriebenen Methode umsetzt.
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