DE2139072C3 - N-(4-Sulfamoylphenyl)-pyiTolidin-2-one, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Zusammensetzungen - Google Patents

N-(4-Sulfamoylphenyl)-pyiTolidin-2-one, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Zusammensetzungen

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DE2139072C3 DE2139072A DE2139072A DE2139072C3 DE 2139072 C3 DE2139072 C3 DE 2139072C3 DE 2139072 A DE2139072 A DE 2139072A DE 2139072 A DE2139072 A DE 2139072A DE 2139072 C3 DE2139072 C3 DE 2139072C3
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Description

SO2NH2
R5 R
in der die Reste R1 bis R6, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoffatome oder Methylgruppen bedeuten und R4, R5 und R6 auch die Äthylgruppe bedeutet, der Rest R4 außerdem eine Phenylgruppe und R ein Wasserstoff-, Fluor- oder Chloratom oder eine Methylgruppe bedeutet, sowie deren Salze mit Alkalimetallen, Ammoniak oder Aminen.
Die neuen Verbindungen bilden mit Basen Salze, beispielsweise die Alkalimetallsalze, beispielsweise die Natriumsalze, oder sie bilden Salze mit Ammoniak oder Aminen.
Im allgemeinen sind eine große Vielzahl der zur Verfügung stehenden antiepileptischen Arzneimittel entweder gegenüber Grand Mal- oder gegenüber Petit Mal-Epilepsie wirksam, aber nicht gegen beide Formen. Es wurde gefunden, daß die erfindungsgemäßen Sulfamoylphenylpyrrolidinone sowohl bei Elektrokrampfals auch bei Cardiazolkrampfuntersuchungen gute Aktivität zeigen, was ein Anzeichen dafür ist, daß sie sowohl gegen Grand- als auch gegen Petit Mal-Formen der Epilepsie wirken.
Die Aktivität und die Toxizität einiger besonders bemerkenswerter Verbindungen werden in der folgenden Tabelle mit den aus den belgischen Patentschriften 7 08 473 und 6 88 452 bekannten Verbindungen verglichen. Die Verbindungen wurden peroral verabreicht.
Verbindung
gemäß Beispiel
Toxizität
LD50 mg/kg
Maus
Rlektroschock-Test ED50 mg/kg
Maus Ra
Therapeutischer Cardiazol- Therapeu
Index Schock-Test tischer
ED50 mg/kg Index
tte Maus Maus
10 ► 200
10
10 200
100
25 >700 50 140
25-5 >500 50 > 100
2.5 2800 100 70
10-25 >280 200 >35
etwa 25-50 etwa
500-600 200
120
25 500 500 15
80-160 200 20
Vergleichssubstanz C
Vergleichssubstanz D*
>2000
>5000
>7000
► 5000
7000
>7000
>5000
<7500
>5000
7500
4000
10-25 25-50 iO-25
10 25
10-25 10-25
40 15
25-50
*) C-l-ie-Methyl-a-phenylsuccinimidoH-sulfamoylbenzol (beste Verbindung der BE 7 08 473). **) D^l-ia-Methyl-a-äthylsuccinimidoH-sulfamoylbenzol (beste Verbindung der BE 6 88 462).
Das Verhältnis von LD50/ED50 ist für die erfindungsgemäßen Verbindungen wesentlich besser als bei den bekannten Verbindungen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen keine sedative Aktivität bei einer Verabreichung von 500 mg/kg und weiterhin zeigten sie in vivo bessere Stabilität als die zur Verfugung stehenden antiepileptischen Arzneimittel, die sich von Succinimid ableiten.
Andere erfindungsgemäße Verbindungen besitzen ähnliche Eigenschaften. Die besonders bevorzugten Verbindungen schließen ein;
l-(pSulfamoylphenyl)-3,3-dimethylpyrrolidin-2-on, l-(p-Sulfamoylphenyl)-4,4-dimci1'ylpyrrolidin-2-on, l-(p-Sulfamoylphenyl)-5,5-dimethylpyrrolidin-2-on, l-(p-Sulfamoylphenyl)-4,4,5-trimethylpyrrolidin-
2-on,
I-(p-Sulf a moy I phcnyl)-3,3.5-trimethy !pyrrolidin-2-on,
l-(p-Sulfamoylphenyl)-4-methyl-4-äthylpyrroIidin-
2-on,
l-(p-Sulfamoylphenyl)-4-phenylpyrrolidin-2-on.
