JPH11228415A - Ｉｌ−１産生抑制剤 - Google Patents
Ｉｌ−１産生抑制剤Info
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- JPH11228415A JPH11228415A JP10342651A JP34265198A JPH11228415A JP H11228415 A JPH11228415 A JP H11228415A JP 10342651 A JP10342651 A JP 10342651A JP 34265198 A JP34265198 A JP 34265198A JP H11228415 A JPH11228415 A JP H11228415A
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- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
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- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
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- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Abstract
(57)【要約】
【課題】 各種炎症疾患、骨粗鬆症、骨髄性白血病等、
特に慢性関節リウマチ等のＩＬ−１の過剰産生に起因す
る疾患の予防及び治療に有効な薬剤を提供。 【構成】 一般式 【化１】 〔式中Ｒはフェニル環上に低級アルコキシ基を有するこ
とのあるベンゾイル基を示す。カルボスチリル骨格の３
位と４位との炭素間結合は一重結合又は二重結合を示
す。〕で表わされるカルボスチリル誘導体又はその塩を
有効成分とするＩＬ−１産生抑制剤、及びＩＬ−１産生
異常に起因する疾患、殊に慢性関節リウマチの治療剤。
特に慢性関節リウマチ等のＩＬ−１の過剰産生に起因す
る疾患の予防及び治療に有効な薬剤を提供。 【構成】 一般式 【化１】 〔式中Ｒはフェニル環上に低級アルコキシ基を有するこ
とのあるベンゾイル基を示す。カルボスチリル骨格の３
位と４位との炭素間結合は一重結合又は二重結合を示
す。〕で表わされるカルボスチリル誘導体又はその塩を
有効成分とするＩＬ−１産生抑制剤、及びＩＬ−１産生
異常に起因する疾患、殊に慢性関節リウマチの治療剤。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、特定のカルボスチ
リル誘導体を有効成分とするＩＬ−１産生抑制剤、及び
ＩＬ−１産生異常に起因する疾患、特に慢性関節リウマ
チ、の治療剤に関する。
リル誘導体を有効成分とするＩＬ−１産生抑制剤、及び
ＩＬ−１産生異常に起因する疾患、特に慢性関節リウマ
チ、の治療剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】生体の免疫応答、炎症反応、造血反応等
の生体機能の発現を抑制する蛋白因子として数多くのサ
イトカインが発見され、その構造や作用が解明されるに
つれて、該サイトカインの作用が免疫系に限らず、生体
の様々な機能に影響を及ぼし、生体の発生、分化、恒常
性維持や病態生理とも関連深いことが明らかにされつつ
ある。
の生体機能の発現を抑制する蛋白因子として数多くのサ
イトカインが発見され、その構造や作用が解明されるに
つれて、該サイトカインの作用が免疫系に限らず、生体
の様々な機能に影響を及ぼし、生体の発生、分化、恒常
性維持や病態生理とも関連深いことが明らかにされつつ
ある。
【０００３】上記サイトカインの内でＩＬ−１は、主に
単球やマクロファージから産生される蛋白性因子で分子
量１２０００〜１８０００程度のポリペプチドである
［S.B.Mizel, et al., Immunol.Rev., 63, 51-71 (198
2)］。該ＩＬ−１は種々の細胞に働き、様々な生物活性
を示し、免疫、炎症、造血、内分泌、脳神経等の殆ど全
ての生体反応に重要な役割を果たしている。該ＩＬ−１
は、等電点によりｐＩ５と７の２つに分けられ、前者は
α型、後者はβ型と呼ばれている［Oppenheim,J.J.,et
al., Immunol.Today, 7, 45 (1986): Dinarello,C.A.,
Adv.Immuno., 44,153 (1988)］。アミノ酸配列は、同一
