JPS5872582A - Ｅ環に置換基を有することのある２０，２１−ジノルエブルナメニンの新誘導体、その製造法、製造中間体、薬剤としての使用及びそれを含有する組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、Ｅ環に置換基を有し又は有しない２＆！１−
ジノルエブルナメニンの新語導体、ソの製造法、薬剤と
しての使用、それを含有する組成物及び得られる新中間
体に関する。

しかして、本発明は、次式（Ｉ） 剋 （ここで、翼は水素原子、１〜４個の炭素原子を含有す
るアルキル基又は基：ＣＨ，を表わし、基１をｌ１ｍに
結合する波線は、８が水素原子若しくは１〜４個の炭素
原子を含有するアルキル基を表わすときは単結合を、又
はＲが基Ｗ　Ｃｉｉ　、を表わすときは二重結合を表わ
し、 Ｗ４Ｋにおける点線は、Ｒが水素原子又は１〜４個の炭
素原子を含有するアルキル基を表わすときはこの環が１
４−１５位に環内二重結合を含み得ることを示す）を有
する。全ての可能なう七セ又は光学活性異性体形態にあ
る化合物並びに式（１）の化合物の無機又は有機酸との
付加塩を主題とする。

式（１）の化合物において、３位の水素原子と１６位の
水素原子はそれぞれα及びＩ配向の一方又は他方をとる
ことができ、これによりｃｉｓ及びｔｒａｍｓジアステ
レオ！−の存在が決る。

式（Ｉ）の化合物において、鼠がアルキル基を表わすと
きは、これは１４位の炭素原子の囲りの配向の一方又は
他方をとることができ、これにより二つの異性体の存在
が決る。

当然であるが、式（Ｉ）の６種の異性体の混合物、特に
、鼠がアルキル基を表わす弐〇）の化合物の１４位のエ
ビｉ−の混合物も本発明範囲内に入る用語「１〜４個の
炭素原子′を含有するアルキル基」け、例えばメチル、
エチル、ｎ−プロピル、イソプ關ビル、ｎ−ブチル又は
イソブチル基を表わすことができる。

弐ａ）の化合物の無機又は有機酸との付加塩は、例えば
、塩酸、臭化水素酸、よう化水素酸、硝酸、硫酸、りん
酸、プルピオン酸、酢酸、ぎ酸、安息香酸、！レイン酸
、７マル酸、こはく酸、酒石酸、くえん酸、しゆう酸、
グリオキシル酸、アスパラギン酸、アスコルビン酸：メ
タンスルホン酸、エタンスルホン酸、プロパンスルホン
酸のようなアルキルモノスルホン酸；メタンジスルホン
酸、α。

β−エタンジスルホン酸のようなアルキルジスルホン酸
；ヘン（ンスルホン酸のようなアリールモノスルホン酸
及びアリールジスルホン酸により形成される壌であって
よい。

特に、本発明の主題は、 １位の水素原子と１６位の水素原子がｔｒａｎｓｔであ
り、そして全ての可能なラセミ又は光学活性異性体形態
にある前記の式（Ｉ）により定義される化合物並びに弐
〇）の化合物の無機又は有機酸との付加塩； ３位の水素原子と１６位の水素原子がｔｒａｌであり、
Ｔｌ１４Ｍが飽和であり、Ｒが水素原子又は１〜４個の
炭素原子を有するアルキル基を表わし、そして全ての可
能なラセミ又は光学活性異性体形態にある前記式（Ｔ）
により定義される化合物並びに式（１）の化金物の無機
又は有機酸との付加塩にある。

本発明の主題である化合物の中でも、特に王妃のものが
あげられる。

（ｉム１４α）１４１５−ジヒドロ−１４−メチル−２
ａ２１−ジノルエブルナメニン、（３β、１６α）１４
１５−ジヒドａ−２へ２１−ジノルエブルナメニン、 （５ム１４α）１４−メチル−！へ２１−ジノルエブル
ナメニン、 （５ム１４（１）ｌａ２１−ジノルエブルナメニン、及
び これらの無機又は有機酸との付加塩。

