NL8203859A - Nieuwe, eventueel aan de e-ring gesubstitueerde 20,21-dinoreburnamenineverbindingen, werkwijze voor hun bereiding en bereidingstussenprodukten, toepassing als geneesmiddel en samenstellingen die ze bevatten. - Google Patents
Nieuwe, eventueel aan de e-ring gesubstitueerde 20,21-dinoreburnamenineverbindingen, werkwijze voor hun bereiding en bereidingstussenprodukten, toepassing als geneesmiddel en samenstellingen die ze bevatten. Download PDFInfo
- Publication number
- NL8203859A NL8203859A NL8203859A NL8203859A NL8203859A NL 8203859 A NL8203859 A NL 8203859A NL 8203859 A NL8203859 A NL 8203859A NL 8203859 A NL8203859 A NL 8203859A NL 8203859 A NL8203859 A NL 8203859A
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- formula
- compounds
- hydrogen atom
- compound
- carbon atoms
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 100
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title description 20
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 10
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 title 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 40
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 23
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 23
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 claims description 19
- 239000011707 mineral Substances 0.000 claims description 19
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 18
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 18
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 18
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 16
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 claims description 16
- 230000017105 transposition Effects 0.000 claims description 8
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 4
- 230000009471 action Effects 0.000 claims description 3
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 3
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 claims description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 12
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 8
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 8
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 7
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 7
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 7
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 6
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 5
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 4
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- -1 η-propyl Chemical group 0.000 description 3
- JUJWROOIHBZHMG-QYKNYGDISA-N 2-deuteriopyridine Chemical compound [2H]C1=CC=CC=N1 JUJWROOIHBZHMG-QYKNYGDISA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 230000004087 circulation Effects 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- HHLFWLYXYJOTON-UHFFFAOYSA-N glyoxylic acid Chemical compound OC(=O)C=O HHLFWLYXYJOTON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;bromide Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[Br-] NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 2
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 2
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 2
- SHCSOTQTAIXSJZ-UHFFFAOYSA-N 1,1,2-trihydroxypropane-1,2,3-tricarboxylic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)C(O)(O)C(O)=O SHCSOTQTAIXSJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 229910002012 Aerosil® Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010002660 Anoxia Diseases 0.000 description 1
- 241000976983 Anoxia Species 0.000 description 1
- 206010065559 Cerebral arteriosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 206010008111 Cerebral haemorrhage Diseases 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical group C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 231100000215 acute (single dose) toxicity testing Toxicity 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007953 anoxia Effects 0.000 description 1
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 1
- 239000008365 aqueous carrier Substances 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000004907 flux Effects 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 201000005851 intracranial arteriosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 238000006317 isomerization reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 231100000636 lethal dose Toxicity 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000002418 meninge Anatomy 0.000 description 1
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 1
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical class C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 230000004089 microcirculation Effects 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 1
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCXFHTAICRTXLI-UHFFFAOYSA-N propane-1-sulfonic acid Chemical compound CCCS(O)(=O)=O KCXFHTAICRTXLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 229940100486 rice starch Drugs 0.000 description 1
- 238000010956 selective crystallization Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 235000019871 vegetable fat Nutrition 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 229940100445 wheat starch Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D461/00—Heterocyclic compounds containing indolo [3,2,1-d,e] pyrido [3,2,1,j] [1,5]-naphthyridine ring systems, e.g. vincamine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Description
--iflilli ^ "m rjrr ^ K Uii M ’--W"-. -- ..... , *% 823176/vdV/mk - ..> , V'··
Korte aanduiding: Nieuwe, eventueel aan de E-ring gesubstitueerde 20,21-dinoreburnamenineverbindingen, werkwijze voor hun bereiding en bereidingstussenprodukten, toepassing ais geneesmiddel en samenstellingen die ze bevatten.
De uitvinding heeft betrekking op nieuwe 20,21-dinoreburnamenineverbindingen die al dan niet gesubstitueerd zijn aan de koolstof op plaats 14, een werkwijze voor hun bereiding, hun toepassing als geneesmiddelen, de samenstellingen die ze bevatten 5 en de verkregen nieuwe tussenprodukten.
De onderhavige uitvinding heeft betrekking op de verbindingen met formule 1 waarin R een waterstofatoom, een alkyl-groep met 1 tot 4 koolstofatomen of een groep voorstelt, waar-bij de golflijn die de groep R met de E-ring verenigt een enkel-10 voudige binding voorstelt als R een waterstofatoom, of een alkyl-groep met 1 tot 4 koolstofatomen voorstelt, of een dubbele binding wanneer R een groep voorstelt en de stippellijn in de E-ring aangeeft dat deze ring een dubbele endobinding kan bevatten op plaats 14-15 als R een waterstofatoom voorstelt, of een alkylgroep 15 met 1 tot 4 koolstofatomen, waarbij de genoemde verbindingen met formule 1 voor kunnen komen in alle mogelijke racemisch of optisch aktieve isomere vormen, alsmede de additiezouten met de minerale of organische zuren van de genoemde verbindingen met formule 1.
In de verbindingen met formule 1, kunnen het 20 waterstofatoom op plaats 3 en het waterstofatoom op plaats 16 elk een der orientaties a en β innemen, wat het voorkomen van cis en trans diastereoisomeren bepaalt.
In de verbindingen met formule 1, kan, als R een alkylgroep voorstelt, deze zich bevinden in een der mogelijke 25 orientaties rond het koolstofatoom op plaats 14, wat het voorkomen van twee isomeren bepaalt.
De mengsels van verschillende isomeren met formule 1 en in het bijzonder de mengsels van epimeren op plaats 14 8203859 £ *4- < ' \ -2- ναη de verbindingen met formule 1 waarin R een alkylgroep voorstelt vallen vanzelfsprekend binnen het kader van de uitvinding.
De uitdrukking alkyl met 1 tot 4 koolstofatomen kan bijvoorbeeld een methyl-, ethyl-, η-propyl-, isopropyl-, n-butyl-5 of isobutylgroep aangeven.
