DE1545666A1 - Neue Diazacyloalkanverbindungen - Google Patents

Neue Diazacyloalkanverbindungen

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DE1545666A1
DE1545666A1 DE19651545666 DE1545666A DE1545666A1 DE 1545666 A1 DE1545666 A1 DE 1545666A1 DE 19651545666 DE19651545666 DE 19651545666 DE 1545666 A DE1545666 A DE 1545666A DE 1545666 A1 DE1545666 A1 DE 1545666A1
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    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
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Description

Heue vollständige, im? aen ojllagen zur Patentanmeldung P 15 ^5 666.3
CIBA AKTIENGESELLSCHAFT, BASEL (SCHWEIZ)
Case
Deutschland
Neue Dlazacycloalkanverbindungen
Gegenstand der Erfindung sind aalkanverbindungen der allgemeinen Formel
■IT N—R
Il 0
909 82 6/U07
worin R1 Wasserstoff oder einen niedrigmolekularen Alkylrest, Z einen niedrigmolekularen Alkylenrest bedeutet, der die beiden Stickstoffatome durch 3 oder 4 Kohlenstoffatome trennt und R für ein Wasserstoffatom oder einen Rest R steht, wobei R
ο ο
einen gegebenenfalls durch eine Hydroxylgruppe, eine Aminogruppe, eine niedrigmolekulare Alkylaminogruppe, eine niedrigmolekulare Dialkylaminogruppe, eine Pyrrolidino-, Piperidino-, oder Morpholinogruppe substituierten niedrigmolekularen Alkyl-
oderj
rest /einen niedrigmolekularen Alkenylrest bedeutet, und gegebenenfalls ihre Salze.
Niedrigmolekulare Alkylreste sind vorzugsweise solche mit höchstens 5 Kohlenstoffatomen, wie Methyl-, Aethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl- oder Pentylreste.
Niedere Alkenylreste sind vor allem Allyl- oder Methallylreste.
Niedrigmolekulare Alkylamino- oder Dialkylaminogruppen sind vor allem solche, die die genannten niedrigmolekularen Alkylreste enthalten.
Der Rest Z ist insbesondere ein gerader oder verzweigter niedrigmolekularer Alkylenrest, wie ein Eropylen-(1,3)- oder Butylen-(l,4)-rest, der durch niedrigmolekulare Alkylreste substituiert sein kann.
Die neuen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische, insbesondere antiparasitäre und antibakterielle Eigenschaften. Sie zeigen vor,allem eine Wirkung gegen Pro-
909826/U07
•J
■ tozoen und Würmer und sind, z.B. am infizierten Tier, beispielsweise, an Mäusen, gegen gram-negative Bakterien, z.B. Salmonella typhi oder CoIi-Bazillen, wie Esch. coli, wirksam. Insbesondere wirken die neuen Verbindungen, wie sich z.B. bei Versuchen an Hamstern zeigt, gegen Trichomonaden und Amoeben sowie, z.B. an Mäusen und Schafen, gegen Schistosomen. Ferner besitzen sie eine Wirkung gegen Goccidien. Die neuen Verbindungen sind entsprechend als antiparasitäre und antibakterielle Mittel nützlich. Insbesondere eignen sie sich zur Behandlung der durch die genannten Erreger verursachten Erkrankungen. Die neuen Verbindungen sind aber auch wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung anderer nützlicher Stoffe.
Besonders hervorzuheben sind die Verbindungen der Formel
O0N-
2 V
/V
-N N-R2
C Il 0
worin Rp einen niedrigmolekularen Hydroxyalkylrest, einen Di-niederalkylaminoniederalkylrest, einen Piperidino-, Pyrrolidino- oder Morpholinoniederalkylrest, einen niedrigmolekularen Alkylrest oder insbesondere ein Wasserstoffatom bedeutet und Z. einen unsubstituierten Propylen-(l,3)- oder Butylen-(l,,4)-rest darstellt.
