DE2238540C3

DE2238540C3 - N-(D-6-Methyl-8-isoergoün-I-yl)-N', N'-diäthylharnstoff, dessen Salze, deren Herstellung sowie Arzneimittel

Info

Publication number: DE2238540C3
Application number: DE2238540A
Authority: DE
Inventors: M Auskova; K Rezabek; M Seda; M Semonsky; V Zikan
Original assignee: Spofa Vereinigte Pharma Werke
Current assignee: Spofa Vereinigte Pharma Werke
Priority date: 1971-08-05
Filing date: 1972-08-04
Publication date: 1978-05-24
Also published as: DE2238540B2; GB1358358A; NL174550B; JPS5247480B2; DK140500B; JPS4826799A; NL174550C; BE787036A; CH573936A5; CA976958A; SE374111B; DE2238540A1; FI53127C; DK140500C; US3953454A; FR2150746A1; FR2150746B1; CH573937A5; NL7210812A; FI53127B

Description

NH-CO-N(C₂H₅),

in Gegenwart von Raney-Nickel als Katalysator bei einem Wasserstoffdruck von 10 bis 70 at und einer Temperatur von 35 bis 90⁰C in einem inerten organischen Lösungsmittel hydriert, aus dem erhaltenen Rohprodukt durch Säulenchromatographie an Aluminiumoxid den bei der Hydrierung als Nebenprodukt entstandenen

N-(D-6-Methyl-8-isoergolin-II-yl)-N',N'-diäthylharnstoff abtrennt und gegebenenfalls die Verbindung der Formel I durch Kristallisieren nachreinigt oder
D-Dihydroisolysergsäure-I-azid in einem inerten organischen Lösungsmittel zum Sieden erhitzt, das erhaltene D-6-Methyl-8-isoergolin-I-ylisocyanat mit Diäthylamin umsetzt, das erhaltene Rohprodukt durch Säulenchromatographie an Aluminiumoxid und/oder Kristallisation reinigt

und gegebenenfalls anschließend die erhaltene Base mit einer organischen oder anorganischen Säure in

ein Salz überführt.

3. Arzneimittel, bestellend aus mindestens einer

Verbindung nach Anspruch 1 und üblichen Hilfs- und Trägerstoffen.

Gegenstand der Erfindung sind der N-(D-6-Methyl-8-isoergolin-I-yl)-N',N'-diäthylharnstoff der Formel

NH-CO-N(C₂H₅),

(I)

dessen Salze mit organischen und anorganischen Säuren, deren Herstellung und Arzneimittel, die aus mindestens einer der genannten Verbindungen und üblichen Hilfs- und Trägerstoffen bestehen.

Bei der pharmakologischen Prüfung des neuen so Produktes wurden interessante Eigenschaften gefunden, die in Human- sowie Veterinärmedizin ausgenutzt werden können.

Nach peroraler Verabreichung, vorzugsweise in Form der entsprechenden Salze mit organischen oder

ss anorganischen Säuren, verhindert die Verbindung die Nidation bei Versuchstieren und weist zugleich eine Antilaktationswirkung auf (beispielsweise bei Ratten, Hündinnen, Ziegen, Mutterschweinen), und zwar durch Hemmung der endogenen Prolaktionsekretion.

(,o Die Verbindung ruft nach der Hemmung der Laktation bei Ratten den Oestrus und die Erneuerung der Oestralzyklen hervor. Bei Hündinnen löste sie den Oestrus aus, wobei deren Trächtigkeit erzielt werden konnte. Dies beweist, dall dieser Oestrus von einer

<>s normalen Ovulation begleitet wurde. Bei stillenden Hündinnen hemmte das Produkt die Laktation, wobei es in einigen Tagen zu einem neuen Oestrus kam; bei Ziegen wurde die Laktation nach Verabreichung von

^gg {per os; verabreicht an zwei aufeinanderfolgenden Tagen) um ein Viertel gesenkt

Das erfindungsgemäße N-(D-6-Methyl-8-isoergolin-I-yl)-N',N'-diäthylharnstoffmaleinat wurde mit dem in gleicher Weise wirksamen «-Ergocryptin-tartrat verglichen.

