LU84412A1 - Nouveaux derives de 20,21-dinoreburnamenine eventuellement substitues sur le cycle e,procede et intermediaires de preparation,application comme medicament et compositions les renfermant - Google Patents

Nouveaux derives de 20,21-dinoreburnamenine eventuellement substitues sur le cycle e,procede et intermediaires de preparation,application comme medicament et compositions les renfermant Download PDF

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LU84412A1
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Francois Clemence
Robert Fournex
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Roussel Uclaf
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
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Description

loAS/C
- , * MEMOIRE DESCRIPTlF
déposé à l'appui d'une demande de BREVET D'INVENTION au
GRAND DUCHE DE LUXEMBOURG
Inventeurs ï François CLEMENCE, Italo MEDICI, Robert FOURNEX et Colette TOURNEMINE.
Convention Internationale - Priorité d'une demande de brevet déposée en France le 8 octobre 1981 sous le ne 81-18935.
Nouveaux dérivés de 20,21-dinoréburnaménine éventuellement substitués sur le cycle E, procédé et intermédiaires de préparation, application comme médicament et compositions les renfermant.
Société Anonvme' dite : ROUSSEL-UCLAF
La présente invention concerne de nouveaux dérivés 20,21-dinoréburnaménine substitués ou non sur le carbone en position 14, un procédé pour leur préparation, leur application comme médicaments, les compositions les renfermant et les 5 nouveaux intermédiaires obtenus.
La présente invention a pour objet les produits de formule I : I J|h E | ^1 (I)
14E D
H
, * . ' 2 dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, un radical alcoyl contenant de 1 à 4 atomes de carbone, ou un groupe = CE^, le trait ondulé joignant le radical R au cycle E représentant une liaison simple lorsque R représente un atome 5 d'hydrogène, ou un radical alcoyl contenant de 1 à 4 atomes de carbone, ou une double liaison lorsque R représente un groupe = CH2 et le trait pointillé dans le cycle E indiquant que ce cycle peut comporter une double liaison endo en position 14-15 lorsque R représente un atome d'hydrogène, ou un 10 radical alcoyl contenant de 1 à 4 atomes de carbone, lesdits produits de formule I étant sous toutes les formes isomères possibles, racémiques ou optiquement actives, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques desdits produits de formule I.
15 Dans les produits de formule I, l'atome d'hydrogène en position 3 et l'atome d'hydrogène en position 16, peuvent chacun occuper l'une ou l'autre des orientations « et 3, ce qui détermine l'existence de diastéréoisomères cis et trans.
Dans les produits de formule I, lorsque R représente .. 20 un radical alcoyl, celui-ci peut se trouver dans l'une ou l'autre des orientations possibles autour de l'atome de carbone en position 14, ce qui détermine l'existence de deux isomères.
Bien entendu, les mélanges de différents isomères de 25 formule I, et en particulier les mélanges d'épimères en position 14 des produits de formule I dans laquelle R représente un radical alcoyl entrent dans le cadre de l'invention.
Le terme alcoyl contenant de 1 à 4 atomes de carbone peut désigner par exemple, un radical méthyl, éthyl, 30 n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl.
Les sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques des produits de formule I peuvent être, par exemple, les sels formés avec les acides chlorhydrique, bromhydrique, iodhydrique, nitrique, sulfurique, phosphorique, propionique, 35 acétique, formique, benzoïque, maléique, fumarique, succini-que, tartrique, citrique, oxalique, glyoxylique, aspartique, ascorbique, les acides alcoylmonosulfoniques,tel que l'acide méthanesulfonique, l'acide éthane sulfonique, l'acide propane 3 * ι t sulfonique, les acides alcoyldisulfoniques tels que l'acide méthanedisulfonique, l'acide * , 6-éthanedisulfonique, les acides arylmonosulfoniques, tel que l'acide benzènesulfonique et les acides aryldisulfoniques.