909826/U07
BAD
Besonders wertvoll bezüglich ihrer biologischen Eigenschaften sind das l-[5-Nitrothiazolyl-(2)]-2-oxo-hexahydropyrimidin, das l-[5-Nitrothiazolyl-(2)]-2-oxo-3-(hydroxymethyl)-hexahydropyrimidin, sowie das l-[5-Nitrothiazolyl-(2)]-2-oxo-l,3-diazacyclohepten>
Die neuen Verbindungen sind ähnlichen Verbindungen gleicher Wirkungsrichtung überlegen. So besitzt z.B. das 1-[5-Nitro-thiazolyl-(2)]-2-oxo-hexahydropyrimidin bei einer etwa halb so grossen schistosomiciden Wirksamkeit p.o. an der Maus eine etwa I3 mal geringere Toxizität p.o. an der Ratte als das l-[5-Nitrothiazolyl-(2)]-2-oxo-tetrahydroimidazol.
Die neuen Verbindungen werden erhalten, wenn man in an sich bekannter Weise entweder
a) eine Verbindung der allgemeinen Formel
II
worin FU und Z die angegebenen Bedeutungen haben und R1 die für R angegebenen Bedeutungen hat, wobei allfällige in R1 vorhandene Heteroatome vom Stickstoffatom durch mindestens zwei Kohlenstoffatome getrennt werden, und X eine reaktionsfähig .veresterte Hydroxylgruppe bedeutet, durch Erhitzen unter Abspaltung von Säure intramolekular kondensiert oder
909826/U07 Bad
b) eine Verbindung der allgemeinen Formel
-N N-R' , III
worin PL, Z und R! die angegebenen Bedeutungen haben, durch Ueberführung in das Salpetersäureadditionssalz und Behandlung desselben mit einem sauren Mittel, bzw. eine Verbindung der allgemeinen Formel III, worin R1 nicht für Wasserstoff steht, durch Behandeln mit einer Mischung von konzentrierter Schwefelsäure und konzentrierter Salpetersäure oder mit dem gemischten Anhydrid von Salpetersäure und einer Carbonsäure, bzw. eine Verbindung der allgemeinen Formel III, worin R1 für Wasserstoff steht, durch Behandlung mit rauchender Salpetersäure und Hydrolyse des so erhaltenen 3*5'-Dinitroproduktes mit verdünnten Mineralsäuren nitriert,
und, wenn erwünscht, erhaltene Verbindungen der Formel I, worin R' ein Wasserstoffatom bedeutet, mit einem reaktionsfähigen Ester eines Alkohols der allgemeinen Formel R_,OH, worin R die für R angegebene Bedeutung besitzt, wobei allfällige in R_ vorhandene Heteroatome von der OH-Gruppe durch mindestens zwei Kohlenstoffatome getrennt werden, oder mit Formaldehyd, gegebenenfalls in Gegenwart von Ammoniak, einem niedrigmolekularen Alkylamin, einem niedrigmolekularen
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Dialkylamin, einem Pyrrolidin, Piperidin oder einem Morpholin umsetzt und/oder gegebenenfalls erhaltene Salze in die freien Verbindungen oder erhaltene freie Verbindungen in ihre Salze überführt.
Eine reaktionsfähig veresterte Hydroxylgruppe X ist vorzugsweise eine'solche, die mit starken anorganischen Säuren oder organischen SuIfonsäurei verestert ist, vor allem mit Halogenwasserstoffsäuren, wie Chlor-, Brom- oder Jodwasserstoffsäure oder Arylsulfonsäuren, wie Toluolsulfonsäuren.
Die intramolekulare Kondensation (Ringschluss) wird zweckmässig in Gegenwart polarer Lösungsmittel, vor allem Wasser, und/oder in Gegenwart von Kondensationsmitteln, besonders basischen Kondensationsmitteln, wie Alkaliacetaten oder Alkalicarbonaten, gegebenenfalls in einem geeigneten Lösungsmittel, wie einem Säureamid, z.B. Dimethylformamid vorgenommen.
Bei der Verfahrensweise b) erfolgt die Bildung des Salpetersäureadditionssalzes z.B. durch Umsetzen der freien Verbindung der Formel III mit einem kleinen Ueberschuss an Salpetersäure, vorzugsweise in konzentrierter Form, in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels, wie Essigsäure.
In der Reaktion verwendete saure Mittel sind in erster Linie Mineralsäuren, vor allem Schwefelsäure, welche vorzugsweise in konzentrierter Form verwendet wird.