本発明に従えば、前記の式（Ｉ）により定義され、そし
てそれらの全てのラセミ又は光学活性形態にある化金物
並びに式（Ｔ）の化合物の無機又は有機酸との付加塩は
、次式〇） （ここで、Ｒ＠は水素原子又は１〜４個の炭素原子を含
有するアルキル基を表わす） の化金物に脱水剤を作用させ、これによりＩＩＥが１４
−１５位の環内二重結合を含み、Ｒが水素原子又は１〜
４個の炭素原子を含有するアルキル基を表わす式（Ｉ）
の化合物又は環Ｅが１４位に環外二重結合を含み、この
場合にＲが基＝ＣＨ，を表わす式（１）の化合物に相当
する式（ＩＡ）の化合物を得、所望ならば式（ＩＡ）を
還元剤で処理して、ｉｌｌが環内又は環外二重結合を含
まず、そしてＲが水素又は１〜４個の炭素原子を含有す
るアルキル基を表わす式（１）の化合物に相当する式　
（１，）の化合物を得、所望ならば得られた式（Ｉ）の
化合物の一方又は他方を無機又は有機酸で処理して塩を
形成させることを特徴とする方法によって製造すること
ができる。

用いる式僅）の化合物はツーｋｌ形又は光学活性形であ
り得る。

当然であるが、式■の化合物より出発して得られる式（
１）の化金物は、対応する立体化学的形態で得られる。

弐〇の化合物は、その無機又は有機酸との付加塩の一つ
の形で用いることができる。そういう場合には、式（Ｉ
）の化合物は、選定された操作鉄性に応じて、塩形成さ
れた又は塩形成されていない形で得ることができる。

ｌｉｔ　がメチル基を表わす式■の化合物を脱水素する
ことによって、環Ｅが１４−１５位に環内二重結合を持
ち、干して８がメチル基を表わす式（１）の化合物、又
は票鳶が環内二重結合を持たないが１４位に基ＣＭ、　
＝基を持つ異性体形態の式（１）の化合物、又はこれら
の二つの異性体形態の混合物が得られる。

本発明を実施するための好ましい条件下におい・て、上
記の製造方法は次の態様で行われる。

ａ）脱水剤は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、酢酸、ｐ−ト
ルエンスルホン酸、メタンスルホン酸のような酸、又は
酸クロリドのような酸の官能性誘導体である。

脱水は、トルエン、キシレン又はテトラヒドロフランの
ような溶媒中で行うことができる。

脱水反応は、周囲温度から反応媒体の還流温度型での温
度で行われる。

Ｒ＠がメチル木を表わす式１）の化合物の脱水によって
、下記のものが得られる。即ち、操作が酸の官能性＆ｊ
ｌ１体を用いて無水媒体中で行われるときは、Ｒが＝Ｃ
Ｈ，基を表わす式（Ｉ）の化金物の混合物及び環Ｅが環
内二重結合を持ち且つ翼がメチル基を表わす式（１）の
化合物の異性体。

二つの異性体は、例えば適当な溶媒中での選択的結晶化
により分離することができる。

操作が水性酸媒体中で行われるときは、大程の場合、Ｉ
ＩＩが環内二重結合を有し且つＲがメチル基を表わす式
（１）の化合物が得られる。

鼠が＝ＣＨ，基を表わす式（Ｉ）の化金物から出発すれ
ば、この化合物を水性媒体中で酸により魁埋することに
よって、環Ｅが環内二重結合を含み且つ翼がメチル基を
表わす式（１）の異性体を得ることができる。酸は塩酸
、硫酸又はりん酸であってよい。

ｂ）式（Ｉ□）の化合物に作用させる還元剤は、白金又
はパラジウムのような触媒の存在下での水素であってよ
い。

還元反応は、例えば、エタノール、プ費パノール、メタ
ノールのようなアルコ−羨、エチルエーテル、テトラヒ
ト−フランのようなエーテル、又はトルエン、ベンゼン
、キシレンのような芳香族炭化水素の如き有機溶媒又は
溶媒混合物中で行われる。