型では動物種が違っても６０〜７０％と相同性が高い
が、同一種間でもα型とβ型では２５％と相同性は低
い。またＩＬ−１はα型、β型共細胞膜の同一レセプタ
ーに結合すると報告されている［Lowenthal,K., et a
l., J.Exp.Med., 164, 1060 (1986)］。更にＩＬ−１は
種々の腫瘍細胞に対して直接的な増殖阻害、細胞致死活
性を示し［Onozaki,K., et al.,J.Immunol., 135, 3962
(1985)］、抗腫瘍効果を示すことも報告されている［N
akamura,S., et al., Jpn.J.Cancer Res., 77, 767 (19
86): North,R.J., et al., J.Exp.Med., 168, 2031 (19
88)］。更に、該ＩＬ−１については、上記抗腫瘍効果
のほかにも、発熱、滑膜細胞の増殖、軟骨の破壊、骨破
壊、骨吸収の促進、血管内皮細胞の損傷、メサンギウム
細胞の増殖促進、プロスタグランジンＥ2（ＰＧＥ2）産
生誘導、受精卵の発育阻止作用、ＰＧＥ2、ＰＧＥ2α産
生誘導、肉芽形成の促進、ＩＬ−１によるオートクライ
ンな白血病細胞増殖促進、尿素結晶による局所で誘導さ
れるＩＬ−１による炎症等の各種作用に加えて、免疫系
に対してＴ細胞、Ｂ細胞、ＮＫ細胞の増殖、分化、活性
増強作用や、ＰＧＥ産生誘導、ＩＬ−２、ＩＬ−６、Ｔ
ＮＦ、ＧＭ−ＣＳＦ、Ｇ−ＣＳＦ等のサイトカイン産生
誘導作用、線維芽細胞からのＮＧＦの誘導作用、睡眠誘
導、痛覚過敏、食欲不振、ＡＣＴＨ産生誘導作用、グル
ココルチコイド増加作用等の作用等を有することが報告
されている［小野崎菊夫、治療学, 24(1), 27-31 (199
0) ］。
単球やマクロファージから産生される蛋白性因子で分子
量１２０００〜１８０００程度のポリペプチドである
［S.B.Mizel, et al., Immunol.Rev., 63, 51-71 (198
2)］。該ＩＬ−１は種々の細胞に働き、様々な生物活性
を示し、免疫、炎症、造血、内分泌、脳神経等の殆ど全
ての生体反応に重要な役割を果たしている。該ＩＬ−１
は、等電点によりｐＩ５と７の２つに分けられ、前者は
α型、後者はβ型と呼ばれている［Oppenheim,J.J.,et
al., Immunol.Today, 7, 45 (1986): Dinarello,C.A.,
Adv.Immuno., 44,153 (1988)］。アミノ酸配列は、同一
型では動物種が違っても６０〜７０％と相同性が高い
が、同一種間でもα型とβ型では２５％と相同性は低
い。またＩＬ−１はα型、β型共細胞膜の同一レセプタ
ーに結合すると報告されている［Lowenthal,K., et a
l., J.Exp.Med., 164, 1060 (1986)］。更にＩＬ−１は
種々の腫瘍細胞に対して直接的な増殖阻害、細胞致死活
性を示し［Onozaki,K., et al.,J.Immunol., 135, 3962
(1985)］、抗腫瘍効果を示すことも報告されている［N
akamura,S., et al., Jpn.J.Cancer Res., 77, 767 (19
86): North,R.J., et al., J.Exp.Med., 168, 2031 (19
88)］。更に、該ＩＬ−１については、上記抗腫瘍効果
のほかにも、発熱、滑膜細胞の増殖、軟骨の破壊、骨破
壊、骨吸収の促進、血管内皮細胞の損傷、メサンギウム
細胞の増殖促進、プロスタグランジンＥ2（ＰＧＥ2）産
生誘導、受精卵の発育阻止作用、ＰＧＥ2、ＰＧＥ2α産
生誘導、肉芽形成の促進、ＩＬ−１によるオートクライ
ンな白血病細胞増殖促進、尿素結晶による局所で誘導さ
れるＩＬ−１による炎症等の各種作用に加えて、免疫系
に対してＴ細胞、Ｂ細胞、ＮＫ細胞の増殖、分化、活性
増強作用や、ＰＧＥ産生誘導、ＩＬ−２、ＩＬ−６、Ｔ
ＮＦ、ＧＭ−ＣＳＦ、Ｇ−ＣＳＦ等のサイトカイン産生
誘導作用、線維芽細胞からのＮＧＦの誘導作用、睡眠誘
導、痛覚過敏、食欲不振、ＡＣＴＨ産生誘導作用、グル
ココルチコイド増加作用等の作用等を有することが報告
されている［小野崎菊夫、治療学, 24(1), 27-31 (199
0) ］。
【０００４】上記のようにＩＬ−１は、生体の免疫応
答、炎症反応、造血反応等の生体機能の発現抑制に重要
な働きを演じる反面、これが生体内で過剰に産生される
と、例えば各種の炎症を伴う疾患の原因となる。また該
ＩＬ−１の生物活性作用から、その生体内過剰生産によ
れば、例えば慢性関節リウマチ、ライム病、骨粗鬆症、
川崎病、中毒ショック症候群、通風、糸球体腎炎、子宮
