LU83644A1 - Nouveau derive de benzanilide doue d'activite anti-arythmique son procede de preparation et composition pharmaceutique le contenant - Google Patents

Description

s Le 4-hydroxy-3-méthoxy-N-/—2-/~2-(1-méthyl-2- piperidinyl)éthyl_7phényl_/benzamide est un composé carboné hétérocyclique de la série de la pipéridine ayant un noyau additionnel et portant de l'azote indirectement attaché 5 au noyau de pipéridine par une liaison non ionique (classe 546, sous-classe 229).

La présente invention concerne l'analogue 4-hydroxy-3-méthoxybenzanilidique de l'encainide, qui répond à la formule développée suivante : 10 15 H°—((^)/^ 3 / * '- CH30 20

Cette substance est, chez l'homme, un métabolite de l'encainide et un agent anti-arythmique perfectionné en ce qui concerne sa durée prolongée d'action par rapport 25 à l'encainide.

Le chlorhydrate d'encainide est un composé antiarythmique qui est également appelé MJ 9067 dans la littérature (USAN et The USP Dictionary of Drug Names 1980, page 122, United States Pharmacopeial Convention, Inc., 30 12601 Twinbrook Parkway, Rockville, MD 20852, N° de fiche | _ 72-88571 de la Library of Congress). L'encainide répond à la formule développée suivante : ΓΊ

! CH,CH,-L J

35 I 2 2 / \ y y on 2

Les publications suivantes décrivent la synthèse chimique de l'encainide, plusieurs de ses analogues et les propriétés anti-arythmiques de ces composés chez les animaux : 5 Dykstra et collaborateurs, J. Med. Chem., J_6, 1015-1020 (1973) .

Brevet des Etats-Unis d'Amérique N° 3 931 195.

Byrne et collaborateurs, J. Pharmacology and Experimental Therapeutics, 200, 147-154 (1977).

10 Des méthodes de dosage de l'encainide et de ses métabolites sont décrites dans les références suivantes :

Mayol et Gammans, Therap. Drug Monitoring, 507-524 (1979) .

Demande de brevet des Etats-Unis d'Amérique 15 N° 155 338 déposée le 2 Juin 1980 au nom de Mayol.

Les structures de l'encainide et de plusieurs de ses analogues qui sont décrits dans la publication de Dykstra et collaborateurs mentionnée ci-dessus et dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique N° 3 931 195 précité 20 sont indiquées sur le tableau suivant, comparativement à la structure du composé de la présente invention. Les numéros des composés utilisés sur le tableau sont les mêmes que les numéros d'exemples utilisés dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique N° 3 931 195 précité. Le 25 composé N° A est le composé de la présente invention.

i 3

Structures „-ο

'i>-4 J

R?' 10 N° du composé r^ r^ r^ 89 (O-déméthylencainide ou 15 ODE) HO- H- CH3- 107 (encainide ou E) CH30- H- CH3~ 108 H- CH30- CH3- 109 ch3o- ch3o- ch3- 139 (N-déméthylencainide ou 20 NDE) CH30- H- H- A (3-méthoxy-O-déméthyl- encainide ou 3-méthoxy- ODE) HO- CH30- CH3-

Les composés N° 89 et 139 ont été identifiés par 25 Mayol et Gammans (loc. cit.) comme métabolites de 1’encainide (composé N° 107), publication dans laquelle le premier composé est appelé ODE et le second est appelé NDE. Le premier (ODE) a été identifié comme étant un métabolite principal qui est parfois présent dans le plasma en quantités repré-30 sentant plusieurs fois la concentration de l'encainide après un traitement avec ce dernier. Comme résultat d'un perfectionnement de la méthode d'analyse chromatographique en phase liquide sous haute pression décrite dans la publication de Mayol et Gammans, perfectionnement qui constitue 35 une partie de la présente invention, il a été découvert que le composé A constituait également un métabolite principal de l'encainide chez l'homme après l'administration orale de ce composé, et qu'il était présent à des concentrations dans le plasma sanguin sensiblement supérieures à celle 4 du composé N° 89 deux ou plus de deux heures après l’administration d'une dose de 50 mg de chlorhydrate d'encainide par voie orale. La méthode d'analyse par chromatographie en phase liquide sous haute pression décrite dans la publi-5 cation de Mayol et Gammans s'est à présent révélée incapable de faire la distinction entre le composé N° 89 et le composé A. On pense que le composé A est produit dans l'organisme à partir du composé N° 89 par un processus de transformation biologique.

