JP2694321B2 - インターロイキン−１阻害剤 - Google Patents
インターロイキン−１阻害剤Info
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Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明はインターロイキン−１阻
害剤に関する。
害剤に関する。
【０００２】
【従来の技術及びその問題点】第２回国際リンホカイン
ワークショップにおいて、かってリンパ球活性化因子
（Ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅ Ａｃｔｉｖａｔｉｎｇ Ｆａ
ｃｔｏｒ；ＬＡＦ）、マイトジェニックプロテイン（Ｍ
ｉｔｏｇｅｎｉｃ Ｐｒｏｔｅｉｎ）、ヘルパーピーク
−１（Ｈｅｌｐｅｒ ｐｅａｋ−１）、Ｔリンパ球代替
因子〔Ｔ−ｃｅｌｌ ｒｅｐｌａｃｉｎｇ ｆａｃｔｏ
ｒ III（ＴＲＦ−III ）、Ｔ−ｃｅｌｌｒｅｐｌａｃｉ
ｎｇ ｆａｃｔｏｒ ｍａｃｒｏｐｈａｇｅ（ＴＲＦ
Ｍ）〕、Ｂセル アクチベーティング ファクター（Ｂ
−ｃｅｌｌ ａｃｔｉｖａｔｉｎｇｆａｃｔｏｒ）、Ｂ
リンパ球分化因子（Ｂ−ｃｅｌｌ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ
ｉａｔｉｏｎ ｆａｃｔｏｒ）等の色々な呼称で報告さ
れてきた生理活性物質は、いずれもインターロイキン１
（以下「ＩＬ−１」という）なる呼称に統一されること
が決定された〔Ｃｅｌｌｕｌａｒ Ｉｍｍｕｎｏｌ．，
４８，４３３−４３６（１９７９）〕。この決定は、上
記各生理活性物質は相互に別々の物質として区別でき
ず、それぞれの生理活性を異なる角度から把えて表現し
ているにすぎないとの理由に基づいている。
ワークショップにおいて、かってリンパ球活性化因子
（Ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅ Ａｃｔｉｖａｔｉｎｇ Ｆａ
ｃｔｏｒ；ＬＡＦ）、マイトジェニックプロテイン（Ｍ
ｉｔｏｇｅｎｉｃ Ｐｒｏｔｅｉｎ）、ヘルパーピーク
−１（Ｈｅｌｐｅｒ ｐｅａｋ−１）、Ｔリンパ球代替
因子〔Ｔ−ｃｅｌｌ ｒｅｐｌａｃｉｎｇ ｆａｃｔｏ
ｒ III（ＴＲＦ−III ）、Ｔ−ｃｅｌｌｒｅｐｌａｃｉ
ｎｇ ｆａｃｔｏｒ ｍａｃｒｏｐｈａｇｅ（ＴＲＦ
Ｍ）〕、Ｂセル アクチベーティング ファクター（Ｂ
−ｃｅｌｌ ａｃｔｉｖａｔｉｎｇｆａｃｔｏｒ）、Ｂ
リンパ球分化因子（Ｂ−ｃｅｌｌ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ
ｉａｔｉｏｎ ｆａｃｔｏｒ）等の色々な呼称で報告さ
れてきた生理活性物質は、いずれもインターロイキン１
（以下「ＩＬ−１」という）なる呼称に統一されること
が決定された〔Ｃｅｌｌｕｌａｒ Ｉｍｍｕｎｏｌ．，
４８，４３３−４３６（１９７９）〕。この決定は、上
記各生理活性物質は相互に別々の物質として区別でき
ず、それぞれの生理活性を異なる角度から把えて表現し
ているにすぎないとの理由に基づいている。
【０００３】上記ＩＬ−１は、例えば感染や炎症に対す
る全身的な生体反応を誘起、伝達する重要な生体物質と
して知られており、またそれ自体強い抗腫瘍活性を有す
るものである〔Ｈｉｒａｉ，Ｙ．ｅｔ ａｌ．：“Ｇａ
ｎｎ Ｍｏｎｏｇｒａｐｈｏｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ
ｅａｒｃｈ”， Ｊａｐａｎ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ
Ｓｏｃｉｅｔｉｅｓ Ｐｒｅｓｓ，Ｔｏｋｙｏ（１９８
８）〕が、同時に発熱、白血球数の増加、リンパ球の活
性化、肝臓での急性期蛋白質の生合成誘導等、炎症時の
生体に見られる反応を誘起することが認められている
〔Ｄｉｎａｒｅｌｌｏ，Ｃ．Ａ：Ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉ
ｎ−１；Ｒｅｖ．Ｉｎｆｅｃｔ．Ｄｅｓ．，６．，５１
−９５（１９８４），Ｋｌｕｇｅｒ，Ｍ．Ｊ．，Ｏｐｐ
ｅｎｈｅｉｍ，Ｊ．Ｊ．＆Ｐｏｗａｎｄａ，Ｍ．Ｃ．；
Ｔｈｅ Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃ，Ｍｅｔａｂｏｌｉｃ
ａｎｄ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃ Ａｃｔｉｏｎｓ
ｏｆ ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−１；Ａｌａｎ Ｒ．Ｌ
ｉｓｓ，Ｉｎｃ．，ＮｅｗＹｏｒｋ（１９８５）〕。