還元反応は、−２０℃から反応媒体の還流温度までの温
度で行うことができる。

好ましくは周囲温度で行われる。

Ｃ）塩形成反応は、通常の方法１例えばエタノ−慶、テ
トラヒドロフラン、アセトン又は酢酸エチルのような溶
媒又は溶媒混合物中で行われる。

前記の式（Ｉ）の化合物の光学活性形は、対応する式（
２）の化金物より直接山姥して、又は通常の方法に従っ
てう七ミ体化合物を分割することによって分離すること
ができる。

前記のような式（Ｉ）の化合物の全て並びにそれらの無
機又は有機酸との付加塩＄１、有用な薬理学的性質を提
供する。特に、それらは酸素供給剤であり、非常に有効
な脳血管調節剤である。それらは、特に、脳の毛細直管
の循環のレベルで脳血流量を増大させる。

これらの性質は、それらを治療上使用するのを正轟化す
るものであり、したがって本発明は、全ての可能なラセ
々又は光学活性異性体形態にある前記の式（Ｉ）により
定義される化合物並びに式（１）の化合物の製薬上許容
できる無機又は有機酸との付加塩からなる薬剤を特徴と
する 特に、本発明の主題は、 弐〇）において３位の水素原子と１６位の水素原子がｔ
ｒａｍｓにあることを特徴とする前記の薬剤；式（Ｉ）
において３位の水素原子と１６位の水素原子がｔｒａａ
ｓであり、＊ｇが飽和であり、Ｒが水素原子又は１〜４
個の炭素原子を含有するアルキル基を表わすことを特徴
とする前記の薬剤にある。

さらに詳しくは、本発明の主題は、薬剤としての、 （３β、１６α）１４１５−ジ七ド關−１４−メチに−
２１４２１−ジノルエブルナメニン。

（Ｓβ、１４（Ｘ）１４１　Ｓ−ジヒド關−２へ２１−
ジノルエブルナメニン （１β、　１４（１）１４−　ｆｉｆｋ−２４２１−ジ
ノルエブルナメニン。

（１，＃、１４α）２ａ２１−ジノルエブルナメニン、
これらの製薬上許容できる無機又は有機酸との付加塩 にある。

前記の化合物のいずれも、人の治療に、特に、脳血管病
及び脳の循環の変調に帰因する症候群の全ての治療に非
常に有用な薬剤を構成する。また、それらは脳動脈硬化
症、脳Ｉ！環障害、１１［膜の出血又は脳出自の影響を
防止又は減少させる。特に、それらは脳不全、脳血管故
障及び頭蓋外傷性障害の治療に用いることができる。

有効薬量は、用いる化合物、治療患者及び疾病により変
り得るが、例えば、゛成人において経口投与で１日当り
１０ダ〜２００■であろう。

したがって、本発明は、上述の薬剤の少なくとも１種を
活性成分として含有する製薬組成物を主題とする。

これらの組成物は、消化器又は非経口的経路で投与でき
る形態で製造される。

それらは固体又は液体であってよく、人の医薬に曽通に
使用される製薬形態、例えば錠剤又は糖衣錠、カプセル
、ゼラチンカプセル、顆粒、生薬、注射用調合物の形で
提供できる。それらは通常の方法により製造される。活
性成分は、これらの製薬組成物に一般に使用される補助
剤、例えばタルク、アラビアゴム、ラクトース、でん粉
、ステアリン酸マグネシウム、ココアツタ−１水性又は
非水性ビヒクル、動物又は植物起源の脂肪物質、パラフ
ィン誘導体、グリコール、各種の湿潤、分散若しくは乳
化剤及び（又は）保存剤中に配合することができる。