De additiezouten met de minerale of organische zuren van de verbindingen met formule 1 kunnen bijvoorbeeld de zouten zijn gevormd met chloorwaterstofzuur, broomwaterstofzuur, joodwaterstofzuur, salpeterzuur, zwavelzuur, fosforzuur, propion-10 zuur, azijnzuur, mierezuur, benzoezuur, maleinezuur, fumaarzuur, barnsteenzuur, vdjhsteen , citroenzuur, oxaalzuur, glyoxylzuur, asparaginezuur, ascorbinezuur, de alkylmonosulfonzuren zoals methaan-sulfonzuur, ethaansulfonzuur, propaansulfonzuur, de alkyldisulfon-zuren zoals methaandisulfonzuur, het α,β-ethaandisulfonzuur, de 15 arylmonosulfonzuren .zoals benzeensulfonzuur^en de aryldisulfonzuren.
De onderhavige uitvinding heeft in het bijzonder betrekking op: - de verbindingen zoals gedefinieerd door de formule 1 waarin het waterstofatoom op plaats 3 en het waterstofatoom op plaats 16 in 20 de transstand staan, in alle mogelijke, racemisch of optisch aktieve, isomere vormen, alsmede de additiezouten met de minerale of organische zuren van de genoemde verbindingen met formule 1; - de verbindingen zoals gedefinieerd door formule 1 waarin het waterstofatoom op plaats 3 en het waterstofatoom op plaats 16 in 25 de transstand staan en waarbij de E ring verzadigd is, en R een waterstofatoom voorstelt of een alkylgroep met 1 tot 4 koolstofatomen, in alle mogelijke, racemisch of optisch aktieve, isomere vormen, alsmede de additiezouten met de minerale of organische zuren van de genoemde verbindingen met formule 1.
30 Van de verbindingen die het onderwerp der uitvin ding vormen, kunnen meer in het bijzonder genoemd worden: - het (3β, 16a) 14,15-dihydro 14-methyl 20,21-dinoreburnamenine; - het (3β, 16a) 14,15-dihydro 20,21-dinoreburnamenine; - het (3β, 16a) 14-methyl 20,21-dinoreburnamenine; 8203858 # ΐ < -3- \ - het (3β, 16α) 20,21-dinoreburnamenine.
Volgens de uitvinding kunnen, de verbindingen zoals gedefinieerd door de formule 1 in al hun racemisch of optisch aktieve vormen, alsmede de additiezouten met de minerale of orga-5 nische zuren van de genoemde verbindingen met formule 1 bereid worden volgens een werkwijze die gekenmerkt is doordat men een verbinding met formule 2, waarin R* een waterstofatoom of een alkylgroep met 1 tot 4 koolstofatomen voorstelt, onderwerpt aan de in-werking van een dehydratatiemiddel, waarbij men een verbinding met 10 formule 1A verkrijgt overeenkomende met een verbinding met formule 1 waarin de E ring een dubbele endobinding op plaats 14-15 bezit, R een waterstofatoom of een alkylgroep met 1 tot 4 koolstofatomen voorstelt of waarbij de E ring een dubbele exobinding bezit op plaats 14, waarbij in dit laatste geval R een eCh^ groep voorstelt, 15 de verbinding met formule 1A desgewenst behandelt met een reductie-middel ter verkrijging van een verbinding met formule IB overeenkomende met een verbinding met formule 1 waarin de E ring geen dubbele endo of exobinding bezit, R derhalve een waterstofatoom of een alkylgroep met 1 tot 4 koolstofatomen voorstelt en desgewenst 20 een der verkregen verbindingen met formule 1 behandelt met een mineraal of organisch zuur om het zout ervan te vormen.
De gebruikte verbinding met formule 2 kan aan-wezig zijn in racemisch of optisch aktieve vorm.
De verbinding of verbindingen met formule 1 ver-25 kregen uitgaande van de verbinding met formule 2 zijn vanzelfsprekend in de overeenkomstige stereochemische vorm.
De verbinding met formule 2 kan gebruikt vorden in de vorm van een van zijn additiezouten met de minerale of orga-nische zuren. In dat geval kan men de verbinding met formule 1 al 30 dan niet in de zoutvorm verkrijgen afhankelijk van de gekozen werk-omstandigheden.
Door dehydratatie van een verbinding met formule 2 waarin R* een methylgroep voorstelt, verkrijgt men een verbinding met formule 1 waarin de E ring een dubbele endobinding draagt op 8203859 4 *
V
-4- plaats 14-15 en R een methylgroep voorstelt of, ditzelfde produkt, in een isomere vorm waarbij de E ring geen dubbele endobinding maar op plaats 14 een CH^ = groep draagt, of een mengsel van deze twee isomere vormen.
5 Onder de voorkeursomstandigheden bij de uitvoering van de uitvinding, wordt de hierboven beschreven werkwijze op de volgende wijze uitgevoerd: a) Het dehydratatiemiddel is een zuur zoals chloorwaterstofzuur, broomwaterstofzuur, zwavelzuur, azijnzuur, paratolueensulfonzuur, 10 methaansulfonzuur of een funktioneel derivaat van een zuur zoals een zuurchloride.
De dehydratatie kan uitgevoerd worden in een op-losmiddel zoals tolueen, xyleen, tetrahydrofuran.
De dehydratatiereactie wordt uitgevoerd bij een 15 temperatuur vanaf kamertemperatuur tot de temperatuur waarbij het reactiemedium onder terugvloeiing kookt.
Door dehydratatie van een verbinding met formule 2 waarin R" een methylgroep voorstelt, verkrijgt men: - als men verkt in watervrij milieu en onder toepassing van een 20 funktioneel derivaat van een zuur, een mengsel van een verbinding met formule 1 waarin R een sCHg groep voorstelt en zijn isomeer met formule 1 waarin de E ring een dubbell^ndobinding draagt en R een methylgroep voorstelt; de twee isomeren kunnen bijvoorbeeld geschei-den worden door selektieve kristallisatie in een geschikt oplos-25 middel, - als men werkt in waterig zuur milieu verkrijgt men voor het groot-ste gedeelte een verbinding met formule 1 waarin de E ring een dubbele endobinding draagt en R een methylgroep voorstelt.
Men kan uitgaande van de verbinding met formule 1 30 waarin R een =0^ groep voorstelt, het isomeer met formule 1 ver-krijgen waarin de E ring een dubbele endobinding draagt en R een methylgroep voorstelt door behandelen van de eerste verbinding met een zuur in waterig milieu, Het zuur kan chloorwaterstofzuur, zwavelzuur, of fosforzuur zijn.