Die Umsetzung des Salpetersäureadditionssalzes
wird vorzugsweise bei erhöhter Temperatur, zweckmässig zwi-
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sehen 40 - 100 , z.B. bei βθ - 8θ vorgenommen. Das gewünschte Produkt wird nach an sich bekannten Methoden isoliert, z.B. durch Ausgiessen des Reaktionsgemisches auf Eis oder Eiswasser, und in sehr reiner Form erhalten.
Als gemischtes Anhydrid von Salpetersäure und einer Carbonsäure kommt vor allem dasjenige von Salpetersäure und Essigsäure in Betracht.
Beim Behandeln Von Verbindungen der allgemeinen Formel III, worin R' Wasserstoff bedeutet, mit rauchender Salpetersäure, verwendet man z.B. 96 #iger Salpetersäure, vorzugsweise in Gegenwart von konzentrierter Schwefelsäure und bei Zimmertemperatur.
Bei der Hydrolyse der Nitrogruppe in der 3-Stellung des 3,5*-Dinttroproduktes verwendet man als Mineralsäure z.B. verdünnte Schwefelsäure und arbeitet vorzugsweise bei erhöhter Temperatur, vor allem bei Temperaturen zwischen 50 und 150°, z.B. bei Rückflusstemperatur des Hydrolysemittels.
Das erwünschte Produkt wird nach an sich bekannten Methoden isoliert, z.B. durch Verdünnen des Reaktionsgemisches mit Wasser, oder Ausgiessen auf Eis oder Eiswasser.
In erhaltenen Verbindungen kann man im Rahmen der Endstoffe weitere Substituenten einführen oder vorhandene Substituenten abspalten oder umwandeln. So kann man insbesondere in erhaltenen Verbindungen, in denen R ein Wasserstoff atom bedeutet, einen der eingangs angegebenen Substitu-
enten R einführen. Dies geschieht in an sich bekannter Wei- 0 909826/U07
se, z.B. zur Herstellung von Verbindungen, in denen der Substituent R keine Heteroatome aufweist oder in denen gegebenenfalls in R vorhandene Heteroatome durch mindestens 2 Kohlenstoffatome vom Ringstickstoffatom getrennt sind, durch Reaktion mit reaktionsfähigen Estern von Alkoholen der Formel R-OH. Reaktionsfähige Ester sind dabei solche mit starken anorganischen Säuren oder organischen Sulfonsäuren, vor allem mit Halogenwasserstoffsäuren, z.B. Chlor-, Brom- oder Jodwasserstoffsäure, oder Schwefelsäure, oder Aryl- oder Alkansulfonsäuren, vor allem Phenyl-,- wie Toluolsulfonsäuren. Dabei arbeitet man, wenn erwünscht, mit einem Metall-, wie Alkalimetallsalz der in 3-Stellung unsubstituierten 2-0xo-1,3-diazacycloalkanverbindung, oder in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels, besonders eines Metallsalze bildenden Kondensationsmittels, wie Amiden, Hydriden, Kohlenwasserstoffverbindungen, Hydroxyden, Alkoholaten oder Carbonaten von Alkalimetallen.
Verbindungen, in denen der Rest R ein eine Hydroxylgruppe oder eine freie oder substituierte Aminogruppe tragender Methylrest, besonders ein Hydroxymethyl- oder sek.- oder tert.-Aminomethylrest ist, werden durch Reaktion mit Formaldehyd gegebenenfalls in Gegenwart von Ammoniak oder entsprechenden Aminen erhalten.
Die Einführung der Hydroxymethylgruppe geschieht durch einfache Reaktion mit Formaldehyd, gegebenenfalls in Form eines Formaldehyd-Donators, wie Trioxymethylen oder
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Paraformaldehyd, vorteilhaft in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels, wie eines Alkalihydroxyds oder -carbonats oder tertiärer Amine oder quaternärer Ammoniumhydroxyde, wie Triäthylamin oder Benzyltrimethylammoniumhydroxyd.
Die Einführung der Aminomethylgruppe erfolgt zweckmässig gemäss der Mannich-Reaktion, z.B. mit Formaldehyd unter Verwendung eines Salzes des Ammoniaks oder Amins. Der Formaldehyd kann auch hier in Form eines Donators, wie Trioxymethylen oder Paraformaldehyd., gegebenenfalls in Gegenwart einer Säure, verwendet werden.