Gegenstand der Erfindung sind weiterhin pharmazeutische Zusammensetzungen, die eine oder mehrere erfindungsgemäße Verbindungen zusammen mit einem oder mehreren pharmazeutischen Trägerstoffen oder Verdünnungsmitteln enthalten.
Die Zusammensetzungen können beispielsweise in Form von Tabletten, überzogenen Tabletten, Kapseln, Lutschbonbons, Supposilorien, Ampullen für die Injektion oder Lösungen vorliegen.
Die Trägerstoffe oder Verdünnungsmittel können in solchen Zusammensetzungen beispielsweise solche sein, die man üblicherweise für solche Formen verwendet, und sie schließen ein Stärke, Lactose, Magnesium stearat, Talk, Gelatine, steriles, pyrogenfreies Wasser oder Suspensions-, Emulgicr. Dispersions-, Ver-
dickungs- oder Geschmackmittel.
Dosiseinheitsformen wie Tabletten, Kapseln, Suppusitorien oder Ampullen sind bevorzugt und vorteilhafterweise enthält jede Einheit 10 bis 1000 mg an aktiven Verbindungen, vorzugsweise-100 bis 300 mg.
Die Zusammensetzungen enthalten den aktiven Bestandteil vorzugsweise in einer Konzentration von 0,10 bis 80,0 Gew.-%.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I werden in an sich bekannter Weise dadurch hergestellt, daß eine Verbindung der allgemeinen Formel
SO1NH2
(II)
worin R die oben angegebene Definition besitzt mit einem Butyroiacton der allgemeinen Formel
R3
R1
lt!A X
R6 O O
(III)
XC R5R*- CR3R4- CR1R2- COX
(IV)
umgesetzt werden, worin Ri1 R2, R3, R4, R5 und R6 die oben angegebenen Definitionen besitzen und X ein Halogenatom, vorzugsweise Brom, bedeutet Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem cyclischen Äther als Lösungsmittel wie Dioxan oder Tetrahydrofuran, vorteilhafterweise bei erhöhter Temperatur, beispielsweise von 75 bis 150° C, beispielsweise bei 100° C, durchgeführt.
Die Umsetzung mit der Verbindung der allgemeinen Formel IV kann in einem Einstufenverfahren oder in einem Zweistufenverfahren erfolgen. Im letzteren Fall wird das Produkt der ersten Stufe, das man einfach durch Erwärmen erhält, die allgemeine Formel V
R1
R2 —C —CO
NUR
(V)
R-'—C —CX
R4 R5 R"
besitzen, worin R', R2, R3, R4, R^ und R6 und X die oben
gegebenen Definitionen besitzen, und die Endkondensation verläuft durch Ringschluß dieser Verbindung durch Abspaltung von HX vorzugsweise in Anwesenheit einer Base, beispielsweise eines Alkalimetallamids oder -hydrids, beispielsweise Natriumamid, in einem cyclischen Ätherlösungsmittel wie Dioxan oder Tetrahydrofuran. Das Zwischenprodukt V wird vorzugsweise von den zu Beginn als Ausgangsmaterialien verwendeten Verbindungen isoliert.
Die Dihalogenverbindung der allgemeinen Formel IV kann durch Umsetzung eines Lactons der allgemeinen Formel ill mit einem Halogenierungsmittel, beispielsweise einem Phosphorpentahalogenid wie Pho phorpentabromid oder Phosphorpentachlorid, zweckdienlich bei erhöhter Temperatur, beispielsweise bei 75 bis 150°C, beispielsweise bei 90 bis 1.00"C, erfolgen.
Die erfindungsgemäßen Pyrrolid'monverbindungen können ebenfalls hergestellt werden, indem man eine Verbindung der allgemeinen Fomel VI
(worin Ri, R2, R3, R4, R5 und R6 die oben bei Formel I gegebenen Definitionen besitzen) bei einer erhöhten Temperatur in Anwesenheit eines Entwässerungskatalysators wie Zinkchlorid oder Aluminiumchlorid umgesetzt wird. Die Umsetzung wird zweckdienlich in Abwesenheit eines Lösungsmittels bei erhöhter Temperatur in einem Autoklaven bei Temperaturen von 150 bis 300° C, beispielsweise bei ungefähr 240° C, durchgeführt
Die Verbindung II kann in an sich bekannter Weise auch mit einem Buttersäurederivat der allgemeinen Formel (V
R2 — C
R3—C
SO2HaI (V!)