8203859 * i· -5- b) Het reductiemiddel waaraan de verbinding met formule 1A onder-worpen woxdt kan waterstof zijn in tegenwoordigheid van een kataly-sator zoals platina of palladium.
De reductiereactie wordt uitgevoerd in een orga-5 nisch oplosmiddel of een mengsel van oplosmiddelen zoals bijvoor-beeld een alcohol zoals ethanol, propanol, methanol, een ether zoals ethylether, tetrahydrofuran of een aromatische koolwaterstof zoals tolueen, benzeen of xyleen.
De reductiereactie kan uitgevoerd worden bij een 10 temperatuur van -20°C tot de temperatuur waarbij het reactiemedium onder terugvloeiing kookt.
Zij wordt met voordeel uitgevoerd bij kamertempe- ratuuri c) De reactie voor de vorming van het zout wordt op gebruikelijke 15 wijze uitgevoerd bijvoorbeeld in een oplosmiddel of een mengsel van oplosmiddelen zoals ethanol, tetrahydrofuran, aceton of ethylacetaat.
De optisch aktieve vormen van de verbindingen met formule 1 zoals hierboven omschreven kunnen direkt bereid worden uitgaande van de overeenkomstige verbindingen met formule 2, of ook 20 door scheiding van de racemische vormen volgens de gebruikelijke methoden voor dit doel.
Het geheel van de verbindingen met formule 1, zoals hierboven omschreven, alsmede hun additiezouten met de minerale of organische zuren bezitten belangwekkende farmacologische eigen-25 schappen: het zijn in het bijzonder oxygenatoren encerebrale vaso-regulators van grote waarde; zij leiden in het bijzonder tot een verhoging van de cerebrale flux op het niveau van de cerebrale micro-circulatie.
Deze eigenschappen rechtvaardigen hun therapeutische 30 toepassing en de uitvinding heeft eveneens betrekking als genees-middelen op de verbindingen zoals gedefinieerd door formule 1, waarbij de verbindingen met formule 1 kunnen voorkomen in alle moge-lijke, racemisch of optisch aktieve, isomere vormen, alsmede de additiezouten met de farmaceutisch verdraagbare minerale of orga- 8203859
- V
-6- nische zuren van de verbindingen met formule X.
De onderhavige uitvinding heeft in het bijzonder betrekking op: - een geneesmiddel zoals hierboven omschreven, dat gekenmerkt is 5 doordat in formule 1 het waterstofatoom op plaats 3 en het water- stofatoom op plaats 16 in de transstand staan; - een geneesmiddel zoals hierboven omschreven dat gekenmerkt is doordat in formule 1 het waterstofatoom op plaats 3 en het water-stofatoom op plaats 16 in de transstand staan, de E ring verzadigd 10 is en R een waterstofatoom of een alkylgroep met 1 tot 4 koolstof-atomen voorstelt.
De uitvinding heeft meer in het bijzonder betrekking als geneesmiddel op: - het (3β, 16a) 14,15-dihydro 14-methyl 20,21-dinoreburnamenine? 15 - het (3β, 16a) 14,15-dihydro 20,21-dinoreburnamenine; - het (3β, 16a) 14-methyl 20,21-dinoreburnamenine; - het (3β, 16a) 20,21-dinoreburnamenine, alsmede hun additiezouten met de farmaceutisch verdraagbare minerale of organische zuren.
Het samenstel van de verbindingen zoals hierboven 20 omschreven vormt zeer geschikte geneesmiddelen in de menselijke geneeskunde, in het bijzonder bij de behandeling van cerebrale vas-culopathien, en van alle syndromen veroorzaakt door een verandering van de cerebrale circulatie; zij maken het mogelijk om de effekten van cerebrale arteriosclerose, cerebrale circulatiestoornissen, en 25 hersenvlies- of cerebrale hemoragien te voorkomen of te verminderen. Zij kunnen in het bijzonder gebruikt worden bij de behandeling van cerebrale insufficienties, cerebrovasculaire ongevallen en schedel-traumatismen.
De gebruikelijke posologie, die varieert afhanke-30 lijk van de gebruikte verbinding, de behandelde persoon en de be-treffende aandoening kan bijvoorbeeld 10 mg tot 200 mg per dag bij de volwassene, bij orale toediening, bedragen.
De onderhavige aanvrage heeft eveneens betrekking op de farmaceutische samenstellingen die als werkzaam bestanddeel 8 2 0 3 S 5 9 4 -7- tenminste een van de voornoemde geneesmiddelen bevatten.
Deze samenstellingen warden zodanig uitgevoerd dat zij oraai of parenteraal toegediend kunnen worden. Zij kunnen vast of vloeibaar zijn en aangeboden worden in de gewoonlijk in de mense-5 lijke geneeskunde gebruikte farmaceutische vormen, zoals bijvoor-beeld, de enkelvoudige of beklede tabletten, pillen, korreltjes, suppositoria, injecteerbare preparaten; zij worden bereid volgens de gebruikelijke werkwijzen.
Het werkzame bestanddeel of de werkzame bestand-10 delen kunnen er in opgenomen worden met de gewoonlijk in deze farmaceutische samenstellingen gebruikte excipienten zoals talk, arabische gom, lactose, zetmeel, magnesiumstearaat, cacaoboter, al dan niet waterige dragers, vette stoffen van dierlijke of plantaardige oor-sprong, paraffineverbindingen, glycolen, verschillende bevochtigings-^ 15 dispergeer-, of emulgeermiddelen, en conserveermiddelen.
De onderhavige uitvinding heeft tenslotte betrek-king als nieuwe industriele produkten in Het bijzonder geschikt voor de bereiding van verbindingen met formule 1 zoals hierboven omschreven, op de verbindingen met formule 2' waarin R" een alkyl-20 groep met 1 tot 4 koolstofatomen voorstelt, in alle mogelijke race-misch en optisch aktieve isomere vormen.
De verbindingen met formule 2 waarin R' een water-stofatoom voorstelt, zijn in al hun racemisch en optisch aktieve vormen beschreven in het franse octrooischrift 2.381.048.