5 La présente invention a en particulier pour objet : - les produits tels que définis par la formule I ci-dessus, dans laquelle l'atome d'hydrogène en position 3 et l'atome d'hydrogène en position 16 sont trans, sous toutes les formes isomères possibles racémigues ou optiquement . 10 actives^ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques desdits produits de formule I; - les produits tels que définis par la formule I ci-dessusy dans laquelle l'atome d'hydrogène en position 3 et l'atome d'hydrogène en position 16 sont trans, et dans laquelle le 15 cycle E est saturé,et R représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyl contenant de 1 à 4 atomes de carbone, sous toutes les formes isomères possibles, racémiques ou optiquement actives, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques desdits produits de formule I.
20 Parmi les produits objet de l'invention, on retient plus particulièrement : - le (3ß, 16«) 14,15-dihydro 14-méthyl 20,21-dinoréburnaménine ? - le {3$, 16«), 14,15-dihydro 20,21-dinoréburnaménine; 25 - le (36, 16«) 14-méthyl 20,21-dinoréburnaménine7 - le (36, 16«) 20,21-dinoréburnaménine.
Selon l'invention, les produits tels que définis par la formule I ci-dessus sous leurs formes racémiques ou optiquement actives, ainsi que les sels d'addition avec les acides 30 minéraux ou organiques desdits produits de formule I peuvent être préparés par un procédé caractérisé en ce que l'on soumet à un agent de déshydratation, un produit de formule II :
\ ^ II
4 ^
Rvw, E D
OH'"
H
dans laquelle R ^représente un atome d’hydrogène ou un radical alcoyl contenant de 1 à 4 atomes de carbone, obtient un produit de formule IA correspondant à un produit de formule 5 1 dans laquelle le cycle E comporte une double liaison endo en position 14-15, R représentant un atome d'hydrogène ou un radical alcoyl contenant de 1 à 4 atomes de carbone, ou dans laquelle le cycle E comporte une double liaison exo en position 14, R représentant dans ce dernier cas un groupe = CH2 , 10 traite si désiré le produit de formule IA par un agent réducteur pour obtenir un produit de formule Iß correspondant à un produit de formule I dans laquelle le cycle E ne comporte * pas de double liaison endo ou exo, R représentant donc un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle contenant de 1 à 4 15 atomes de carbone et traite, si désiré l'un ou l'autre des produits de formule I obtenus par un acide minéral ou organique pour en former le sel.
Le produit de formule II utilisé peut l'être sous forme racémique ou optiquement active.
20 Le ou les produits de formule I obtenus à partir du produit de formule II le sont bien entendu, sous la forme stéréochimique correspondante.
Le produit de formule II peut être utilisé sous forme de l'un de ses sels d'addition avec les acides minéraux ou orga-25 niques. Si tel est le cas, on peut obtenir le produit de formule I sous forme salifiée ou non selon les conditions opératoires choisies.
Par déshydratation d'un produit de formule II dans lequel R^représente un radical méthyl, on obtient un produit 5 " ( de formule I dans laquelle le cycle E porte une double liaison endo en 14-15 et R représente un radical méthyl ou, ce même produit^sous une forme isomère dans laquelle le cycle E ne porte pas de double liaison endo mais porte en position 14 5 un groupement CH2 = , ou un mélange de ces deux formes isomères .
Dans des conditions préférentielles de mise en oeuvre de l'invention, le procédé ci-dessus décrit est réalisé de la manière suivante : 1° a) L'agent de déshydratation est un acide tel que l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide sulfurique, l'acide acétique, l'acide paratoluènesulfonique, l'acide méthanesulfonique ou un dérivé fonctionnel d'acide tel qu'un chlorure d'acide.
15 La déshydratation peut être réalisée dans un solvant tel que le toluène, le xylène, le tétrahydrofurane.
La réaction de déshydratation est réalisée à une température allant de la température ambiante à la température de reflux du milieu réactionnel.