る全身的な生体反応を誘起、伝達する重要な生体物質と
して知られており、またそれ自体強い抗腫瘍活性を有す
るものである〔Ｈｉｒａｉ，Ｙ．ｅｔ ａｌ．：“Ｇａ
ｎｎ Ｍｏｎｏｇｒａｐｈｏｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ
ｅａｒｃｈ”， Ｊａｐａｎ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ
Ｓｏｃｉｅｔｉｅｓ Ｐｒｅｓｓ，Ｔｏｋｙｏ（１９８
８）〕が、同時に発熱、白血球数の増加、リンパ球の活
性化、肝臓での急性期蛋白質の生合成誘導等、炎症時の
生体に見られる反応を誘起することが認められている
〔Ｄｉｎａｒｅｌｌｏ，Ｃ．Ａ：Ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉ
ｎ−１；Ｒｅｖ．Ｉｎｆｅｃｔ．Ｄｅｓ．，６．，５１
−９５（１９８４），Ｋｌｕｇｅｒ，Ｍ．Ｊ．，Ｏｐｐ
ｅｎｈｅｉｍ，Ｊ．Ｊ．＆Ｐｏｗａｎｄａ，Ｍ．Ｃ．；
Ｔｈｅ Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃ，Ｍｅｔａｂｏｌｉｃ
ａｎｄ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃ Ａｃｔｉｏｎｓ
ｏｆ ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−１；Ａｌａｎ Ｒ．Ｌ
ｉｓｓ，Ｉｎｃ．，ＮｅｗＹｏｒｋ（１９８５）〕。
【０００４】また、ＩＬ−１の生物作用は多様であり、
生体の恒常性維持に重要な生体物質であると考えられて
いるが、もしＩＬ−１の産生調節機能に異常が発生し、
ＩＬ−１の産生が亢進し、過剰に生産される状態になっ
た場合、種々の疾患の原因となることが考えられる。例
えば、慢性関節リウマチでは、関節滑膜の炎症度と骨破
壊度及び滑膜組織のＨＬＡ−ＤＲ抗原の発現度合の間に
強い相関性が認められると報告されている〔Ｍｉｙａｓ
ａｋａ，Ｎ．，Ｓａｔｏ．Ｋ．，Ｇｏｔｏ，Ｍ．，Ｓａ
ｓａｎｏ．Ｍ．，Ｎａｔｓｕｙａｍａ，Ｍ．，Ｉｎｏｕ
ｅ，Ｋ． ａｎｄ Ｎｉｓｈｉｏｋａ，Ｋ．：Ａｕｇｍ
ｅｎｔｅｄ ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−１ ｐｒｏｄｕ
ｃｔｉｏｎ ａｎｄ ＨＬＡ−ＤＲ ｅｘｐｒｅｓｓｉ
ｏｎ ｉｎ ｔｈｅ ｓｙｎｏｖｉｕｍ ｏｆ ｒｈｅ
ｕｍａｔｏｉｄ ａｒｔｈｒｉｔｉｓ ｐａｔｉｅｎ
ｔ；Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｈｅｕｍ．，３１，
（４），４７６−４８０（１９８８）〕。
生体の恒常性維持に重要な生体物質であると考えられて
いるが、もしＩＬ−１の産生調節機能に異常が発生し、
ＩＬ−１の産生が亢進し、過剰に生産される状態になっ
た場合、種々の疾患の原因となることが考えられる。例
えば、慢性関節リウマチでは、関節滑膜の炎症度と骨破
壊度及び滑膜組織のＨＬＡ−ＤＲ抗原の発現度合の間に
強い相関性が認められると報告されている〔Ｍｉｙａｓ
ａｋａ，Ｎ．，Ｓａｔｏ．Ｋ．，Ｇｏｔｏ，Ｍ．，Ｓａ
ｓａｎｏ．Ｍ．，Ｎａｔｓｕｙａｍａ，Ｍ．，Ｉｎｏｕ
ｅ，Ｋ． ａｎｄ Ｎｉｓｈｉｏｋａ，Ｋ．：Ａｕｇｍ
ｅｎｔｅｄ ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−１ ｐｒｏｄｕ
ｃｔｉｏｎ ａｎｄ ＨＬＡ−ＤＲ ｅｘｐｒｅｓｓｉ
ｏｎ ｉｎ ｔｈｅ ｓｙｎｏｖｉｕｍ ｏｆ ｒｈｅ
ｕｍａｔｏｉｄ ａｒｔｈｒｉｔｉｓ ｐａｔｉｅｎ
ｔ；Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｈｅｕｍ．，３１，
（４），４７６−４８０（１９８８）〕。
【０００５】従って、細胞からの過剰なＩＬ−１遊離を
阻害すればＩＬ−１が関与する種々の生理作用をブロッ
クすることができると考えられる。
阻害すればＩＬ−１が関与する種々の生理作用をブロッ
クすることができると考えられる。
【０００６】現在、慢性炎症性疾患の治療剤として、グ
ルココルチコイドホルモンが用いられており、その作用
の一部はＩＬ−１の産生抑制にあることが知られている
〔Ｌｅｗ，Ｗ．，Ｏｐｐｅｎｈｅｉｍ，Ｊ．Ｊ．＆Ｍａ
ｔｓｕｓｈｉｍａ，Ｋ．；Ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ｔ
ｈｅ ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ＩＬ−１αａｎ
ｄ ＩＬ−１β Ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｉｎ ｈｕｍ