worin Ri, R2, R3, R", R5, R6 und R die oben gegebenen Definitionen besitzen und Hai ein Halogenatom, beispielsweise Chlor bedeutet, mit Ammoniak umsetzt. Die Gruppe SO2HaI kann durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel VII
(VII)
R5 R"
worin R1, R2, R3, R4, R5, R6 und R die oben gegebenen Bedeutungen besitzen, mit einer Halogensulfonsäure, beispielsweise Chlorsulfonsäure, eingeführt werden.
Das Ausgangsmaterial der allgemeinen Formel VI kann durch Diarotierung eines Amins der allgemeinen Formel VIII
NH2
(VIII)
R4 R5 R1
worin R', R2, R3, R4, R5, R6 und R die bei Formel I gegebenen Bedeutungen besitzen, und Behandlung mit Schwefeldioxyd in Anwesenheit eines Kupfer(l)-halogenids hergestellt werden. Das Amin der allgemeinen Formel VIII kann durch Reduktion der entsprechenden Nitroverbindung hergestellt werden, wobei die Nitroverbindune durch Umsetzung eines Nitmanilin« mit
einer Verbindung der allgemeinen formel III oder IV in einem Verfuhren, das dem oben beschriebenen analog ist. oder durch Nitrierung einer Verbindung der allgemeinen Formel VII erhalten werden kann.
Die folgenden Beispiele erläutern die I lerstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen. Alle Temperaturen sind in 0C ausgedrückt.
Die in den Beispielen verwendeten Ausyangsmatcrialien wurden gemäß den Verfahren hergestellt, die in den folgenden Publikationen beschrieben sind:
Beispiel l.iteralur
4 J. Chcm. Soc. 1949. 2745
8+ti J. Am. Soc. 73, 448(1951)
12 J. Am. Soc. 69, Il (1947)
12 Bist. 17.319
Beispiel 1
l-(p-Sulfamoylphenyl)-pyrrolidin-2-on
l-Phenylpyrrolidin-2-on (3 g) wurde mit Chlorsulfonsäure (20 ml) vermischt, und die Mischung wurde wäh- .<-, rend 20 Minuten auf 140 bis 160°C erwärmt. Die Mischung wurde dann in Eis gegossen und das ausgefällte Säurechlorid wurde gewaschen, in Chloroform (50 ml) gelöst und mit konzentriertem Ammoniak (50 ml) behandelt. Die Reaktionsmischung wurde unter |n Rückfluß während 15 Minuten erwärmt und dann abgekühlt. Das ausgefällte Material wurde abgesaugt und getrocknet, wobei man 3,5 g der Verbindung mit einem Fp. 236 bis 238°C erhielt. Das Produkt wurde aus DMF-Äther umkristallisiert, wobei man ein Produkt mit ,-, einem Schmelzpunkt von 240 bis 24I0C erhielt.
Analyse für C1nH12N2OjS (240):
Berechnet: C 50,00. 115,03, N 11,66%;
gefunden: C 50,23. H 5,01, N 11,53%. 4„
Beispiel 2
1-(p-Sulfamoylphenyl)-3,3-diniethy!pyrrolidin-2-on
l-Phenyl-3.3-dimethylpyrrolidin-2-on (2,8 g) wurde mit Chlorsulfonsäure umgesetzt, und das Produkt wurde auf analoge Weise wie in Beispiel 1 beschrieben mit Ammoniak behandelt, wobei man eine Rohausbeute von 1.1 g erhielt. Umkristallisation aus Äthylacetat lie- -,η ferte ein Produkt mit einem Fp. = 210 bis 2110C.
Analyse für C12H16N2OjS (268,26):
Berechnet: C 53,72, H 6,01, N 10,44, S 11,92%;
gefunden: C 53.52. H 5,96, N 10,39, S 11,98%.
Beispiel 3
l-(p-SuIfamoyIphenyl)-4,4-dimethylpyrroIidii-2-on
b0
l-Phenyl-4,4-dimethyIpyrrolidin-2-on (6 g) wurde analog dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren behandelt, wobei man das p-SuIfamoylderivat (4,8 g) erhielt, Fp. 191 bis 193° C (aus Äthylacetat).