20 Par déshydratation d'un produit de formule II dans laquelle R^représente un radical méthyl, on obtient : - lorsque l'on opère en milieu anhydre et en utilisant un dérivé fonctionnel d'acide un mélange d'un produit de formule I dans laquelle R représente un groupe = CH2 t et son isomère 25 de formule I dans laquelle le cycle E porte une double liai- spn endo et R représente un radical méthyle ; les deux isomères peuvent être séparés par exemple par cristallisation sélective dans un solvant approprié .
- lorsque l'on opère en milieu acide aqueux, on obtient en 30 majeure partie, le produit de formule I dans laquelle le cycle E porte une double liaison endo et R représente un radical méthyl.
On peut obtenir à partir du produit de formule I dans laquelle R représente un groupe = CH2 , l'isomère de formule 35 I dans laquelle le cycle E comporte une double liaison endo et R représente un radical méthyl en traitant le premier produit par un acide en milieu aqueux. L'acide peut être l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique, l'acide phospho-r ique.
* 6 b) L'agent de réduction auquel est soumis le produit de formule 1^ peut être l'hydrogène en présence d'un catalyseur tel que le platine, le palladium.
La réaction de réduction est réalisée au sein d'un sol-5 vant organique ou d'un mélange de solvants tels que par exemple un alcool comme l'éthanol, le propanol, le méthanol, un éther comme l'éther éthylique, le tétrahydrofurane, ou un hydrocarbure aromatique comme le toluène, le benzène, le xylène.
10 La réaction de réduction peut être réalisée à une tempé rature allant de -20°C à la température de reflux du milieu réactionnel.
Elle est avantageusement réalisée à température ambiante.
c) La réaction de salification est réalisée de façon usuelle 15 par exemple au sein d'un solvant ou d'un mélange de solvants tels que l'éthanol, le tétrahydrofurane, l'acétone, ou l'acétate d'éthyle.
Les formes optiquement actives des produits de formule I telles que définies ci-dessus peuvent être préparées directement à 20 partir des produits de formule II correspondants, ou encore par dédoublement des racémiques, selon les méthodes usuelles en la matière.
L'ensemble des produits de formule I, tels que définis ci-dessus, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides 25 minéraux ou organiques présentent d'intéressantes propriétés pharmacologiques : ce sont notamment des oxygénateurs et vasorégulateurs cérébraux de grande valeur ; ils entraînent en particulier une augmentation du flux cérébral au niveau de la microcirculation cérébrale.
30 Ces propriétés justifient leur application en thérapeu tique et l'invention a également pour objet à titre de médicaments, les produits tels que définis par la formule I ci-dessus, lesdits produits de formule I étant sous toutes les formes isomères possibles, racémiques ou optiquement actives, 35 ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule I.
La présente invention a en particulier pour objet : - un médicament tel que défini ci-dessus caractérisé en ce 7 que dans la formule I, l'atome d'hydrogène en position 3 et l'atome d'hydrogène en position 16 sont trans ; - un médicament tel que défini ci-dessus caractérisé en ce que dans la formule I, l’atome d'hydrogène en position 3 et 5 l'atome d'hydrogène en position 16 sont trans, le cycle E est saturé, et R représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyl contenant de 1 à 4 atomes de carbone.
L'invention a plus particulièrement pour objet à titre 10 de médicament : - le (3e, 16«) 14,15-dihydro 14-méthyl 20,21-dinoréburnamé-nine ; - le (3e, 16«) 14,15-dihydro 20,21-dinoréburnaménine ; - le (3e, 16«) 14-méthyl 20,21-dinoréburnaménine ; 15 - le (3^,16e()- 20,21-dinoréburnaménine, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques pharmaceu-tiquement acceptables.
L'ensemble des produits tels que définis ci-dessus constitue des médicaments très utiles en thérapeutique 20 humaine, notamment dans le traitement des vasculopathies cérébrales et de tous les syndromes provoqués par une altération de la circulation cérébrale ; ils permettent de prévenir ou de diminuer les effets de l'artériosclérose cérébrale, des troubles circulatoires cérébraux, des hémorragies ménin-25 gées ou cérébrales. Ils peuvent être utilisés en particulier dans le traitement des insuffisances cérébrales, des accidents cérébrovasculaires et des traumatismes crâniens.
