DE3237429A1 - Neue, gegebenenfalls an dem ring e substituierte derivate des 20,21-dinor-eburnamenins, verfahren und zwischenprodukte zu deren herstellung, deren verwendung als arzneimittel und die sie enthaltenden zusammensetzungen - Google Patents

Neue, gegebenenfalls an dem ring e substituierte derivate des 20,21-dinor-eburnamenins, verfahren und zwischenprodukte zu deren herstellung, deren verwendung als arzneimittel und die sie enthaltenden zusammensetzungen

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DE3237429A1 DE19823237429 DE3237429A DE3237429A1 DE 3237429 A1 DE3237429 A1 DE 3237429A1 DE 19823237429 DE19823237429 DE 19823237429 DE 3237429 A DE3237429 A DE 3237429A DE 3237429 A1 DE3237429 A1 DE 3237429A1
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Coletti 93190 Livry-Gargan Tournemine
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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Description

ROÜSSEL - UCLAF
Paris/Frankreich
Neue/ gegebenenfalls an dem Ring E substituierte Derivate des 20,21-Dinor-eburnamenins, Verfahren und Zwischenprodukte zu deren Herstellung, deren Verwendung als Arzneimittel und die sie enthaltenden Zusammensetzungen.
Beschreibung
Die vorliegende Erfindung betrifft neue 20,21-Dinor-eburnamenin-Derivate, die an dem Kohlenstoffatom in 14-Stellung substituiert oder unsubstituiert sind, ein Verfahren zu deren Herstellung, deren Verwendung als Arzneimittel, die sie enthaltenden pharmazeutischen Zusammensetzungen und erhaltene neue Zwischenprodukte.
Die vorliegende Erfindung betrifft die Produkte der Formel I
(D
worin R ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Gruppe =CH2 bedeutet, wobei die den Rest R mit dem Ring E verbindende gewellte Linie eine Einfachbindung darstellt, wenn R ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,oder eine Doppelbindung darstellt, wenn R eine Gruppe =CH2 bedeutet t und
die gestrichelte Linie in dem Ring E anzeigt, daß dieser Ring eine Endo-Doppelbindung in 14,15-Stellung enthalten kann, wenn R ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, wobei die Produkte der Formel I in sämtlichen ihrer möglichen isomeren, racemischen oder optisch aktiven Formen vorliegen können,sowie die Additionssalze mit Mineral- oder organischen Säuren der Produkte der Formel I.
Unter den Produkten der Formel I können das Wasserstoffatom in 3-Stellung und das Wasserstoffatom in 16-Stellung jeweils die eine oder die andere der Orientierungen <x und /S einnehmen, was das Vorliegen von eis- und trans-Diastereoisomeren zur Folge hat.
Bei den Produkten der Formel I kann, wenn R einen Alkylrest bedeutet, dieser sich in der einen oder der anderen der möglichen Orientierungen um das Kohlenstoffatom in 14-Stellung befinden, was das Vorliegen von zwei Isomeren zur Folge hat.
Es versteht sich, daß die Gemische der verschiedenen Isomeren der Formel I und insbesondere die Gemische der Epiraeren in 14-Stellung der Produkte der Formel I, worin R einen Alkylrest bedeutet, in den Bereich der Erfindung fallen.
Die Bezeichnung Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen kann z.B. einen Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, η-Butyl- oder Isobutylrest bezeichnen.
Die Additionssalze mit Mineral- oder organischen Säuren der Produkte der Formel I können z.B. die Salze sein, die gebildet werden mit Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Propionsäure, Essigsäure, Ameisensäure, Benzoesäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Citronensäure, Oxalsäure, Glyoxylsäure, Asparaginsäure, Ascorbinsäure , den Alkylmonosulfonsäuren wie die Methansulfonsäure,
«. ta=
die Äthansulfonsäure, die Propansulfonsäure, den Alkyldisulfonsäuren wie die Methandisulfonsäüie, äie c^/S-^thanäisulfonsSure, den Ärylmonosulfonsäuren'wie die Bertaolaulfonsäure und den Äryldisulfönsäuren.