最後に、本発明は、特に前、記の弐〇）の化金物の製造
に有用な新規な工業用化合物としての次式（１） （ここで、Ｒ＠は１〜４個の炭素原子を含有するγに今
ル基を表わす） を有する、全ての可能なラセミ及び光学活性異性体形態
にある化合物を主題とする。

８・が水素原子を表わす式（１）を有する全てのラセミ
及び光学活性形態にある化合−は、フランス１３ｉ特許
第２．ＭｉｌＬ０４・号に記載されてしする。

Ｒ１が１〜４個の炭素原子を含有するアルキル基を表わ
す弐〇）の化合物は、１４位にオキソ基を含む対応化合
物の１４位をアルキル化することによって製造すること
ができる。このよう１に１４−オ中ソ化合物は、既知で
あり、例えばフランス国特許第２．１９ａ１１５号及び
ベルギー国特許第７４４１ｆ６号に記載のように製造す
ることができる。これらの化合物のアルキル化は、有機
溶媒中でハロゲン化アルキルマグネシウムを作用させる
ことによって実施することができる。

このような製造例は下記の実験の部に示す。

ここで、本発明の実施例を示すが、それを何ら制限する
ものではない。

ｕｌ　”　（Ｓ　Ｉ　ｅ　１６　”　）　２　Ｂ−ス〜
、ｊ　ｘ　９　／　Ｊｋ　二２　Ｊｙ　ｆ　Ｊ−５上− ２Ｉの（３／、１６α）１４１５−ジヒドロ−２へ２１
−ジノルエブルナメニン−１４−オール（この異性体の
１４−位の水素の化学置換はｔｚ４ｐｐｍ）と２ｓｅｃ
の＞ルｘンを混合し、（ＬＯＧ２＃ｆ１９−トルエンス
ルホン酸を加え、この混金物を１時間ＳＯ分加熱還流し
、次いで減圧下に蒸留乾固する。

その残留物を５０ＣＣの沸騰酢酸エチルにより溶解し、
その溶液をｒ過し、５ｃｃの酢酸エチルにより５回洗う
。得られた溶液を常圧下にｍｌ、Ｉｔ、て約［５ｃｃの
容積となし、１ｏ−４ｚｏ℃に１時間冷却し、固形物を
分離し、２０℃の酢酸で洗い、４９℃で乾燥し、ｔ４１
の所期生成物を得た。ＭＰ＝１５４℃。

分析 計算：　Ｃ襲１１１５　　Ｈ襲χ２４　　Ｎ襲１ｔ１９
実測！　　　８ｔ２　　　７．４　　　　１１ＨＭＲス
ペタシル（ジエーテルピリジン）（ｐｐｍ）５〜Ｓ、ｍ
のビータ：１５位の水素 ４９〜７．１のビーク８１４位の水素 ７〜ｚ６のビーク：芳香族 １〜五５のビーク：他のプロトン １０ｇの例１で得た生成物を１５６償の塩化メチレン中
で１０％のパラジウムを担持した１１の活性炭の存在下
で水素化する。Ｓ時間３０分後にパラジウム担持活性炭
を分離し、塩化メチレンで洗う、得られた溶液をアル電
すでｆ過し、減圧下に蒸留乾固する。１α１１の所期生
成物を得、これを５ｏｅｃのアセトン中２０〜２５℃で
５０分間かきまぜながら砕くことにより精製する。固形
物を分離し１ア七Ｆンで洗い、１．６１１の精製された
所期化合物を得た。ＭＰ＝１５２℃。

分析 計算！　０％８ｔＬ？ＯＨ％２？９　　Ｎ％１ｔ１０爽
測寡　　８１　　　　　Ｂ、２　　　１１？ＮＭＩスペ
クトル（ジエーテルピリジン）（ｐｐｍ）１４−１５位
のエチレンプロトンの存在を表わし得る波長での吸収は
ない。