内膜炎、早産、流産、肉芽腫、急性骨髄性白血病等の重
篤な各種疾患が発症されるおそれもある。之等各疾患の
予防及び治療には、ＩＬ−１の生体内での過剰産生を抑
制する働きを有する薬剤が有効であるが、現在ＩＬ−１
の産生を抑制する働きを有する薬剤は今だ開発されてい
ない現状にあり、この様な新しい薬剤の研究、開発が当
業界で切望されている。
答、炎症反応、造血反応等の生体機能の発現抑制に重要
な働きを演じる反面、これが生体内で過剰に産生される
と、例えば各種の炎症を伴う疾患の原因となる。また該
ＩＬ−１の生物活性作用から、その生体内過剰生産によ
れば、例えば慢性関節リウマチ、ライム病、骨粗鬆症、
川崎病、中毒ショック症候群、通風、糸球体腎炎、子宮
内膜炎、早産、流産、肉芽腫、急性骨髄性白血病等の重
篤な各種疾患が発症されるおそれもある。之等各疾患の
予防及び治療には、ＩＬ−１の生体内での過剰産生を抑
制する働きを有する薬剤が有効であるが、現在ＩＬ−１
の産生を抑制する働きを有する薬剤は今だ開発されてい
ない現状にあり、この様な新しい薬剤の研究、開発が当
業界で切望されている。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】従って、本発明の目的
は、上記当業界の要望に合致するＩＬ−１の異常産生を
抑制して、前記各種疾患の治療を行ない得る新しいＩＬ
−１の産生抑制剤を提供する点にある。
は、上記当業界の要望に合致するＩＬ−１の異常産生を
抑制して、前記各種疾患の治療を行ない得る新しいＩＬ
−１の産生抑制剤を提供する点にある。
【０００６】本発明者らは、上記目的より鋭意研究を重
ねた結果、本発明者らが強心剤有効成分として先に開発
した下記一般式（１）で表されるカルボスチリル誘導体
及びその塩が、上記目的に合致する新しい作用機序によ
るＩＬ−１産生抑制剤として有効であるという事実を見
出し、ここに本発明を完成するに至った。
ねた結果、本発明者らが強心剤有効成分として先に開発
した下記一般式（１）で表されるカルボスチリル誘導体
及びその塩が、上記目的に合致する新しい作用機序によ
るＩＬ−１産生抑制剤として有効であるという事実を見
出し、ここに本発明を完成するに至った。
【０００７】
【課題を解決するための手段】即ち、本発明によれば、
下記一般式（１）で表わされるカルボスチリル誘導体及
び／又はその塩を有効成分とするＩＬ−１産生抑制剤が
提供される。
下記一般式（１）で表わされるカルボスチリル誘導体及
び／又はその塩を有効成分とするＩＬ−１産生抑制剤が
提供される。
【０００８】
【化２】
【０００９】〔式中Ｒはフェニル環上に低級アルコキシ
基を有することのあるベンゾイル基を示す。カルボスチ
リル骨格の３位と４位との炭素間結合は一重結合又は二
重結合を示す。〕 また本発明によれば、上記一般式（１）で表わされるカ
ルボスチリル誘導体及び／又はその塩を有効成分とする
ＩＬ−１異常産生に起因する疾患の治療剤、殊にＩＬ−
１異常産生に起因する慢性関節リウマチの治療剤が提供
される。
基を有することのあるベンゾイル基を示す。カルボスチ
リル骨格の３位と４位との炭素間結合は一重結合又は二
重結合を示す。〕 また本発明によれば、上記一般式（１）で表わされるカ
ルボスチリル誘導体及び／又はその塩を有効成分とする
ＩＬ−１異常産生に起因する疾患の治療剤、殊にＩＬ−
１異常産生に起因する慢性関節リウマチの治療剤が提供
される。
【００１０】特に、本発明によれば、上記カルボスチリ
ル誘導体が６−〔４−（３，４−ジメトキシベンゾイ
ル）−１−ピペラジニル〕−３，４−ジヒドロカルボス
チリル及び／又はその塩である上記ＩＬ−１産生抑制
剤、ＩＬ−１異常産生に起因する疾患、殊に慢性関節リ
ウマチの治療剤（以下之等を総括して「本発明薬剤」と
いう）が提供される。
ル誘導体が６−〔４−（３，４−ジメトキシベンゾイ
ル）−１−ピペラジニル〕−３，４−ジヒドロカルボス
チリル及び／又はその塩である上記ＩＬ−１産生抑制
剤、ＩＬ−１異常産生に起因する疾患、殊に慢性関節リ
ウマチの治療剤（以下之等を総括して「本発明薬剤」と
いう）が提供される。
【００１１】本発明薬剤において、有効成分とする一般
式（１）で表されるカルボスチリル誘導体及びその塩並
びに之等の製法については、例えば特公平１−４３７４
７号公報に記載されており、該カルボスチリル誘導体が
強心剤として有用であることも公知である。しかるに、
本発明に係わるＩＬ−１の産生抑制効果は、上記カルボ
スチリル誘導体の強心作用とは関連がなく、勿論、該強
心作用からは予測できるものではない。