ａｎ ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ ｂｌｏｏｄ ｍｏｎｏｎ
ｕｃｌｅａｒ ａｄｈｅｒｅｎｔ ｃｅｌｌｓ ｂｙ
ａ ｇｌｕｃｏｃｏｒｔｉｃｏｉｄ ｈｏｒｍｏｎｅ；
Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１４０，（６），１８９５−１
９０２（１９８８）〕が、該グルココルチコイドは、そ
の多様な生理作用より、種々の危篤な副作用を惹起する
不利があることが知られている。
ルココルチコイドホルモンが用いられており、その作用
の一部はＩＬ−１の産生抑制にあることが知られている
〔Ｌｅｗ，Ｗ．，Ｏｐｐｅｎｈｅｉｍ，Ｊ．Ｊ．＆Ｍａ
ｔｓｕｓｈｉｍａ，Ｋ．；Ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ｔ
ｈｅ ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ＩＬ−１αａｎ
ｄ ＩＬ−１β Ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｉｎ ｈｕｍ
ａｎ ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ ｂｌｏｏｄ ｍｏｎｏｎ
ｕｃｌｅａｒ ａｄｈｅｒｅｎｔ ｃｅｌｌｓ ｂｙ
ａ ｇｌｕｃｏｃｏｒｔｉｃｏｉｄ ｈｏｒｍｏｎｅ；
Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１４０，（６），１８９５−１
９０２（１９８８）〕が、該グルココルチコイドは、そ
の多様な生理作用より、種々の危篤な副作用を惹起する
不利があることが知られている。
【０００７】従って、医薬品業界ではグルココルチコイ
ドに見られる如き副作用がなく、他の毒性や副作用の面
でも安全性に優れ、しかも選択性の高い新しい物質が、
殊に慢性関節リウマチ、乾癬、自己免疫疾患等の慢性炎
症疾患の治療分野で望まれているのが現状である。
ドに見られる如き副作用がなく、他の毒性や副作用の面
でも安全性に優れ、しかも選択性の高い新しい物質が、
殊に慢性関節リウマチ、乾癬、自己免疫疾患等の慢性炎
症疾患の治療分野で望まれているのが現状である。
【０００８】一方、一般式（１）
【０００９】
【化５】
【００１０】〔式中Ｒ1 及びＲ2 はそれぞれ低級アルキ
ル基を示す。Ｘ1 はハロゲン原子を示す。〕で表わされ
る化合物又はその塩及び一般式（２）
ル基を示す。Ｘ1 はハロゲン原子を示す。〕で表わされ
る化合物又はその塩及び一般式（２）
【００１１】
【化６】
【００１２】〔式中Ｒ3 は低級アルキル基、Ｒ4 は水酸
基を示す。Ｘ2 はハロゲン原子を示す。〕で表わされる
化合物又はその塩からなる群より選ばれたベンゾヘテロ
環化合物は、特開平１−２３０５５８号公報や特開昭５
７−８１４８６号公報に記載されている公知の化合物で
あり、それらが抗菌剤として有用であることも知られて
いる。
基を示す。Ｘ2 はハロゲン原子を示す。〕で表わされる
化合物又はその塩からなる群より選ばれたベンゾヘテロ
環化合物は、特開平１−２３０５５８号公報や特開昭５
７−８１４８６号公報に記載されている公知の化合物で
あり、それらが抗菌剤として有用であることも知られて
いる。
【００１３】
【問題点を解決するための手段】本発明者らは、新しい
インターロイキン−１阻害剤を開発すべく種々研究を重
ねる内に、上記一般式（１）又は（２）で表わされるベ
ンゾヘテロ環化合物、殊に７−（３−メチル−１−ピペ
ラジニル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−５−
メチル−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−
カルボン酸又はその塩及び９−フルオロ−８−（４−ヒ
ドロキシ−１−ピペリジニル）−５−メチル−６，７−
ジヒドロ−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ〔ｊｉ〕キ
ノリジン−２−カルボン酸又はその塩がＩＬ−１阻害剤
として好適に使用される化合物になり得ることを見い出
し、ここに本発明を完成するに至った。
インターロイキン−１阻害剤を開発すべく種々研究を重
ねる内に、上記一般式（１）又は（２）で表わされるベ
ンゾヘテロ環化合物、殊に７−（３−メチル−１−ピペ
ラジニル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−５−
メチル−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−
カルボン酸又はその塩及び９−フルオロ−８−（４−ヒ