Analyse für CuH16N2O3S (268,26): b5
Berechnet: C 53,72, H 6,01, N 10,44, S 11,92%;
gefunden: C 53,78, H 6,04, N 10,42, S 11,83%.
H c i s ρ i e I 4
I -(p-Sulfcimoylphenyl)-4.4-dimethylpyrrolidin-2-on
3.3-Diniethylbutvrolacton (b g). trockenes Zinkchldrid (0,2 g) und Sulfanilnmid (9,1 g) wurden /usam· men in einem Autoklaven während 24 Stunden bei 220 bis 240'C erwärmt. Die schwarze Reaktionsmischung wurde zuerst mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure und dann mit heißem Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatlösung wurde mit Petroläther verdünnt, wobei man einen Niederschlag der Titelverbindung (1,5 g) erhielt, der aus Äthylacetat umkristallisiert wurde, Fp. 191 bis 193°C. Diese Verbindung war identisch mit dem Produkt von Beispiel 3.
Beispiel 5 1-(p-Sulfamoylphenyl)-5,5-dimethylpyrrolidin-2-on
lieferte l-Phenyl-5,5-dimethylpyrrolidin-2-on (3 g) ein Rohprodukt (1,6 g), das bei der Umkristallisation aus Äthylacetat oder Alkohol das reine Produkt. Fp. 203 bis 2O4°C, ergab.
Analyse für C12H,,,N2O1S (268,26):
Berechnet: C 53,72, H 6,01, N 10,44. S 11,92%; gefunden: C 53.71, H 5,99, N 10.35. S 11.88%.
Beispiel 6
l-(p-Su!famoylphenyl)-4,4,5-trimethylpyrrolidin-2-on (I) und 1 -(p-Sulfamuylphenyl)-3,3,5-trimethyl-
pyrrolidin-2-on (II)
Eine Mischung aus 1-Pheny!-4,4,5-trimethyl- und l-Phenyl-3,3,5-trimethylpyrrolidin-2-on (9 g) wurde gemäß dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren behandelt, wobei man ein Rohprodukt (6,3 g) erhielt, das bei der Umkristallisation aus Äthylacetat I (roh) (4,8 g), ergab und wobei die Mutterlauge II (roh) (ca. 1 g) enthielt. I wurde aus Äthylacetat umkristallisiert. Fp. 153 bis 1540C.
* 1 . . t" . r*> It Vi Λ Ο /^rt-» *%f\\
rviicujrat; tut v^i ji ιigi"«^v/jo y£.O£.,£.3f.
Berechnet: C 55,31, H 6,43, N 9,92, S 11.32%: gefunden: C 55,30, H 637, N 9,92, S 11,24%.
NMR: CH2 koppelte nicht mit CH, daher I.
II wurde aus Äthylacetat umkristallisiert, Fp. 175 bis 177°C.
Analyse für Ci3Hi8N2O3S (282,29):
Berechnet: C 5531, H 6,43, N 9,92, S 1132%; gefunden: C 55,20, H 632, N 9,80, S 1132%.
NMR: CH2 koppelte mit CH, daher H.
Beispiel 7 l-(p-Sulfamoylphenyl)-4-methyl-4-äthyIpyrroIidin-2-on
l-Phenyl-4-methyläth>lpyrrolidin-2-on wurde mit Chlorsulfonsäure und dann mit Ammoniak gemäß dem Verfahren von Beispiel 1 umgesetzt, wobei man ein Rohprodukt (63 g) erhielt, das aus Aceton-Äthylacetat-Petroläther umkristallisiert wurde, wobei man einen Fp. von 184 bis 186° C erhielt.
Analyse für Ci3H1SN2O3S (2823):
Berechnet: C 5531, H 6,43, N 9,92%; gefunden: C 553, H 6,53, N 9,62%.