式（１）で表されるカルボスチリル誘導体及びその塩並
びに之等の製法については、例えば特公平１−４３７４
７号公報に記載されており、該カルボスチリル誘導体が
強心剤として有用であることも公知である。しかるに、
本発明に係わるＩＬ−１の産生抑制効果は、上記カルボ
スチリル誘導体の強心作用とは関連がなく、勿論、該強
心作用からは予測できるものではない。
【００１２】上記一般式（１）において示される各基
は、より具体的にはそれぞれ次の通りである。
は、より具体的にはそれぞれ次の通りである。
【００１３】即ち、低級アルコキシ基としては、例えば
メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブ
トキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシ
ルオキシ基等の炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルコ
キシ基を例示できる。
メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブ
トキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシ
ルオキシ基等の炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルコ
キシ基を例示できる。
【００１４】フェニル環上に置換基として低級アルコキ
シ基を有することのあるベンゾイル基としては、例えば
ベンゾイル、２−メトキシベンゾイル、３−メトキシベ
ンゾイル、４−メトキシベンゾイル、２−エトキシベン
ゾイル、３−エトキシベンゾイル、４−エトキシベンゾ
イル、３−イソプロポキシベンゾイル、４−ブトキシベ
ンゾイル、２−ペンチルオキシベンゾイル、３−ヘキシ
ルオキシベンゾイル、３，４−ジメトキシベンゾイル、
２，５−ジメトキシベンゾイル、３，４，５−トリメト
キシベンゾイル基等のフェニル環上に置換基として炭素
数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルコキシ基を１〜３個有
することのあるベンゾイル基を例示できる。
シ基を有することのあるベンゾイル基としては、例えば
ベンゾイル、２−メトキシベンゾイル、３−メトキシベ
ンゾイル、４−メトキシベンゾイル、２−エトキシベン
ゾイル、３−エトキシベンゾイル、４−エトキシベンゾ
イル、３−イソプロポキシベンゾイル、４−ブトキシベ
ンゾイル、２−ペンチルオキシベンゾイル、３−ヘキシ
ルオキシベンゾイル、３，４−ジメトキシベンゾイル、
２，５−ジメトキシベンゾイル、３，４，５−トリメト
キシベンゾイル基等のフェニル環上に置換基として炭素
数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルコキシ基を１〜３個有
することのあるベンゾイル基を例示できる。
【００１５】また上記一般式（１）で表されるカルボス
チリル誘導体の塩には、薬理学的に許容される酸付加塩
が包含される。該塩を形成する酸性化合物としては、具
体的には例えば硫酸、リン酸、硝酸、塩酸、臭化水素酸
等の無機酸、蓚酸、マレイン酸、フマール酸、リンゴ
酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸等の有機酸を例示する
ことができる。
チリル誘導体の塩には、薬理学的に許容される酸付加塩
が包含される。該塩を形成する酸性化合物としては、具
体的には例えば硫酸、リン酸、硝酸、塩酸、臭化水素酸
等の無機酸、蓚酸、マレイン酸、フマール酸、リンゴ
酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸等の有機酸を例示する
ことができる。
【００１６】本発明薬剤の有効成分である一般式（１）
で表わされるカルボスチリル誘導体及び／又はその塩
は、通常、一般的な医薬製剤の形態で用いられる。かか
る製剤は、通常使用される充填剤、増量剤、結合剤、付
湿剤、崩壊剤、表面活性剤、滑沢剤等の希釈剤乃至賦形
剤を用いて調製される。この医薬製剤としては各種の形
態が治療目的に応じて選択でき、その代表的なものとし
ては錠剤、丸剤、散剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤、
カプセル剤、坐剤、注射剤（液剤、懸濁剤等）等を例示
できる。
で表わされるカルボスチリル誘導体及び／又はその塩
は、通常、一般的な医薬製剤の形態で用いられる。かか
