JPH0651700B2 - Ｅ環に置換基を有することのある２０，２１―ジノルエブルナメニンの新誘導体、その製造法及びそれを含有する薬剤組成物 - Google Patents

Ｅ環に置換基を有することのある２０，２１―ジノルエブルナメニンの新誘導体、その製造法及びそれを含有する薬剤組成物

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JPH0651700B2
JPH0651700B2 JP57175447A JP17544782A JPH0651700B2 JP H0651700 B2 JPH0651700 B2 JP H0651700B2 JP 57175447 A JP57175447 A JP 57175447A JP 17544782 A JP17544782 A JP 17544782A JP H0651700 B2 JPH0651700 B2 JP H0651700B2
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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、Ｅ環に置換基を有し又は有しない２０，２１
−ジノルエブルナメニンの新誘導体、その製造法及びそ
れを含有する組成物に関する。
しかして、本発明は、次式(I) （ここで、Ｒは水素原子、１〜４個の炭素原子を含有す
るアルキル基又は基＝ＣＨ２を表わし、 基Ｒを環Ｅに結合する波線は、Ｒが水素原子若しくは１
〜４個の炭素原子を含有するアルキル基を表わすときは
単結合を、又はＲが基＝ＣＨ２を表わすときは二重結合
を表わし、 環Ｅにおける点線は、Ｒが水素原子又は１〜４個の炭素
原子を含有するアルキル基を表わすときはこの環が１４
−１５位に環内二重結合を含み得ることを示す）を有す
る、全ての可能なラセミ又は光学活性異性体形態にある
化合物並びに式(I)の化合物の無機又は有機酸との付加
塩を主題とする。
式(I)の化合物において、３位の水素原子と１６位の水
素原子はそれぞれα及びβ配向の一方又は他方をとるこ
とができ、これによりcis及びtransジアステレオマーの
存在が決る。
式(I)の化合物において、Ｒがアルキル基を表わすとき
は、これは１４位の炭素原子の囲りの配向の一方又は他
方をとることができ、これにより二つの異性体の存在が
決る。
当然であるが、式(I)の各種の異性体の混合物、特に、
Ｒがアルキル基を表わす式(I)の化合物の１４位のエビ
マーの混合物も本発明範囲内に入る。
用語「１〜４個の炭素原子を含有するアルキル基」は、
例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、
ｎ−ブチル又はイソブチル基を表わすことができる。
式(I)の化合物の無機又は有機酸との付加塩は、例え
ば、塩酸、臭化水素酸、よう化水素酸、硝酸、硫酸、り
ん酸、プロピオン酸、酢酸、ぎ酸、安息香酸、マレイン
酸、フマル酸、こはく酸、酒石酸、くえん酸、しゆう
酸、グリオキシル酸、アスパラギン酸、アスコルビン
酸；メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、プロパンス
ルホン酸のようなアルキルモノスルホン酸；メタンジス
ルホン酸、α，β−エタンジスルホン酸のようなアルキ
ルジスルホン酸；ベンゼンスルホン酸のようなアリール
モノスルホン酸及びアリールジスルホン酸により形成さ
れる塩であつてよい。
特に、本発明の主題は、 ３位の水素原子と１６位の水素原子がtransであり、そ
して全ての可能なラセミ又は光学活性異性体形態にある
前記の式(I)により定義される化合物並びに式(I)の化合
物の無機又は有機酸との付加塩； ３位の水素原子と１６位の水素原子がtransであり、環
Ｅが飽和であり、Ｒが水素原子又は１〜４個の炭素原子
を有するアルキル基を表わし、そして全ての可能なラセ
ミ又は光学活性異性体形態にある前記式(I)により定義
される化合物並びに式(I)の化合物の無機又は有機酸と
の付加塩 にある。
本発明の主題である化合物の中でも、特に下記のものが
あげられる。
（３β，１６α）１４，１５−ジヒドロ−１４−メチル
