SE445215B - 4-hydroxi-3-metoxi-n-(2-(2-(1-metyl-2-piperidinyl)etyl)fenyl)bensamid,forfarande for framstellning av denna, samt en farmaceutisk komposition med antiarytmisk aktivitet - Google Patents

Description

8105558-6 CH2CBz n -co ÖNH Följande publikationer beskriver den kemiska syntesen av en- kainid och ett antal analoger därav och de antiarytmiska egenskaperna hos dessa föreningar hos djur.

Dykstra, et al.: J. Med. Chem. lä (1973) 1015-1020.

Amerikanska patentskriften 3 931 195.

Byrne, et al.: J. Pharmacology and Experimental Therapeutics, zoo (1977) 147-154.

Analysmetoder med avseende på enkainid och dess metaboliter avslöjas i följande publikationer.

Mayol och Gammans: Therap. Drug Monitoring 1 (1979) 507-524.

Amerikanska patentansökan 155 338 ingiven den 2 juni 1980.

Strukturerna av enkainid och ett antal av dess analoger, vil- ka beskrivs i ovan angivna publikationer, återges i tabellen nedan i jämförelse med strukturen av föreningen enligt före- liggande uppfinning. be nummer som används i tabellen för föreningarna motsvarar numren på exemglen i"ovan angivna ame- rikanska patentskrift. Föreningen A är föreningen enligt före- liggande uppfinning. 8105538-6 3 Strukturer cflzcflz N i å” nl com Ra- Förening nr. _ ßí gå gå 89 (O-demetylenkainid eller ODE) HO- H- CH3- lO7(enkainid eller E) _ CH3O- H- CH3- 108 H- cH3o- cH3- ' 109 CH3O- CH3O- CH3- l39(N-demetylenkainid eller NDE) CH30- H- H- A (3-metoxi-0-demetylenkainid eller 3-metoxi-ODE) HO- CH30- CH3- Föreningarna 89 och 139 har identifierats av Mayol och Gammans (se ovan) såsom metaboliter av enkainid (förening 107) var- vid den förstnämnda betecknas ODE och den sistnämnda beteck- nas NDE. Den förstnämnda föreningen (ODE) har identifierats såsom en huvudmetabolit, som ibland är närvarande i plasma i mängder, som överstiger koncentrationen av enkainid flera gånger efter behandling med sistnämnda. Som en följd av den förbättrade högtrycksvätskekromatografi-analysmetod som be- skrivs i publikationen av Mayol och Gammans har det visat sig att förening A även är en huvudmetabolit av enkainid hos män- niska efter oral administrering av sistnämnda förening och att denna är närvarande i blodplasman i koncentrationer, som är väsentligt större än koncentrationen av förening 89 två eller flera timmar efter administrering av en dos om 50 mg enkainid-hydroklorid oralt. Den i publikationen av Mayol och Gammans beskrivna HPLC-analysmetoden har nu icke visat sig va- ra i stånd att skilja på förening 89 och förening A. Det an- tas att förening A produceras i kroppen utgående från fören- 8105533-5. ing 89 medelst ett biologiskt transformationsförfarande.

För jämförelseändamål återges i tabellen nedan den biologiska aktiviteten för de föreningar vars strukturer återges i ta- bellen ovan, varvid den jämförande antiarytmiska aktiviteten har fastställts medelst det laboratorietest som anges av Dyks- tra et al i ovan angivna förstnämnda publikation. Detta test betecknas i tabellen som test I. Test II är en approximering av den orala toxiciteten av dessa föreningar hos möss och test III och IV avser de humanmetabolismresultat som har er- hållits efter oral administrering av en antiarytmiskt oral total dos om 75 mg enkainid-hydroklorid till patienter.

Biologisk aktivitet I. Antiarytmisk aktivitet med avseende på ventrikulär aryt- mi hos möss framkallad genom kloroforminhalering; ED50 är ut- tryckt i mg/kg kroppsvikt, intraperitoneal administrering; J.W. Lawson, J. Pharmacol. Expt. Ther. lâg (1968) 22.

II. Förhållandet ALDSO/ATDSO vid oral behandling av möss; ALD50 ren; ATD50 siologisk eller neurologisk störning uppträder hos hälften är den approximativa letala dosen för hälften av dju- är den approximativa lägsta dos där tecken på fy- av djuren, uttrycks i mg/kg kroppsvikt.