10 A des fins comparatives, l'activité biologique des composés,dont les structures sont indiquées sur le tableau ci-dessus,est . présentée sur le tableau suivant qui fait apparaître l'activité anti-arythmique comparative déterminée par le test sélectif de laboratoire auquel il 15 est fait allusion dans l'article de Dykstra et collaborateurs indiqué ci-dessus. Ce test est appelé test I sur le tableau. Le test II est une approximation de la toxicité orale de ces composés chez la souris et les tests III et IV concernent les résultats du métabolisme humain observés 20 après administration orale d'une dose anti-arythmique de 75 mg/kg de chlorhydrate d'encainide à des patients.

Activité biologique I. Activité anti-arythmique relative à l'arythmie ventriculaire chez la souris, produite par inhala- 25 tion de chloroforme ; DE^g exprimée en mg/kg de poids corporel, administration intrapéritonéale, J. W. Lawson, J. Pharmacol. Expt. Ther. 160, 22 (1968).

II. DLA5g/DTA50, souris traitée par voie orale ; DLA™ 30 est la dose léthale approchée pour la moitié des5 animaux ; DTA^g est la dose minimale approchée lors-. que des signes de déficit physiologique ou neuro logique apparaissent chez la moitié des animaux, exprimée en mg/kg de poids corporel.

35 III. ’ Temps après administration orale à des humains de 75 mg de chlorhydrate d'encainide pour la clairance (concentration plasmatique <20 ng/ml) du plasma sanguin ; heures.

IV. Demi-vie approximative dans le plasma de sang humain 40 après administration orale de chlorhydrate d'encaini- de ; heures.

5

N° du composé I II III IV

89 1,7-2,8* 25-50/5-10 >16 4-6 107 (encainide) 5,3-15* 50-100/5-10 6 2,5-3 108 10 100/10-25 ** ** 5 109 10 100/25 ** ** 139 28 147/15,7 + + A 9,5 250/31,3- 62,5 >16 4-6 * Intervalle de diverses déterminations.

10 ** Les composés n’ont pas été administrés à l'homme ni observés en tant que métabolites de 1'encainide chez l'homme ou les animaux.

+ L'apparition dans le plasma après 1'administra-. tion orale d'encainide à l'homme a été rare, et 15 la valeur n'a pas pu être déterminée.

Les résultats ci-après reflètent une activité antiarythmique approximativement équivalente pour chacune de ces substances, excepté le composé N° 89 qui est un peu plus puissant, mais également un peu plus toxique chez la souris.

20 Le composé A diffère des composés N° 89 et N° 107 et offre par rapport à chacun de ces composés, les avantages d'une toxicité réduite et d'une présence plus longue dans le sang. Exemple 1 Méthode d'analyse 25 A. Extraction du liquide biologique

On ajoute à 1 ml de plasma ou d'urine dans un tube à capuchon vissé, 0,2 ml de tampon au chlorhydrate de tris 0,5 M (2-amino-2-hydroxyméthyl-1,3-propane-diol), pH 8,5, et 10 ml de chlorure de n-butyle contenant 5 % en volume 30 d'isopropanol. L'échantillon est ensuite agité par secous-' ses sur un mélangeur oscillant, puis centrifugé pour séparer les phases. Une portion aliquote de 9 ml de la phase organique est prélevée et évaporée à sec sous un courant d'azote et le résidu est redissous dans 100 μΐ d'éthanol. Une 35 portion aliquote de 50 μΐ de cette solution est injectée sur la colonne en vue de la chromatographie en phase liquide sous haute pression.

B. Conditions de la chromatographie en phase liquide sous haute pression (CLHP) 40 On utilise une colonne d'acide silicique à phase normale mesurant 3,9 mm sur 30 cm de longueur, équipée d'un 6 détecteur UV à longueur d'onde variable réglé à 254 nm.