−２０，２１−ジノルエブルナメニン、 （３β，１６α）１４，１５−ジヒドロ−２０，２１−
ジノルエブルナメニン、 （３β，１６α）１４−メチル−２０，２１−ジノルエ
ブルナメニン、 （３β，１６α）２０，２１−ジノルエブルナメニン、
及び これらの無機又は有機酸との付加塩。
本発明に従えば、前記の式(I)により定義され、そして
それらの全てのラセミ又は光学活性形態にある化合物並
びに式(I)の化合物の無機又は有機酸との付加塩は、次
式(II) （ここで、Ｒ′は水素原子又は１〜４個の炭素原子を含
有するアルキル基を表わす） の化合物に脱水剤を作用させ、これにより環Ｅが１４−
１５位の環内二重結合を含み、Ｒが水素原子又は１〜４
個の炭素原子を含有するアルキル基を表わす式(I)の化
合物又は環Ｅが１４位に環外二重結合を含み、この場合
にＲが基＝ＣＨ２を表わす式(I)の化合物に相当する式
(IA)の化合物を得、所望ならば式(IA)を還元剤で処理し
て、環Ｅが環内又は環外二重結合を含まず、そしてＲが
水素又は１〜４個の炭素原子を含有するアルキル基を表
わす式(I)の化合物に相当する式(IB)の化合物を得、所
望ならば得られた式(I)の化合物の一方又は他方を無機
又は有機酸で処理して塩を形成させることを特徴とする
方法によつて製造することができる。
用いる式(II)の化合物はラセミ形又は光学活性形であり
得る。
当然であるが、式(II)の化合物より出発して得られる式
(I)の化合物は、対応する立体化学的形態で得られる。
式(II)の化合物は、その無機又は有機酸との付加塩の一
つの形で用いることができる。そういう場合には、式
(I)の化合物は、選定された操作条件に応じて、塩形成
された又は塩形成されていない形で得ることができる。
Ｒ′がメチル基を表わす式(II)の化合物を脱水素するこ
とによつて、環Ｅが１４−１５位に環内二重結合を持
ち、そしてＲがメチル基を表わす式(I)の化合物、又は
環Ｅが環内二重結合を持たないが１４位に基ＣＨ２＝基
を持つ異性体形態の式(I)の化合物、又はこれらの二つ
の異性体形態の混合物が得られる。
本発明を実施するための好ましい条件下において、上記
の製造方法は次の態様で行われる。
ａ）脱水剤は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、酢酸、ｐ−ト
ルエンスルホン酸、メタンスルホン酸のような酸、又は
酸クロリドのような酸の官能性誘導体である。
脱水は、トルエン、キシレン又はテトラヒドロフランの
ような溶媒中で行うことができる。
脱水反応は、周囲温度から反応媒体の還流温度までの温
度で行われる。
Ｒ′がメチル基を表わす式(II)の化合物の脱水によつ
て、下記のものが得られる。即ち、 操作が酸の官能性誘導体を用いて無水媒体中で行われる
ときは、Ｒが＝ＣＨ２基を表わす式(I)の化合物の混合
物及び環Ｅが環内二重結合を持ち且つＲがメチル基を表
わす式(I)の化合物の異性体。二つの異性体は、例えば
適当な溶媒中での選択的結晶化により分離することがで
きる。
操作が水性酸媒体中で行われるときは、大程の場合、環
Ｅが環内二重結合を有し且つＲがメチル基を表わす式
(I)の化合物が得られる。
Ｒが＝ＣＨ２基を表わす式(I)の化合物から出発すれ
ば、この化合物を水性媒体中で酸により処理することに
よつて、環Ｅが環内二重結合を含み且つＲがメチル基を
表わす式(I)の異性体を得ることができる。酸は塩酸、
硫酸又はりん酸であつてよい。
ｂ）式(IA)の化合物に作用される還元剤は、白金又はパ
ラジウムのような触媒の存在下での水素であつてよい。
還元反応は、例えば、エタノール、プロパノール、メタ
ノールのようなアルコール、エチルエーテル、テトラヒ
ドロフランのようなエーテル、又はトルエン、ベンゼ
ン、キシレンのような芳香族炭化水素の如き有機溶媒又
は溶媒混合物中で行われる。
還元反応は、−２０℃から反応媒体の還流温度までの温
度を行うことができる。
好ましくは周囲温度で行われる。
ｃ）塩形成反応は、通常の方法、例えはエタノール、テ
トラヒドロフラン、アセトン又は酢酸エチルのような溶
媒又は溶媒混合物中で行われる。
前記の式(I)の化合物の光学活性形は、対応する式(II)
の化合物より直接出発して、又は通常の方法に従つてラ