Die vorliegende Ecfindung betrifft insbesonderei die Produkte der vorstehenden Formel I, worin das "Wasserstoff* atom in 3-Stelluag und das Wasserstoffatom in 16-Stellung trans-ständig sind, in sämtlichen ihrer möglichen isomeren/ racemischen oder optisch aktiven Formen, sowie die Additions·* salze -mit Mineral- oder organischen Säuren der Erodukte der Formel I? , -" - --" -:..--
die Produkte der vorstehenden Formel 1/ worin das Wasserstoffatom "±Tr-3-Stellung und-öas Wasserstof fatom-in 16-Stellung trans-ständig sind und worin der Ring E gesättigt 1st und R ein Wasserstoffatom oder einen Aikylrost mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, in sämtlichen ihrer möglichen isomeren, raceitiischen oder optisch aktiven Formen, sowie die Additionssalze mit Mineral- oder organischen Säuren der Produkte der Formel I.
Unter den erfinduncjsgemtißen Produkten greift man insbesondere zurllek aufs
(3/5,16«)-14,15-Dihydro~14-mäthyX-20,21-dinor-e.bumatnQnin; -14,15~Dihydro-20, 21-cHnor~eburnamenin;
~14-Methyl~2Q, 21-dinor-eburnamenin; {3 for 16cx) ~20,21 -Dinor-eburnatncn in *
Gemäß der Erfindung können die Produkte der vorstehenden Formel I in ihren racemischen oder optisch aktiven Formen sowie die Ädditionssalse mit Mineral- oder organischen Säuren dieser Produkte der Formel I nach einem Verfahren hergestellt werden, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein Produkt der Formel Il
BAD ORIGINAL
II
worin R1 ein Wasserstoffatorn oder einen Alkylrest mit 1 bis Kohlenstoffatomen darstellt, einem Dehydratationsmittel unterzieht, ein Produkt der Formel I, erhält, das einem Produkt der Formel I entspricht, worin der Ring E eine Endo-Doppelbindung in 14,15-Stellung enthält, wobei R ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, oder worin der Ring E eine Exo-Doppelbindung in 14-Stellung enthält, wobei R in diesem letzteren Fall eine Gruppe =CH2 bedeutet, gewünschtenfalls das Produkt der Formel I- mit einem Reduktionsmittel behandelt, um ein Produkt der Formel I73 zu erhalten, das einem Produkt der Formel I entspricht, worin der Ring E keine Endo- oder Exo-Doppelbindung enthält, wobei R dann ein Wasserstoffatorn oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, und gewünschtenfalls das eine oder das andere der erhaltenen Produkte der Formel I mit einer Mineral- oder organischen Säure behandelt, um hieraus das Salz zu bilden.
Das verwendete Produkt der Formel II kann in racemischer oder optisch aktiver Form vorliegen.
Das oder die ausgehend vom Produkt der Formel II erhaltenen Produkte der Formel I befinden sich natürlich in der entsprechenden stereochemischen Form.
Das Produkt der Formel II kann in Form eines seiner Additionssalze mit Mineral- oder organischen Säuren verwendet werden. Ist dies der Fall,kann man das Produkt der Formel I entsprechend den gewählten Arbeitsbedingungen in in das Salz überführter oder nichtüberführter Form erhalten.
Durch die Dehydratation eines Produkts der Formel II, in dem
■ .- 9 -
R1 einen Methylrest bedeutet, erhält man ein Produkt der Formel I, worin der Ring E eine Endo-Doppelbindung in 14,15-Stellung enthält und R einen Methylrest bedeutet oder dieses gleiche Produkt in einer isomeren Form, worin der Ring E keine Endo-Doppelbindung enthält, aber in 14-Stellung eine Gruppe =CH2 enthält,oder ein Gemisch dieser beiden isomeren Formen.
Gemäß bevorzugten Bedingungen für die Durchführung der Erfindung wird das vorstehend beschriebene Verfahren auf folgende Weise durchgeführt:
a) Das Dehydratationsmittel ist eine Säure wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Essigsäure, para-Toluolsulfonsäure, Methansulfonsäure oder ein funktionelles Säurederivat wie ein Säurechlorid.
Die Dehydratation kann in einem Lösungsmittel wie Toluol, Xylol oder Tetrahydrofuran durchgeführt werden.
Die Dehydratationsreaktion wird bei einer Temperatur von Raumtemperatur bis zur Rückflußtemperatur des Reaktionsmilieus durchgeführt.
Durch Dehydratation eines Produkts der Formel II, worin R1 einen Methylrest bedeutet, erhält man: wenn man in wasserfreiem Milieu arbeitet und indem man ein funktionelles Säurederivat verwendet, ein Gemisch eines Produkts der Formel I, worin R eine Gruppe =CH2 bedeutet und seines Isomeren der Formel I, worin der Ring E eine Endo-Doppelbindung enthält und R einen Methylrest darstellt; die beiden Isomeren können beispielsweise durch selektive Kristallisation in einem geeigneten Lösungsmittel getrennt werden;
wenn man in wäßrigem saurem Milieu arbeitet.gewinnt man überwiegend das Produkt der Formel I, worin der Ring E eine Endo-Doppelbindung enthält und R einen Methylrest bedeutet.