４４２〜４．４のピーク２１４位の２ｍの水素原子７〜
７．７のビータ：芳香族 ｔ・ｓ−ｚｇｓのビーク：他のプロトアン ６℃±２℃に冷却しまた５ｓｏｃｃの臭化メチルマグネ
シウムのａ＠Ｍテトラヒドロフラン溶液を、５　＠　Ｉ
　Ｆ）　（３／　ｅ　１６　”　）　（＊　）　２　ａ
　２１−　（７／　ル；ｃ　フルナメニン−１４（１５
Ｈ）−オンを４０６４１ｃｆ）？トラヒト關フランに溶
解してなる溶液と混会し、温度を１？’Ｃに戻しながら
５時間かきまぜ、次いで１５時間かきまぜ続ける。混合
物を２時間ｓ。

分還流させ１次いで温度を１０℃となし、次いで１時間
にわたり４　ｏｅｔ＃）ｌｌｌｌｌ化アルをゆっくりと
加えると共に温度を２５℃に上昇させる。この混合物を
１時間ＳＯ分再びかきまぜ、次いで１（１０償の濃アン
毫エアを含有する１１の塩化アンそニウム飽和水溶液（
ｐＨ＞１０）　　中に注ぎ、水性相をデカンテーシヨン
により分離し１次いで酢酸エチルで抽出し、ａ５Ｎ水酸
化ナトリウム水溶筐により洗い、乾燥し、乾固させ、４
４１の生成物を得、これを１（１（ＩＩＩ：の還流アセ
トン中で１時間すり砕く。ｉ・℃に冷却し、同相と液相
を分−した後、９９０所期の粗生成物を得（ＭＰ＝１４
４℃）、これをエタイールより再結晶することにより精
製する。７１４１の精製された（３／、１４α）（±）
１４１５−ジヒドロ−１４−メチレン−２（１，２１−
ジノルエブルナメニンを得た。ＭＰ＝１４８℃。

盆艶（ｃｔｓ）Ｉｔ・Ｎり 計算：０％８１７８　　Ｈ％７．６２　　Ｎ％１０．５
９実ＩＩ：　　　５ｔ９ｙ、ｙ　　　　　１α６ＮＭＩ
Ｘぺ＃　）　）ｋ　（ＣＤ　Ｃｌ　ｍ　）　（ｐｐｉｎ
）４ｓ及びａ２：ｃＨ，＝ １１〜７．９：芳香族 １〜Ｌ２１　：他のプロトン 上記の例において、（３β、１６α）１４．１５−ジヒ
ドロ−１４−メチル−２０，２１−ジノルエブルナメニ
ン−１４−オールは単離しないで直ちに得られる。

ここで、（Ｓβ、１６α）１４．１５−ジヒドロ−１４
−メチル−２１２１−ジノルエブルナメニン−１４−オ
ール及びその塩酸塩の製造及び単離の例を示す。

ｚｓｏｏｃの臭化メチルマグネシウムのα９６Ｎテトラ
ヒト闘フラン溶液に１８ｊの（３β、１６α）（±）２
（Ｌ２１−ジノルエブルナメニン−１４（１５Ｈ）−オ
ンを２０ＤｅＣのテトツヒドμフランに溶解したものを
＋５℃±２℃で１時間にわたり導入し、温度を周囲温度
に戻し、９５時間かきまぜた後、混合物を１５１の塩化
アンモニウム飽和水溶波に注ぎ、沈殿を分離し、水洗し
、６０℃で減圧下に乾燥（、、ｌｔ？＃の所期の粗生成
物を得た。

この粗生成物の１４．５＃を１００ｇの熱（ＩＨＩ℃）
ジメチルホルムアミドに溶解し、次いで濾過し、ＩＱａ
！の熱溶媒で洗い、　ＮＷＡ温度で１時間結晶化させ、
結晶を分離し、洗い、４Ｑ”Ｃ，で減圧乾燥して精製し
た後、１ｔｌ＃の精製された所期化合物を塩形成されて
いない形で得た。ＭＰ１２４＠’Ｃ＠この生成物をＨＰ
ＬＣターマシダラフイーにより、７９％対２１％の比で
１４位の２個のエピマーが存奄することが認められた。