る製剤は、通常使用される充填剤、増量剤、結合剤、付
湿剤、崩壊剤、表面活性剤、滑沢剤等の希釈剤乃至賦形
剤を用いて調製される。この医薬製剤としては各種の形
態が治療目的に応じて選択でき、その代表的なものとし
ては錠剤、丸剤、散剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤、
カプセル剤、坐剤、注射剤（液剤、懸濁剤等）等を例示
できる。
【００１７】錠剤の形態に成形するに際しては、担体と
してこの分野で従来公知のものを広く使用でき、例えば
乳糖、白糖、塩化ナトリウム、ブドウ糖、尿素、デンプ
ン、炭酸カルシウム、カオリン、結晶セルロース、ケイ
酸等の賦形剤、水、エタノール、プロパノール、単シロ
ップ、ブドウ糖液、デンプン液、ゼラチン溶液、カルボ
キシメチルセルロース、セラック、メチルセルロース、
リン酸カリウム、ポリビニルピロリドン等の結合剤、乾
燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、カンテン末、ラミ
ナラン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、ポリ
オキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類、ラウリル
硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセリド、デンプ
ン、乳糖等の崩壊剤、白糖、ステアリン、カカオバタ
ー、水素添加油等の崩壊抑制剤、第４級アンモニウム塩
基、ラウリル硫酸ナトリウム等の吸収促進剤、グリセリ
ン、デンプン等の保湿剤、デンプン、乳糖、カオリン、
ベントナイト、コロイド状ケイ酸等の吸着剤、精製タル
ク、ステアリン酸塩、ホウ酸末、ポリエチレングリコー
ル等の滑沢剤等が例示できる。更に錠剤は必要に応じ通
常の剤皮を施した錠剤、例えば糖衣錠、ゼラチン被包
錠、腸溶被錠、フィルムコーティング錠あるいは二重
錠、多層錠とすることができる。
してこの分野で従来公知のものを広く使用でき、例えば
乳糖、白糖、塩化ナトリウム、ブドウ糖、尿素、デンプ
ン、炭酸カルシウム、カオリン、結晶セルロース、ケイ
酸等の賦形剤、水、エタノール、プロパノール、単シロ
ップ、ブドウ糖液、デンプン液、ゼラチン溶液、カルボ
キシメチルセルロース、セラック、メチルセルロース、
リン酸カリウム、ポリビニルピロリドン等の結合剤、乾
燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、カンテン末、ラミ
ナラン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、ポリ
オキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類、ラウリル
硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセリド、デンプ
ン、乳糖等の崩壊剤、白糖、ステアリン、カカオバタ
ー、水素添加油等の崩壊抑制剤、第４級アンモニウム塩
基、ラウリル硫酸ナトリウム等の吸収促進剤、グリセリ
ン、デンプン等の保湿剤、デンプン、乳糖、カオリン、
ベントナイト、コロイド状ケイ酸等の吸着剤、精製タル
ク、ステアリン酸塩、ホウ酸末、ポリエチレングリコー
ル等の滑沢剤等が例示できる。更に錠剤は必要に応じ通
常の剤皮を施した錠剤、例えば糖衣錠、ゼラチン被包
錠、腸溶被錠、フィルムコーティング錠あるいは二重
錠、多層錠とすることができる。
【００１８】丸剤の形態に成形するに際しては、担体と
してこの分野で従来公知なるものを広く使用でき、例え
ばブドウ糖、乳糖、デンプン、カカオ脂、硬化植物油、
カオリン、タルク等の賦形剤、アラビアゴム末、トラガ
ント末、ゼラチン、エタノール等の結合剤、ラミナラン
カンテン等の崩壊剤等が例示できる。
してこの分野で従来公知なるものを広く使用でき、例え
ばブドウ糖、乳糖、デンプン、カカオ脂、硬化植物油、
カオリン、タルク等の賦形剤、アラビアゴム末、トラガ
ント末、ゼラチン、エタノール等の結合剤、ラミナラン
カンテン等の崩壊剤等が例示できる。
【００１９】坐剤の形態に成形するに際しては、担体と
して従来公知のものを広く使用でき、例えばポリエチレ
ングリコール、カカオ脂、高級アルコール、高級アルコ
ールのエステル類、ゼラチン、半合成グリセライド等を
挙げることができる。
して従来公知のものを広く使用でき、例えばポリエチレ
ングリコール、カカオ脂、高級アルコール、高級アルコ
ールのエステル類、ゼラチン、半合成グリセライド等を