Man kann ausgehend von dem Produkt der Formel I, worin R eine Gruppe =CH? bedeutet, das Isomere der Formel I erhalten, worin
- ίο -
der Ring E eine Endo-Doppelbindung enthält und R einen Methylrest bedeutet, indem man das erste Produkt mit einer Säure in wäßrigem Milieu behandelt. Die Säure kann Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure sein.
b) Das Reduktionsmittel, dessen Einwirkung man das Produkt der Formel I, unterzieht, kann Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators wie Platin oder Palladium sein.
Die Reduktionsreaktion wird in dem Medium eines organischen Lösungsmittels oder eines Gemisches von Lösungsmitteln wie z.B. ein Alkohol wie Äthanol, Propanol, Methanol, ein Äther wie Äthyläther, Tetrahydrofuran oder ein aromatischer Kohlenwasserstoff wie Toluol, Benzol oder Xylol durchgeführt.
Die Reduktionsreaktion kann bei einer Temperatur von -200C bis zur Rückflußtemperatur des Reaktionsmilieus durchgeführt werden.
Vorteilhaft wird sie bei Raumtemperatur durchgeführt.
c) Die Salzbildungsreaktion wird in üblicher Weise z.B. in dem Medium eines Lösungsmittels oder eines Gemisches von Lösungsmitteln wie Äthanol, Tetrahydrofuran, Aceton oder Äthylacetat durchgeführt.
Die optisch aktiven Formen der wie vorstehend definierten Produkte der Formel I können direkt ausgehend von den entsprechenden .Produkten der Formel II hergestellt werden oder durch Spaltung der racemischen Produkte nach auf diesem Gebiet üblichen Methoden.
Die Gesamtheit der wie vorstehend definierten Produkte der Formel I sowie deren Additionssalze mit Mineral- oder organischen Säuren besitzen interessante pharmakologische Eigenschaften: Sie sind insbesondere zerebrale Oxygenatoren und Vasoregulatoren von großem Wert. Sie führen insbesondere zu einer Erhöhung des zerebralen Flusses im Bereich des zerebralen Mikrokreislaufs.
Diese Eigenschaften rechtfertigen deren Anwendung in der Therapie und die Erfindung betrifft gleichfalls als Arzneimittel die Produkte der vorstehenden Formel I, wobei diese Produkte der Formel I in sämtlichen ihrer möglichen isomeren, racemischen oder optisch aktiven Formen vorliegen können, sowie die Additionssalze mit pharmazeutisch verträglichen Mineraloder organischen Säuren der Produkte der Formel I.
Die vorliegende Erfindung betrifft insbesondere: ein Arzneimittel wie vorstehend definiert, das dadurch gekennzeichnet ist, daß in der Formel I das Wasserstoffatom in 3-Stellung und das Wasserstoffatom in 16-Stellung trans-ständig sind;
ein Arzneimittel wie vorstehend definiert, das dadurch gekennzeichnet ist, daß in der Formel I das Wasserstoffatom in 3-Stellung und das Wasserstoffatom in 16-Stellung trans-ständig sind, der Ring E gesättigt ist und R ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet.
Die Erfindung betrifft insbesondere als Arzneimittel:
das (3/i,16oc)-14,15-Dihydro-14-methyl-20,21-dinor---eburnamenin, das (3£, 16oc) -14,15-Dihydro-20,21 -dinor-eburnamenin, das (3/2>, 16oc) -14-Methyl-20,21 -dinor-eburnamenin, das (3£, 16cx)-20,21-Dinor-eburnamenin sowie deren Additionssalze mit pharmazeutisch verträglichen Mineral- oder organischen Säuren.
Die Gesamtheit der vorstehend definierten Produkte stellt Arzneimittel dar, die sehr nützlich sind für die Humantherapie, insbesondere bei der Behandlung von zerebralen Vasculopathien und von Syndromen, die durch eine Störung des zerebralen Kreislaufs herbeigeführt werden? sie gestatten es, den Wirkungen der zerebralen Arteriosklerose, von zerebralen Kreislaufstörungen, von ' meningealen oder zerebralen Hämorrhagien vorzubeugen oder diese zu vermindern. Sie können insbesondere bei der Behandlung von zerebralen Insuffizienzen von zerebrovasculären Unfällen und von Kopfverletzungen verwendet werden,,
Die übliche Posologie, die entsprechend dem verwendeten Produkt, dem zu behandelnden Patienten und der zur Rede stehenden Erkrankung variieren kann, kann z.B. 10 mg bis 200 mg je Tag beim Erwachsenen bei oraler Verabreichung betragen.