ドロキシ−１−ピペリジニル）−５−メチル−６，７−
ジヒドロ−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ〔ｊｉ〕キ
ノリジン−２−カルボン酸又はその塩がＩＬ−１阻害剤
として好適に使用される化合物になり得ることを見い出
し、ここに本発明を完成するに至った。
【００１４】本発明のＩＬ−１阻害剤は、ＩＬ−１遊離
異常に伴う各種疾患、例えば腎炎、血管炎、炎症性腸疾
患（潰瘍性大腸炎、クローン病等）等の自己免疫疾患、
慢性関節リウマチ、変形性関節症、乾癬、強皮病、ベー
チェット病、痛風等のリウマチ性疾患、歯周囲炎、ブド
ウ膜炎、中耳炎等の歯科・眼科・耳鼻科における炎症性
疾患、敗血症等の局所及び全身性感染症に伴う炎症、喘
息等のアレルギー性疾患、骨粗鬆症、子宮内膜症1)、慢
性肉芽腫症、ホジキン病、急性及び慢性の骨髄性白血
病、対宿主性移植片病、糖尿病2)、川崎病3)等の予防及
び治療に好適に使用され得る。
異常に伴う各種疾患、例えば腎炎、血管炎、炎症性腸疾
患（潰瘍性大腸炎、クローン病等）等の自己免疫疾患、
慢性関節リウマチ、変形性関節症、乾癬、強皮病、ベー
チェット病、痛風等のリウマチ性疾患、歯周囲炎、ブド
ウ膜炎、中耳炎等の歯科・眼科・耳鼻科における炎症性
疾患、敗血症等の局所及び全身性感染症に伴う炎症、喘
息等のアレルギー性疾患、骨粗鬆症、子宮内膜症1)、慢
性肉芽腫症、ホジキン病、急性及び慢性の骨髄性白血
病、対宿主性移植片病、糖尿病2)、川崎病3)等の予防及
び治療に好適に使用され得る。
【００１５】1)：Ｆｕｋｉｈ Ｈ．ｅｔ．ａｌ．，Ｆｅ
ｒｔｉｌ．Ｓｔｅｒｌ．，４７，ｐ２１３（１９８７） 2)：Ｄａｙｅｒ Ｍｅｔｒｏｚ Ｍ．−Ｄ．，Ｅｕｒ．
Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，２２（Ｎｏ．４），ｐ
２，Ａ５０（１９９２） 3)：Ｌｅｕｎｇ Ｄ．Ｙ．Ｍ．ｅｔ．ａｌ．，Ｊ．Ｅｘ
ｐ．Ｍｅｄ．，１６４，ｐ１９５８（１９８６） 上記一般式（１）及び（２）において示される各基は、
より具体的には、それぞれ次の通りである。
ｒｔｉｌ．Ｓｔｅｒｌ．，４７，ｐ２１３（１９８７） 2)：Ｄａｙｅｒ Ｍｅｔｒｏｚ Ｍ．−Ｄ．，Ｅｕｒ．
Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，２２（Ｎｏ．４），ｐ
２，Ａ５０（１９９２） 3)：Ｌｅｕｎｇ Ｄ．Ｙ．Ｍ．ｅｔ．ａｌ．，Ｊ．Ｅｘ
ｐ．Ｍｅｄ．，１６４，ｐ１９５８（１９８６） 上記一般式（１）及び（２）において示される各基は、
より具体的には、それぞれ次の通りである。
【００１６】低級アルキル基としては、例えばメチル、
エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−
ブチル、ペンチル、ヘキシル基等の炭素数１〜６の直鎖
状又は分枝鎖状アルキル基を例示できる。
エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−
ブチル、ペンチル、ヘキシル基等の炭素数１〜６の直鎖
状又は分枝鎖状アルキル基を例示できる。
【００１７】ハロゲン原子としては、例えば弗素原子、
塩素原子、臭素原子及び沃素原子が挙げられる。
塩素原子、臭素原子及び沃素原子が挙げられる。
【００１８】本発明で有効成分として用いられる一般式
（１）の化合物及び一般式（２）の化合物の内、酸性基
を有する化合物は、薬理的に許容し得る塩基性化合物と
塩を形成し得る。斯かる塩基性化合物としては、例えば
水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、
水酸化カルシウム等の金属水酸化物、炭酸ナトリウム、
炭酸水素ナトリウム等のアルカリ金属炭酸塩又は重炭酸
塩、ナトリウムメチラート、カリウムエチラート等のア
ルカリ金属アルコラート等を例示できる。また、本発明
において有効成分とする一般式（１）の化合物及び一般
式（２）の化合物中、塩基性基を有する化合物は、通常
の薬理的に許容される酸と容易に塩を形成し得る。斯か
る酸としては、例えば硫酸、硝酸、塩酸、臭化水素酸等
の無機酸、酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、エタンスル
ホン酸、シュウ酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、
安息香酸等の有機酸等を例示できる。
（１）の化合物及び一般式（２）の化合物の内、酸性基
を有する化合物は、薬理的に許容し得る塩基性化合物と
塩を形成し得る。斯かる塩基性化合物としては、例えば
水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、