挙げることができる。
【００２０】注射剤として調製される場合には、液剤及
び懸濁剤は殺菌され、且つ血液と等張であるのが好まし
く、これら液剤、乳剤及び懸濁剤の形態に成形するに際
しては、希釈剤としてこの分野において慣用されている
ものを全て使用でき、例えば水、エチルアルコール、プ
ロピレングリコール、エトキシ化イソステアリルアルコ
ール、ポリオキシ化イソステアリルアルコール、ポリオ
キシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類等を挙げるこ
とができる。尚、この場合等張性の溶液を調製するに充
分な量の食塩、ブドウ糖、グリセリン等を医薬製剤中に
含有させてもよく、また通常の溶解補助剤、緩衝剤、無
痛化剤等を添加してもよい。更に必要に応じて着色剤、
保存剤、香料、風味剤、甘味剤等や他の医薬品を医薬製
剤中に含有させてもよい。
び懸濁剤は殺菌され、且つ血液と等張であるのが好まし
く、これら液剤、乳剤及び懸濁剤の形態に成形するに際
しては、希釈剤としてこの分野において慣用されている
ものを全て使用でき、例えば水、エチルアルコール、プ
ロピレングリコール、エトキシ化イソステアリルアルコ
ール、ポリオキシ化イソステアリルアルコール、ポリオ
キシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類等を挙げるこ
とができる。尚、この場合等張性の溶液を調製するに充
分な量の食塩、ブドウ糖、グリセリン等を医薬製剤中に
含有させてもよく、また通常の溶解補助剤、緩衝剤、無
痛化剤等を添加してもよい。更に必要に応じて着色剤、
保存剤、香料、風味剤、甘味剤等や他の医薬品を医薬製
剤中に含有させてもよい。
【００２１】本発明薬剤中に有効成分として含まれる一
般式（１）の化合物の量は、特に限定されず広範囲より
適宜選択されるが、通常全組成物中約１〜７０重量％、
好ましくは約１〜３０重量％程度の範囲とするのが適当
である。
般式（１）の化合物の量は、特に限定されず広範囲より
適宜選択されるが、通常全組成物中約１〜７０重量％、
好ましくは約１〜３０重量％程度の範囲とするのが適当
である。
【００２２】かくして得られる本発明医薬製剤の投与方
法は特に制限はなく、各種製剤形態、患者の年齢、性
別、その他の条件、疾患の程度に応じて決定される。例
えば、注射剤形態の医薬製剤は、静脈内、筋肉内、皮
下、皮内、腹腔内投与等により投与され得る、これは必
要に応じてブドウ糖、アミノ酸等の通常の補液と混合し
て静脈内投与することもできる。錠剤、丸剤、顆粒剤、
カプセル剤等の固剤形態や経口投与用液剤形態の本発明
医薬製剤は、経口又は経腸投与され得る。また坐剤は直
腸内投与できる。
法は特に制限はなく、各種製剤形態、患者の年齢、性
別、その他の条件、疾患の程度に応じて決定される。例
えば、注射剤形態の医薬製剤は、静脈内、筋肉内、皮
下、皮内、腹腔内投与等により投与され得る、これは必
要に応じてブドウ糖、アミノ酸等の通常の補液と混合し
て静脈内投与することもできる。錠剤、丸剤、顆粒剤、
カプセル剤等の固剤形態や経口投与用液剤形態の本発明
医薬製剤は、経口又は経腸投与され得る。また坐剤は直
腸内投与できる。
【００２３】本発明薬剤の投与量は、広範囲から適宜選
択でき、特に限定されるものではないが、通常の臨床利
用に際しては、一般式（１）のカルボスチリル誘導体
（及びその塩）が、通常一日当り体重１ｋｇ当り約０．
５〜３０ｍｇ程度の範囲から選択される量とされるのが
よく、前記投与単位形態中に有効成分が約１〜１０００
ｍｇ含有されるのが適当である。また本発明ＩＬ−１産
生抑制剤の投与は、一日１回又は一日３〜４回に分ける
こともできる。
択でき、特に限定されるものではないが、通常の臨床利
用に際しては、一般式（１）のカルボスチリル誘導体
（及びその塩）が、通常一日当り体重１ｋｇ当り約０．
５〜３０ｍｇ程度の範囲から選択される量とされるのが
よく、前記投与単位形態中に有効成分が約１〜１０００
ｍｇ含有されるのが適当である。また本発明ＩＬ−１産
生抑制剤の投与は、一日１回又は一日３〜４回に分ける
こともできる。
【００２４】本発明によれば、一般式（１）で表わされ
るカルボスチリル誘導体及び／又はその塩を有効成分と
するＩＬ−１産生抑制剤、及びＩＬ−１異常産生に起因
する疾患、殊に慢性関節リウマチの治療剤が提供され、
之等はＩＬ−１異常産生に起因する疾患の治療に有効で
ある。
るカルボスチリル誘導体及び／又はその塩を有効成分と
するＩＬ−１産生抑制剤、及びＩＬ−１異常産生に起因