Die vorliegende Erfindung betrifft auch pharmazeutische Zusammensetzungen, die als Wirkstoff zumindest eines der vorstehenden Arzneimittel enthalten.
Diese Zusammensetzungen werden derart formuliert, daß sie über den Verdauungsweg oder parenteral verabreicht werden können. Sie können fest oder flüssig sein und in den üblicherweise in der Humanmedizin verwendeten pharmazeutischen Formen vorliegen, wie z.B. als einfache oder dragierte Tabletten, Gelkapseln, Granulate, Suppositorien und injizierbare Präparate. Sie werden nach üblichen Methoden hergestellt. Der oder die Wirkstoffe können hierbei üblicherweise bei derartigen pharmazeutischen Zusammensetzungen verwendeten Exzipienten einverleibt werden, wie Talk, Gummi arabicum, Lactose, Stärke, Magnesiumstearat, Kakaobutter, wäßrige oder nichtwäßrige Träger, Fettkörper tierischen oder pflanzlichen Ursprungs, Paraffinderivate, Glykole,- verschiedene Netz-, Dispergier- oder Emulgiermittel und Konservierungsmittel.
Die vorliegende Erfindung betrifft schließlich als neue industrielle Produkte, die insbesondere für die Herstellung der Produkte der Formel I, wie vorstehend definiert, nützlich sind, die Produkte der Formel II1
II
worin R" einen Älkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
A ·>
' " Ij "
in sämtlichen ihrer möglichen isomeren, racemischen und optisch aktiven Formen.
Die Produkte der Formel II, worin R1 ein Wasserstoffatom bedeutet, in ihren racemischen und optisch aktiven Formen sind in der FR-PS 2 381 048 beschrieben.
Die Produkte der Formel II, worin R1 einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, können durch Alkylierung in 14-Stellung eines entsprechenden Produkts mit einer Oxogruppe in 14—Stellung hergestellt werden. Derartige 14-Oxoprodukte sind bekannt und können beispielsweise wie in der FR-PS 2 190 113 und in der BE-PS 764 166 angegeben hergestellt werden. Die Alkylierung dieser Produkte kann durch Einwirken von Alkylmagnesiumhalogenid in dem Medium eines organischen Lösungsmittels durchgeführt werden.
Ein Beispiel für eine derartige Herstellung ist nachstehend in dem experimentellen Teil angegeben.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispiel 1: (3/3,16<x) -20,21-Dinor-eburnamenin
Man mischt 2 g (3fbr 16«) -14,15-Dihydro-20, 21-dinor-eburnamenin-14-ol (Isomeres, dessen chemische Verschiebung des Wasserstoffatoms in 14-S -Stellung 6,26 ppm beträgt) und 25 cm3 Toluol, gibt 0,002 g para-Toluolsulfonsäure zu, erwärmt 3 Stunden 30 Minuten zum Rückfluß und destilliert unter vermindertem Druck zur Trockne. Man nimmt den Rückstand mit 50 cm3 siedendem Acetat auf, filtriert die Lösung mit dreimal 5 cm3 Äthylacetat. Man engt die erhaltene Lösung bei Normaldruck bis auf ein Volumen von etwa 15 cm3 ein, kühlt während einer Stunde auf 18 bis 200C ab, saugt ab, wäscht mit Äthylacetat von 200C, trocknet bei 600C und erhält 1,4 g des erwarteten Produkts. F = 154°C.
Analyse:
Berechnet: C 81,5 H 7,24 N 11,19 % Gefunden: 81,2 7,4 11 * %
NMR-Spektrum (Deuteropyridin) (ppm)
Peaks von 5 bis 5,1, Wasserstoff in 15-Stellung, Peaks von 6,9 bis 7,1, Wasserstoff in 14-Stellung, Peaks von 7 bis 7,6, aromatische Protonen, Peaks von =* 1 bis 3,3, andere Protonen.