25 De verbindingen met formule 2 waarin R' een alkyl- groep met 1 tot 4 koolstofatomen voorstelt kunnen bereid worden door alkylering op plaats 14 van een overeenkomstige verbinding die een oxogroep op plaats 14 bezit. Dergelijke 14-oxoverbindingen zijn bekenden kunnen bijvoorbeeld bereid worden zoals aangegeven in het 30 franse octrooischrift 2.190.113 en het belgische octrooischrift 764.166. De alkylering van deze verbindingen kan uitgevoerd worden door de inwerking van een magnesiumalkylhalogenide in een organisch oplosmiddel.
Een voorbeeld van een dergelijke bereiding is hier- 8203859 -8- t ηα in het experimented gedeelte beschreven.
De hierna volgende voorbeelden lichten de uitvin-ding toe zonder haar echter te beperken.
VOORBEELD I : (3β, 16a) 20,21-dinoreburnamenine: 5 Men mengt 2 g (3β, 16a) 14,15-dihydro 20,21-di- noreburnamenine 14-ol (isomeer waarvan de chemische verplaatsing van de waterstof op plaats 14 £ 6,26 p.p.m. bedraagt) met 25 cm3 tolueen, voegt 0,002 g paratolueensulfonzuur toe, kookt 3 uren 30 minuten onder terugvloeikoeling en destilleert tot droog onder ver-10 minderde druk. Men neemt het residu op in 50 cm3 kokend ethylacetaat, filtreert de oplossing en wast driemaal met 5 cm3 ethylacetaat.
Men concentreert de verkregen oplossing onder normale druk tot een volume van ongeveer 15 cm3, koelt 1 uur tot 18 tot 20°C, zuigt af, wast met ethylacetaat bij 20°C, droogt bij 60°C en verkrijgt 1,4 g 15 van de gewenste verbinding. Smeltpunt 154°C.
Analyse:
Berekend : C$ 81,5 Η5ί 7,24 N$ 11,19
Gevonden ; 81,2 7,4 11 NMR-Spectrum (deuteropyridine) (p.p.m.) 20 - Pieken van 5 tot 5^1 waterstof op plaats 15 - Pieken van 6,9 tot 7,1 waterstof op plaats 14 - Pieken van 7 tot 7,6 aromatische - Pieken van * 1 tot 3,3 andere protonen VOORBEELD II : (3β, 16a) 14,15-dihydro 20,21-dinoreburnamenine: 25 Men hydrogeneert 10 g van de in voorbeeld I ver kregen verbinding in 150 cm3 methyleenchloride in tegenwoordigheid van aktieve kool met 10$ palladium. Na 3 uren 30 minuten zuigt men de palladiumbevattende aktieve kool af en wast met methyleenchloride. De verkregen oplossing wordt gefiltreerd over aluminiumoxyde en 30 onder verminderde druk tot droog gedestilleerd. Men verkrijgt 10,1 g van de gewenste verbinding die men zuivert door opslibben onder roeren gedurende 30 minuten bij 20 tot 25°C in 50 cm3 aceton. Men zuigt af, wast met aceton en verkrijgt 7,6 g gezuiverde verbinding. Smeltpunt 132°C.
8203859 \ -9-
Analyse:
Berekend : C% 80,90 7,99 11,10
Gevonden : 81,0 8,2 10,9 NMR-Spectrum (deuteropyridine - p.p.m.) 5 - Geen absorptie bij de golflengten die de aanwezigheid van ethyle- nische protonen op plaats 14-15 aantonen; - Pieken - 3,42 tot 4,4 : twee waterstofatomen op plaats 14 - Pieken van - 7 tot 7,7 ; aromatische - Pieken van - 1,08 tot 2,08 : andere protonen.
10 V00RBEELD III : (3β, 16a) (+) 14,15-dihvdro-14-methyleen 20,21-dinoreburnamenine.
Men mengt in 2 uren 550 cm3 van een 0,8 M oplos- sing van methylmagnesiumbromide in tetrahydrofuran die men afkoelt tot 0° + 2°C en 30 g (3β, 16a) (+) 20,21-dinoreburnamenine-14 (15H) 15 on opgelost in 400 cm3 tetrahydrofuran, roert 5 uren waarbij men de temperat uur tot 19°C laat oplopen^waarna men 15 uren roert. Men kookt 2 uren 30 minuten onder terugvloeikoeling, brengt de tempera-o en tuur terug op 10 C,/voegt langzaam in 1 uur 40 cm3 acetylchloride toe waarbij men de temperatuur 25°C laat bereiken. Men roert nog 20 1 uur 30 minuten, giet vervolgens uit in 1 liter van een verzadigde waterige atmioniumchlorideoplossing die 100 cm3 geconcentreerd ammoniak (pH 10) bevat, scheidt door decanteren de waterige fase verdunde i af die men extraheert met ethylacetaat, wast met een waterige hair natriumhydroxyde-oplossing, dampt in tot droog en verkrijgt 44 g 25 verbinding die men opslibt in 100 cm3 aceton onder gedurende 1 uur koken onder terugvloeikoeling. Men koelt af tot 20°C, zuigt af en verkrijgt 9 g ruwe gewenste verbinding (smeltpunt 146°C) die men zuivert door herkristalliseren in ethanol. Men verkrijgt 7,14 g gezuiverd (3β, 16a) (+) 14,15-dihydro 14-methyleen 20,21-dinor-30 eburnamenine. Smeltpunt 148°C.
Analyse : (C^g^Q^)
Berekend : C% 81,78 7,62 N/S 10,59
Gevonden : 81,9 7,7 10,6 8203859 -10- NMR-Spectrum (CDClg) (p.p.m.) - 4,5 en 5,2 : = - van 7,1 tot 7,9: aromatische - van 1 tot 3,21 : andere protonen 5 In het bovenstaande voorbeeld is het (3β, 16a) 14,15-dihydro 14-methyl 20,21-dinoreburnamenine 14-ol verkregen als tussenprodukt zonder geisoleerd te worden.
Hierna zal een voorbeeld gegeven worden voor de bereiding en isolatie van het (3β, 16a$ 14,15-dihydro 14-methyl 10 20,21-dinoreburnamenine 14-ol en van zijn chloorhydraat.