III.Den tid som åtgår för att plasmakoncentrationen skall un- derstiga 20 ng/ml vid oral administrering till människa av 75 mg enkainid-hydroklorid, uttrycks i timmar.

IV. Den approximativa halveringstiden i humanblodplasma ef- ter oral administrering av enkainid-hydroklorid, uttrycks i timmar. 8105538-6 Förening nr. I II III IV 89 1,7-2,8” 25-50/5-10 > 16 4-6 107 (enkainid) 5,3-15* 50-100/5-10 6 2,5-3 108 10 100/10-25 xx xx 109 10 100/25 xx xx 139 26 1.47/1s,7 - + A 9,5 250/31,3-62,5) 16 4-6 X Intervall vid olika bestämningar. xx Föreningen har ej administrerats till människa eller observerats såsom metaboliter av enkainid hos människa eller djur.

- Förekomsten i plasma efter oral administrering av en- kainid till människa är sällsynt och något värde har icke fastställts.

Resultaten ovan återspeglar en approximativt ekvivalent anti- arytmisk aktivitet för var och en av föreningarna med undan- tag av förening 89, som är något mera potent men även något mera toxisk vid administrering till möss. Förening A skiljer sig från och uppvisar de föredelarna jämfört med föreningar- na 89 och 107 att uppvisa reducerad toxicitet och en mera förlängd närvaro i blodet. Üppfinningen åskådliggörs närmare medelst följande utförings- exempel, där temperaturerna avser Celsiusgrader.

Exempel l Analysförfarande A. Extraktion av biologisk vätska. - Till 1 ml plasma eller urin i ett med skruvkork försett rör sattes 0,2 ml 0,5 M tris-HCl-buffert (2-amino-2-hydroximetyl-1,3-propandiol) med pH 8,5 och 10 ml H-butylklorid innehållande 5 volym% isopro- panol. Provet skakades i en vibratorblandare, varefter cen- trifugering skedde i syfte att separera faserna. En alikvot 8105538-6 om 9 ml av det organiska skiktet avdrogs och indunstades 7 till torrhet under kväveatmosfär och återstoden återupplös- tes i 100 Pl etanol. En alikvot om 50 pl av denna lösning injiceradvs på en kolonn för högtrycksvätskekromatografi_ B. Högtrycksvätskekromatografi (HPLC)-analys. - Man använde en kiselsyra-normalfaskolonn med måtten 3,9 mm x 30 cm i längd_och försedd med en UV-detektor med variabel våglängd inställd på 254 nm. Den använda mobila fasen utgjordes av 500 ml etanol, 30 ml vatten och 0,1 ml metansulfonsyra vid en flödeshastighet av l ml per minut. En serie standardprover innehållande 0, 25, 100 och 500 ng/ml av var och en av de för analys avsedda föreningarna framställdes under användning av poolad humanplasma. Dessa standardprover behandlades pâ ovan beskrivet sätt. Kvantifiering av detektorsvaret åstad- koms genom digital integrering eller mätning av topphöjderna.

Standardkurvan för varje komponent uppritades, varvid man av- satte den linjäraregressionenáv detektorsvaret mot koncentra- tionen av plasmastandardprovet. Koncentrationen av föreningen i provet interpolerades därefter med användning av dessa kur- VOI' .

C. Resultat. - Den relativa ordning i vilken enkainid och dess O-demetyl- och 3-metoxi-O-demetyl-metaboliter eluerades från kolonnen och deras retentionstider var följande: förening 89 - 8,3 minuter; förening A - 9,7 minuter; förening 107 - ll,4 minuter. Den sista endogena plasmakomponent som eluerades från kolonnen hade en retentionstid av 3,6 minuter och baslinjen var mycket stabil i det område där metaboliterna eluerades.