Die Vergleichsverbindung gehört zu den in der Natur vorkommenden Mutterkornalkaloide^ Sie besitzt eine ausgezeichnete inhibitorische Wirkung auf die Sekretion von adenohypophysärem Prolaktin bei Ratten.

EDüo-Werte. Die EDso-Werte wurden im Vergleich mit einer Kontrollgnippe säugender Ratten als diejenigen Werte ermittelt, die die Milchbildung um 50% herabsetzen; dazu wurde das Wachstum der gesäugten Jungen verfolgt (Methode A).

Ferner wurden die ED₅O-Werte im Vergleich zu einer Kontrollgruppe auf Basis der Anzahl und der Größenabnahme der »Milchflecken« der gesäugten Jungtiere ermittelt (Methode B).

Die ermittelten Werte sind in der folgenden Tabelle zusammengestellt

LDso-Werte. Diese Werte wurden an Kaninchen ermittelt, denen die genannten Verbindungen intravenös verabreicht wurden. Die ermittelten Werte sind wiederum in der folgenden Tabelle zusammengestellt.

	ED₅U	mg/kg)	LD₅O
	(peroral;		(intra
			venös;
		Metho	mg/kg)
	Metho	de B
	de Λ
Vcrgleichsvcrbindung		1,16
x -Ergocryptin-tartrat	!,2I		1,05
(berechnet als Base)
Erfindung		0,08
N-(D-6-Mcthyl-8-	0,11		ca. 20
isoergolin-I-yl)-N',N'-
diäthylharnstolTmaleinat
(berechnet als Base)

Die vorstehend mitgeteilten Befunde sprechen für verhältnismäßig breite Anwendungsmöglichkeiten des Produktes in der Human- sowie Veterinärmedizin, beispielsweise zur vorübergehenden Herabsetzung bis Hemmung der Laktation bei Frauen bei der Behandlung von beginnenden Mastitiden und schmerzhafter Brustschwellung sowie als Hilfsbehandlung bei der Milchdrüsenentzündung bei Ziegen, Kühen, und anderen Tieren. In der zootechnischen Praxis läßt sich das Produkt beispielsweise zur Beendigung der Laktation und zur Brunsterregung bei Hündinnen und anderen Tieren anwenden, gegebenenfalls zur Verhinderung der Gravidität von Hündinnen nach rassisch unerwünschter Paarung.

Die neue Verbindung und ihre Salze können auf dem erwähnten Indikationsgebiet entweder als solche oder in einer geeigneten Darreichungsform verwendet werden; sie können sowohl oral ;ils auch parenteral verabreicht werden.

Das Verfahren zur Herstellung des neuen N-(D-6 Methyl-8-isoergolin-l-yl)-N',N'-diäthylharnstoffs der angegebenen Formel I und seiner Salze mit organischen oder anorganischen Säuren ist dadurch gekennzeichnet,

daß man entweder
a) N-(D-6-Methyl-8-isoergolenyl)-N',N'-diäthylharnsto ff der Formel

NH-CO-N(C₂H₅),

(H)

in Gegenwart von Raney-Nickel als Katalysator, bei einem Wasserstoffdruck von 10 bis 70 at und einer Temperatur von 35 bis 90⁰C in einem inerten organischen Lösungsmittel hydriert, aus dem erhaltenen Rohprodukt durch Säulenchromatographie an Aluminiumoxid den bei der Hydrierung als Nebenprodukt entstandenen N-(D-6-Methyl-8-isoergolin-n-yl),N',N'-diäthylharnstoff abtrennt und gegebenenfalls die Verbindung der Formel I durch Kristallisieren nachreinigt oder

b) D-Dihydroisolysergsäure-I-azid in einem ^:nerten organischen Lösungsmittel zum Sieden erhitzt, das erhaltene D-6-Methyl-8-isoergoIin-I-ylisocyanat mit Diäihylamin umsetzt, das erhaltene Rohpro- ^o dukit durch Säulenchromatographie an Aluminiumoxid und/oder Kristallisation reinigt
und gegebenenfalls anschließend die erhaltene Base mit einer organischen oder anorganischen Säure in das entsprechende Salz überführt.