La posologie usuelle, variable selon le produit utilisé, le sujet traité et l'affection en cause, peut être, par exem-3o pie, de 10 mg à 200 mg par jour chez l'adulte, par voie orale.
La présente demande a encore pour objet les compositions pharmaceutiques contenant à titre de principe actif, l'un au moins des médicaments précités.
Ces compositions sont réalisées de façon à pouvoir être 35 administrées par la voie digestive ou parentérale. Elles peuvent être solides ou liquides et se présenter sous les formes pharmaceutiques couramment utilisées en médecine humaine comme, par exemple, les comprimés simples ou dragéifiés, les gélules, les granulés, les suppositoires, les pré- 8 parations injectables ; elles sont préparées selon les méthodes usuelles.
Le ou les principes actifs peuvent y être incorporés à des excipients habituellement employés dans ces compositions 5 pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le beurre de cacao, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, les dérivés paraffiniques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants, 10 les conservateurs.
La présente invention a enfin pour objet, à titre de produits industriels nouveaux utiles notamment pour la préparation de produits de formule I tels que définis ci-dessus, les produits de formule 11' :
ûcQ
R'4
OH H
dans laquelle R'1 représente un radical alcoyl contenant de 1 à 4 atomes de carbone/Sous toutes les formes isomères possibles, racémiques et optiquement actives.
Les produits de formule II dans laquelle R' représente 2o un atome d'hydrogène sous leurs formes racémiques et optiquement actives sont décrits dans le brevet français n° 2 381 048.
Les produits de formule II dans laquelle R7représente un radical alcoyl contenant de 1 à 4 atomes de carbone peuvent 25 être préparés par alkylation en 14 d'un produit correspondant comportant un groupement oxo en position 14. De tels produits 14-oxo sont connus et peuvent être préparés par exemple comme indiqué dans le brevet français n° 2 190 113 et dans le brevet belge n° 764 166. L'alkylation de ces produits peut 3q être réalisée par action d'un halogènure d'alkyl magnésium au sein d'un solvant organique.
Un exemple d'une telle préparation est donné ci-après dans la partie expérimentale.
. 9
Les exemples donnés ci-après illustrent l’invention sans toutefois la limiter.
Exemple 1 : (3g , 16») 20,21-dinoréburnaménine :
On mélange 2 g de (3g, 16«) 14-15-dihydro 20-21 dinoré-5 burnaménine 14-ol (isomère dont le déplacement chimique de l'hydrogène en position 14 5 est de 6,26 p.p.m.) 25 cm3 de toluène, ajoute 0,002 g d'acide paratoluènesulfonique, chauffe au reflux pendant 3 heures 30 minutes et distille à sec sous pression réduite. On reprend le résidu 10 par 50 cm3 d’acétate d'éthyle bouillant, filtre la solution et rince par 3 fois 5 cm3 d'acétate d'éthyle. On concentre la solution obtenue à pression normale jusqu'à un volume de 15 cm3 environ, refroidit à 18-20°C pendant 1 heure, essore, lave à l'acétate d'éthyle à 20°C, sèche à 60°C et 15 obtient 1,4 g de produit attendu. F = 154°C.
Analyse :
Calculé : C% 81,5 H% 7,24 N% 11,19 Trouvé : 81,2 7,4 11
Spectre RMN (deutéropyridine) (p.p.m.) 20 - pics de 5 à 5,1 hydrogène en position 15 - pics de 6,9 à 7,1 hydrogène en position 14 - pics de 7 à 7,6 aromatiques - pics de s 1 à 3,3 autres protons.