Beispiel 8
I -(ο·.SuIf iimoyipheny l)-4-methyl-4 phenyl pyrrolidin-2-on
3 Methyl-3-phenylbutyrolaeton (24 g), Zinkchlorid (I g) und Sulfanikimid (24 g) wurden in einem AuIo kl,/·· en bei 230 bis 250'C wahrend 13 Stunden gemäß dem in Heispiel 4 beschriebenen Verfahren erwiirmi. Die Re.iktionsmischung wurde mit verdünnter Chlor wassersioffsa'ure verrieben, und der unlösliche Teil wurde abgetrennt und mit Äthylacetat (800 ml) gekocht. Die Äthylacetatlösung wurde über Tierkohle filtriert und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde mit warirem Äther gewaschen, wobei ein Rückstand (lOg) verblieb. Dieser Rückstand wurde an Kieselgel unter Verwendung von Chloroform und Chloroform-Methanol Chromatographien, wobei man das Produkt
/>i Ui ..-i—u I 1..,1....,..H;.... Λ,ι.. ι
(>.l£. I"I,J t_l,l,t_M. t'IIIIMItKlllllUIIOri Ulli UlIIhItUUl
lieferte ein Produkt. Ip. 171 bis 172 C
Analyse für Ci;H,kN.O,S (330,33):
Berechnet: C 61,81, H 5,49, N 8,48, S 9,68%;
gefunden: C6I.7I, H 5,55. N 8,40, S 9,78%.
Beispiel 9
l(pSulfanioylphenyl)-4-phenylpyrrolidin-2-on
8 g 3-Phenylbutyrolacton wurden mit 35 g Phosphorp.ntabromid bromiert. Das entstehende 3-Phenyl-4-brombutyrobromid (14,3 g, Sp. 0.3 mm, 125 bis 131'C) wurde in Dioxan mit 16,2 g Sulfanilamid umgesetzt. Ohne Isolation des 3-Phenyl-4-brom-N-(psulfamoylphenyl)-butyramids wurde die Dioxanlösung mit 6 g Natriumamid vermischt.
Das Rohprodukt (Dioxanrückstand) wurde gelöst und erneut ausgefällt (NaOH/HCI), über Siliciumdioxydgel in Chloroform/Aceton (7 :3) filtriert und erneut aus Alkohol umkristallisiert. 2,1 g Pyrrolidon wurden erhalten, Fp. 198 bis 2040C (Sintern bei 186°C).
Zur Analyse wurde eine Probe aus Älhylacetat und Alkohol umkristallisiert, Fp. 202 bis 2040C.
Analyse für C,hH,bN,OiS (316,30):
Berechnet: C 60,67, H 5,10, N 8,86%;
gefunden: C 60,79, H 5,16, N 8,92%.
Beispiel 10
l-(2-Chlor-4-sulfamoylphenyl)-4-phenylpyrrolidin-2-on
Eine Lösung aus 28,2 g 3-Phenyl-4-brombutyrobromid (vgl. Beispiel 9), 38,4 g 3-Chlor-4-aminobenzolsulfonamid und 450 ml Dioxan wurde 1 Stunde unter Rückfluß erwärmt. Ohne Isolation des 3-Phenyl-4-brom-N-(2-chlor-4-sulfamoylpheny!)-butyramids wurde die filtrierte Dioxanlösung mit 7 g Natriumamid vermischt und 1 Stunde zum Sieden erwärmt.
Die dunkle Dioxanlösung wurde filtriert und zur Trockne eingedampft Der Rückstand wurde in verdünnter Natriumhydroxydlösung gewaschen und dann mit Chlorwasserstoffsäure angesäuert. Der entstehende Niederschlag wurde durch Absaugen abfiltriert, getrocknet (14,6 g) und in Äthylacetat gelöst. Die Äthylacetatlösung wurde über Kieselgel filtriert und etwas eingedampft, wobei 12,1 g Rohprodukt, Fp. 167 bis 170° C. kristallisierten. Dieses Produkt wurde mehrere Male aus Äthylacetat umkristallisiert, Fp. 171 bis 173° C.
Analyse für C, 111 ,ClN .O1S (350.80):
Berechnet:
gefunden;
54,75.
54,b5.
4.31. N 7.98%; 4.35. N 8.05%.
Beispiel 11
I -(2-C'hlor-4 sulfamoylphenyl)-4-pyrrolidin-2-on aus I (2-Chlor-4-aininophcnyl)-4-phenylpyrrolidin-2-on
2.7 g rohes l-(2-Chlor-4-aminophenyl)-4-phenylpyrrolidin-2-on wurden in 10 ml Eisessig und 12 ml konzentrierter Chlorwasserstclfsäure gelöst und bei 0 bis 51C" mit 0.9 g Natriumnitrit, gelöst in 4 ml Wasser, diazotiert.