水酸化カルシウム等の金属水酸化物、炭酸ナトリウム、
炭酸水素ナトリウム等のアルカリ金属炭酸塩又は重炭酸
塩、ナトリウムメチラート、カリウムエチラート等のア
ルカリ金属アルコラート等を例示できる。また、本発明
において有効成分とする一般式（１）の化合物及び一般
式（２）の化合物中、塩基性基を有する化合物は、通常
の薬理的に許容される酸と容易に塩を形成し得る。斯か
る酸としては、例えば硫酸、硝酸、塩酸、臭化水素酸等
の無機酸、酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、エタンスル
ホン酸、シュウ酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、
安息香酸等の有機酸等を例示できる。
【００１９】上記一般式（１）及び／又は（２）の化合
物（以下「本発明化合物」という）は、そのままでもし
くは慣用される医薬製剤担体を用いて一般的な医薬製剤
組成物の形態として、ヒト及びその他の動物に投与する
ことができる。上記医薬製剤担体、製剤形態（投与単位
形態）、その調製、その投与経路等は、通常の医薬製剤
のそれらと同様のものとすることができる。即ち、上記
医薬製剤としては、本発明化合物の有効量を含有する錠
剤、丸剤、散剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤、カプセ
ル剤、坐剤、注射剤（液剤、懸濁剤）等が挙げられる。
上記各種形態の製剤は、いずれも常法に従い調製され、
その際用いられる担体も慣用される各種のものでよい。
例えば錠剤は、本発明化合物を有効成分として、これを
ゼラチン、デンプン、乳糖、ステアリン酸マグネシウ
ム、滑石、アラビアゴム等の賦形剤と混合して賦形され
る。カプセル剤は上記有効成分を、不活性な製剤充填剤
もしくは稀釈剤と混合し、硬質ゼラチンカプセル、軟質
カプセル等に充填して調製される。注射剤等の非径口投
与剤は、有効成分としての本発明化合物を滅菌した液体
担体に溶解乃至懸濁させて製造され、その際用いられる
好ましい液体担体は水及び生理食塩水であり、調製され
る注射剤等には更に通常の溶解補助剤、緩衝剤、無痛化
剤等を添加することもできる。更に、上記各種形態の医
薬製剤中には、必要に応じて着色剤、保存剤、香料、風
味剤、甘味剤等や他の医薬品を含有させることもでき
る。
物（以下「本発明化合物」という）は、そのままでもし
くは慣用される医薬製剤担体を用いて一般的な医薬製剤
組成物の形態として、ヒト及びその他の動物に投与する
ことができる。上記医薬製剤担体、製剤形態（投与単位
形態）、その調製、その投与経路等は、通常の医薬製剤
のそれらと同様のものとすることができる。即ち、上記
医薬製剤としては、本発明化合物の有効量を含有する錠
剤、丸剤、散剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤、カプセ
ル剤、坐剤、注射剤（液剤、懸濁剤）等が挙げられる。
上記各種形態の製剤は、いずれも常法に従い調製され、
その際用いられる担体も慣用される各種のものでよい。
例えば錠剤は、本発明化合物を有効成分として、これを
ゼラチン、デンプン、乳糖、ステアリン酸マグネシウ
ム、滑石、アラビアゴム等の賦形剤と混合して賦形され
る。カプセル剤は上記有効成分を、不活性な製剤充填剤
もしくは稀釈剤と混合し、硬質ゼラチンカプセル、軟質
カプセル等に充填して調製される。注射剤等の非径口投
与剤は、有効成分としての本発明化合物を滅菌した液体
担体に溶解乃至懸濁させて製造され、その際用いられる
好ましい液体担体は水及び生理食塩水であり、調製され
る注射剤等には更に通常の溶解補助剤、緩衝剤、無痛化
剤等を添加することもできる。更に、上記各種形態の医
薬製剤中には、必要に応じて着色剤、保存剤、香料、風
味剤、甘味剤等や他の医薬品を含有させることもでき
る。
【００２０】上記医薬製剤中に有効成分として含有され
るべき本発明化合物の量は、特に限定されず広範囲から
適宜選択できるが、通常全医薬製剤組成物中に１〜７０
重量％程度、好ましくは１〜３０重量％程度とするのが
よい。
るべき本発明化合物の量は、特に限定されず広範囲から
適宜選択できるが、通常全医薬製剤組成物中に１〜７０
重量％程度、好ましくは１〜３０重量％程度とするのが
よい。
【００２１】上記で調製される医薬製剤の投与方法は特
に制限されず、例えば錠剤、丸剤、散剤、顆粒剤、カプ
セル剤等は経口投与され、また注射剤（液剤、懸濁剤
等）は単独で又はブドウ糖、アミノ酸等の通常の補液と
混合して静脈内投与されるか又は必要に応じて単独で筋
肉内、皮内、皮下もしくは腹腔内投与される。
に制限されず、例えば錠剤、丸剤、散剤、顆粒剤、カプ