La phase mobile utilisée consiste en 500 ml d'éthanol, 30 ml d'eau et 0,1 ml d'acide méthanesulfonigue, à un débit de 1 ml/min. On prépare une série d'étalons contenant 0, 5 25, 100 et 500 ng/ml de chaque composé à titrer, en utili sant du plasma humain rassemblé. Ces étalons sont traités comme décrit ci-dessus. L'expression quantitative de la réponse du détecteur est obtenue par intégration digitale ou mesure des hauteurs de pics. La courbe de référence pour 10 chaque composant est construite par régression linéaire de la réponse du détecteur en fonction de la concentration par rapport aux étalons de plasma. La concentration du composé dans l'échantillon est ensuite calculée par interpolation à partir de ces courbes.

15 C. Résultats L'ordre relatif d'élution de l'encainide et de ses métabolites O-déméthylique et 3-méthoxy-0-déméthylique de la colonne et leurs temps de rétention sont les suivants : composé N° 89, 8,3 minutes ; composé A, 9,7 minutes ; 20 composé N° 107, 11,4 minutes. Le dernier composant plasmatique endogène élué de la colonne a un temps de rétention de 3,6 minutes et la ligne de référence est très stable dans la région où les métabolites sont élués. Ainsi, aucune interférence de la part des composants endogènes du plasma 25 n'apparaît. Du fait des différences des rendements d'extraction, des capacités spécifiques d'absorption molaire et des temps de rétention pour les composants individuels, la sensibilité de l'essai pour l'analyse de chacun de ces composants est la suivante ; composé N° 89, 10 ng/ml ; 30 composé A, 20 ng/ml ; composé N° 107, 15 ng/ml.

Exemple 2

Synthèse du 4-hydroxy-3-méthoxy-N-/~2-/~2-(1-méthyl-2-pipéridinyl)éthyl_7phényl_/benzamide (composé A, 3-méthoxy- ODE)_ 35 (1) Sel de l'acide mucique

On traite une solution de 7,3 g (0,033 mole) de 2-(2-aminophénéthyl)-1-méthylpipéridine dans 65 ml de pyri-dine à la température du bain de glace avec 9,3 g (0,034 mole) 7 de chlorure de 4-benzyloxy-3-méthoxybenzoyle dans 30 ml de tétrahydrofuranne. On agite le mélange réactionnel pendant 1 heure à la température ambiante, puis on chasse les matières volatiles par concentration sous vide pour obtenir 5 une huile. On dissout cette dernière dans du chloroforme, on lave la solution avec de 1'hydroxyde de sodium aqueux dilué, de l'eau, de la saumure, puis on la déshydrate sur du sulfate de magnésium. La solution déshydratée est traitée au charbon activé et concentrée sous vide en donnant 10,23 g 10 d'une huile qui ne contient qu'un composant, d'après la chromatographie sur couche mince. Cette matière est ensuite dissoute dans 100 ml d'éthanol absolu et réduite catalyti-quement dans un appareil d'hydrogénation à basse pression sur 2 g de catalyseur à 10 % de palladium fixé sur du car-15 bone sous pression manométrique de 0,42 MPa jusqu'à ce qu'une proportion moléculaire d'hydrogène ait été absorbée. Le catalyseur est enlevé par filtration et le solvant est distillé sous vide en donnant le produit sous la forme de la base libre, qui est une matière solide ayant l'aspect 20 d'une mousse. On effectue la transformation en sel d'acide mucique en triturant le résidu avec de l'hexane chaud pour obtenir 5,3 g d'une matière solide granulaire. On dissout cette dernière dans de l'éthanol absolu chaud et on traite la solution avec 0,45 équivalent moléculaire d'acide muci-25 que pour obtenir 1'hémi-mucate qui est recristallisé dans un mélange d'éthanol absolu et d'acétate d'éthyle ; point de fusion 110-165°C.

Analyse ï C, 62,58 ; H, 6,89 ? N, 5,75 ; H20, 2,18 "30 La composition correspond au monohydrate de 1'hémi-mucate.

Spectre infrarouge : 760, 1290, 1450, 1505, 1605, 1635, 1770, 2940 et 3400 cm-1.