Exemple 2 : (3g, 16°=) 14,15-dihydro 20,21-dinoréburnaménine : 25 On hydrogène 10 g de produit obtenu à l'exemple 1 dans 150 cm3 de chlorure de méthylène en présence de 1 g de charbon actif à 10 % de palladium. Après 3 heures 30 minutes, essore le charbon actif palladié et rince au chlorure de 30 méthylène. La solution obtenue est filtrée sur alumine et distillée à sec sous pression réduite. On obtient 10,1 g de produit attendu que l'on purifie par empâtage sous agitation pendant 30 minutes à 20°-25°C dans 50 cm3 d'acétone. On essore, rince à l'acétone et obtient 7,6 g de produit purifié. 35 F = 132°C.
Analyse :
Calculé : C% 80,90 ; H% 7,99 ; N% 11,10 Trouvé : 81,0 8,2 10,9
Spectre RMN (Deutéropyridine - p.p.m.) 40 - pas d'absorption dans les longueurs d'onde qui puisse 10 révéler la présence de protons éthyléniques en position 14-15 - pics * 3,42 à 4,4 :deux atomes d'hydrogène en position 14 - pics de = 7 à 7,7 : aromatiques - pics de « 1,08 à 2,08 :autres protons 5 Exemple 3 : (3ß, 16«) (+) 14,15rdihydro-14-méthylène 20,21-dinoréburnaménine :
On mélange en 2 heures 550 cm3 de bromure de méthylmagnésium en solution 0,8 M dans le tétrahydrofurane que l'on refroidit vers 0° + 2°C, et 30 g de (36, 16«) (+) 20,21-dinoré-burnaménine-14 (15H) one en solution dans 400 cm3 de tétra-hydrofurane, agite pendant 5 heures en laissant la température revenir à 19°C puis maintient 15 heures sous agitation.
On porte au reflux pendant 2 heures 30 minutes, ramène la température vers 10°C, ajoute lentement en 1 heure 40 cm3 de 15 chlorure d'acétyle en laissant la température atteindre 25°C.
On agite encore pendant 1 heure 30 puis coule dans 1 litre de solution aqueuse saturée de chlorure d'ammonium contenant 100 cm3 d'ammoniaque concentrée(pH > 10), sépare par décantation la phase aqueuse que l'on extrait à l'acétate d'éthyle, 20 lave à l'aide d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium au demi, sèche,amène à sec et obtient 44 g de produit que l'on empâte dans 100 cm3 d'acétone au reflux pendant 1 heure, on .refroidit vers 20°C/ essore et obtient 9 g de produit brut recherché (F = 146°C) que l'on purifie par recristallisation 25 dans l'éthanol. On obtient 7,14 g de (3fi, 16«0 (+) 14,15-dihydro 14-méthylène 20,21-dinoréburnaménine purifiée.
F = 148°C.
Analyse : (C18H20N2)
Calculé : C% 81,78 H% 7,62 N% 10,59 30 Trouvé 81,9 7,7 10,6
Spectre RMN (CDCl^) (p.p.m.) -4,5 et 5,2 : CH2 = -de 7,1 à 7,9 : aromatiques - de 1 à 3,21 : autres protons 35 Dans l'exemple ci-dessus, le (3ß, 16«) 14,15-dihydro 14- méthyl 20,21-dinoréburnaménine 14-ol est obtenu intermédiaire-ment sans être isolé.
Nous donnons ci-après un exemple de préparation et d'iso- 11 lement du (3ß, 16<=) 14,15-dihydro 14-méthyl 20,21-dinoréburna-ménine 14-ol et de son chlorhydrate.
Dans 280 cm3 d'une solution de bromure de méthyl magnésium 0,96 N dans le tétrahydrofurane, on introduit en une 5 heure à +5°C + 2°C/18 g de (3ß 16«) + 20,21-dinoréburnaménine-14 (15H) one dans 200 cm3 de tétrahydrofurane, on laisse revenir à température ambiante et agite pendant 93 heures , puis verse dans 1,5 litre de solution aqueuse saturée en chlorure d'ammonium, essore le précipité, lave à l'eau, 10 sèche sous pression réduite à 60°C et obtient 16,9 g de produit attendu brut.