セミ体化合物を分割することによつて分離することがで
きる。
前記のような式(I)の化合物の全て並びにそれらの無機
又は有機酸との付加塩は、有用な薬理学的性質を提供す
る。特に、それらは酸素供給剤であり、非常に有効な脳
血管調節剤である。それらは、特に、脳の毛細血管の循
環のレベルで脳血流量を増大させる。
これらの性質は、それらを治療上使用するのを正当化す
るものであり、したがって本発明は、全ての可能なラセ
ミ又は光学活性異性体形態にある前記の式(I)により定
義される化合物並びに式(I)の化合物の製薬上許容でき
る無機又は有機酸との付加塩からなる薬剤を主題とす
る。
特に、本発明の主題は、 式(I)において３位の水素原子と１６位の水素原子がtra
nsにあることを特徴とする前記の薬剤； 式(I)において３位の水素原子と１６位の水素原子がtra
nsであり、環Ｅが飽和であり、Ｒが水素原子又は１〜４
個の炭素原子を含有するアルキル基を表わすことを特徴
とする前記の薬剤 にある。
さらに詳しくは、本発明の主題は、薬剤としての、 （３β，１６α）１４，１５−ジヒドロ−１４−メチル
−２０，２１−ジノルエブルナメニン、 （３β，１６α）１４，１５−ジヒドロ−２０，２１−
ジノルエブルナメニン （３β，１６α）１４−メチル−２０，２１−ジノルエ
ブルナメニン （３β，１６α）２０，２１−ジノルエブルナメニン、 これらの製薬上許容できる無機又は有機酸との付加塩 にある。
前記の化合物のいずれも、人の治療に、特に、脳血管病
及び脳の循環の変調に帰因する症候群の全ての治療に非
常に有用な薬剤を構成する。また、それらは脳動脈硬化
症、脳循環障害、髄膜の出血又は脳出血の影響を防止又
は減少させる。特に、それらは脳不全、脳血管故障及び
頭蓋外傷性障害の治療に用いることができる。
有効薬量は、用いる化合物、治療患者及び疾病により変
わり得るが、例えば、成人において経口投与で１日当り
１０mg〜２００mgであろう。
したがって、本発明は、上述の薬剤の少なくとも１種を
活性成分として含有する製薬組成物を主題とする。
これらの組成物は、消化器又は非経口的経路で投与でき
る形態で製造される。
それらは固体又は液体であつてよく、人の医薬に普通に
使用される製薬形態、例えば錠剤又は糖衣錠、カプセ
ル、ゼラチンカプセル、顆粒、坐薬、注射用調合物の形
で提供できる。それらは通常の方法により製造される。
活性成分は、これらの製薬組成物に一般に使用される補
助剤、例えばタルク、アラビアゴム、ラクトース、でん
粉、ステアリン酸マグネシウム、ココアバター、水性又
は非水性ビヒクル、動物又は植物起源の脂肪物質、パラ
フイン誘導体、グリコール、各種の湿潤、分散若しくは
乳化剤及び（又は）保存剤中に配合することができる。
最後に、本発明の前記の式(I)の化合物の製造に使用さ
れる次式(II′） （ここで、Ｒ″は１〜４個の炭素原子を含有するアルキ
ル基を表わす） を有する、全ての可能なラセミ及び光学活性異性体形態
にある化合物は、新規な中間体化合物である。
Ｒ′が水素原子を表わす式(II)を有する全てのラセミ及
び光学活性形態にある化合物は、フランス国特許第2,38
1,048号に記載されている。
Ｒ′が１〜４個の炭素原子を含有するアルキル基を表わ
す式(II)の化合物は、１４位にオキソ基を含む対応化合
物の１４位をアルキル化することによつて製造すること
ができる。このような１４−オキソ化合物は、既知であ
り、例えばフランス国特許第2,190,113号及びベルギー
国特許第764,166号に記載のように製造することができ
る。これらの化合物のアルキル化は、有機溶媒中でハロ
ゲン化アルキルマグネシウムを作用させることによつて
実施することができる。
このような製造例は下記の実験の部に示す。
ここで、本発明の実施例を示すが、それを何ら制限する
ものではない。
例１：（３β，１６α）２０，２１−ジノルエブルナメ
ニン ２ｇの（３β，１６α）１４，１５−ジヒドロ−２０，
２１−ジノルエブルナメニン−１４−オール（この異性
体の１４δ位の水素の化学置換は6.26ppm）と２５ccの
トルエンを混合し、0.002ｇのｐ−トルエンスルホン酸
を加え、この混合物を３時間３０分加熱還流し、次いで
減圧下に蒸留乾固する。その残留物を５０ccの沸騰酢酸