する疾患、殊に慢性関節リウマチの治療剤が提供され、
之等はＩＬ−１異常産生に起因する疾患の治療に有効で
ある。
【００２５】
【実施例】以下、本発明を更に詳しく説明するため本発
明薬剤の製剤例及び薬理試験例を挙げる。
明薬剤の製剤例及び薬理試験例を挙げる。
【００２６】
【製剤例１】 ６−〔４−（３，４−ジメトキシベンゾイル）−１−ピペラジニル〕−３，４− ジヒドロカルボスチリル ５ｍｇ デンプン １３２ｍｇ マグネシウムステアレート １８ｍｇ乳糖 ４５ｍｇ 計 ２００ｍｇ １錠中、上記組成物の錠剤を製造した。
【００２７】
【製剤例２】 ６−〔４−（３，４−ジメトキシベンゾイル）−１−ピペラジニル〕−３，４− ジヒドロカルボスチリル １５０ｇ アビセル（商標名，旭化成（株）製） ４０ｇ コーンスターチ ３０ｇ ステアリン酸マグネシウム ２ｇ ヒドロキシプロピルメチルセルロース １０ｇ ポリエチレングリコール−６０００ ３ｇ ヒマシ油 ４０ｇ メタノール ４０ｇ 上記有効成分化合物、アビセル、コーンスターチ及びス
テアリン酸マグネシウムを混合研磨後、糖衣Ｒ１０ｍｍ
のキネで打錠する。得られた錠剤をヒドロキシプロピル
メチルセルロース、ポリエチレングリコール−６００
０、ヒマシ油及びメタノールからなるフィルムコーティ
ング剤で被覆を行ない、フィルムコーティング錠を製造
する。
テアリン酸マグネシウムを混合研磨後、糖衣Ｒ１０ｍｍ
のキネで打錠する。得られた錠剤をヒドロキシプロピル
メチルセルロース、ポリエチレングリコール−６００
０、ヒマシ油及びメタノールからなるフィルムコーティ
ング剤で被覆を行ない、フィルムコーティング錠を製造
する。
【００２８】
【製剤例３】 ６−〔４−（３，４−ジメトキシベンゾイル）−１−ピペラジニル〕−３，４− ジヒドロカルボスチリル １５０．０ｇ クエン酸 １．０ｇ ラクトース ３３．５ｇ リン酸二カルシウム ７０．０ｇ プルロニックＦ−６８ ３０．０ｇ ラウリル硫酸ナトリウム １５．０ｇ ポリビニルピロリドン １５．０ｇ ポリエチレングリコール（カルボワックス１５００） ４．５ｇ ポリエチレングリコール（カルボワックス６０００） ４５．０ｇ コーンスターチ ３０．０ｇ 乾燥ラウリル硫酸ナトリウム ３．０ｇ 乾燥スタアリン酸マグネシウム ３．０ｇ エタノール 適量 上記有効成分化合物、クエン酸、ラクトース、リン酸二
カルシウム、プルロニックＦ−６８及びラウリル硫酸ナ
トリウムを混合する。
カルシウム、プルロニックＦ−６８及びラウリル硫酸ナ
トリウムを混合する。
【００２９】上記混合物をＮｏ．６０スクリーンにて篩
別し、ポリビニルピロリドン、カルボワックス１５００
及びカルボワックス６０００を含むアルコール性溶液で
湿式粒状化する。必要に応じてアルコールを添加し、粉
末をペーカト状塊にする。コーンスターチを添加し、均
一な粒子が形成されるまで混合を続ける。Ｎｏ．１０ス
クリーンを通過させ、トレイに入れ、１００℃のオーブ
ンで１２〜１４時間乾燥する。乾燥粒子をＮｏ．１６ス
クリーンで篩別し、乾燥ラウリル硫酸ナトリウム及び乾
燥ステアリン酸マグネシウムを加え、混合し、打錠機で
所望の形状に圧縮成形する。
別し、ポリビニルピロリドン、カルボワックス１５００
及びカルボワックス６０００を含むアルコール性溶液で
湿式粒状化する。必要に応じてアルコールを添加し、粉
末をペーカト状塊にする。コーンスターチを添加し、均
一な粒子が形成されるまで混合を続ける。Ｎｏ．１０ス
クリーンを通過させ、トレイに入れ、１００℃のオーブ
ンで１２〜１４時間乾燥する。乾燥粒子をＮｏ．１６ス
クリーンで篩別し、乾燥ラウリル硫酸ナトリウム及び乾
燥ステアリン酸マグネシウムを加え、混合し、打錠機で
所望の形状に圧縮成形する。
【００３０】上記芯部をワニスで処理し、タルクを散布
して湿気の吸収を防止する。芯部の周囲に下塗り層を被
覆する。内服用のために充分な回数のワニス被覆を行な
う。錠剤を完全に丸く且つ滑らかにするために、更に下
塗り層及び平滑被覆を適用する。所望の色合が得られる
まで着色被覆を行なう。乾燥後、被覆錠剤を磨いて均一
な光沢の錠剤を調製する。
して湿気の吸収を防止する。芯部の周囲に下塗り層を被
覆する。内服用のために充分な回数のワニス被覆を行な
う。錠剤を完全に丸く且つ滑らかにするために、更に下
塗り層及び平滑被覆を適用する。所望の色合が得られる
まで着色被覆を行なう。乾燥後、被覆錠剤を磨いて均一
な光沢の錠剤を調製する。
【００３１】
【薬理試験例１】供試化合物として、６−〔４−（３，
４−ジメトキシベンゾイル）−１−ピペラジニル〕−
３，４−ジヒドロカルボスチリル（以下「化合物１」と