Résonance magnétique des protons (DMSO-dg) : 35 1 ,55 (10, m) , 2,35 (3, s), 2,65 (3, m) , 3,84 (3, s) , 4,12 (2, m) , 6,88 (1 , d, 8,0 Hz), 7,25 (5, m), 7,54 (1, m), 9,80 (1, ls) .

8 « (2) Base libre

La base libre solide ci-dessus, ayant l'aspect d'une mousse, est dissoute dans de l'acétone et séparée par décantation de la matière insoluble. Le filtrat est 5 dilué à l'hexane et concentré par élimination du solvant par ébullition jusqu'à formation d'une matière solide de couleur brun clair que l'on recueille. Par purification d'une portion de la matière solide de couleur brune par chromatographie sur colonne d'alumine, en utilisant du 10 chloroforme contenant 5 % en volume de méthanol pour le développement, on obtient une matière fondant à 135-136° qui ne peut pas être distinguée de la matière originelle par l'analyse.

Analyse : 15 C, 71,78 ; H, 7,68 ; N, 7,48.

Spectre infrarouge : 760, 1215, 1290, 1450, 1505, 1585, 1640 et 2940 cm Résonance magnétique nucléaire (CDCI3) : 1,20 (6, m) , 1,90 (4, m) , 2,22 (3, S) , 20 2,70 (3, m), 3,90 (3, S), 6,00 (1, ls) , 6,89 (1, d, 8,2 Hz), 7,22 (4, m) , 7,52 (1, d, 1,8 Hz), 8,08 (1, m) , 1,48 (1, ls) .

Le spectre de résonance magnétique des protons 25 de cette matière est identique à celui du métabolite isolé d'échantillons de plasma et d'urine par la méthode d'analyse chromatographique en phase liquide sous haute pression décrite ci-dessus.

Le composé de la présente invention et ses sels * 30 acceptables du point de vue pharmaceutique peuvent être utilisés à des fins thérapeutiques et en particulier pour * le traitement d'arythmies cardiaques pratiquement de la même façon que l'encainide et à des doses similaires. Une posologie à des intervalles plus longs que n'en nécessite 35 l'encainide est convenable, comme indiqué par les demi-vies relatives des deux composés dans le plasma. L'administration peut s'effectuer par voie orale ou par voie parentérale, par exemple par voie intramusculaire, intrapéritonéale, 4 * 9 sous-cutanée et intraveineuse, la voie intraveineuse étant celle que l'on préfère parmi les voies parentérales. Pour des applications thérapeutiques normales dans le traitement préventif ou curatif d'arythmies, on donne la préférence 5 à l'administration par voie orale. En général, le traitement débute par une dose unitaire inférieure à celle qui est envisagée pour combattre l'arythmie de façon optimale. Ensuite, la dose est élevée par petites portions jusqu'à ce que l'effet optimal ait été atteint. Le traitement intra-10 veineux nécessite généralement des unités posologiques plus petites que n'en nécessite un traitement oral. La dose administrée se situe de préférence à un niveau efficace qui est sans effet secondaire nocif ou nuisible sur le patient.

15 Les composés sont ordinairement administrés en association avec un support pharmaceutique. La nature et la proportion du support sont déterminées:par la voie choisie d'administration et par la pratique pharmaceutique normale. On peut les administrer par voie orale sous la 20 forme de comprimés, de comprimés enrobés ou de capsules contenant des excipients tels que l'amidon, le lactose, le sucre, diverses argiles pharmaceutiques, la gélatine, l'acide stéarique ou ses sels,des graisses ou des huiles végétales, des gommes, des glycols et d'autres excipients 25 connus. Pour l'administration parentérale, on donne la préférence à des solutions stériles.

La plage posologique normale va de 0,01 à 20 mg/kg de poids corporel du mammifère en traitement. On préconise des unités posologiques déterminées contenant 1 à 500 mg et 30 de préférence 5 à 100 mg d'ingrédient actif.