エチルにより溶解し、その溶液を過し、５ccの酢酸エ
チルにより３回洗う。得られた溶液を常圧下に濃縮して
約１５ccの容積となし、１８〜２０℃に１時間冷却し、
固形物を分離し、２０℃の酢酸で洗い、６０℃で乾燥
し、1.4ｇの所期生成物を得た。ＭＰ＝１５４℃。
分析 ＮＭＲスペクトル（ジユーテロピリジン）（ppm） ５〜5.1のピーク：１５位の水素 6.9〜7.1のピーク：１４位の水素 ７〜7.6のピーク：芳香族 １〜3.3のピーク：他のプロトン 例２：（３β，１６α）１４，１５−ジヒドロ−２０，
２１−ジノルエブルナメニン １０ｇの例１で得た生成物を１５０ccの塩化メチレン中
で１０％のパラジウムを担持した１ｇの活性炭の存在下
で水素化する。３時間３０分後にパラジウム担持活性炭
を分離し、塩化メチレンで洗う。得られた溶液をアルミ
ナで過し、減圧下に蒸留乾固する。10.1ｇの所期生成
物を得、これを５０ccのアセトン２０〜２５℃で３０分
間かきまぜながら砕くことにより精製する。固形物を分
離し、アセトンで洗い、7.6ｇの精製された所期化合物
を得た。ＭＰ＝１３２℃。
分析 ＮＭＲスペクトル（ジユーテロピリジン）（ppm） １４−１５位のエチレンプロトンの存在を表わし得る波
長での吸収はない。
3.42〜4.4のピーク：１４位の２個の水素原子 ７〜7.7のピーク：芳香族 1.08〜2.08のピーク：他のプロトン 例３：（３β，１６α）（±）１４，１５−ジヒドロ−
１４−メチレン−２０，２１−ジノルエブルナメニン ０℃±２℃に冷却した５５０ccの臭化メチルマグネシウ
ムの0.8Ｍテトラヒドロフラン溶液を、３０ｇの（３
β，１６α）（±）２０，２１−ジノルエブルナメニン
−１４（１５Ｈ）−オンを４００ccのテトラヒドロフラ
ンに溶解してなる溶液と混合し、温度を１９℃に戻しな
がら５時間かきまぜ、次いで１５時間かきまぜ続ける。
混合物を２時間３０分還流させ、次いで温度を１０℃と
なし、次いで１時間にわたり４０ccの塩化アセチルをゆ
つくりと加えると共に温度を２５℃に上昇させる。この
混合物を１時間３０分再びかきまぜ、次いで１００ccの
濃アンモニアを含有する１の塩化アンモニウム飽和水
溶液（pH＞１０）中に注ぎ、水性相をデカンテーシヨン
により分離し、次いで酢酸エチルで抽出し、0.5Ｎ水酸
化ナトリウム水溶液により洗い、乾燥し、乾固させ、４
４ｇの生成物を得、これを１００ccの還流アセトン中で
１時間すり砕く。３０℃に冷却し、固相と液相を分離し
た後、９ｇの所期の粗生成物を得（ＭＰ＝１４６℃）、
これをエタノールより再結晶することにより精製する。
7.14ｇの精製された（３β，１６α）（±）１４，１５
−ジヒドロ−１４−メチレン−２０，２１−ジノルエブ
ルナメニンを得た。ＭＰ＝１４８℃。
分析（Ｃ18Ｈ20Ｎ２） ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ３）（ppm） 4.5及び5.2：ＣＨ２＝ 7.1〜7.9：芳香族 １〜3.21：他のプロトン 上記の例において、（３β，１６α）１４，１５−ジヒ
ドロ−１４−メチル−２０，２１−ジノルエブルナメニ
ン−１４−オールは単離しないで直ちに得られる。
ここで、（３β，１６α）１４，１５−ジヒドロ−１４
−メチル−２０，２１−ジノルエブルナメニン−１４−
オール及びその塩酸塩の製造及び単離の例を示す。
２８０ccの臭化メチルマグネシウムの0.96Ｎテトラヒド
ロフラン溶液に１８ｇの（３β，１６α）（±）２０，
２１−ジノルエブルナメニン−１４（１５Ｈ）−オンを
２００ccのテトラヒドロフランに溶解したものを＋５℃
±２℃で１時間にわたり導入し、温度を周囲温度に戻
し、９３時間かきまぜた後、混合物を1.5の塩化アン
モニウム飽和水溶液に注ぎ、沈殿を分離し、水洗し、６
０℃で減圧下に乾燥し、16.9ｇの所期の粗生成物を得
た。
この粗生成物の14.5ｇを１００ccの熱（１００℃）ジメ
チルホルムアミドに溶解し、次いで過し、１０ccの熱
溶媒で洗い、周囲温度で３時間結晶化させ、結晶を分離
し、洗い、６０℃で減圧乾燥して精製した後、11.1ｇの
精製された所期化合物を塩形成されていない形で得た。
ＭＰ＝２６０℃。
この生成物をＨＰＬＣクロマトグラフイーにより、７９
％対２１％の比で１４位の２個のエビマーが存在するこ