In 280 cm3 van een 0,96 N methylmagnesiumbromide-oplossing in tetrahydrofuran brengt men in 1 uur bij +5°C i 2°C, 18 g (3β? 16a) ί 20,21-dinoreburnamenine 14 (15H) on in 200 cm3 tetrahydrofuran, laat op kamertemperatuur terugkomen en roert 93 b 15 uren waarna men uitgiet in 1,5 liter van een verzadigde waterige ammoniumchlorideoplossing, zuigt het neerslag af, vast met water, droogt onder verminderde druk bij 60°C en verkrijgt 16,9 g van de gewenste ruwe verbinding.
Men zuivert door oplossen van 14,5 g van de ruwe 20 verbinding in 100 cm3 warm dimethylformamide (- 100°C), filtreert, wast met 10cm3 heet oplosmiddel waarna men 3 uren bij kamertemperatuur laat kristalliseren, zuigt af, wast, droogt onder verminderde druk bij 60°C en verkrijgt 11,1 g van de gewenste.-gezuiverde verbinding in de niet zoutvorm. Smeltpunt = - 260°C.
25 Bij HPLC chromatografie van deze verbinding ziet men de aanwezigheid van twee epimeren op plaats 14 in de verhouding 79% - 21%.
Isomerisatie : vorminq van het chloorhydraat van (3β, 16a) 14,15-dihydro 14-methyl 20,21-dinoreburnamenine 14-ol: 30 Men lost 6 g van de hierboven verkregen verbinding op in 500 cm3 dioxan bij 60°C, brengt de oplossing terug op 20°C, voegt 2 cm3 geconcentreerd zoutzuur toe, roeift 5 uren bij kamertemperatuur, filtreert, slibt op met dioxan en vervolgens met ether, droogt onder verminderde druk bij 60°C en verkrijgt 6 g van de
8 2 0 3 8 5 S
-11- gewenste verbinding in de vorm van het chloorhydraat die men zuivert door behandeling met N natriumhydroxyde, lost de verkregen verbinding op in dioxan en slaat neer met behulp van een ethanolische zoutzuuroplossing. Men verkrijgt 4 g van de gezuiverde gewenste 5 verbinding in de vorm van het chloorhydraat van (3β, 16a) 14,15-dihydro 14-methyl 20,21-dinoreburnamenine 14-ol. Smeltpunt 250°C. NMR-Spectrum (DMSO) (p.p.m.) - 1,65 ; CHg axiaal —6,3 s OH equatoriaal 10 - 6,8 tot 7,8 : aromatische.
Analyse : (C^gHggCl^O)
Berekend : C% 67,81 7,27 Cl* 11,12 N* 8,78
Gevonden : 67,8 7,3 10,9 8,5 V00RBEELD IV : (3β, 16ot) (-) 14-methyl 20,21-dinoreburnamenine:
15 Men dampt de moederlogen van de in Voorbeeld III
geisoleerde 9 g verbinding in, neemt op in ethylether, filtreert, dampt In tot droog en verkrijgt 30 g van de gewenste verbinding in de vorm van een olie die men oplost in 100 cm3 ethylacetaat en N/ voegt bij kamertemperatuur onder roeren 33 cm3 van een 1,8 zoutzuur-20 oplossing in ethanol toe. Men houdt 17 uren onder roeren op kamertemperatuur (de pH bedraagt 5 tot 6). Men zuigt af, wast met ethylacetaat, droogt onder verminderde druk bij 60°C en verkrijgt 13,7 g van het gewenste ruwe chloorhydraat van de verbinding (smeltpunt 240-260°C) waarvan men een monster van 5,4 g op de volgende wijze 25 zuivert:
Men behandelt met geconcentreerde ammoniak, extra-heert met ether, droogt, dampt in tot droog, verkrijgt 4 g ruw .pro-dukt dat men opneemt in isopropylether, filtreert, dampt in tot droogt, neemt op in petroleumether en laat kristalliseren.
30 Men verkrijgt 2 g van de gewenste gezuiverde verbinding. Smeltpunt 100 °C.
Analyse : (C^H^N^)
Berekend : C% 81,78 H^ 7,62 N = 10,59 Gevonden : 81,7 7,6 10,5 8203859 -12- NMR-Spectrum (deuterochloroform) (p.p.m.) - 2,47 ; CH3/> ·
- 4,75 : ethylenische H
- 7 tot 7,7 : aromatische 5-1 tot 3,3 : andere protonen VOORBEELD V : (3β, 16a) (-) 14,15-dihydro 14-methyl 20,21-dinorebur-nomenine en zijn chloorhydraat:
Men mengt 8,3 g van de in voorbeeld 3 verkregen verbinding, 600 cm3 methanol en 1 g platinaoxyde en roert 6 uren 10 bij kamertemperatuur onder waterstofatmosfeer (men ziet dat 889 cm3 waterstof geabsorbeerd worden).Men filtreert de katalysatox af, wast met methanol, dampt daarna in tot droog onder verminderde druk en verkrijgt 8,5 g (3β, 16a)' (+) 14,15-dihydro 14-methyl 20,21- di-noreburnamenine in de ruwe vorm.
15 RMN Spectrum (jBMSO) (p.p.m.)
De geanalyseerde verbinding bestaat uit twee iso- meren: - waterstof op plaats 14 bij 4,25 p.p.m. ; isomeer met waterstof op 14 axiaal (1/4 van de geanalyseerde ruwe verbinding).
20 - waterstof op 14 bij 4,75 p.p.m. : isomeer met waterstof op 14 equatoriaal (3/4 van de geanalyseerde ruwe verbinding).
Bereidinq van het chloorhydraat.
Men lost de hierboven verkregen ruwe verbinding op in 50 cm3 ethanol en voegt onder roeren 12 cm3 van een 1,8 M 25 zoutzuuroplossing in ethanol toe. Men verkrijgt kristallen die men afzuigt en opslibt met ethanol. Men droogt onder verminderde druk bij 60°C en verkrijgt 4,1 g gewenste verbinding. Smeltpunt > 260°C. Analyse : ^gh^^Cl
Berekend : C% 71,39 H% 7,65 Cl 11,71 N = 9,25 30 Gevonden : 71,1 7,8 11,7 8,9 RMN Spectrum : (DMS0) (p.p.m.) - geen absorptiebanden overeenkomende met ethylenische protonen - 1,18 - 1,28 : CHg-CH- - 4,25 : waterstof op plaats 3 8203353 \ * -13- b - 4,75 : waterstof op 14 equatoriaal - 7 tot 7,6 : aromatische.