Die genannten Reaktionen werden in üblicher Weise, in An- oder Abwesenheit von Verdünnungsmitteln, Kondensationsmitteln und/oder Katalysatoren, bei erniedrigter, gewöhnlicher oder erhöhter Temperatur, bei normalem oder erhöhtem Druck und/oder unter einer Inertgasatmosphäre durchgeführt .
Je nach den Verfahrensbedingungen und Ausgangsstoffen erhält man Aminogruppen enthaltende Endstoffe in freier Form oder in der ebenfalls in der Erfindung inbegriffenen Form ihrer Salze. Erhaltene Amine lassen sich in üblicher Weise durch Umsetzung mit organischen oder anorganischen Säuren, insbesondere solchen, die zur Bildung therapeutisch verwendbarer Salze geeignet sind, in Salze umwandeln. Anderseits lassen sich die erhaltenen Salze in üblicher Weise,
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- id -
.z.B. durch Behandlung mit basischen Mitteln oder Ionenaustauschern, in die freien Verbindungen überführen. Als Säuren, die für die Bildung therapeutisch verwendbarer Salze geeignet sind, seien beispielsweise genannt: Halogenwasserstoff säuren, Schwefelsäuren, Phosphorsäuren, Salpetersäure; Perchlorsäure, alicyclische, aromatische oder hetero-. !cyclische Carbon- oder Sulfonsäuren, wie Ameisen-,. Essig-, Propion-, Bernstein-, Glykol-, Milch-, Aepfel-, Wein-, Zitronen-, Ascorbin-,·Malein-, Hydroxymalein- oder Brenztraubensäure; Phenylessig-, Benzoe-, p-Amino-bensoe-, Anthranil-, ρ-Hydroxy-benzoe-, Salicyl-', p-Arainosalicyl- oder Embonsäure, Methansulfon-, Aethansulfon-, .Hydroxyäthansulfön-, Aethylensulfonsäure; Halogenbenzolsulfon-, Toluolsulfon-, Naphthalinsulfonsäuren oder'Sulfanilsäure; Methionin, Tryptophan, Lysin oder Arginin. . .
f . '■ -j
Diese oder andere' Salze der neuen Verbindungen, wie z.B. die Pikrate, können" auch zur Reinigung der erhaltenen Basen dienen, indem man diese in Salz überführt, die Salze abtrennt und aus den Salzen die Basen freisetzt. Infolge der engen Beziehungen" zwischen den Verbindungen in -freier'Form und in Form ihrer Salze sind im Vorausgegangenen und nachfolgend unter den freien Verbindungen sinn- und zweckgemäss gegebenenfalls Kuch die entsprechenden Salze zu verstehen.
3DiLe jErfilnäung.," betrifft auch diejenigen Abwandlungs-
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formen des Verfahrens, bei denen man von einer als Zwischenprodukt auf irgendeiner Verfahrensstiüfe erhältlichen Verbin- dung ausgeht und die fehlenden Verfahrensschritte vornimmt oder bei denen, die Ausgangsstoffe unter den· Reaktionsbedin- gungen gebildet oder in Form ihrer Salze verwendet werden, sowie die neuen Ausgangsstoffe. ■ -
, So kann man auch von entsprechenden N-[5-Nitro- thiazolyl-(2)]-Nf-(ö -hydroxy-propyl-, -butyl- oder -pentyl- harnstoffen ausgehen, und diese in saurem Milieu, z.B. in konzentrierter Schwefelsäure zu den gewünschten 2-0xo-l,3-diazacycloalkanverbindungen' ringschliessen. Dabei entstehen intermediär durch Säureanlagerung bzw. Veresterung die Ester, die verf.ahr.ensgemäss den gewünschten Ring bilden.
.. Zweekmässig verwendet man solche Ausgangsstoffe, die zu den eingangs als besonders wertvoll geschilderten Endstoffen führen. .."-'.
■Die verwendeten Ausgangsstoffe sind bekannt oder werden, falls neu, in.,an?si;ch bekannter Weise hergestellt.