とが認められた。
異性化：（３β，１６α）１４，１５−ジヒドロ−１４
−メチル−２０，２１−ジノルエブルナメニン−１４−
オール塩酸塩の形成 上で得られた６ｇの生成物を６０℃の５００ccのジオキ
サンに溶解し、その溶液を２０℃となし、２ccの濃塩酸
を加えると共に周囲温度で５時間かきまぜ続ける。過
し、ジオキサンですり砕き、次いでエーテルで洗い、６
０℃で減圧乾燥することによつて６ｇの所期生成物を塩
酸塩の形で得、これを１Ｎ水酸化ナトリウムで処理し、
得られた生成物をジオキサンに溶解し、塩酸エタノール
溶液に沈殿させることにより精製する。４ｇの精製され
た所期化合物を（３β，１６α）１４，１５−ジヒドロ
−１４−メチル−２０，２１−ジノルエブルナメニン−
１４−オール塩酸塩の形で得た。ＭＰ＝２５０℃。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）（ppm） 1.65：ＣＨ３軸結合 6.3：ＯＨｅ結合 6.8〜7.8：芳香族 分析（Ｃ18Ｈ23ＣｌＮ２Ｏ） 例４：（３β，１６α）（±）１４−メチル−２０，２
１−ジノルエブルナメニン 例３で単離した９ｇの生成物の母液を蒸発させ、その残
留物をエチルエーテルで溶解し、過し、乾燥させ、３
０ｇの所期生成物を油状物の形で得、これを１００ccの
酢酸エチルに溶解し、次いで３３ccの1.8Ｎ塩酸エタノ
ール溶液を周囲温度でかきまぜながら加え、周囲温度で
１７時間かきまぜ続ける（pHは５〜６である）。分離
し、酢酸エチルで洗い、６０℃で減圧乾燥した後、13.7
ｇの所期化合物の粗塩酸塩を得（ＭＰ＝２４０〜２６０
℃）、この5.4ｇ試料を下記の方法で精製する。
これを濃アンモニアで処理し、エーテルで抽出し、乾燥
し、乾固させ、４ｇの粗成物を得、これをイソプロピル
エーテルで溶解し、過し、乾固させ、石油エーテルで
溶解し、結晶過させる。
２ｇの精製された所期化合物を得た。ＭＰ＝１００℃。
分析（Ｃ18Ｈ20Ｎ２） ＮＭＲスペクトル（ジユーテロクロロホルム）（ppm） 2.47： 4.75：エチレンＨ ７〜7.7：芳香族 １〜3.3：他のピロトン 例５：（３β，１６α）（±）１４，１５−ジヒドロ−
１４−メチル−２０，２１−ジノルエブルナメニン及び
その塩酸塩 8.3ｇの例３で得た生成物、６００ccのメタノール及び
１ｇの酸化白金を混合し、水素雰囲気下に周囲温度で６
時間かきまぜる（８８９ccの水素が吸収されたことが認
められた）。触媒を過し、メタノールで洗い、次いで
減圧下に乾固した後、8.5ｇの（３β，１６α）（±）
１４，１５−ジヒドロ−１４−メチル−２０，２１−ジ
エブルナメニンを粗生成物として得た。
ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ）（ppm） 分析した化合物は二つの異性体からなる。
4.25ppmで１４位の水素：１４位に軸結合の水素を持つ
異性体（分析した化合物の1/4） 4.75ppmで１４位の水素：１４位にｅ結合の水素を持つ
異性体（分析した化合物の3/4） 塩酸塩の製造 上で得られた粗生成物を５０ccのエタノールに溶解し、
かきまぜながら１２ccの1.8Ｍ塩酸エタノール溶液を加
える。得られた結晶を分離し、エタノール中ですり砕
く。６０℃で減圧乾燥した後、4.1ｇの所期生成物を得
た。ＭＰ＞２６０℃。
分析：Ｃ18Ｈ23Ｎ２Ｃｌ ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ）（ppm） エチレンプロトンに相当する吸収帯なし、 1.18〜1.28：ＣＨ３−ＣＨ− 4.25：３位の水素 4.75：１４位ｅ結合の水素 ７〜7.6：芳香族 例６：製造形態 ａ）錠剤 下記の処方に相当する錠剤を調製した。
（３β，１６α）１４，１５−ジヒドロ−１４−メチル
−２０，２１−ジエブルナメニン……３０mg 補助剤……１５０mgの錠剤とするに要する量（補助剤の
詳細：ラクトース、小麦でんぷん、処理でんぷん、米で
んぷん、ステアリン酸マグネシウム、タルク） ｂ）カプセル 下記の処方に相当するカプセルを調製した。
（３β，１６α）１４，１５−ジヒドロ−１４−メチル
−２０，２１−ジノルエブルナメニン……３０mg 補助剤……１５０mgのカプセルとするに要する量（補助