Bei der unter a) angeführten Arbeitsweise führt die Verwendung von Raney-Nickel als Katalysator bei der Hydrierung der Verbindung der Formel 11 (vorzugsweise in Dioxan, beispielsweise bei einem Wasserstoffdruck von 35 at und einer Temperatur von 70⁰C) nach Verbrauch von einem Moläquivalent Wasserstoff zur Sättigung der Doppelbindung in 9,10-Stellung und Bildung eines neuen Asymmmetriezentrums bei Qk» zur Entstehung der beiden erwähnten Isomeren in einem Verhältnis von etwa 4:1. Die Verwendung von Palladiurnschwarz als Katalysator bei der Hydrierung der Verbindung der Formel II in Essigäsure bei einem Wasserstoffdruck von 35 at und einer Temperatur von 20⁰C liefert ein Gemisch von beiden Isomeren in einem beträchtlich ungünstigeren Verhältnis von 2 :3 und ist so also zur Herstellung der gewünschten Verbindung weniger geeignet. Das isomere Nebenprodukt N-(D-6-Methyl-8-isoergolin-II-yl)-N',N'-diäthylharnstoff, das sterisch in die Reihe der D-Dihydroisolysergsäure-II gehört, ist hinsichtlich der Antifertilitäts- sowie Antilaktationswirkung uninteressant.

Die Auftrennung des rohen Reaktionsproduktes, das nach Beendigung der Hydrierung durch Abfiltrieren des Katalysators und Eindampfen des Filtrats zur Trockne erhalten wird, erfolgt zweckmäßig durch Säulenchro-ήο matographie an Aluminiumoxid, ζ. B. anter Verwendung von Chloroform und dessen Mischung mit Äthanol als Eluierungsmittel. Der Verlauf der Säulenchromatographie läßt sich aurch Papierchromatographie unter Verwendung des Systems Formamid-Ammoniumformiat als staiionäre Phase und von Chloroform als Mobilphase verfolgen. Die Säulenchromatographie liefert die gewünschte Verbindung bereits in sehr reiner Form; man kann sie gegebenenfalls noch durch

Kristallisieren, beispielsweise aus Äthanol, nachreinigen.

Die unter b) angegebene erfindungsgemäße Arbeitsweise stellt eine sehr vorteilhafte Möglichkeit zur Gewinnung von N-(D-6-MethyI-8-isoergolin-I-yl)-Ν',Ν'-diäthylharnstoff dar. Dieses Verfahren geht von zugänglichen Rohstoffen aus, die Durchführung ist einfach, und das einheitliche Endprodukt wird in hoher Ausbeute erhalten.

Bei der Durchführung dieser Alternative des erfin- ι ο dungsgemäßen Verfahrens wird D-Ldhydroisolysergsäurehydrazid (siehe A. StoII und Mitarbeiter, Herlv. Chim. Acta 29 [1946] 635) in an sich bekannter Weise in das Ausgangsmaterial, das Säureazid, übergeführt

Die Überführung des D-Dihydroisolysergsäure-I-azids in D-e-Methyl-e-isoergolin-I-ylisocyanat läßt sich in einem inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise in einem aromatischen Kohlenwasserstoff, vorzugsweise Benzol, bei Siedetemperatur aer Reaktionsmischung durchführen. Das Isocyanat wird nicht isoliert, sondern der weiteren Reaktion mit Diäthylamin unterworfen. Das Diäthylamin wird zur Umsetzung mit dem D-e-Methyl-eisoergolin-I-ylisocyanat zweckmäßig in einer Menge von zumindest einem Moläquivalent verwendet. Nach Beendigung der Reaktion entfernt man die flüchtigen Anteile durch Destillation unter vermindertem Druck und reinigt das Rohprod jkt durch Säulenchromatographie an Aluminiumoxid. Durch Aufarbeitung des Eluats erhält man schon einen sehr reinen Stoff, den man gegebenenfalls noch durch Umkristallisieren aus einem geeigneten Lösungsmittel nachreinigen kann.