. Die neuen Verbindungen können als Heilmittel, z..B. in Form pharmazeutischer Präparate, Verwendung finden, welche sie oder·, ihre Salze in Mischung mit einem für die enterale, parenterale oder topicale Applikation geeigneten pharmazeutischen organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägermaterial enthalten. Für die Bildung desselben kommen solche Stoffe in Frage, die mit
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BAD ORIGINAL
den neuen Verbindungen nicht reagieren, wie z.B. Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche OeIe, Benzylalkohol, Gummi, Polyalkylenglykole, Vaseline, Cholesterin oder andere bekannte Arzneimittelträger. Die pharmazeutischen Präparate können ζ,.Β. als Tab-'letten, Dragees, Salben, Cremen oder in flüssiger Form als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen vorliegen. Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und bzw. oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes, oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten.
Die eingangs genannten Verbindungen können aber auch zusammen mit gebräuchlichen Futter- bzw. Trägerstoffen in Form von Veterinärpräparaten oder als Futter- bzw. Futterzusatzmittel bei der Aufzucht von Tieren Verwendung finden.
Die Erfindung wird in den nachfolgenden Beispielen näher beschrieben. Die Temperaturen sind darin in Celsiusgraden angegeben.
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Beispiel 1;
13,0 g N-[5-Nitro-thiaz;olyl-(2)]-NI-(3-chlorpropyl)-harnstoff werden in eine, lösung von 7,0 g Natriumacetat in 150 cnr Wasser eingetragen und während 3 Stunden bei 90 gerührt. Den unlöslichen Anteil filtriert man ab und 'kristallisiert aus Dimethylformamid um. Man·erhält so das I-C5-Nitro-thiazolyl-(2)3-2-oxo-hexahydro-pyrimidin der Formel
-N CH2 CH,
In Kristallen von F.-289°. ·· ■■ '
Den als Ausgangsmaterial verwendeten Harnstoff i kann man wie folgt erhalten:
14,4 g 2-Amino-5-nitro-thiazol und 13,0 g 3-Chlorpropylisocyanat werden in 100 ml Dioxan während 5 Stunden auf 100° erwärmt. Der unlösliche Anteil wird hierauf filtriert. Das Filtrat dampft man ein und kristallisiert den Rückstand aus Dioxan-Wasser um. Den N-{5-Nitro-thiazolyl-(2)]-N'-(3-chlorpropyl)-harnstoff wird in Kristallen von F. 168-170° erhalten.
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- i4 -
Beispiel 2:
Zu einer warmen Lösung von 7,0 g l-[5-Nitrothiazolyl-(2)]-2-oxo-hexahydropyrimidin in 30 ml Dimethylformamid gibt man 2 Tropfen einer 50 #igen Lösung von Benzyltri-■methylammoniumhydroxyd in Akthanoi und 50 ml Formalin (4o Nach einer Stunde wird mit 200 ml Wasser versetzt und aus Methanol umkristallisiert. Man erhält das l-[5-Nitro-thiazolyl-(2)]-3-hydroxymethyl-2-oxo-hexahydropyrimidin der Formel
OJS-1
F-CH2-OH
in Kristallen vom F. 158 - I60 .
909826/U07
Beispiel 3:
2,5 g l-[5-Nitro-thiazolyl-(2)]-2-oxo-hexahydropyrimidin, 0,33g Paraformaldehyd und _ 0,9g. Dimethylatninhydrochlorid werden in 25 cm^ Dimethylformamid 2 Stunden bei 100° erwärmt. Der Niederschlag wird abgenutscht und aus 2-n. Salzsäure umkristallisiert. Das l-[5-Nitro-thiazolyl-(2)]-2-0X0-3-(dimethylaminomethyl)-hexahydro-pyrimidin-hydrο-chlorid der Formel
■»
ON
°2N
/\s/ -1W1^-V
schmilzt unter Zusetzung bei 258°.