剤の詳細：タルク、ステアリン酸マグネシウム、アエロ
ジル） 薬理学的研究 １）急性毒性の研究 各種の被検化合物の致死量ＬＤ０をマウスに経口投与し
た後に評価した。
ＬＤ０は、８日間の間に何ら死亡率を生じない最高薬量
である。
得られた結果は次の通り。
２）低圧酸素欠乏症の試験 ５日間食事を与えず且つ１０匹づつの群に分けた体重２
０〜２２ｇの雄のマウスを用いる。
被検化合物を0.5％メチルセルロース溶液に加えた懸濁
液の形で動物に経口投与する。被検化合物を投与して１
５分後に動物を２容量のデシケーターに入れ、その圧
力をポンプにより９０mmHgまで急速に低下させ、そして
生存時間を記録し、秒数で表わす。
同一条件に付した対照動物と比較して、処理動物の生存
時間の増加を百分率で表わす。
下記の結果が得られた。
３）比較試験 窒息性酸素欠乏症の試験において、本発明の化合物と類
似化合物との活性の比較を行った。比較は、本発明の例
２の化合物とビンカン、本発明の例５の化合物とその対
応１６−エチル類似体である１４−メチルビンカンにつ
いて行った。
体重３００〜３５０ｇの５匹を一群とする雄のウイスタ
ー種ラットを、クラーレ麻酔（ｄ−ツボクラリン1.5mg
／kg静注）した後、エーテル麻酔し、人工呼吸させた。
固定カテーテルを血圧の測定のため大腿動脈に、被検化
合物を静注するため大腿静脈に挿入する。皮層脳波（Ｅ
ＥＧ）を、塩化銀棒又は黄銅製ねじでできた２本の電極
を用いて頭頂後頭誘導から記録した。心電図（ＥＫＧ）
はＤ２導線に繋がれたピン付き電極から記録した。
被検化合物の静注の１０分、５分及び１分前に呼吸ポン
プを停止することによる窒素性酸素欠乏症の試験におい
ては、各ラットについての三つの対照試験を、ＥＥＧ、
心搏数、直腸温度及び血圧を記録することによって行っ
た。三つの対照試験中のこれらのパラメータは変化しな
いであろうが、変化した場合にはラットは除かなければ
ならない。
被検化合物は、第三対照試験の終了後に静脈内投与し
た。静注を終了してから１分後に、上記のパラメータの
全てを再測定し、３分後に呼吸ポンプを停止した。窒息
性酸素欠乏症に抵抗する時間を、呼吸ポンプの停止時点
からＥＥＧが平らになり始める時点まで測定した。
脳髄液（ＣＳＦ）に過圧を加えることにより誘発される
一時的虚血の試験は、バルザイ氏他の方法（Ｊ．Pharma
col．Paris 13，553-563(1982)）により決定した。
１分間ＥＥＧ、心搏数及び血圧の記録は、ラットの第四
脳室に面した大槽にno.18G針を導入する１０分、５分及
び１分前に行った。ＥＥＧはさらにコンピューター分析
するため磁気テープ上に同時に記録した。ラットの体温
は、自動温度調節器により３７℃に保持した。
槽内針は、温度調節器により３７℃に保持した人工ＣＳ
Ｆを満たした気密系に接続する。この系は、実験時にラ
ットのＣＳＦ中に過圧を生じさせるため三方ゴム弁で作
動される。
被検化合物は、槽内針を導入し、すべての記録されたパ
ラメータの安定性を確認してから（そうでない場合はラ
ットは除かなければならない）５〜１０分後に注射し
た。被検化合物の静注の終了後にいろいろな時点を正確
に整合させた。
・時点１：全てのパラメータを記録する。
・時点２：Arfonad（トリメタファンカンフォスルホネ
ートを１匹のラット当たり2.5mg／分で注入する。
・時点３：２５０mmHgの一定のＣＳＦ圧により１分間の
間にＣＳＦ過圧を生じさせる。
・時点４：Arfonadの注入を停止し、５分間の間に磁気
テープ上へのＥＥＧの記録を開始し、次いでＣＳＦ過圧
の終了の１０及び３０分後の１分間にわたりＥＥＧの記
録を繰り返す。
第二の試験から２種類の結果が得られる。
・ＣＳＦ過圧の終了と最初のＥＥＧ活動の回復との間か
ら計算されるＥＥＧ回復時間（秒）。
・ＥＥＧの形跡のスペクトル解析から高速フーリエ変換
により計算される四つの周波数帯：即ちΔ（0.25〜3.75
Hz）、θ（４〜7.75Hz）、α（８〜12.75Hz）及びβ（1
3〜25Hz）のエネルギー値。最初の１分間からＣＳＦ過
圧の終了までの全エネルギーを研究し、そして対照例に
対する変化率（％）として表した。
例２の化合物及びビンカンは、0.25mg／mlの濃度で、0.