上で得られた６＃の生成物を６Ｑ℃のｓｎｏｗのジオキ
サンに溶解し、その溶液を２８℃と表し、２ｃｃの湊塩
酸を加えると共に周囲温度で５時間かきまぜ続ける。濾
過し、ジオキサンですり砕き、次いでエーテルで洗い、
６０℃で減圧乾燥することによって６１１の所期生成物
を塩酸塩の形で得、これを１Ｎ水酸化すＦリウムで処理
し、得られた生成物をジオキサンに溶解し、塩酸エタノ
ール溶液に沈殿させることにより精製する。４１の精製
された所期化合物を（３β、１６α）ｔｔｌｓ−ジヒド
四−１４−メチＪＩｙ−２ａ２１−ジノルエブルナメニ
ン−１４−オール塩酸塩の形で得た。ＭＰ＝２５０℃。

）ＩＭＩ（ｐｍｇｏ）（ｐｐｍ） ｔ４５：ＣＨ，軸結合 ４１！ＯＨｅ結合 ４８〜７．８：芳香族 分析（Ｃｓｓ　Ｈ＊＠　ＣＩ　Ｎ冨Ｏ）計算＝Ｃ％６１
・１■％１２７　　Ｃ１襲１１１２　　Ｎ襲＆７６実Ｉ
ｆ：　　４７．１１　　　７．５　　　１１Ｌ？　　　
　＆５例Ｓで単離しまた９ｊの生成物の母液を蒸発させ
、その残留物をエチルエーテルで溶解し、濾過し、乾燥
させ、３Ｑｊの所期生成物を油状物の形で得、これを１
００ａ：の酢酸エチルに溶解し１次いで！ｌ（！のｔｌ
ｌＮ端酸エタノール溶波を３１１１温度でかきまぜなが
ら加え、周Ｓ温度で１７時間かきまぜ続ける（　ｐＨは
５〜６である）。分離し、酢酸工ｆｋで洗い、６６℃で
減圧乾燥した後、１１７ｇの所期化合物の粗埠酸壌を得
（ＭＰＷＲ２４（１〜２４ｆ１℃）、この！Ｌ４１試料
を下記の方法で精製する。

これを濃アンモニアで処理し、エーテルで抽出し、乾燥
し、乾固させ、４１の組成物を得、これをイソプービ★
エーテルで溶解し、濾過し、乾固させ、石油エーテルで
溶解し、結晶化させる。

ｌｊの精製された所期化合物を得た。ＭＰｇｌｆｌｌ’
Ｃ０分析（ＣＩＨ＊＠Ｎｌ） 計算：Ｃ≦ａｌｔ７１１　　Ｈ％１４２　　）ｉｊｇｌ
１５？爽測：　　　８１７　　　７．４　　　１（Ｌ５
）１Ｍｌスペクトル（ジェーテーター關ホ羨ム）（ＰＰ
ＥＩＩ）２．４７５ＣＨａ人 ４７５　：エチレンＨ ７〜７．７：芳香族 １〜五Ｓ：他のプロトン ＆ｓＩの例５で得た生成物、６・ｇｅｅのメタノール及
びＩＡＩの酸化白金を混合し、水素雰囲気下に肩囲温度
で４時間かきま゛ぜる（８８？ｏｅの水素が吸収された
ことが暫められた）。触媒を濾過し、メタノールで洗い
、次いで減圧下に乾固した後、＆５ＪＦｆ）（３メ、１
６α）（±）１４．Ｉｓ−ジヒドロ−１４−メチル−２
０，２１−ジエプルナメニンを粗生成物として得た。