Die Diu/oniiimlösiing wurde dann bei O1C zu einer Lösung von 20 ml Eisessig und 0,6 g Kupfer(ll)-chloritl. die mit Schv.efeldioxyd gesättigt war, gegeben. Gegen Ende der Oüseruwicklun" wurden 50 trs! Wässer z'JiTefügt und d;.s entsprechende Sulfonsäurechlorid wurde ausgefällt. Dieses wurde in ungefähr 30 ml Chloroform gelöst und mit 40 ml konz. Ammoniak vermischt. Die Reaktionsmischung wurde dann 15 Minuten zum Sieden erwärmt und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde in Chloroform an Kieselgel Chromatographien.
Aus den Chloroform-Methanol-Fraktionen (99 : 1 und 98:2) erhielt man 1,8 g rohes Pyrrolidon. Umkristallisation aus Äthylacetat lieferte ein Produkt, das bei 171 bis 1730C schmolz.
Durch Schmelzpunkt, Mischschmelzpunkt, IR-Spektrum und Dünnschichtchromatographie konnte gezeigt werden, daß die Verbindung mit dem l-(2-Chlor-4-sulfamoylphenyl)-4-phenylpyrrolidin-2-on, wie in Beispiel 10 beschrieben, identisch war.
Im folgenden wird die Herstellung des als Ausgangsverbindung benötigten l-(2-Chlor-4-aminophenyl)-4-phenylpyrrolidin-2-ons beschrieben.
(a) 3-Phenyl-4-brom-N-(2-chlor-4-nitrophenyl)-butyramid
29 ε 2-Chlor-4-nitroanilin wurden in 250 ml absolutem Äther gelöst und langsam mit einer Lösung von 25,4 g 3-Phenyl-4-brombutyrobromid (vgl. Beispiel 9) und 50 ml absolutem Äther vermischt. Man erhielt einen gelben Niederschlag. Nach 2 Stunden wurde die unter Rückfluß siedende Lösung abgekühlt und filtriert, man erhielt einen Niederschlag aus 2-Chlor-4-nitroanilinhydrobromid.
Das Ätherfiltrat wurde auf 50 ml eingedampft und auf 00C abgekühlt. 18,1 g Rohprodukt, Fp. 120 bis 122°C, kristallisierten. Nach mehrmaligem Umkristallisieren aus Äthylacetat schmolz die Verbindung bei 134 bis 136° C.
Analyse für Clf,HHBrClN>Oj (397,5):
Berechnet: C 48,40, H 3,30, N 7,06%; gefunden: C 48,52, H 3,45, N 7,02%.
(b) 4-PhenyI-1 -(2-chlor-4-nitrophenyl)-pyrrolidin-2-on
8,4 g 3-Phenyl-4-brom-N-(2-chlor-4-nitrophenyl)-butyramid wurden in 200 ml absolutem Dioxan gelöst, mit 6 g Natriumamid vermischt und 2 Stunden am Rückfluß erwärmt. Die gekühlte Reaktionsmischung wird filtriert und die klare, dunkle Dioxanlösung wurde im Vakuum zur Trockne eingedampft Der spröde, braune Rückstand wurde der Chromatographie (7 g) unterworfen.
Il
Chromatographie: an Kieseigel mit Benzol. Aus den Fraktionen mit Benzol-Chloroform (9 : I und 4:1) erhielt man 5,17 g rohes Pyrrolidin-2-on, das aus Äthylacclat-Pctroläthcr umkrisiallisicrl wurde. Man erhielt 3Jg, Fp. 103 bis 105° C.
Analyse für Ch1HhCIN)Oi (516,80):
Berechnet:
gefunden:
C 60,62, 114,13, N 8,84%;
C 60,91. 114,20, N 8,91%.
(c) 5,4g 4-Phenyl-l-(2chlor-4-nitrophenyl)-pyrroliilon wurden in 200 ml Alkohol gelöst und über Platinoxyd bei 200C bei Normaldruck hydriert. Nachdem die berechnete Menge an Wasserstoff aufgenommen war, wurde der Katalysator durch Filtration abgetrennt. Das klare Filtrat wurde im Vakuum zur Trockene eingedampft, wobei man 4,8 g einer glasartigen, spröden Ver-Κ1η<Ιιιησ prhipll- I -i?-f'hlr>r-4-nminr>nhpnvll-4-nhpnvl-
u...«..-..o - v— - -r ji ζ - J
pyrrolidin-2-on.