Någon interferens från endogena plasmakomponenter uppträdde så- ledes ej. Till följd av skillnader i egtraktionsegenskaper, specifika molära absorptiviteter och retentionstider för de individuella komponenterna var analysmetodens känslighet för"; var och en av dessa komponenter följande:_förening 89 - 10 ng/ml; förening A - 20 ng/ml; förening 107 - 15 ng/ml. 8105538-6 Exempe1e2 §yntes av 4-hydroxi-3-metoxi-N-(2-(2-(1-metyl-2-piperidinyl)- etyl)fenyl)bensamid (förening A, 3-metoxi-ODE) (1) Salt med slemsvra. - En lösning av 7,3 g (0,033 mol) 2- -(2-aminofenetyl)-l-metylpiperidin i 65 ml pyridin behandla- des vid isbadstemperatur med 9,3 g (0,034 mol) 4-bensyloxi- -3-metoxibensoylklorid i 30 ml tetrahydrofuran. Reaktions- blandningen omrördes l timme vid rumstemperatur och därefter avlägsnades flyktigt material genom koncentrering i vakuum, varvid man erhöll en olja. Denna upplöstes i kloroform, tvät- tades med en utspädd vattenlösning av natriumhydroxid, vat- ten och saltlösning och torkades därefter över magnesiumsul- fat. Den torkade lösningen behandlades med aktivt kol och koncentrerades i vakuum till en olja med vikten 10,23 g, som visade sig innehålla endast en komponent vid tunnskiktskro- matografering. Detta material upplöstes därefter i 100 ml ab- solut etanol och reducerades katalytiskt i en lågtryckhydre- ringsapparat över 2 g 10% palladium på kol vid ett övertryck av 4,2 kg/cmz till dess en molär andel väte hade absorberats.

Katalysatorn avlägsnades genom filtrering och lösningsmedlet avdestillerades i vakuum, varvid man erhöll produkten i form av den fria basen som ett skumliknande fast material. Omvand- ling av mukatsaltet åstadkomms genom triturering av återsto- den med varm hexan, varvid man erhöll 5,3 g av ett granulärt fast material. Dêtsistnämnda upplöstes i varm absolut etanol och behandlades med 0,45 molära ekvivalenter slemsyra för er- hållande av hemimukatsaltet, som omkristalliserades ur en blandning av absolut etanol och etylacetat; smältpunkt 110- -16s°.

Analys: C 62,58; H 6,89; N 5,75; H20 2,18. Sammansättningen motsvarade monohydratet av hemimukatsaltet.

IR: 760, 1290, 1450, 1505, 1605, 1635, 1770, 2940 och 3400 cm"1. 8105538-6 HNMR (DMS0-d6): 1,55 (10, m), 2,35 (3, s), 2,65 (3, m), 3,84 (3, s), 4,12 (2, m), 6,88 (1, d, 8,0 Hz),-7,25 (5, m), 7,54 (1, m), 9,80 (1, bs). (2) Fri bas. - Den ovan erhållna fria basen i form av ett skumliknande fast material upplöstes i aceton och lösningen avdekanterades från olösligt material. Filtratet späddes med hexan och koncentrerades genom avdrivning av lösningsmedlet till dess ett ljusbrunfärgat fast material erhölls, som till- varatogs. Rening av en del av det ljusbrunfärgade fasta mate- rialet genom kolonnkromatografering på aluminiumoxid under an- vändning av kloroform innehållande 5 volym% metanol för fram- kallning gav ett material med smältpunkten 135-1360, som vid analys icke gick att skilja från den ursprungliga produkten.

Analys: C 71,78; H 7,68; N 7,48.

IR: 760, 1215, 1290, 1450, 1505, 1585, 1640 och 2940 cm_1.

NMR (CDC13): 1,20 (6, m), 1,90 (4, m), 2,22 (3, s), 2,70 (3, m), 3,90 (3, S), 6,00 (1, bs), 6,89 (1, d, 8,2 Hz), 7,22 (4, m), 7,52 (1, d, 1,8 Hz), 8,08 (1, m), 1,48 (1, bs).

HNMR-spektrumet för detta material var identiskt med spektrumet för den metabolit som isolerades från plasma- och urinprover medelst ovan beskrivna HPLC-analys.

Föreningen enligt föreliggande uppfinning och dess farmaceu- tiskt godtagbara salter kan användas för terapeutiska ändamål och i synnerhet för behandling av hjärtarytmi på samma sätt (och med samma doseringar som för enkainid. Det är lämpligt att dosera föreningen med längre intervall än vad som krävs med enkainid, såsom återspeglas av de relativa plasmahalve- ringstiderna för de två föreningarna. Administrering kan ske oralt eller parenteralt innefattande intramuskulär, intraperi- . toneal, subkutan och intravenös administrering, varvid sist- nämnda administreringsform är den föredragna vad gäller de 8105538-6 parenterala formerna. För normala terapeutiska ändamål i syf- te att förhindra eller behandla arytmi föredras oral admi- nistrering. I allmänhet påbörjas behandlingen med en enhets- dos, som är mindre än den som krävs för optimal kontroll av arytmin. Därefter ökas doseringen med små tillskott till dess optimal effekt uppnås. Mindre doseringsenheter krävs i allmän- het för intravenös behandling jämfört med vad som krävs för oral behandling. Den administrerade doseringsmängden ligger företrädesvis på en effektiv nivå, där man icke får nâgra skadliga eller ogynnsamma biverkningar hos patienten.