セル剤等は経口投与され、また注射剤（液剤、懸濁剤
等）は単独で又はブドウ糖、アミノ酸等の通常の補液と
混合して静脈内投与されるか又は必要に応じて単独で筋
肉内、皮内、皮下もしくは腹腔内投与される。
【００２２】更に上記医薬製剤の投与量は、用法、患者
の年齢、性別その他の条件、疾患の程度等により適宜選
択されるが、通常有効成分である本発明化合物の量が１
日当り体重１ｋｇ当り約０．１〜１０００ｍｇ程度とす
るのがよく、該製剤は１日に１〜４回に分けて投与する
ことができる。また投与単位形態中には有効成分を約１
〜６００ｍｇ程度含有させるのがよい。
の年齢、性別その他の条件、疾患の程度等により適宜選
択されるが、通常有効成分である本発明化合物の量が１
日当り体重１ｋｇ当り約０．１〜１０００ｍｇ程度とす
るのがよく、該製剤は１日に１〜４回に分けて投与する
ことができる。また投与単位形態中には有効成分を約１
〜６００ｍｇ程度含有させるのがよい。
【００２３】
【実施例】以下、本発明を更に詳細に説明するため、本
発明のＩＬ−１阻害剤の製剤例を挙げ、次いて本発明化
合物の薬理試験例を挙げる。
発明のＩＬ−１阻害剤の製剤例を挙げ、次いて本発明化
合物の薬理試験例を挙げる。
【００２４】製剤例１ ７−（３−メチル−１−ピペラジニル）−１− シクロプロピル−６−フルオロ−５−メチル− １，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３− カルボン酸 １５０ｇ アビセル（商標名，旭化成社製） ４０ｇ コーンスターチ ３０ｇ ステアリン酸マグネシウム ２ｇ ヒドロキシプロピルメチルセルロース １０ｇ ポリエチレングリコール−６０００ ３ｇ ヒマシ油 ４０ｇ エタノール ４０ｇ 本発明有効成分化合物、アビセル、コーンスターチ及び
ステアリン酸マグネシウムを混合研摩後、糖衣Ｒ１０ｍ
ｍのキネで打錠する。得られた錠剤をヒドロキシプロピ
ルメチルセルロース、ポリエチレングリコール−６００
０、ヒマシ油及びエタノールからなるフイルムコーティ
ング剤で被覆を行ない、フイルムコーティング錠を製造
する。
ステアリン酸マグネシウムを混合研摩後、糖衣Ｒ１０ｍ
ｍのキネで打錠する。得られた錠剤をヒドロキシプロピ
ルメチルセルロース、ポリエチレングリコール−６００
０、ヒマシ油及びエタノールからなるフイルムコーティ
ング剤で被覆を行ない、フイルムコーティング錠を製造
する。
【００２５】製剤例２ ９−フルオロ−８−（４−ヒドロキシ−１− ピペリジニル）−５−メチル−６，７−ジヒドロ −１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ〔ｉｊ〕 キノリジン−２−カルボン酸 １５０ｇ クエン酸 １．０ｇ ラクトース ３３．５ｇ リン酸二カルシウム ７０．０ｇ プルロニックＦ−６８ ３０．０ｇ ラウリル硫酸ナトリウム １５．０ｇ ポリビニルピロリドン １５．０ｇ ポリエチレングリコール （カルボワックス１５００） ４．５ｇ ポリエチレングリコール （カルボワックス６０００） ４５．０ｇ コーンスターチ ３０．０ｇ 乾燥ステアリン酸ナトリウム ３．０ｇ 乾燥ステアリン酸マグネシウム ３．０ｇ エタノール 適量 本発明有効成分化合物、クエン酸、ラクトース、リン酸
二カルシウム、プルロニックＦ−６８及びラウリル硫酸
ナトリウムを混合する。
二カルシウム、プルロニックＦ−６８及びラウリル硫酸
ナトリウムを混合する。
【００２６】上記混合物をＮｏ．６０スクリーンでふる
い、ポリビニルピロリドン、カルボワックス１５００及
び同６０００を含むアルコール製溶液で湿式粒状化す
る。必要に応じてアルコールを添加して粉末をペースト
状塊にする。コーンスターチを添加し、均一な粒子が形
成されるまで混合を続ける。混合物をＮｏ．１０スクリ
ーンを通過させ、トレイに入れ、１００℃のオーブンで
１２〜１４時間乾燥する。乾燥粒子をＮｏ．１６スクリ
ーンでふるい、乾燥ラウリル硫酸ナトリウム及び乾燥ス
テアリン酸マグネシウムを加えて混合し、打錠機で所望
の形状に圧縮する。
い、ポリビニルピロリドン、カルボワックス１５００及
び同６０００を含むアルコール製溶液で湿式粒状化す
る。必要に応じてアルコールを添加して粉末をペースト
状塊にする。コーンスターチを添加し、均一な粒子が形
成されるまで混合を続ける。混合物をＮｏ．１０スクリ
ーンを通過させ、トレイに入れ、１００℃のオーブンで
１２〜１４時間乾燥する。乾燥粒子をＮｏ．１６スクリ
ーンでふるい、乾燥ラウリル硫酸ナトリウム及び乾燥ス
テアリン酸マグネシウムを加えて混合し、打錠機で所望
の形状に圧縮する。
【００２７】上記の芯部をワニスで処理し、タルクを散
布し、湿気の吸収を防止する。芯部の周囲に下塗り層を
被覆する。内服用のために充分な回数のワニス被覆を行