ＮＭＩＩスペクトル（ＤＭｓｏ）（ｐｐｍ）分析した化
合物は二つの異性体からなる。

ｔ２ｓｐｐ鳳で１４位の水素：１４位に軸結合の水素を
持つ異性体（分析した化合物の１７４）４７５　ｐｐｍ
で１４位の水素：１４位にｅ結合の水素を持つ異性体（
分析した化合物の５７４）塩酸塩の製造 上で得られた粗生成物を５０田のエタノールに溶解し、
かきまぜながら１２ＣＣのｔｅａｍ酸エタノール溶液を
加える。得られた結晶を分離し、エタノール中ですり砕
く。６０℃で減圧乾燥した後。

４．１１の所期生成物を得た。ＭＰ）２６６℃。

分析”　Ｃ＊　＠　Ｈ＠＠　ＮＢ　ＣＩ計算＝Ｃ％７１
９　Ｈ％７．６５Ｃ１襲１ｔ７１　Ｎ％９２５夾測：　
　　７１１　　７．１１　　　１−７　　　龜！ＮＭＲ
スペクトル（ＤＭｓｏ）（ｐｐｍ）エチレンプ關トンに
相当する吸収帯なし。

ｔ　唱　８〜　Ｌ２１１：ＣＨ，−ＣＨ−４２５ｔ１位
の水素 ４．７５　＝１４位Ｃ結合の水素 ７〜１４８芳香族 例４コ製造影態 ａ）錠剤 下記の処方に相当する錠剤を調製した。

（１／、１４α）１４．１５−ジヒドロ−１４−メチ＃
−２０，２１−ジェブルナｆｉ　ニンー−−−−−Ｓ　
０ＩＩｖ補助剤−−−−−−−−−−−−−−−１５０
〜の錠剤とするに要する量（補助剤の詳細：ラクトース
、小麦でんぷん、処理でんぷん、米でんぷん、ステアリ
ン酸！グネシウム、タルク） ｂ）カプセル 下記の処方に相当するカプセルを調製した。

（ｌ／、１４α）１４．１５−ジヒドロ−１４−メチル
−２へ２１−ジノルエブルナメニンー−−−−−−−−
−−−５０〜補助剤−−−−−−−−−−１５０■のカ
プセルとするに要する量（補助剤の詳細：タルク、ステ
アリン酸マダネシウム、アエ■ジル） 各種の被検化合物の致死量ＬＤ、を！ウスに経口投与し
た後に評価した。

ＬＤ・は、Ｓ日間の間に何ら死亡率を生じない最高薬量
である。

得られた結果は次の通り。

５日間食事を与えず且つ１０匹づつの群に公傷すた体重
２０〜！２／Ｉの雄の！ウスを用いる。

被検化合物を（Ｌ５％メチメチ＃−−ス溶筐に加えた懸
濁液の形で動物に経口投与する。被検イし金物を投与し
て１５分後に動物を２ｊ容量のデシケータ−に入れ、そ
の圧力をポンプにより？　Ｄ　ＩＬＩＩＨｊまで急速に
低下させ、そして生存時間を記鋒し、秒数で表わす。