On purifie en dissolvant 14,5 g du produit brut dans 100 cm3 de diméthylformamide chaud (* T00°C), filtre, rince par 10 cm3 de solvant chaud puis laisse cristalliser 3 heures 15 à température ambiante, essore, lave, sèche sous pression réduite à 60°C et obtient 11,1 g de produit attendu purifié sous forme non salifiée. F = = 260ÔC.
Par chromatographie HPLC de ce produit, on note la présence de deux épimères en position 14 dans le rapport 20 79 % - 21 %.
Isomérisation ; formation du chlorhydrate de (38, 16«) 14,15-dihydro 14-méthyl 20,21-dinoréburnaménine 14-ol :
On dissout 6 g du produit obtenu précédemment dans 500 cm3 de dioxane à 60°C, ramène la solution à 20°C, ajoute 25 2 cm3 d'acide chlorhydrique concentré, agite pendant 5 heures à température ambiante, filtre, empâte au dioxane puis à l'éther, sèche sous pression réduite à 60°C et obtient 6 g de produit attendu sous forme de chlorhydrate que l'on purifie par traitement parfhydroxyde de sodium N, dissolution du 30 produit obtenu dans le dioxane et précipitation à l'aide d'une solution éthanolique d'acide chlorhydrique. On obtient 4 g de produit attendu purifié sous forme de chlorhydrate de (3ß,16«) 14,15-dihydro 14-méthyl 20,21-dinoréburnaménine 14-ol .
F = 250°C.
35 Spectre RMN (DMSO) (p.p.m.) - 1,65 : CH^ axial - 6,3 : OH équatorial - 6,8 à 7,8 : aromatiques.
. · 12 Analyse : (C-jgl^gCl^O)
Calculé : C% 67f81 H% 7,27 Cl% 11,12 N% 8,78
Trouvé : 67,8 7,3 10,9 8,5
Exemple 4 : (3g, 16«) (+) 14-méthyl 20,21-dinoréburnaménine : ^ On évapore les eaux mères des 9 g de produit isolé à l'exemple 3, reprend à l'éther éthylique, filtre, amène à sec et obtient 30 g de produit attendu sous forme d'huile que l'on dissout dans 100 cm3 d'acétate d'éthyle, ajoute à température ambiante sous agitation,33 cm3 d'une solution 10 éthanolique d'acide chlorhydrique 1,8 N. On maintient sous agitation pendant 17 heures à température ambiante (le pH est de 5 à 6). On essore, lave à l'acétate d'éthyle, sèche sous pression réduite à 60°C et obtient 13,7 g âe chlorhydrate du produit attendu brut (F = 240-260°C) dont on purifie 15 un échantillon de 5,4 g de la façon suivante :
On traite par l'ammoniaque concentrée, extrait à l'éther, sèche, amène à sec, obtient 4 g de produit brut que l'on reprend par l'éther isopropylique, filtre, amène à sec, reprend à l'éther de pétrole et laisse cristalliser.
20 On obtient 2 g de produit attendu purifié. F = 100°C.
Analyse : (C18H2QN2)
Calculé : C% 81,78 ; H% 7,62 ; N = 10,59 Trouvé : 81,7 7,6 N = 10,5
Spectre RMN (Deutérochloroforme) (p.p.m.) 25 - 2,47 : ch^A* - 4,75 : H éthylénique - 7 à 7,7 : aromatiques - 1 à 3,3 : autres protons
Exemple 5 : (3g, 16°=) (+) 14,15-dihydro 14-méthyl 20,21-dinoréburna- 30 ménine et son chlorhydrate :
On mélange 8,3 g de produit obtenu à l'exemple 3, 600 cm3 de méthanol et 1 g d'oxyde de platine et agite sous atmosphère d'hydrogène pendant 6 heures à température ambiante (on note que 889 cm3 d'hydrogène sont absorbés) . On filtre le 35 catalyseur, rince au méthanol puis amène à sec sous pression réduite et obtient 8,5 g de (33, 16«) (+) 14,15-dihydro 14- ' ' 13 méthyl 20,21-dinoréburnaménine sous forme brute.