Föreningarna administreras vanligtvis i kombination med en farmaceutisk bärare. Egenskapen och mängden av bäraren fast- ställs på grundval av det valda administreringssättet och på grundval av normal farmaceutisk praxis. Föreningarna kan ad- ministreras oralt i form av tabletter, belagda tabletter el- ler kapslar innehållande excipienter såsom stärkelse, laktos, socker, olika farmaceutiska leror, gelatin, stearinsyra eller salter därav, vegetabiliska fetter eller oljor, gummin, gly- koler och andra kända excipienter. För parenteral administre- ring föredras sterila lösningar.

Det normala doseringsintervallet är 0,01-20 mg/kg kroppsvikt av det för behandling avsedda däggdjuret. Fasta doseringsen- heter innehållande l-500 mg och företrädesvis ä-100 mg av den aktiva bestândsdelen föredras.

Exempel 3 Farmaceutiska beredningar Föreningarna enligt föreliggande uppfinning bereddes med far- makologiskt godtagbara bärare för erhållande av användbara kompositioner enligt uppfinningen. Typiska farmaceutiska kom- positioner var följande: 8105538-6 A. Tabletter Material Mängd Förening A (exempel 2), såsom bas 50,0 g Magnesiumstearat 1,3 g Majsstärkelse 0,4 g Förgelatinerad majsstärkelse 1,3 g Laktos l85,0 g Materialen ovan blandades i en dubbelmantlad blandare och granulerades därefter och pressades till tabletter med en vikt om 250 mg vardera. Varje tablett innehöll 50 mg aktiv beståndsdel. Tabletten kunde förses med skåror för erhållan- de av en fyrdelad tablett, så att en dos om 12,5 mg aktiv be- ståndsdel lätt kunde erhållas.

B. Kapslar Material 0 Mängd Förening A (exempel 2), såsom bas l25,0 mg Lakmš 146 , o mg Magnesiumstearat _ 4,0 mg Materialen ovan blandades i en dubbelmantlad blandare och fylldes därefter på hårda gelatinkapslar nummer l. Varje kap- sel innehöll 125 mg aktiv beståndsdel.

C. Lösning för intravenös administrering En steril lösning lämplig för intravenös injektion framställ- des genom att man upplöste 10,0 g av förening A (exempel 2) i form av basen i en minsta möjliga mängd 0,5 N klorvätesyra.

Denna lösning inställdes på pH 4,3 med 0,1 N natriumhydroxid och späddes till en total volym om 1000 ml med fysiologisk salt- lösning. Lösningen steriliserades genom att den fick passera _ett bakteriologiskt filter och tappades aseptiekt på sterila ampuller med volymen 10 ml. Varje ml lösning innehöll 10 mg aktiv beståndsdel.

Claims (4)

10 15 20 25 11 8105538-6 PATENTKRAV

1. 4-hydroxi~3-metoxi-N-(2-(2-(1-metyl-2-piperidinyl)etyl)- fenyl)bensamid och farmaceutiskt godtagbara syraadditions- salter därav.

2. 4-hydroxi-3-metoxi-N-(2-(2-(1-metyl-2-piperidinyl)etyl)- fenyl)bensamid-hemimukat enligt krav 1. -

3. Farmaceutisk komposition med antiarytmisk aktivitet, i doseringsenhetsform lämplig för systemisk administrering till ett däggdjur, därav, att den innefattar en farmaceutisk bärare och 1-500 mg av en k ä n n e t e c k n a d förening enligt krav 1.

4. Förfarande för framställning av 4-hydroxi-3-metoxi-N-(2- 4(2-(1-metyl-2-piperidinyl)etyl)fenyl)bensamid med formeln CHZCHZ H0 CONH t" 3 H3C0 eller ett hemimukatsalt därav enligt krav 1, k ä n n e - t e c k n a t därav, att man omsätter 2-(2-aminofenetyl)- -1-metylpiperidin med 4-bensyloxi-3-metoxibensoylklorid, därefter katalytiskt debensylerar den erhållna produkten och om så önskas framställer hemimukatsaltet därav.