同一条件に付した対照動物と比較して、処理動物の生存
時間の増加を百分率で表わす。

下記の結果が得られた。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１）　　次式（Ｉ） （ここで、Ｒは水素原子、１〜４個の炭素原子を含有す
   るアルキル基又は基＝ＣＨ，を表わし、基凰を環ｌに結
   合する波線は、鼠が水素原子若しくは１〜４個の炭素原
   子を含有するアルキル基を表わすときは単結合を、又は
   Ｅが基＝ＣＨ，を表わすときは二重結合を表わし、 環鵞における点＃ｊは、Ｒが水素原子又は１〜４個の炭
   素原子を含有するアルキル基を表わすときはこの環が１
   ４−１５位に環内二重結合を含み得ることを示す） を有する、全ての可能なラセミ又は光学活性異性体形態
   にある化合物並びに式（１）の化合物の無機又は有機塩
   との付加塩。 （２）ｓ位の水素原子と１６位の水素原子がｔｒａｎｓ
   であり、そして全ての可能なラセミ又は光学活性異性体
   形にある特許請求の範囲第１項記載の式（１）により定
   義される化合物並びに式（１）の化合物の無機又は有機
   酸との付加塩。 （３）３位の水素原子と１６位ｐ水素原子がｔｒａｎｓ
   であり、［１が飽和であり、Ｒが水素原子又は１〜４個
   の炭素原子を有するアルキル基を表わし、そして全ての
   可能なラセミ又は光学活性異性体形態にある特許請求の
   範囲第１項記載の式（Ｉ）により定義される化合物並び
   に式（１）の化合物の無機又は有機酸との付加塩。 （４）ｌβ、１６α）　１４．１５−ジヒドロ−１４−
   メチル−２気２１−ジノルエブルナメニン及びその無機
   又は有機酸との付加塩である特許請求の範Ｓ第１項記載
   の化合物。 （５；　　化合御名が下記の通りの式（１）の化合物の
   いずれかである特許請求の範囲第１項記載の化合物。 （３β、１６α）１４．１５−ジヒドロ−２０，２１−
   ジノルエブルナメニン、 （１／、　１４（ｆ）１４−ｙｌｆｋ−２ａ２１−ジノ
   ルエブルナメニン （Ｓ！、１６α）２°ＣＬ２１−ジノルエブルナメニン
   、及び これらの無機又は有機酸との付加塩。 （６）％許請求の範囲第１項記載の化合物を製造するに
   あたり、次式〇） （ここで、Ｒ＠は水素原子又は１〜４個の炭素原子を含
   有するアルキル基を表わす） のイ１：Ｉ舎物に脱水剤を作用させ、これにより環Ｅが
   １４−１５位の堀内二電結合を含み、Ｒが水素原子又は
   １〜４個の炭素原子を含有するアルキル基を表わす式（
   Ｉ）の化合物又は環Ｅが１４位に環外二重結合を含み、
   こア場合にＲが基＝ＣＨ，を表わす弐〇）の化合物に相
   当する式（ＩＡ）の化合物を得、所望ならば式（ＩＡ）
   を還元剤で処理して、環Ｅが環内又は環外二重結合を含
   まず、そしてＲが水素又は１〜４個の炭素原子を含有す
   るアルキル基を表わす式（■）の化合物に相当する式（
   ＩＢ）の化合物を得、所望ならば得られた式（１）の化
   合物の一方又は他方を無機又は有機酸で処理して塩を形
   成させることを特徴とする特許請求の範囲第１項記載の
   化合物及びその塩の製造方法。 （７）全ての可能なラセミ又は光学活性異性体形態にあ
   る特許請求の範囲第１項記載の式（Ｉ）により定義され
   る化合物並びに式（１）の化合物の製薬上許容できる無
   機又は有機酸との付加塩からなる薬剤。 （８）式（Ｉ）において５位の水素原子と１６位の水素
   原子がｔｒａｎｓであることを特徴とする特許請求の範
   ８＃！７項記載の薬剤。 （９）式（１）において３位の水素原子と１６位の水素
   原子がｔｒａｎｓでおり、環Ｅが飽和であり、Ｒが水素
   原子又は１〜４個の炭素原子を含有するアルキル基を表
   わすことを特徴とする特許請求の範囲第７項記載の薬剤
   。 Ｑｌ　　％許請求の範囲第４項記載の化合物及びその製
   薬上許容できる無機又は有機酸との付加塩よりなる特許
   請求の範囲第７項記載の薬剤。 （ｌυ　特許請求の範囲第５項記載の化合物又はそれら
   の製薬上許容できる無機又は有機酸との付加塩のいずれ
   かより謙る特許請求の範囲第７項記載の薬剤。 Ｑａ　　特許請求の範囲第７〜１１項のいずれかに記載
   の薬剤の少表くとも１種を活性成分として含有する製薬
   組成物。 Ｉ　新規な工業用化合物としての次式（１＠）（４２こ
   で、Ｒ＠は１〜４個の炭素原子を含有するアルキル基を
   表わす） を有する、全ての可能表ラセミ及び光学活性異性体形態
   にある化合物。