Beispiel 2: (3ß, 16oc) -14,15-Dihydro-20 , 21-dinor-eburnamenin
Man hydriert 10 g des in Beispiel 1 erhaltenen Produkts in 150 cm3 Methylenchlorid in Gegenwart von 1 g Aktivkohle, enthaltend 10 % Palladium. Nach 3 Stunden 30 Minuten saugt man die Palladium enthaltende Aktivkohle ab und spült mit Methylenchlorid. Die erhaltene Lösung wird über Aluminiumoxid filtriert und unter vermindertem Druck zur Trockne destilliert. Man gewinnt 10,1 g des erwarteten Produkts, das man durch Anteigen unter Rühren während 30 Minuten bei 20 bis 250C in 50 cm3 Aceton reinigt. Man saugt ab, spült mit Aceton und erhält 7,6 g gereinigtes Produkt. F = 1320C.
Analyse:
Berechnet: C 80,90 H 7,99 N 11,10 % Gefunden: 81,0 8,2 10,9
NMR-Spektrum (Deuteropyridin) (ppm)
Keine Absorption bei den Wellenlängen, die die Anwesenheit von äthylenischen Protonen in 14,15-Stellung anzeigen.
Peaks von «3,42 bis 4,4, zwei Wasserstoffatome in 14-Stellung, Peaks von <*Ί bis 7,7, aromatische Protonen, Peaks von =«1,08 bis 2,08, andere Protonen.
Beispiel 3: (3ft,16cx) (±) 14, IS-
nor-eburnamenin
Man mischt während 2 Stunden 550 cm3 Methylmagnesiumbromid in 0,8 M Lösung in Tetrahydrofuran, die man auf 0° 1 2°C ab-IcUhItx und 30 g (3ß, 16cx) ( + ) 20,21-Dinor-eburnamenin-14-(15H)-on in Lösung in 400 cm3 Tetrahydrofuran, rührt 5 Stunden, wobei man die Temperatur auf 190C zurückkehren läßt und beläßt 15 Stunden unter Rühren. Man bringt 2 Stunden 30 Minuten zum Rückfluß, bringt die Temperatur auf 100C zurück, gibt langsam während einer Stunde 40 cm3 Acetylchlorid zu, wobei man die Temperatur 250C erreichen läßt. Man rührt noch 1 Stunde 30 Minuten, gießt in 1 1 gesättigte wäßrige Ammoniumchloridlösung, die 10 cm3 konzentriertes Ammoniak (pH>10) enthält, trennt durch Dekantieren die wäßrige Phase ab, die man mit Äthylacetat extrahiert, wäscht mit Hilfe einer wäßrigen halbkonzentrierten Natriumhydroxidlösung, trocknet, bringt zur Trockne und erhält 44 g Produkt, das man in 100 cm3 Aceton unter Rückfluß während einer Stunde anteigt. Man kühlt auf 200C ab, saugt ab und gewinnt 9 g des gewünschten Rohprodukts (F = 146°C), das man durch ümkristallisation in Äthanol reinigt. Man gewinnt 7,14 g (3/2>,16oc) ( + ) 14,15-Dihydro-14-methylen-20,21-dinor-eburnamenin in gereinigter Form. F = 1480C.
Analyse: (C10H0 oV 78 H 7, 62 N 1 o, 59
Berechnet: C 81, 9 7, 7 1 ο, 6
Gefunden: 81, (ppm)
NMR-Spektrum (C
4,5 und 5,2, CH3=
von 7,1 bis 7,9, aromatische Protonen, von 1 bis 3,21, andere Protonen.
In dem vorstehenden Beispiel wird das (3P, 16cx) -14,15-Dihydro-14-methyl-20,21-dinor-eburnamenin-14-ol intermediär, ohne isoliert zu werden, erhalten.
Nachstehend wird ein Beispiel für die Herstellung und Isolierung von (3/i>f16oc)-14f 15-Dihydro-14-methyl-20,21-dinor-eburnamenin-14-ol und seinem Hydrochlorid angegeben.
In 28 0 cm3 einer 0,96 N Lösung von Methylmagnesiumbromid in Tetrahydrofuran bringt man im Verlauf einer Stunde bei + 5°C ± 2°C 18 g (3£,16oc) (±) 20,21-Dinor-eburnamenin-14-(15H)-on in 200 cm3 Tetrahydrofuran ein, läßt auf Raumtemperatur zurückkehren und rührt 93 Stunden, gießt dann in 1,5 1 einer gesättigten wäßrigen Ammoniumchloridlösung, saugt den Niederschlag ab, wäscht mit Wasser, trocknet unter vermindertem Druck bei 600C und gewinnt 16,9 g des erwarteten Rohprodukts .