なう。錠剤を完全に丸く且つ平滑にするために更に下塗
り層及び平滑被覆が適用される。所望の色合いが得られ
るまで着色被覆を行なう。乾燥後、被覆錠剤を磨いて均
一な光沢の錠剤にする。
布し、湿気の吸収を防止する。芯部の周囲に下塗り層を
被覆する。内服用のために充分な回数のワニス被覆を行
なう。錠剤を完全に丸く且つ平滑にするために更に下塗
り層及び平滑被覆が適用される。所望の色合いが得られ
るまで着色被覆を行なう。乾燥後、被覆錠剤を磨いて均
一な光沢の錠剤にする。
【００２８】薬理試験 ＲＰＭＩ−１６４０培地（ペニシリン１００単位／ｍ
ｌ、ストレプトマイシン０．１μｇ／ｍｌを含む）に１
０％健常人末梢血（ヘパリン添加）、試験化合物及びリ
ポポリサッカライド（ＬＰＳ、３．３μｇ／ｍｌ）を加
え、５％ＣＯ2 を含有するインキュベーター内で、３７
℃、１８〜２４時間培養し、この培養上清を遠心操作に
て回収した。
ｌ、ストレプトマイシン０．１μｇ／ｍｌを含む）に１
０％健常人末梢血（ヘパリン添加）、試験化合物及びリ
ポポリサッカライド（ＬＰＳ、３．３μｇ／ｍｌ）を加
え、５％ＣＯ2 を含有するインキュベーター内で、３７
℃、１８〜２４時間培養し、この培養上清を遠心操作に
て回収した。
【００２９】ＬＰＳ刺激によって細胞から遊離されたＩ
Ｌ−１α及びＩＬ−１βの測定は酵素免疫測定法（ＥＩ
Ａ）を用いた。即ち、ＩＬ−１α又はＩＬ−１βに対す
るマウスモノクローナル抗体を固相化しブロッキング処
理をしたＥＩＡ用９６穴プレートに、試料を加え反応さ
せた。反応後洗浄し、次にＩＬ−１α又はＩＬ−１βに
対するウサギポリクローナル抗体を加え更に反応させ
た。プレートを洗浄後、ホースラディシュ パーオキシ
ダーゼ〔ｈｏｒｓｅｒａｄｉｓｈ ｐｅｒｏｘｉｄａｓ
ｅ（ＰＯＤ）〕標識抗ウサギグロブリンを加え反応させ
た。未結合ＰＯＤ標識抗ウサギグロブリンを洗浄除去
し、基質溶液（オルトフェニレンジアミン及び過酸化水
素）を添加して反応後、４９２ｎｍでの吸光度を測定
し、ＩＬ−１α及びＩＬ−１βの量を各々標準曲線より
求めた。ＩＬ−１遊離抑制率（％）は次式で求めた。
Ｌ−１α及びＩＬ−１βの測定は酵素免疫測定法（ＥＩ
Ａ）を用いた。即ち、ＩＬ−１α又はＩＬ−１βに対す
るマウスモノクローナル抗体を固相化しブロッキング処
理をしたＥＩＡ用９６穴プレートに、試料を加え反応さ
せた。反応後洗浄し、次にＩＬ−１α又はＩＬ−１βに
対するウサギポリクローナル抗体を加え更に反応させ
た。プレートを洗浄後、ホースラディシュ パーオキシ
ダーゼ〔ｈｏｒｓｅｒａｄｉｓｈ ｐｅｒｏｘｉｄａｓ
ｅ（ＰＯＤ）〕標識抗ウサギグロブリンを加え反応させ
た。未結合ＰＯＤ標識抗ウサギグロブリンを洗浄除去
し、基質溶液（オルトフェニレンジアミン及び過酸化水
素）を添加して反応後、４９２ｎｍでの吸光度を測定
し、ＩＬ−１α及びＩＬ−１βの量を各々標準曲線より
求めた。ＩＬ−１遊離抑制率（％）は次式で求めた。
【００３０】 ＩＬ−１遊離抑制率（％）＝１００×（１−Ｔ÷Ｃ） 但しＴは試験化合物を加えた培養上清中のＩＬ−１量
を、Ｃは溶媒を加えた培養上清中のＩＬ−１量を示す。
を、Ｃは溶媒を加えた培養上清中のＩＬ−１量を示す。
【００３１】試験化合物： １．７−（３−メチル−１−ピペラジニル）−１−シク
ロプロピル−６−フルオロ−５−メチル−１，４−ジヒ
ドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸 ２．９−フルオロ−８−（４−ヒドロキシ−１−ピペリ
ジニル）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−１−オキソ
−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ〔ｊｉ〕キノリジン−２−カルボ
ン酸 結果を表１に示す。
ロプロピル−６−フルオロ−５−メチル−１，４−ジヒ
ドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸 ２．９−フルオロ−８−（４−ヒドロキシ−１−ピペリ
ジニル）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−１−オキソ
−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ〔ｊｉ〕キノリジン−２−カルボ
ン酸 結果を表１に示す。
【００３２】
【表１】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 // Ｃ０７Ｄ 401/04 ２４１ Ｃ０７Ｄ 401/04 ２４１ 455/04 455/04
Claims (8)
- 【請求項１】 一般式 【化１】 〔式中Ｒ1 及びＲ2 はそれぞれ低級アルキル基を示す。