VOORBEELD VI : farmaceutische vormen: a) tabletten : Men bereidt tabletten die beantwoorden aan de volgen-5 de formulering: - (3β, 16a) 14,15-dihydr.o 14-methyl 20,21- dinoreburnamenine ..................................... 30 mg - excipient q.s, voor een tablet aanvullen tot .......... 150 mg
Bijzonderheden van de excipient: 10 (lactose, tarwezetmeel, behandeld zetmeel, rijstzetmeel, magnesiumstearaat, talk).
b) pillen : men bereidt pillen met de volgende formulering: - (3β, 16a) 14,15-dihydro 14-methyl 20,21-di- noreburnamenine ................................ 30 mg 15 - excipient q.s. aanvullen voor een pil tot............. 150 mg
Bijzonderheden van de excipient: (talk, magnesiumstearaat, aerosil).
FARMAC0L0GISCH·0NDERZ0EK
1) Onderzoek van de acute giftigheid: 20 Men bepaalt de lethale dosis LD^ van de verschil- lende onderzochte verbindingen na orale toediening aan de muis.
Onder LDq verstaat men de maximale dosis die geen enkele sterfte in 8 dagen veroorzaakt.
De verkregen resultaten zijn de volgende: 25 _____
Verbinding van Voorbeeld LD^ _______in mg/kq_ II 200 III 600 30 f IV 200 ; v loo_ 2) Proef van de hypobare anoxie:
Men gebruikt mannelijke muizen met een gewicht van 20-22 g , sedert vijf uren nuchter, verdeeld in groepen van 8203859
A
-14- 10 dieren.
Men dient σαη de dieren de te onderzoeken verbinding, oraal, gesuspendeerd in een 0,5$’s methylcellulose-oplossing toe. Vijftien minuten na toediening van de verbinding plaatst men 5 de dieren in een exsicator van 2 liter waarin men snel de druk brengt op 90 mm kwikdruk, met behulp van een pomp en noteert hun overlevingstijd uitgedrukt in seconden.
Men neemt een toename waar van de overlevingstijd, uitgedrukt in percentage van de behandelde dieren ten opzichte van 10 de niet behandelde di6renymaar die aan dezelfde omstandigheden onderworpen werden.
Verkregen werden de volgende resultaten:
Verbinding van voorbeeld Doses * Verhoging van de over- mg/kg oraal levingstijd II 50 106$ II 10 20$ I IV 50 32$ _V_I 25 _59$_ 20 8203859
Claims (13)
1. Verbindingen met formule 1 van het formuleblad, waarin R een waterstofatoom, een alkylgroep met 1 tot 4 koolstof-atomen of een groep voorstelt, waarbij de golflijn die de groep R met de E ring verbindt een enkelvoudige binding is als 5. een waterstofatoom of een alkylgroep met 1 tot 4 koolstofatomen voorstelt, of een dubbele binding als R een groep voorstelt en de stippellijn in de E ring aangeeft dat deze ring een dubbele endobinding op plaats 14-15 kan bezitten als R een waterstofatoom of een alkylgroep met 1 tot 4 koolstofatomen voorstelt, waarbij de 10 verbindingen met formule 1 voor kunnen komen in alle mogelijke, racemisch of optisch aktieve, isomere vormen, alsmede de additie-zouten met de minerale of organische zuren van de genoemde verbindingen met formule 1.
2. Verbindingen zoals gedefinieerd door de formule-15 1 volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat het waterstofatoom op plaats 3 en het waterstofatoom op plaats 16 in de transstand staan, in alle mogelijke, racemisch of optisch aktieve isomere vormen, alsmede de additiezouten met de minerale of organische zuren van de genoemde verbindingen met formule 1.
3. Verbindingen zoals gedefinieerd door de formule 1 volgens conclusie l,met het kenmerk, dat het waterstofatoom op plaats 3 en het waterstofatoom op plaats 16 in de transstand staan en waarbij de E ring verzadigd is en R een waterstofatoom of een alkylgroep met 1 tot 4 koolstofatomen voorstelt, 25 in alle mogelijke, racemisch of optisch aktieve isomere vormen, alsmede de additiezouten met de minerale of organische zuren van de genoemde verbindingen met formule 1.
4. (3β, 16a) 14,15-dihydro 14-methyl 20,21-dinor-eburnamenine, alsmede haar additiezouten met de minerale of organi- 30 sche zuren.
5. Een der verbindingen met formule 1 met de volgende benamingen: 8203859 * -16- - (3β, 16α) 14,15-dihydro' 20,21-dinoreburnamenine; - (3β, 16α) 14-methyl 20,21-dinoreburnamenine; - (3β, 16α) 20,21-dinoreburnamenine, alsmede hun additiezouten met de minerale of organische zuren.
6. Werkwijze ter bemding van verbindingen zoals gedefinieerd in conclusie 1, m e t het k e n m e r k, dat men een verbinding met formule 2, waarin R* een waterstofatoom of een alkylgroep met 1 tot 4 koolstofatomen voorstelt, onderwerpt aan de inwerking van een dehydratatiemiddel, waarbij men een verbinding met 10 formule 1A verkrijgt overeenkomende met de verbinding met formule 1 waarin de Ering een dubbele endobinding op plaats 14,15 bezit, R een waterstofatoom of een alkylgroep met 1 tot 4 koolstofatomen voorstelt, of waarbij de E ring een dubbele exobinding op plaats 14 bezit, terwijl R in dit laatstgenoemde geval een =0^ groep voor-15 stelt, de verbinding met formule 1A desgewenst behandelt met een reductiemiddel ter verkrijging van een verbinding met formule IB overeenkomende met een verbinding met formule 1 waarin de E ring geen dubbele endo- of exobinding bezit, en R derhalve een waterstofatoom of een alkylgroep met 1 tot 4 koolstofatomen voorstelt,en, 20 desgewenst, een der verkregen verbindingen met formule 1 behandelt met een mineraal of organisch zuur om hiervan het zout te vormen.