Man reinigt, indem man 14,5 g des Rohprodukts in 100 cm3 warmem Dimethylformamid (<*1OO°C) löst, mit 10 cm3 warmem Lösungsmittel filtriert, spült, dann 3 Stunden bei Raumtemperatur kristallisieren läßt, absaugt, wäscht, unter vermindertem Druck bei 600C trocknet und 11,1 g des erwarteten reinen Produkts in nicht in das Salz überführter Form gewinnt. F ^ 2600C.
Durch HPLC-Chromatographie dieses Produkts stellt man die Anwesenheit von zwei Epimeren in 14-Stellung im Verhältnis 79 % - 21 % fest.
Isomerisierung; Bildung des Hydrochlorids von {3ß>, 16c*:) -14 ,15-Dihydro-14-methyl-20,21-dinor-eburnamenin-14-öl.
Man löst 6 g des vorstehend erhaltenen Produkts in 500 cm3 Dioxan bei 6O0C, bringt die Lösung auf 200C zurück, gibt 2 cm3 konzentrierte Chlorwasserstoffsäure zu, rührt 5 Stunden bei Raumtemperatur, filtriert, teigt mit Dioxan, dann mit Äther an, trocknet unter vermindertem Druck bei 600C und gewinnt 6 g des erwarteten Produkts in Form des Hydrochlorids, das man durch Behandlung mit N Natriumhydroxid, Auflösen des erhaltenen Produkts in Dioxan und Ausfällen mit Hilfe einer äthanolischen Chlorwasserstoffsäurelösung reinigt. Man gewinnt 4 g des erwarteten gereinigten Produkts in Form des Hydrochlorids
von (3ß>, 16cx) -14,15-Dihydro-14-methyl-20,21 -dinor-eburnamenin-14-ol. F = 2500C.
NMR-Spektrum (DMSO) (ppm)
1,65, axiales CH3
6,3, äquatoriales OH
6,8 bis 7,8, aromatische Protonen.
'Analyse (C18H23ClN2O)
Berechnet: C 67,81 H 7,27 Cl 11,12 N 8,78 % Gefunden: 67,8 7,3 10,9 8,5
'Beispiel 4: (3ft>, 16cc) (±) 14-Methyl-20,21-dinor-eburnamenin
Man dampft die Mutterlaugen der 9 g des in Beispiel 3 isolierten Produkts ein, nimmt mit Äthyläther auf, filtriert, bringt zur Trockne und gewinnt 30 g des erwarteten Produkts in Form eines Öls, das man in 100 cm3 Äthylacetat löst, und gibt bei Raumtemperatur unter Rühren 33 cm3 einer 1,8 N-äthanolischen Chlorwasserstoffsäurelösung zu. Man beläßt 17 Stunden unter Rühren bei Raumtemperatur (der pH beträgt 5 bis 6). Man saugt ab, wäscht mit Äthylacetat, trocknet unter vermindertem Druck bei 6O0C und gewinnt 13,7 g Hydrochlorid des erwarteten rohen Produkts (F = 240 - 2600C), von dem man eine Probe von 5,4 g auf folgende Weise reinigt:
Man behandelt mit konzentriertem Ammoniak, extrahiert mit Äther r trocknet, bringt zur Trockne, erhält 4 g Rohprodukt, das man mit Isopropyläther aufnimmt, filtriert, bringt zur Trockne, nimmt mit Petroläther auf und läßt kristallisieren.
Man erhält 2 g des erwarteten gereinigten Produkts. F^100°C.
Analyse: (C 18H20N2) 78 H 7 ,62 N 10, 59
Berechnet: C 81, 7 7 /6 10, 5
Gefunden: 81,
NMR-Spektrum (Deuterochloroform) (ppm)
A.
2,47, CH3
4,75, äthylenisches H, . -
7 bis 7,7, aromatische Protonen,
1 bis 3,3, andere Protonen.
Beispiel 5; (3/5,16oc) ( + ) 14,15-Dihydro-14-methyl-20,21-dinor~ eburnamenin und sein Hydrochlorid.
Man mischt 8,3 g des in Beispiel 3 erhaltenen Produkts, 600 cm3 Methanol und 1 g Platinoxid und rührt unter Wasserstoffatmosphäre 6 Stunden bei Raumtemperatur (man stellt fest, daß 889 cm3 Wasserstoff absorbiert worden sind). Man filtriert den Katalysator, spült mit Methanol, bringt dann unter vermindertem Druck zur Trockne und gewinnt 8,5 g (3/5,16oc) (±) 14,15-Dihydro-14-methyl-20,21-dinor-eburnamenin in roher Form.