Beispiel 1

N-(D-6-Methyl-8-isoergolin-I-yl)- ^1S

Ν',Ν'-diäthylharnstoff (I)

Eine Lösung von 1,9 g N-(D-6-Methyl-8-isoergolenyl)-N',N'-diät;iylharnstoff in 120 ml Dioxan wurde in einem Pendelautoklav bei einem Wasserstoffdruck von 35 at und einer Temperatur von 70° C in Gegenwart von 3,0 g Raney-Nickel bis zum Verbrauch von 1 Moläquivalent Wasserstoff hydriert. Nach Beendigung der Hydrierung wurde der Katalysator abfiltriert und das Filtrat von den flüchtigen Anteilen durch Destillation im Wasserstrahlpumpenvakuum befreit. Der Rückstand wurde in Chloroform aufgenommen und die Chloroform-Lösung mit 1-molarer Natriumbicarbonatlösung und mit Wasser ausgeschüttelt; nach dem Trocknen mit Natriumsulfat wurde das Filtrat unter vermindertem so Druck bis zur Trockne eingedampft und bei 40°C (2 Torr) getrocknet. Es wurden so 1,70 g (90% der Theorie) eines rohen Gemisches von (i) und der isomeren Isoergolin-II-ylverbindung im Verhältnis von etwa 4 :1 erhalten. Dieses Basengemisch wurde in Chloroform gelöst und an einer Aluminiumoxidsäule (Aktivität IV. 45 g) unter Verwendung desselben Lösungsmittels bzw. dessen Gemisches mit 2% Äthanol als Eluierungsmittel Chromatographien.

Die vereinigten, das weniger polare Produkt der Formel I enthaltenden Fraktionen wurden eingedampft und das erhaltene Material durch Kristallisation aus Äthanol gereinigt; Ausbeule 65% der Theorie. Das Produkt der Formel I schmilzt bei 203 bis 204° C (Zersetzung);/α/ = + 30°C(c= 1,0; Pyridin).

Das Hydrogenmaleat der Verbindung der Formel I wurde aus äquivalenten Mengen beider Komponenten in Äthanol bereitet; F. 190 bis 191°C (Zersetzung; Äthanol).

Beispiel 2

1,0 g D-Dihydroisolysergsäure-I-hydrazid wurde in an sich bekannter Weise in das entsprechende Säureazid (über das Azidhydrochlorid, aus welchem im wässerigen Medium die Base in Freiheit gesetzt wurde) übergeführt Aus dem alkalischen wässerigen Medium wurde das Azid in 600 ml Benzol aufgenommen, die Azidlösung durch Hindurchgießen durch eine kurze Molekularsiebsäule getrocknet und 10 Minuten lang unter Ausschluß von Luftfeuchtigkeit und unter Stickstoff unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Zu der entstandenen auf etwa 40°C abgekühlten Isocyanatiösung wurde eine Lösung von 1,3 g Diäthylamin in 20 ml Benzol zugesetzt und das Reaktionsgemisch 5 Minuten lang unter Rückfluß unter denselben Bedingungen wie bei der Herstellung des Isocyanats zum Sieden erhitzt.

Nach 20stündigem Stehen bei 20°C wurden die flüchtigen Anteile im Wasserstrahlpumpenvakuum abdestilliert, und das Rohprodukt wurde durch Chromatographie an einer Aluminiumoxidsäule (Akitviiät IV, 50 g) gereinigt, unter Anwendung von Chloroform und dessen Gemisch mit 2% Äthanol als Eluierungsmittel. Der Chromatographieverlauf wurde parallel durch Papierchromatographie unter Verwendung des Systems Formamid-Ammoniumformiat als stationäre Phase und Chloroform als Mobilphase verfolgt. Die Verbindungen wurden aufgrund ihrer UV-Fluoreszenz nach vorheriger Bestrahlung mit Sonnenlicht identifiziert. Die vereinigten, das bereits sehr reine Produkt der Formel I enthaltenden Fraktionen wurden eingedampft, und der Rückstand wurde aus Äthanol umkristallisiert; Ausbeute 82% der Theorie. Die erhaltene Verbindung der Formel I schmilzt bei 202 bis 204° C (Zersetzung); [<x] = -29° C (c= 0,45; Pyridin). Das entsprechende Hydrogenmaleat wurde wie in Beispiel 1 erhalten; F. 190 bis 191°C (Zersetzung; Äthanol).

Claims

Patentansprüche: 1. N-(D-6-Methyl-8-isoergolin-I-yl)-N'.N'-diäthylharnstoff der Formel

NH-CO-N(C₂H₅),

und dessen Salze mit organischen oder anorganischen Säuren.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man entweder

a) N-(D-6-Methyl-8-isoergolenyl)-Ν',Ν'-diäthylhamstoff der Formel