Spectre RMN (DMSO) (p.p.m.)
Le produit analysé est constitué de 2 isomères - hydrogène en position 14 à 4,25 p.p.m. : isomère avec 5 hydrogène en 14 axial {1/4 du produit brut analysé) - hydrogène en 14 à 4,75 p.p.m. : isomère avec hydrogène en 14 äquatorial (3/4 du produit brut analysé).
Préparation du chlorhydrate :
On dissout le produit brut obtenu ci-dessus dans 50 cm3 10 d'éthanol, et aioute sous aqitation 12 cm3 d'une solution éthanolique d'acide chlorhydrique 1,8 M. On obtient des cristaux que l'on essore et empâte à l'éthanol. On sèche sous pression réduite à 60°C et obtient 4,1 g de produit attendu. F } 260°C.
15 Analyse : C18H23N2C1
Calculé : C% 71,39 ; H% 7,65 ; Cl 11,71 N = 9,25
Trouvé : 71,1 7,8 11,7 8,9
Spectre RMN : (DMSO) (p.p.m.) - pas de bandes d'absorption correspondant à des protons 20 éthyléniques - 1,18 - 1,28 : CH3-CH- - 4,25 : hydrogène en position 3 - 4,75 : hydrogène en 14 équatorial - 7 à 7,6 : aromatiques __ 25 Exemple 6 : Formes pharmaceutiques a) Çonfërimés : on a préparé des comprimés répondant à la formule suivante : - (3ß, 16«) 14,15-dihydro 14-méthyl 20,21- dinoréburnaménine ............................... 30 mg 30 - excipient q.s. pour un comprimé terminé à ....... 150 mg Détail de l'excipient : (lactose, amidon de blé, amidon traité, amidon de riz, stéarate de magnésium, talc).
b) 2ÜSi§§ : on a préparé des gélules de formule suivante : 35 - (3b, 16«) 14,15-dihydro 14-méthyl 20,21- dinoréburnaménine ................................ 30 mg 14 - excipient q.s. pour une gélule terminée à ............. 150 mg Détail de l'excipient ; (talc, stéarate de magnésium, aéros il).
ETUDE' PHARMACOLOGIQUE 5 1) Etude_de_la_toxicité_ai2uë :
On a évalué les doses létales DLq des différents composés testés après administration par voie orale chez la souris.
On appelle DLq la dose maximale ne provoquant aucune mortalité en 8 jours.
10 Les résultats obtenus sont les suivants :
Produit de l'exemple DLQ
en mg/kg 2 200 3 600 4 200 5 100 2) Test_de_l^anoxie_hYpobare :
On utilise des souris mâles d'un poids de 20-22 g, à jeun depuis cinq heures, réparties par groupe de 10 animaux.
15 On administre aux animaux le produit à tester, par voie orale, en suspension dans une solution à 0,5 % de méthyl-cellulose. Quinze minutes après administration du produit, on place les animaux dans un dessicateur de 2 litres dans lequel on amène rapidement la pression à 90 mm de Hg, au moyen d'une 2o pompe, et note leur temps de survie exprimé en secondes.
- On note l'augmentation du temps de survie, exprimé en pourcentage,des animaux traités par rapport aux animaux témoins, soumis aux mêmes conditions.
On a obtenu les résultats suivants ;
Produit de Doses Augmentation l'exemple mg/kg per os du temps de survie 2 50 106 % 2 10 20 % 4 50 32 % 5 25 59 % 25 ---

Claims (12)

1. Les produits de formule I : Ûnû I E M'Az J i/NTy H dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, un radical alcoyl contenant de 1 à 4 atomes de carbone, ou un groupe 5 = CH2, le trait ondulé joignant le radical R au cycle E repré sentant une liaison simple lorsque R représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyl contenant de 1 à 4 atomes de carbone, ou une double liaison lorsque R représente un groupe = CH2r et le trait pointillé dans le cycle E indiquant 10 que ce cycle peut comporter une double liaison endo en position 14-15 lorsque R représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyl contenant de 1 à 4 atomes de carbone, lesdits produits de formule I étant sous toutes les formes isomères possibles^, racémiques ou optiquement actives, ainsi que les 15 sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques desdits produits de formule I.