Ｘ1 はハロゲン原子を示す。〕で表わされる化合物又は
その塩、及び一般式 【化２】 〔式中Ｒ3 は低級アルキル基を示す。Ｒ4 は水酸基を示
す。Ｘ2 はハロゲン原子を示す。〕で表わされる化合物
又はその塩からなる群より選ばれたベンゾヘテロ環化合
物の少くとも１種を有効成分として含有するインターロ
イキン−１阻害剤。 - 【請求項２】 一般式 【化３】 〔式中Ｒ 1 及びＲ 2 はそれぞれ低級アルキル基を示す。
Ｘ 1 はハロゲン原子を示す。〕で表わされる化合物及び
その塩からなる群より選ばれたベンゾヘテロ環化合物の
少くとも１種を有効成分として含有する請求項１に記載
のインターロイキン−１阻害剤。 - 【請求項３】 一般式 【化４】 〔式中Ｒ 3 は低級アルキル基を示す。Ｒ 4 は水酸基を示
す。Ｘ 2 はハロゲン原子を示す。〕で表わされる化合物
及びその塩からなる群より選ばれたベンゾヘテロ環化合
物の少くとも１種を有効成分として含有する請求項１に
記載のインターロイキン−１阻害剤。 - 【請求項４】 請求項２及び請求項３に記載のベンゾヘ
テロ環化合物の少くとも１種を有効成分として含有する
インターロイキン−１遊離異常に伴う疾患の治療剤。 - 【請求項５】 インターロイキン−１遊離異常に伴う疾
患が自己免疫疾患、リウマチ性疾患、局所及び全身性感
染症に伴う炎症、アレルギー性疾患、骨粗鬆症、子宮内
膜症、慢性肉芽腫症、ホジキン病、急性及び慢性の骨髄
性白血病、対宿主性移植片病、糖尿病又は川崎病である
請求項４に記載の治療剤。 - 【請求項６】 インターロイキン−１遊離異常に伴う疾
患が自己免疫疾患又はリウマチ性疾患である請求項４に
記載の治療剤。 - 【請求項７】 有効成分が７−（３−メチル−１−ピペ
ラジニル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−５−
メチル−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−
カルボン酸又はその塩である請求項２、請求項４、請求
項５又は請求項６に記載の治療剤。 - 【請求項８】 有効成分が９−フルオロ−８−（４−ヒ
ドロキシ−１−ピペリジニル）−５−メチル−６，７−
ジヒドロ−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ〔ｉｊ〕キ
ノリジン−２−カルボン酸又はその塩である請求項３、
請求項４、請求項５又は請求項６に記載の治療剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP6039422A JP2694321B2 (ja) | 1993-03-10 | 1994-03-10 | インターロイキン−１阻害剤 |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP4850193 | 1993-03-10 | ||
| JP5-48501 | 1993-03-10 | ||
| JP6039422A JP2694321B2 (ja) | 1993-03-10 | 1994-03-10 | インターロイキン−１阻害剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH06316521A JPH06316521A (ja) | 1994-11-15 |
| JP2694321B2 true JP2694321B2 (ja) | 1997-12-24 |
Family
ID=26378803
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP6039422A Expired - Lifetime JP2694321B2 (ja) | 1993-03-10 | 1994-03-10 | インターロイキン−１阻害剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2694321B2 (ja) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AT412785B (de) * | 2003-12-04 | 2005-07-25 | Kungl Andreas J Dr | Gag-bindungsproteine |
-
1994
- 1994-03-10 JP JP6039422A patent/JP2694321B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH06316521A (ja) | 1994-11-15 |
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