NMR-Spektrum (DMSO) (ppm)
Das analysierte Produkt besteht aus zwei Isomeren Wasserstoff in 14-Stellung bei 4,25 ppm: Isomeres mit axialem Wasserstoff in 14-Stellung (1/4 des analysierten Rohprodukts), Wasserstoff in 14-Stellung bei 4,75 ppm: Isomeres mit äquatorialem Wasserstoff in 14-Stellung (3/4 des analysierten Rohprodukts) .
Herstellung des Hydrochlorids
Man löst das vorstehend erhaltene Rohprodukt in 50 cm3 Äthanol und gibt'unter Rühren 12 cm3 einer 1,8 M äthanolischen Chlorwasserstoff säurelösung zu. Man erhält Kristalle, die man absaugt und mit Äthanol anteigt. Man trocknet unter vermindertem Druck bei 6O0C und erhält 4,1 g des erwarteten Produkts. F > 2600C.
Analyse: Cx8H93N2Cl
Berechnet: C 71,39 H 7,65 Cl 11,71 N 9,25 % Gefunden: 71,1 7,8 11,7 8,9
NMR-Spektrum (DMSO) (ppm)
Keine Absorptionsbanden, die äthylenischen Protonen entsprechen, . ■ · * 1,18 - 1,28, CH3-CH-4,25, Wasserstoff in 3-Stellung,
4,75, äquatorialer Wasserstoff in 14-Stellung, 7 bis 7,6, aromatische Protonen.
Beispiel 6; Pharmazeutische Formen
a) Tabletten
Man stellte Tabletten der folgenden Formulierung her:
(3/i>,16oc)-14,15-Dihydro-14-methyl-20,21-
dinor-eburnamenin 30 mg
Exzipient quantum satis für eine Tablette
mit einem Endgewicht von ..... 150 mg
Bestandteile des Exzipienten:
(Lactose, Getreidestärke, behandelte Stärke, Reisstärke, Magnesiumstearat, Talk).
b) Gelkapseln
Man stellte Gelkapseln der folgenden Formulierung her: (3/i,16oc)-14,15-Dihydro-14-methyl-20,21-dinor-
eburnamenin 30 mg
Exzipient quantum satis für eine Gelkapsel
mit einem Endgewicht von 150 mg
Bestandteile des Exzipienten:
(Talk, Magnesiumstearat, Aerosil)
Pharmakologische Untersuchung
1. Untersuchung der akuten Toxizität
Man ermittelte die letalen Dosen LDQ der verschiedenen zu untersuchenden Verbindungen nach Verabreichung auf oralem Weg an die Maus.
Man bezeichnet als LDQ die maximale Dosis, die innerhalb von 8 Tagen keine Mortalität herbeiführt.
Die erhaltenen Ergebnisse sind die folgenden:
Produkt von Beispiel LD0
in mg/kg
2
3
4
5		 200
600
200
100
2. Test der hypobaren Anoxie
Man verwendet männliche Mäuse mit einem Gewicht von 20 bis 22 g, die seit 5 Stunden nüchtern gehalten worden sind, verteilt auf Gruppen von 10 Tieren.
Man verabreicht den Tieren das zu untersuchende Produkt auf oralem Weg in Suspension in einer Lösung von 0,5 % Methylcellulose. 15 Minuten nach Verabreichung des Produkts bringt man die Tiere in einen Trockenapparat von 2 lf in dem man rasch den Druck mit Hilfe einer Pumpe auf 90 mm Hg bringt und stellt deren Überlebensdauer ausgedrückt in Sekunden fest.
Man stellt eine Erhöhung der Überlebensdauer, ausgedrückt in Prozentanteil bei den behandelten Tieren in Bezug auf die Vergleichstiere, die den gleichen Bedingungen unterzogen wurden, fest.
Man erhielt die folgenden Ergebnisse.
Produkt von Dosen Erhöhung der Über
Beispiel in mg/kg- per os lebensdauer
2 50 106 %
3 10 20 %
4 50 32 %
5 25 59 %

Claims (13)

  1. Patentanspr ü c h e
    worin R ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Gruppe =CH„ bedeutet, die den Rest R mit dem Ring E verbindende gewellte Linie eine Einfachbindung darstellt, wenn R ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit T bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,oder eine Doppelbindung darstellt, wenn R eine Gruppe =CHp bedeutet, und die gestrichelte Linie in dem Ring E angibt, daß dieser Ring eine Endo-Doppelbindung in 14,15-Stellung enthalten kann, wenn R ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, wobei die Produkte der Formel I in sämtlichen ihrer möglichen isomeren, racemischen oder optisch aktiven Formen vorliegen können, sowie die Additionssalze mit Mineral- oder organischen Säuren der Produkte der Formel I.