909 8-26/1407 8AD original
. . Beispiel 4:
Zu. einer Lösung von 36 g 1-[Thiazolyl-(2)]-2-oxo· hexahydro-pyrimidin in l60 ml konzentrierter. Schwefelsäure tropft man bei 0° 20 ml rauchende Salpetersäure und rührt anschliessend 2 Stunden bei Raumtemperatur. Das Reaktionsgemisch wird auf 500 g Eis gegossen. Es fällt ein gelber Niederschlag aus, den man filtriert und in 150 ml 50 #ige Schwefelsäure einträgt. Nach 30 Minuten Erwärmen auf 80° wird mit 500 ml Wasser verseift. Das l-(5-Nitro-thiazolyl-(2)j-2-oxo-hexahydro-pyriroidin der Formel
— Ν
fällt in gelben Kristallen aus, die bei 286-289° schmelzen.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 1-[Thiazolyl-(2)]-2-oxo-hexahydrp-pyrimidin kann wie folgt hergestellt werden:
Zu einer Suspension von 20 g 2-Amino-thiazol in 200 ml siedendem Aether tropft man unter Rühren 2k g 3-Chlorpropylisocyanat. Nach 2 Stunden wird die entstandene Lösung bei 12 mm Druck eingedampft. Zum Rückstand gibt man eine ■-.··. 909826/U07
Lösung von 14 g Natriumäthylat in 200 ml Aethanol und kocht während 2 Stunden unter Rückfluss. Hierauf dampft man im Vakuum zur Trockne ein und gibt zum Rückstand 200 ml 2-n. Salzsäure. Man lasst das Gemisch einen Tag bei Zimmertemperatur stehen. Man erhält so als Niederschlag das !-[Thiazolyl« (2)]-2-oxo-hexahydro-pyrimidin.
Beispiel 5?
Die neuen Verbindungen können in Form pharmazeutischer Präparate verwendet werden, wobei die tägliche Dosis 0,1 - 10 mg/kg Körpergewicht beträgt. Die Verabreichung kann z.B. in Form von Kapseln erfolgen, welche die gewünschte Menge der wirksamen Verbindungen, vor allem l-[5-Nitrothiazolyl-(2)]-2-oxo-hexahydropyrimidin enthalten.
Als Zusatz zu Tierfutter, z.B. Geflügelfutter, können die neuen Verbindungen, insbesondere das l-[5-Nitrothiazolyl-(2)]-2-oxo-hexahydropyrimidin, z.B. mit Cerelose vermischt werden (Gehalt an aktiver Verbindung z.B. 0,1-1 %, vorzugsweise 0,5 %). Diese Vormischung kann dann dem Futter in üblicher Weise zugesetzt werden, zweckmässig so, dass der Gehalt an Pyrimidinderivat ca. 0,01 % beträgt.
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Beispiel 6;
Tabletten enthaltend 500 mg l-[5-Nitrothiazolyl-(2)]-2-oxo-hexahydropyrimidin können in folgender Zusammensetzung hergestellt werden:
pro Tablette
l-[5-Nitro-thiazolyl-(2)]-2-oxo-hexahydropyrimidin
Weizenstärke
Kolloidale Kieselsäure mit hydrolysierter Stärke Marantastärke
Magnesiumstearat Talk
625,0 mg
500,0 mg
40,0 mg
30,0 mg
30,0 mg
6,0 mg
19,0 mg
■■.■—».y«-——
Herstellung
Die Hälfte der Weizenstärke wird auf dem Wasserbad mit der 4-fachen Menge Wasser verkleistert. Das l-[5-Nitro-thiazolyl-(2)]-2-oxo-hexahydropyrimidin wird mit der restlichen Stärke homogen vermischt, anschliessend wird der Kleister und soviel Wasser eingeknetet, bis eine plastische Masse entstanden ist. Dann wird die kolloidale Kieselsäure mit hydrolysierter Stärke portionenweise eingearbeitet.
Die plastische Masse wird durch ein Sieb von 4 -
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ibAbbbb
5 mm Maschenweite getrieben und bei 45°C getrocknet. Das getrocknete Granulat wird durch ein Sieb von 0,8 - 1,4 mm Maschenweite geschlagen und die restlichen Spreng-, Gleit- und Schmiermittel zugesetzt. Nach erneuter Homogenisation werden auf übliche Weise Tabletten mit 11,5 mm Durchmesser und einem Gewicht von 625 mg gepresst.