' Exemple 3

Compositions pharmaceutiques

Les composés de la présente invention sont formulés avec des supports pharmacologiquement acceptables pour 35 former des compositions utiles aux fins de la présente invention. On donne ci-après des exemples de compositions pharmaceutiques : 4 10 A. Comprimés

Ingrédient Quantité

Composé A (exemple 2), sous la forme base 50,0 g 5 Stéarate de magnésium 1,3 g

Amidon de maïs 12,4 g

Amidon de maïs prégélatinisé 1,3 g

Lactose 185,0 g

Les ingrédients ci-dessus sont mélangés dans un 10 mélangeur à double enveloppe, puis le mélange est granulé et transformé par pression en comprimés pesant chacun 250 mg. Chaque comprimé contient 50 mg d'ingrédient actif.

Le comprimé peut être divisé en quarts, ce qui permet d'obtenir avantageusement une dose de 12,5 mg d'ingrédient 15 actif.

B. Capsules

Ingrédient Quantité

Composé A (exemple 2), sous la forme base 125,0 mg 20 Lactose 146,0 mg

Stéarate de magnésium 4,0 mg

Les ingrédients ci-dessus sont mélangés dans un mélangeur à double enveloppe, puis le mélange est chargé dans des capsules en gélatine dure N° 1. Chaque capsule 25 contient 125 mg d'ingrédient actif.

C. Solution pour l'administration intraveineuse Une solution stérile qui convient à l'injection intraveineuse est préparée par dissolution de 10,0 g de " composé A (exemple 2) sous la forme base dans une quantité .30 minimale d'acide chlorhydrique 0,5 N. On ajuste le pH de

cette solution à 4,3 avec de 1'hydroxyde de sodium 0,1 N

' et on la dilue à un volume total de 1000 ml avec une solu tion physiologique de sel. On stérilise la solution par passage sur un filtre bactériologique et on l'introduit 35 dans des conditions aseptiques dans des ampoules stériles de 10 ml. Chaque millilitre de solution contient 10 mg d'ingrédient actif.

Claims (7)

1. 4 11 ' REVENDICATIONS
2. 1. Le 4-hydroxy-3-méthoxy-N-/~2-/—2-(1-méthyl-2-pipéridinyl)éthyl_/phényl_/benzamide ou ses sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables. 5 2. L'hémi-mucate de 4-hydroxy-3-méthoxy-N-/”2-/~2- (1-méthyl-2-pipéridinyl)éthyl_7phényl_7benzamide suivant la revendication 1.
3. 3. Composition pharmaceutique destinée à produire un effet anti-arythmique chez un mammifère nécessitant un „ 10 tel effet, caractérisée en ce qu'elle renferme une dose anti-arythmique efficace non toxique de 0,01 à 20 mg/kg de « poids corporel dudit mammifère, d'un composé suivant la . revendication 1.
4. 4. Composition pharmaceutique sous une forme 15 posologique unitaire qui convient à l'administration systémique à un mammifère, caractérisée en ce qu'elle comprend un support pharmaceutique et une quantité de 1 à 500 mg d'un composé suivant la revendication 1.
5. 5. Méthode perfectionnée de dosage quantitatif 20 de l'encainide et de ses métabolites O-déméthylique et 3-méthoxy-0-déméthylique dans un liquide biologique, impliquant leur extraction dudit liquide et leur séparation par chromatographie en phase liquide sous haute pression sur une colonne de silice au moyen d'un solvant organique 25 utilisé comme phase mobile, caractérisée en ce que le perfectionnement réside dans le fait que la phase mobile est le mélange éthanol :eau:acide méthanesulfonique dans la proportion de 500:30:0,1.
6. 6. Procédé de préparation de 4-hydroxy-3-méthoxy-
7. 30 N-/~2-/— 2-(1-méthyl-2-pipéridinyl)éthyl_7phényl_/benzamide de formule : /=v ßrO » ,0 \_faM -<Q> i", h3co * : 12 ou de son hémi-mucate, caractérisé en ce qu'il consiste à faire entrer la 2-(2-aminophénéthyl)-1-méthylpipéridine en contact avec le chlorure de 4-benzyloxy-3-méthoxybenzoyle, puis à débenzyler catalytiquement le produit résultant et, 5 le cas échéant, à former son hémi-mucate. * » < ή