  2. 2. Die Produkte der Formel I gemäß Anspruch 1, worin das Wasserstoffatom in 3-Stellung und das Wasserstoffatom in 16-Stellung trans-ständig sind, in sämtlichen ihrer möglichen isomeren, racemischen oder optisch aktiven Formen, sowie die Additionssalze mit Mineral- oder organischen Säuren der Produkte der Formel I.
  3. 3. Die Produkte der Formel I gemäß ilnspruch 1, worin das Wasserstoffatom in 3-Stellung und das Wasserstoffatom in 16-Stellung trans-ständig sind und worin der Ring E ge-
    sättigt ist und R ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, in sämtlichen ihrer möglichen isomeren, racemischen oder optisch aktiven Formen, sowie die Additionssalze mit Mineral- oder organischen Säuren der Produkte der Formel I.
  4. 4. Das (3/!>, 16<x) -14,15-Dihydro-14-methyl-20, 21 -dinor-eburnamenin sowie seine Additionssalze mit Mineral- oder organischen Säuren.
  5. 5. Eines der Produkte der Formel I mit den folgenden Bezeichnungen
    (3ßr 16a) -14,15-Dihydro-20, 21 -dinorr-eburnamenin, (3/V16ος) -14-Methyl-20, 21 -dinor-eburnamenin, (3ß, 16oc)-20,21-Dinor-eburnamenin sowie deren Additionssalze mit Mineral- oder organischen Säuren.
  6. 6. Verfahren zur Herstellung der Produkte gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Produkt der Formel II
    II
    worin R' ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis Kohlenstoffatomen bedeutet, einem Dehydratationsmittel unterzieht, ein Produkt der Formel I , das einem Produkt der Formel I entspricht, worin der Ring E eine Endo-Doppelbindung in 14,15-Stellung enthält, wobei R ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, oder worin der Ring E eine Exo-Doppelbindung in 14-Stellung enthält, wobei R in diesem letzteren Fall eine Gruppe =011., bedeutet, gewinnt, gewünschtenfalls das Produkt der Formel IA mit einem Reduktionsmittel behandelt, um ein Produkt der Formel I zu erhalten, das einem Produkt der Formel I
    entspricht, worin der Ring E keine Endo- oder Exo-Doppelbiridung enthält, wobei R dann ein Wassersto'f fatoirf oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, und gewünschtenfalls das eine oder andere der erhaltenen Produkte der Formel I mit einer Mineral- oder organischen Säure behandelt, um hieraus das Salz zu bilden.
  7. 7. Als Arzneimittel die Produkte der Formel I gemäß Anspruch 1, wobei die Produkte der Formel I in sämtlichen ihrer möglichen isomeren, racemischen oder optisch aktiven Formen vorliegen können,sowie die Additionssalze mit pharmazeutisch verträglichen Mineral- oder organischen Säuren der produkte der Formel ϊ.
  8. 8. Arzneimittel gemäß Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß in der Formel I das Wasserstoff atom in 3-Stellung lind das Wasserstoffatom in 16-Stellung trans-ständig sind.
  9. 9. Arzneimittel gemäß Anspruch 7, dadurch gekennzeichent, daß in der Formel I das Wasserstoffatom in 3-Stellung und das Wasserstoffatom in 16-Stellung trans-ständig sind, der Ring E gesättigt ist und R ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet.
  10. 10. Als Arzneimittel das Produkt gemäß Anspruch 4 sowie dessen Additionssalze mit pharmazeutisch verträglichen Mineraloder organischen Säuren.
  11. 11. Als Arzneimittel eines der Produkte gemäß Anspruch 5 oder deren pharmazeutisch verträgliche Additionssalze mit Mineral- oder organischen Säuren.
  12. 12. Pharmazeutische Zusammensetzungen, enthaltend als Wirkstoff zumindest eines der Arzneimittel gemäß einem der Ansprüche 7 bis 11.
  13. 13. Als neue industrielle Produkte die Produkte der Formel II1
    II1
    worin R" einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, in sämtlichen ihrer möglichen isomeren, racemi schen und optisch aktiven Formen.
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