4ml／mlの0.1Ｎ塩酸を除いて、食塩水に可溶でなかっ
た。選定された静脈内投与量は、腹腔内投与による致死
量の１／４０、即ち被検化合物の全てについて2.5mg／k
gである。
これらの二つの薬理学的方法についてマン−ホワイトニ
ーの試験を基にした統計学的計算により、各処理群を食
塩水か又は水溶性化合物を可溶化させる0.1Ｎ塩酸を与
える対照群と比較した。誤った値を避けるために、対照
群には５匹以上の動物を含め、誤差の危険率は、以下の
ような有意度に減少させた。＊＊＊：α＜１％；＊＊１
％＜α＜３％；＊３％＜α＜５％。
結果を下記の表に要約する。
上記の表の結果は、窒素性酸素欠乏症試験においては、
ビンカンも例２の化合物も2.5mg／kgの薬量では活性を
示さなかったが、５mg／kgでは例２の化合物のみが溶媒
対照群と比較して相当に活性であることを示している。
また、食塩水及び0.4mlの0.1Ｎ塩酸で処理した群のＥＥ
Ｇ抵抗時間は、それぞれ７２±１及び７８±３であり、
有意差を与えなかった。従って、第二の試験では、二つ
の化合物を７匹の動物の食塩水の群と比較した。ＥＥＧ
回復時間は非常に早く、二つの化合物について同等であ
り、食塩水対照群の７０秒に対して２５〜２６秒であっ
た。ＣＳＦ過圧の終了の最初の１分後にＥＥＧ出力スペ
クトルの全エネルギーを増大させるにあたって、例２の
化合物は、ビンカンよりも2.3倍活性であった。
さらに、窒息性酸素欠乏症試験において、例５の化合物
は、ＥＥＧ抵抗時間について2.5mg／kgの薬量において
１４−メチルビンカンよりも活性であった。また、二つ
の化合物は、ＥＥＧ回復時間についてほぼ同等の活性を
示し、非常に活性であった。しかし、例５の化合物は、
ＣＳＦ過圧の終了の最初の１分間後にＥＥＧ出力スペク
トルの全エネルギーを増大させるにあたって、１４−メ
チルビンカンよりも1.7倍活性であった。
フロントページの続き (72)発明者 ロベ−ル・フ−ルネ フランス国パリ・リユ・デユ・コマンダ ン・リビエ−ル８ (72)発明者 コレツト・トウルヌミ−ヌ フランス国リブリ・ガルガン・アレ・レモ ン25 (56)参考文献 特開 昭52−36699（ＪＰ，Ａ) 特開 昭53−31699（ＪＰ，Ａ) 特開 昭53−31700（ＪＰ，Ａ) 特開 昭49−50000（ＪＰ，Ａ) 特開 昭53−103500（ＪＰ，Ａ)

Claims (7)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】次式（Ｉ） （ここで、Ｒは水素原子、１〜４個の炭素原子を含有す
    るアルキル基又は基＝ＣＨ２を表わし、 基Ｒを環Ｅに結合する波線は、Ｒが水素原子若しくは１
    〜４個の炭素原子を含有するアルキル基を表わすときは
    単結合を、又はＲが基＝ＣＨ２を表わすときは二重結合
    を表わし、 環Ｅにおける点線は、Ｒが水素原子又は１〜４個の炭素
    原子を含有するアルキル基を表わすときはこの環が１４
    〜１５位に環内二重結合を含み得ることを示す） を有する、全ての可能なラセミ又は光学活性異性体形態
    にある化合物並びに式(I)の化合物の無機又は有機塩と
    の付加塩。
  2. 【請求項２】３位の水素原子と１６位の水素原子がtran
    sであり、そして全ての可能なラセミ又は光学活性異性
    体形態にある特許請求の範囲第１項記載の式(I)により
    定義される化合物並びに式(I)の化合物の無機又は有機
    酸との付加塩。
  3. 【請求項３】３位の水素原子と１６位の水素原子がtran
    sであり、環Ｅが飽和であり、Ｒが水素原子又は１〜４