2. Les produits tels que définis par la formule I de la revendication 1^ dans laquelle l'atome d'hydrogène en position 3 et l'atome d'hydrogène en 20 position 16 sont trans, sous toutes les formes isomères possibles, racémiques ou optiquement actives, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques desdits produits de formule I.
3. Les produits tels que définis par la formule I de la 25 revendication 1, dans laquelle l'atome d'hydrogène en position 3 et l'atome d'hydrogène en position 16 sont trans, et dans laquelle le cycle E est saturé et R représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, sous toutes les formes isomères possibles, racémiques ou optiquement activés, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques desdits produits de 5 formule I·
4. Le (3^, 16<*0 14, lS-dihydro 14-méthyl 20, 21-dinoréburnaménine, ainsi que ses sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques.
5. L'ün quelconque des produits de formule I dont les noms suivent : 10- le (3^, 16o() 14,15-dihvdro 20,21-dinoréburnaménine ; - le (3/§, 16a() 14-méthyl 20,21-dinoréburnaménine, - le (3/j, 16ôj) 20, 21-dinoréburnaménine ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques.
5. Procédé de préparation des produits tels que définis •j_5 à la revendication 1, caractérisé en ce que l'on soumet à un agent de déshydratation, un produit de formule II : I I H E D OH H dans laquelle R'représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyl contenant de 1 à 4 atomes de carbone, obtient un pro-2o duit de formule IA correspondant à un produit de formule I dans laquelle le cycle E comporte une double liaison endo en position 14-15, R représentant un atome d'hydrogène ou un radical alcoyl contenant de 1 à 4 atomes de carbone, ou dans laquelle le cycle E comporte une double liaison exo en posi-25 tion 14, R représentant dans ce dernier cas un groupe = C^, traite si désiré le produit de formule Ift par un agent • . 17 Λ * réducteur pour obtenir un produit de formule Ιβ correspondant à un produit de formule I dans laquelle le cycle E ne comporte pas de double liaison endo ou exo, R représentant donc un atome d’hydrogène ou un radical alcoyl contenant de 1 à 5 4 atomes de carbone, et traite, si désiré, l'un ou l'autre des produits de formule I obtenus par un acide minéral ou organique pour en former le sel.
7. A titre de médicaments, les produits tels que définis par la formule I de la revendication 1, lesdits produits de formule 1 10 étant sous toutes les formes isomères possibles, racémiques ou optiquement actives, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques pharmaceutique-ment acceptables desdits produits de formule I.
8. Médicaments selon la revendication 7, caractérisés en ce que 15 dans la formule I, l'atome d'hydrogène en position 3 et l'atome d'hydrogène en position 16 sont trans.
9. Médicaments selon la revendication 7, caractérisés en ce que dans la formule I, l'atome d'hydrogène en position 3 et l'atome d'hydrogène en position 16 sont trans, 20 le cycle E est saturé et R représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone.
10. A titre de médicament, le produit défini à la revendication 4, ainsi que ses sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques pharmaceutiquement acceptables. 25 11) A titre de médicament, l'un quelconque des produits définis à la revendication 5 ou de leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques pharmaceutiquement acceptables.
12. Les compositions pharmaceutiques contenant à titre de principe actif, l'un au moins des médicaments tels que définis 30 à 1'une quelconque des revendications 7 à 11.
13. A titre de produits industriels nouveaux, les produits de formule II1 : Π-τί OH H 3. t dans laquelle R" représente, un radical alcoyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, sous toutes les formes isomères possibles, racémiques et optiquement actives.
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