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Claims (1)

  1. Patentansprüche
    Verbindungen der allgemeinen Formel
    worin R1 Wasserstoff oder einen niedrigmolekularen Alkylrest, Z einen niedrigmolekularen Alkylenrest bedeutet, der die beiden Stickstoffatome durch 3 oder 4 Kohlenstoffatome trennt und R für ein Wasserstoffatom oder einen Rest R steht, wo-
    bei R einen gegebenenfalls durch eine Hydroxylgruppe, eine Aminogruppe, eine niedrigmolekulare Alkylaminogruppe, eine niedrigmolekulare Dialkylaminogruppe, eine Pyrrolidino-, Piperidino-, oder Morpholinogruppe substituierten niedrig-
    oder/
    molekularen Alkylrest / einen niedrigmolekularen Alkenylrest
    bedeutet, und gegebenenfalls ihre Salze.
    l-[5-Nitrothiazolyl-(2)]-2-oxo-hexahydro-pyrimi-
    3. Pharmazeutische Präparate gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer der in einem der Ansprüche 1 und 2 ge-•nannten Verbindungen.
    9.0 9826/U07
    4. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel
    T Ν—R
    worin R Wasserstoff oder einen niedrigmolekularen Alkylrest, Z einen niedrigmolekularen Alkylenrest bedeutet, der die beiden Stickstoffatome durch 3 oder 4 Kohlenstoffatome trennt und R für ein Wasserstoffatom oder einen Rest R steht, wobei R einen gegebenenfalls durch eirie Hydroxylgruppe, eine Aminogruppe, eine niedrigmolekulare Alkylaminogruppe, eine niedrigmolekulare Dialkylaminogruppe, eine Pyrrolidino-, Piperidino-, oder Morpholinogruppe substituierten niedrigmolekula-
    oder/
    ren Alkylrest /einen niedrigmolekularen Alkenylrest bedeutet, und gegebenenfalls ihrer Salze, dadurch gekennzeichnet, dass man in an sich bekannter Weise entweder
    a) eine Verbindung der allgemeinen Formel
    Έ R'
    H I
    ■Ή— C—Ih—Zr—Z II
    s Ö
    worin R. und Z die angegebenen Bedeutungen haben und R' die für R angegebenen Bedeutungen hat, wobei allfällige in R' vorhandene Heteroatome vom Stickstoffatom durch mindestens
    909826/U07
    zwei Kohlenstoffatome getrennt werden, und X eine reaktionsfähig veresterte Hydroxylgruppe bedeutet, durch Erhitzen unter Abspaltung von Säure intramolekular kondensiert oder b) eine Verbindung der allgemeinen Formel
    III
    worin R , Z und R' die angegebenen Bedeutungen haben, durch Ueberführung in das Salpetersäureadditionssalz und Behandlung desselben mit einem sauren Mittel, bzw. eine Verbindung der allgemeinen Formel III, worin R' nicht für Wasserstoff steht, durch Behandeln mit einer Mischung von konzentrierter Schwefelsäure und konzentrierter Salpetersäure oder mit dem gemischten Anhydrid von Salpetersäure und einer Carbonsäure, bzw. eine Verbindung der allgemeinen Formel III, worin R1 für Wasserstoff steht, durch Behandlung mit rauchender Salpetersäure und Hydrolyse des so erhaltenen 3*5'-Dinitroproduktes mit verdünnten Mineralsäuren nitriert, und, wenn erwünscht, erhaltene Verbindungen der
    Formel I, worin R1 ein Wasserstoffatom bedeutet, mit einem
    reaktionsfähigen Ester eines Alkohols der allgemeinen Formel R OH, worin R, die für R angegebene Bedeutung besitzt, wobei allfällige in R-, vorhandene Heteroatome von der OH-Gruppe durch mindestens zwei Kohlenstoffatome getrennt werden, oder
    909826/U07
    mit Formaldehyd, gegebenenfalls in Gegenwart von Ammoniak, einem niedrigmolekularen Alkylamin, einem niedrigmolekularen Dialkylamin, einem Pyrrolidin, Piperidin oder einem Morpho- lin umsetzt und/oder gegebenenfalls erhaltene Salze in die freien Verbindungen oder erhaltene freie Verbindungen in
    ihre Salze überführt.
    909826/U07 - *
    BAD ORJGINAL
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