    個の炭素原子を有するアルキル基を表わし、そして全て
    の可能なラセミ又は光学活性異性体形態にある特許請求
    の範囲第１項記載の式(I)により定義される化合物並び
    に式(I)の化合物の無機又は有機酸との付加塩。
  4. 【請求項４】（３β，１６α）１４，１５−ジヒドロ−
    １４−メチル−２０，２１−ジノルエブルナメニン及び
    その無機又は有機酸との付加塩である特許請求の範囲第
    １項記載の化合物。
  5. 【請求項５】化合物名が下記の通りの式(I)の化合物の
    いずれかである特許請求の範囲第１項記載の化合物。 （３β，１６α）１４，１５−ジヒドロ−２０，２１−
    ジノルエブルナメニン、 （３β，１６α）１４−メチル−２０，２１−ジノルエ
    ブルナメニン、 （３β，１６α）２０，２１−ジノルエブルナメニン、
    及び これらの無機又は有機酸との付加塩。
  6. 【請求項６】次式(I) （ここで、Ｒは水素原子、１〜４個の炭素原子を含有す
    るアルキル基又は基＝ＣＨ２を表わし、 基Ｒを環Ｅに結合する波線は、Ｒが水素原子若しくは１
    〜４個の炭素原子を含有するアルキル基を表わすときは
    単結合を、又はＲが基＝ＣＨ２を表わすときは二重結合
    を表わし、 環Ｅにおける点線は、Ｒが水素原子又は１〜４個の炭素
    原子を含有するアルキル基を表わすときはこの環が１４
    〜１５位に環内二重結合を含み得ることを示す） を有する、全ての可能なラセミ又は光学活性異性体形態
    にある化合物並びに式(I)の化合物の無機又は有機塩と
    の付加塩を製造するにあたり、次式(II) （ここで、Ｒ′は水素原子又は１〜４個の炭素原子を含
    有するアルキル基を表わす） の化合物に脱水剤を作用させ、これにより環Ｅが１４〜
    １５位の環内二重結合を含み、Ｒが水素原子又は１〜４
    個の炭素原子を含有するアルキル基を表わす式(I)の化
    合物又は環Ｅが１４位に環外二重結合を含み、この場合
    にＲが基＝ＣＨ２を表わす式(I)の化合物に相当する式
    （ＩＡ）の化合物を得、所望ならば式（ＩA）を還元剤
    で処理して、環Ｅが環内又は環外二重結合を含まず、そ
    してＲが水素又は１〜４個の炭素原子を含有するアルキ
    ル基を表わす式(I)の化合物に相当する式（ＩＢ）の化
    合物を得、所望ならば得られた式(I)の化合物の一方又
    は他方を無機又は有機酸で処理して塩を形成させること
    を特徴とする式(I)の化合物及びその塩の製造方法。
  7. 【請求項７】全ての可能なラセミ又は光学活性異性体形
    態にある次式(I) （ここで、Ｒは水素原子、１〜４個の炭素原子を含有す
    るアルキル基又は基＝ＣＨ２を表わし、 基Ｒを環Ｅに結合する波線は、Ｒが水素原子若しくは１
    〜４個の炭素原子を含有するアルキル基を表わすときは
    単結合を、又はＲが基＝ＣＨ２を表わすときは二重結合
    を表わし、 環Ｅにおける点線は、Ｒが水素原子又は１〜４個の炭素
    原子を含有するアルキル基を表わすときはこの環が１４
    〜１５位に環内二重結合を含み得ることを示す） を有する化合物並びに式(I)の化合物の製薬上許容でき
    る無機又は有機酸との付加塩の少なくとも１種を活性成
    分として含有する、脳血管病及び脳の循環の変調に起因
    する症候群の治療用製薬組成物。
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