IR-Spektrum: 3510, 3420cm ' (NH., freie Valenzschwingungen)
(in CH2CI2)
3080, 3060, 2990-2900 cm ' ( = CH, CH, CH., Valenz) 1698 cm1 (C = O, y-Lactam)
1625 cm1 (NH2, Deformationsschwingungen)
1602, 1510cm-' (C = C, Ringschwingungen)
1248 cm"1 (C-N, primäres aromatisches Amin)
Beispiel 12
l-(2-Fluor-4-sulfamoylphenyl)-4-phenylpyrrolidin-2-on
32,4 g 3-Phenyl-4-brombutyrobromid (vgl. Beispiel 9) wurden in 50 ml absolutem Dioxan gelöst und zu einer Lösung von 39 g 3-Fluor-4-aminobenzolsulfonamid und 500 ml Dioxan gegeben. Die Reaktionsmischung wurde 1 Stunde unter Rückfluß erwärmt, abgekühlt, über Nacht aufbewahrt und filtriert. Das Filtrat (die Dioxanlösung enthält das 3-Phenyl-4brom-N-(2-fluor-4-sulfamoylphenyl)-butyramid) wurde mit 8 g Natriumamid vermischt und 30 Minuten unter Rückfluß erwärmt. Während des Erwärmens rchied sich Natriumbromid aus, das durch Filtration entfernt wurde. Das Dioxan wurde abdestilliert und der Rückstand wurde gereinigt, indem man ihn in einer Natriumhydroxydlösung löste und mit konz. Chlorwasserstoffsäure ausfällte, wobei man eine Rohausbeute an 11,6 g, Fp. ungefähr 196°C, erhielt.
Mehrmaliges Kristallisieren aus Äthylacetat und Aceton (mit Aktivkohle) ergab eine Probe mit einem Fp. von 222 bis 224° C.
Analyse für C16HhFN2O1S (334,3):
Berechnet:
gefunden:
C 57,53, H 4,53, N 839, F 5,69, S 9,60%; C 57,47, H 4,47, N 8,41, F 5,52, S 9,48%.
Beispiel 13
l-(3-Chlor-4-sulfamoylphenyl)-4-pheny!pyrrolidin-2-on
Man arbeitete analog wie in Beispiel 13 beschrieben und verwendete 2$ g 3-Phenyl-4-brombutyrobromid und 1,7 g 2-Chlor-4-aminobenzolsulfonamid. Die Dioxanlösung, die das nicht isolierte Zwischenprodukt und 1,7 g 2-ChIor-4-aminobenzolsuIfonamid. die Dioxanlösung, die das nicht isolierte Zwischenprodukt S-Phenyl-^brom-N^-chlor^-sulfamoylphenylj-butyramid enthielt, wurde mit 2,5 g Natriumamid wie in Beispiel 13 beschrieben behandelt, um Cyclisierung zu bewirken.
Nach der Filtration der Reaktionsmischung wurde die Dioxanlösung zur Trockene eingedampft (kein Rückstand) und der Filterrückstand wurde mit Eis/Wasser vermischt und angesäuert. Man erhielt 1,1g ·, Rohprodukt, das in Chloroform an Kieselgel Chromatographien wurde.
Aus der Chloroform-Methanol (99 : I)-Fraktion erhielt man 0,2 g Pyrrolidon. Fp. (aus Äthylacetat) 200 bis 20 PC.
'" Analyse für C>„l 1,-,CIN2OiS (J1H)1B):
Berechnet: C 54,74, 114,31, N 7,98%; gefunden: C 54,85, 114,36, N 8,08"/(L
, B e i s ρ i c 1 14
l-(2-Methyl-4-sulfamoylphenyl)-4-phenylpyrrolidin-2-on
Man arbeitete wie in Beispiel 13 beschrieben, wobei .mi man 17 g 3-Phenyl-4-brombutyrylbromi(l und 20,5 g 3-Methyl-4-aminobenzolsulfonamid verwendete. Der in Dioxan unlösliche Teil wird wie in Beispiel 14 zu Fis gegeben und mit verdünnter Natriumhydroxydlösiing stark alkalisch gemacht. Die Mischung wird filtriert und ..-, mit Salpetersäure angesäuert. Der Niederschlag wird in Äthylacetat gelöst, filtriert und getrocknet und eingedampft, wobei man einen Rückstand erhielt, der in Chloroform gelöst und an Kieselgel Chromatographien wurde. Aus Chloroform-Methanol-Fraktionen (98:2) in erhält man 7,0 g des gewünschten Pyrrolidons. Nach Umkristallisieren aus Äthylacetat beträgt der Fp. 204 bis 2O7°C (unter Sintern).