7. Als geneesmiddelen de verbindingen zoals gedefinieerd door de formule 1 volgens conclusie 1, waarbij deze verbindingen met formule 1 kunnen voorkomen in alle mogelijke, racemisch of 25 optisch aktieve, isomere vormen, alsmede de additiezouten net de farmaceutisch verdraagbare minerale of organische zuren van de ge- noemde verbindingen met formule 1. en
8. Geneesmiddel volgens conclusie 7, m e t het k e n m e y k, dat in formule 1 het waterstofatoom op plaats 3 en 30 het waterstofatoom op plaats 16 in de transstand staan.
9. Geneesmiddelen volgens conclusie 7, m e t het k e n m e r k, dat in formule 1 het waterstofatoom op plaats 3 en het waterstofatoom op plaats 16 in de transstand staan, de E ring verzadigd is en R een waterstofatoom of een alkylgroep met 1 tot 4 8203859 ' -17- koolstofatomen voorstelt.
10. Als geneesmiddel, de verbinding gedefinieerd in conclusie 4, alsmede Haar additiezouten met de farmaceutisch ver-draagbare minerale of orgar&sche zuren.
11. Als geneesmiddel, een der verbindingen gedefini eerd in conclusie 5 of van hun additiezouten met de farmaceutisch verdraagbare minerale of organische zuren.
12. Farmaceutische samenstellingen die als werkzaam bestanddeel, tenminste een van de geneesmiddelen zoals gedefinieerd 10 in een of meer der conclusies 7 tot 11 bevatten.
13. Nieuwe industriale produkten met de formule 2’ van het formuleblad waarin R" een alkylgroep voorstelt met 1 tot 4 koolstofatomen, in alle mogelijke, racemisch en optische aktieve isomere vormen* 15 8203859
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FR8118935A FR2514357A1 (fr) | 1981-10-08 | 1981-10-08 | Nouveaux derives de 20,21-dinoreburnamenine eventuellement substitues sur le cycle e, procede de preparation et application comme medicaments |
FR8118935 | 1981-10-08 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NL8203859A true NL8203859A (nl) | 1983-05-02 |
Family
ID=9262847
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NL8203859A NL8203859A (nl) | 1981-10-08 | 1982-10-05 | Nieuwe, eventueel aan de e-ring gesubstitueerde 20,21-dinoreburnamenineverbindingen, werkwijze voor hun bereiding en bereidingstussenprodukten, toepassing als geneesmiddel en samenstellingen die ze bevatten. |
Country Status (19)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4501740A (nl) |
JP (1) | JPH0651700B2 (nl) |
AT (1) | AT385989B (nl) |
BE (1) | BE894630A (nl) |
CA (1) | CA1186311A (nl) |
CH (1) | CH655319A5 (nl) |
DE (1) | DE3237429A1 (nl) |
ES (1) | ES8307247A1 (nl) |
FR (1) | FR2514357A1 (nl) |
GB (1) | GB2107317B (nl) |
GR (1) | GR77710B (nl) |
HU (1) | HU188330B (nl) |
IT (1) | IT1149103B (nl) |
LU (1) | LU84412A1 (nl) |
MX (1) | MX159206A (nl) |
NL (1) | NL8203859A (nl) |
PT (1) | PT75656B (nl) |
SE (1) | SE452885B (nl) |
ZA (1) | ZA827058B (nl) |
Families Citing this family (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR2623503B1 (nl) * | 1987-11-19 | 1991-04-05 | Roussel Uclaf | |
FR2623501B1 (fr) * | 1987-11-19 | 1990-03-16 | Roussel Uclaf | Nouveaux derives substitues de 20,21-dinoreburnamenine, leur procede de preparation et les nouveaux intermediaires ainsi obtenus, leur application comme medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant |
DE3916143C5 (de) * | 1988-05-20 | 2008-09-18 | Amada Co., Ltd., Isehara | Schneidmaschine und Verfahren zum Anordnen eines Werkstückes in dieser |
FR2653124B1 (fr) * | 1989-10-17 | 1992-01-17 | Roussel Uclaf | Nouveaux derives substitues en 15 de la 20, 21-dinoreburnamenine, leur procede de preparation et les nouveaux intermediaires ainsi obtenus, leur application comme medicaments et les compositions les renfermant. |
Family Cites Families (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR2168853B1 (nl) * | 1972-01-24 | 1975-04-25 | Centre Etd Ind Pharma | |
US4033969A (en) * | 1972-06-19 | 1977-07-05 | Agence Nationale De Valorisation De La Recherche (Anvar) | Vincamine derivatives |
FR2190113A5 (nl) * | 1972-06-19 | 1974-01-25 | Anvar | |
HU171663B (hu) * | 1975-09-01 | 1978-02-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Sposob poluchenija novykh proizvodnykh 14-skobka-zamehhennogo metil-skobka zakryta-vinkana |
GB1568417A (en) * | 1976-07-21 | 1980-05-29 | Richter Gedeon Vegyeszet | Vincamine derivatives |
HU173511B (hu) * | 1976-07-21 | 1979-05-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Sposob poluchenija vinkamenina, ego solejj i molekuljarnykh soedinenijj |
HU174214B (hu) * | 1976-07-21 | 1979-11-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Sposob poluchenija vinkana i solejj |
FR2381048A1 (fr) * | 1977-02-22 | 1978-09-15 | Roussel Uclaf | Nouveaux derives de 20,21-dinoreburnamenine, un procede pour leur preparation et leur application comme medicaments |
FR2475549A1 (fr) * | 1980-02-12 | 1981-08-14 | Synthelabo | Derives vincaminiques desethyles, leur synthese et leur application en therapeutique |
-
1981
- 1981-10-08 FR FR8118935A patent/FR2514357A1/fr active Granted
-
1982
- 1982-09-17 SE SE8205335A patent/SE452885B/sv not_active IP Right Cessation
- 1982-09-21 US US06/420,791 patent/US4501740A/en not_active Expired - Fee Related
- 1982-09-27 ZA ZA827058A patent/ZA827058B/xx unknown