Beispiel 15 !> a) Herstellung von 5,5-Diäthyl-l-phenyl-pyrrolidon-2
7,5 g4,4-Diäthylbutyrolacton (Bist. 17, 245 (133) (B. 15 1852) werden zusammen mit 25 g Anilin und 10 g Anilinhydrochlorid sicc. im Autoklaven 5 Std. auf 180 bis 190°C erhitzt. Dann wird der Inhalt Mt in ein Becherpias gegeben und mit 300 ml HCI 2 η versetzt. Der ölige Niederschlag wird in Äther aufgenommen, Ätherlösung mit Wasser gewaschen und abdestilliert. Man erhält 8,8 g eines rostroten Öls. Dieses wird über
r, Alox. Akt. Stufe I Chromatographien und man erhält 3,6 g reines Produkt vom Smp. 44—460C.
C4HwNO (217,30):
Berechnet: C 77,38, H 8,81, N 6,45%; ,ο gefunden: C 77,41, H 8,81, N 6,37%.
b) Herstellung von l-(SuIfamoylphenyl)-5,5-diäthyl-pyrrolidinon-2
1 g 5,5-Diäthyl-l-phenyl-pyrrolidon-2 werden mit 6 ml Chlorsulfonsäure vermischt und während 30 Minuten auf 130— 1400C erwärmt. Danach wird das Reaktionsgemisch auf Eis gegossen. Der ausgefallene Niederschlag (Säurechlorid) wird abgenutscht und in Chloroform aufgenommen, dann mit 25 ml konzentriei·- W) tem Ammoniak versetzt Das ganze wird dann bei Zimmertemperatur 3 Stunden rühren gelassen, dann die Chloroformlösung (30 ml) abgetrennt, getrocknet und eingeengt Man erhält 0,79 g Rohprodukt, das aus Alkohol umkristallisiert wird. Smp. 237-239° C.
C14H20N2SO3 (29632):
Berechnet: C 56,74, H 6,80, N 9,45, S 10,80%; gefunden: C 56,77, H 6,81, N 939, S 10,76%.

Claims (3)

  1. Patentansprüche: I. N-(4-SuIfamoylphenyl)-pyrroIidin-2-one der allgemeinen Formel I
    R1 O
    SO1NH,
    in der die Reste R1 bis R6, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoffatome oder Methylgruppen bedeuten und R4, R5 und R6 auch die Äthylgruppe bedeutet, der Rest R4 außerdem eine Phenylgruppe und R ein Wasserstoff-, Fluor- oder >n Chloraiom oder eine Methylgruppe bedeutet, sowie
    H,N deren Salze mit Alkalimetallen, Ammoniak oder Aminen.
  2. 2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel 1 gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der allgemeinen Formel Il
    SO2NH, (II)
    worin R die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzt, in an sich bekannter Weise entweder mit einem Butyrolacton der allgemeinen Formel III
    R1 R1
    R4-
    R-(III)
    O
    worin R1, R2, R3, R«, R5 und R6 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, bei erhöhter Temperatur in Anwesenheit eines Dehydratisierungskatalysators oder mit einem Buttersäurederivat der allgemeinen Formel IV
    XCR4R'' CR1R4CR1R2COX (IV)
    worin R1, R2, R1, R4, R' und R6 die bei Formel I angegebenen Bedeutungen besitzen und X ein Halogenatom
    bedeutet, umgesetzt wird, oder
    daQ eine Verbindung der allgemeinen Formel Vl
    I V O N C I K Γ C ( K R'
    V SO.11 ill
    (Vl)
    worm R1 bis Rh iinil R die oben angegebene llericutiing haben und I IaI ein I lalogcriatomdarMdlt.mit Ammoniak umtrcsct/l wird.
  3. 3. Pharmazeutische Zusammensetzungen, bestehend aus einer oder mehreren Verbindungen gemäß Anspruch I zusammen mit üblichen pharmazeutischen Träger- oder Hilfsstoffen.
    Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel
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