- 1982-10-05 NL NL8203859A patent/NL8203859A/nl not_active Application Discontinuation
- 1982-10-06 GR GR69457A patent/GR77710B/el unknown
- 1982-10-07 CH CH5905/82A patent/CH655319A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1982-10-07 ES ES516299A patent/ES8307247A1/es not_active Expired
- 1982-10-07 IT IT49226/82A patent/IT1149103B/it active
- 1982-10-07 GB GB08228739A patent/GB2107317B/en not_active Expired
- 1982-10-07 LU LU84412A patent/LU84412A1/fr unknown
- 1982-10-07 PT PT75656A patent/PT75656B/pt not_active IP Right Cessation
- 1982-10-07 MX MX194700A patent/MX159206A/es unknown
- 1982-10-07 HU HU823219A patent/HU188330B/hu not_active IP Right Cessation
- 1982-10-07 CA CA000413069A patent/CA1186311A/fr not_active Expired
- 1982-10-07 JP JP57175447A patent/JPH0651700B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1982-10-07 BE BE0/209193A patent/BE894630A/fr not_active IP Right Cessation
- 1982-10-08 DE DE19823237429 patent/DE3237429A1/de not_active Withdrawn
- 1982-10-08 AT AT0373182A patent/AT385989B/de not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
ZA827058B (en) | 1983-07-27 |
GR77710B (nl) | 1984-09-25 |
JPS5872582A (ja) | 1983-04-30 |
FR2514357B1 (nl) | 1984-12-28 |
ES516299A0 (es) | 1983-06-16 |
SE452885B (sv) | 1987-12-21 |
PT75656B (fr) | 1986-04-09 |
HU188330B (en) | 1986-04-28 |
SE8205335D0 (sv) | 1982-09-17 |
FR2514357A1 (fr) | 1983-04-15 |
SE8205335L (sv) | 1983-04-09 |
IT8249226A0 (it) | 1982-10-07 |
LU84412A1 (fr) | 1983-06-13 |
JPH0651700B2 (ja) | 1994-07-06 |
GB2107317A (en) | 1983-04-27 |
AT385989B (de) | 1988-06-10 |
PT75656A (fr) | 1982-11-01 |
ATA373182A (de) | 1987-11-15 |
CA1186311A (fr) | 1985-04-30 |
IT1149103B (it) | 1986-12-03 |
ES8307247A1 (es) | 1983-06-16 |
US4501740A (en) | 1985-02-26 |
CH655319A5 (fr) | 1986-04-15 |
BE894630A (fr) | 1983-04-07 |
MX159206A (es) | 1989-05-02 |
GB2107317B (en) | 1985-07-03 |
DE3237429A1 (de) | 1983-04-21 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
FR2548666A1 (fr) | Nouveaux derives du nor-tropane et du granatane, leur procede de preparation et leur application en therapeutique | |
CA1095520A (fr) | Procede de preparation de nouveaux derives de 20,21- dinoreburnamenine | |
FR2595695A1 (fr) | Derives de n-(((hydroxy-2 phenyl) (phenyl) methylene) amino-2) ethyl) acetamide, leur preparation et leur application en therapeutique | |
NL8203859A (nl) | Nieuwe, eventueel aan de e-ring gesubstitueerde 20,21-dinoreburnamenineverbindingen, werkwijze voor hun bereiding en bereidingstussenprodukten, toepassing als geneesmiddel en samenstellingen die ze bevatten. | |
EP0429360A2 (fr) | Inhibition du syndrome d'abstinence | |
FR2536398A1 (fr) | Nouveaux composes heterocycliques | |
FR2662442A1 (fr) | Trifluoromethylphenyltetrahydropyridines n-substituees procede pour leur preparation, intermediaires du procede et compositions pharmaceutiques les contenant. | |
CA1082196A (fr) | Procede de preparation de nouveaux derives de la phenyl-piperidine et leurs sels | |
DE1795543C3 (de) | Indolyl-(3)-alkancarbonsaure-niedrig alkylester | |
FR2638747A1 (fr) | Derives de phenyloxypropanolamines, leur preparation et leur application en therapeutique | |
DE2909646B1 (de) | N-Alkenylmoranolinderivate | |
FR2608157A1 (fr) | Nouveaux derives de l'azaspirodecane, leurs sels, procede de preparation, application a titre de medicaments et compositions les renfermant et intermediaires | |
EP0172526B1 (de) | Neue Benzodiazepine, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung | |
US3097138A (en) | Antiviral biphenylyl glyoxal process and dosage formulations | |
DE69124025T2 (de) | Organosilan-Derivate, diese enthaltende pharmazeutische Mittel und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
EP0082040B1 (fr) | Dérivés de diaza-3,7a cyclohepta(j,k)fluorènes, leur préparation et leur application en thérapeutique | |
DE69018741T2 (de) | Konjugierte gamma-Hydroxybutenolid-Derivate und sie als aktiver Wirkstoff enthaltende Mittel gegen Magengeschwüre. | |
EP0251858A1 (fr) | N-imidazolylméthyl-diphénylazo-méthines, leur préparation et leur application en thérapeutique | |
EP0221820B1 (fr) | Dérivés de l'imino-3 pyridazine, procédé d'obtention et compositions pharmaceutiques en contenant | |
CH644361A5 (fr) | Arylthio-3 hydroxy-4 pyrrolidines 1-substituees et leurs derives. | |
US3337623A (en) | Cyanamide derivatives of tetrahydrodibenzo[a, d]cyclooctene | |
HU214591B (hu) | Eljárás egy naftoxazinszármazék malonátsójának és az ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására | |
HUT62579A (en) | Process for producing 5,7-dihydroxy-2-methyl-8-/4-(3-hydroxy)-1-(1-propyl)-piperidinyl/-4h-benzopyran-4-one and pharmaceutical compositions comprising such compound as active ingredient | |
EP0153538B1 (fr) | Nouveaux dérivés de l'acide mélilotique, et médicaments les contenant | |
KR810000756B1 (ko) | 티오크산텐 화합물의 제조방법 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A85 | Still pending on 85-01-01 | ||
BA | A request for search or an international-type search has been filed | ||
BB | A search report has been drawn up | ||
BC | A request for examination has been filed | ||
BV | The patent application has lapsed |