いう）を用いて、以下の薬理試験を行なった。
４−ジメトキシベンゾイル）−１−ピペラジニル〕−
３，４−ジヒドロカルボスチリル（以下「化合物１」と
いう）を用いて、以下の薬理試験を行なった。
【００３２】即ち、ヒト末梢血（ｎ＝７）をヘパリン処
理し、その０．５ｍｌを、リポポリサッカライド（ＬＰ
Ｓ）１、１０、１００、１０００及び１００００ｎｇ／
ｍｌを含むＲＰＭＩ−１６４０培地５ｍｌにそれぞれ添
加し、２４時間、３７℃でインキュベートした後、３０
００ｒｐｍで遠心分離して上清を得、該上清につき、産
生されたＩＬ−１α及びＩＬ−１β量を、それぞれ抗Ｉ
Ｌ−１α抗体（ハイブリドーマＫＯＣＯ３０１（微工研
条寄第１５５４号）の産生する抗体、感度１０ｐｇ／ｍ
ｌ、特開昭６３−２５８５９５号公報参照）及び抗ＩＬ
−１β抗体（ハイブリドーマＧＯＭ４３−４（微工研条
寄第２５６５号）の産生する抗体、感度２０ｐｇ／ｍ
ｌ、特開平２−２２７０９４号公報参照）を用いたＥＬ
ＩＳＡキット（プレート固相法による）を用いて測定し
た。上記測定はＩＬ−１αについては飯田満ほか、臨床
病理、３６，１９６（１９８８）に記載の方法に従い、
またＩＬ−１βについては、野田温也ほか、臨床病理、
３６，１９７（１９８８）に記載の方法に従い、それぞ
れ実施した。
理し、その０．５ｍｌを、リポポリサッカライド（ＬＰ
Ｓ）１、１０、１００、１０００及び１００００ｎｇ／
ｍｌを含むＲＰＭＩ−１６４０培地５ｍｌにそれぞれ添
加し、２４時間、３７℃でインキュベートした後、３０
００ｒｐｍで遠心分離して上清を得、該上清につき、産
生されたＩＬ−１α及びＩＬ−１β量を、それぞれ抗Ｉ
Ｌ−１α抗体（ハイブリドーマＫＯＣＯ３０１（微工研
条寄第１５５４号）の産生する抗体、感度１０ｐｇ／ｍ
ｌ、特開昭６３−２５８５９５号公報参照）及び抗ＩＬ
−１β抗体（ハイブリドーマＧＯＭ４３−４（微工研条
寄第２５６５号）の産生する抗体、感度２０ｐｇ／ｍ
ｌ、特開平２−２２７０９４号公報参照）を用いたＥＬ
ＩＳＡキット（プレート固相法による）を用いて測定し
た。上記測定はＩＬ−１αについては飯田満ほか、臨床
病理、３６，１９６（１９８８）に記載の方法に従い、
またＩＬ−１βについては、野田温也ほか、臨床病理、
３６，１９７（１９８８）に記載の方法に従い、それぞ
れ実施した。
【００３３】供試化合物としての化合物１を、上記ＬＰ
Ｓ添加前に、それぞれ検体に対して１０μｇ／ｍｌとな
る量で５％カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ、第一
工業製薬社製）溶液）に懸濁させた懸濁液形態で、検体
に添加した（実験群）。また化合物１無添加の対照群を
設けた。
Ｓ添加前に、それぞれ検体に対して１０μｇ／ｍｌとな
る量で５％カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ、第一
工業製薬社製）溶液）に懸濁させた懸濁液形態で、検体
に添加した（実験群）。また化合物１無添加の対照群を
設けた。
【００３４】上記実験群における測定結果を、対照群の
それと対比して図１及び図２に示す。
それと対比して図１及び図２に示す。
【００３５】図１は実験群及び対照群のそれぞれのＩＬ
−１α産生量を示すグラフであり、縦軸は産生されたＩ
Ｌ−１α量（ｐｇ／ｍｌ）を、横軸は添加したＬＰＳ濃
度（ｌｏｇスケールにて表示）を示し、図中（１）が実
験群であり、（２）が対照群である。
−１α産生量を示すグラフであり、縦軸は産生されたＩ
Ｌ−１α量（ｐｇ／ｍｌ）を、横軸は添加したＬＰＳ濃
度（ｌｏｇスケールにて表示）を示し、図中（１）が実
験群であり、（２）が対照群である。
【００３６】該図より、本発明有効成分化合物は、末梢
血よりＬＰＳ刺激によって産生されるＩＬ−１αの産生
を顕著に抑制することが明らかである。
血よりＬＰＳ刺激によって産生されるＩＬ−１αの産生
を顕著に抑制することが明らかである。
【００３７】また図２は実験群及び対照群のそれぞれの
ＩＬ−１β産生量を示すグラフであり、縦軸は産生され
たＩＬ−１α量（ｐｇ／ｍｌ）を、横軸は添加したＬＰ
Ｓ濃度（ｌｏｇスケールにて表示）を示し、図中（１）
が実験群であり、（２）が対照群である。
ＩＬ−１β産生量を示すグラフであり、縦軸は産生され
たＩＬ−１α量（ｐｇ／ｍｌ）を、横軸は添加したＬＰ
Ｓ濃度（ｌｏｇスケールにて表示）を示し、図中（１）
が実験群であり、（２）が対照群である。
【００３８】該図より、本発明有効成分化合物は、末梢
血よりＬＰＳ刺激によって産生されるＩＬ−１βの産生
を顕著に抑制することが明らかである。
血よりＬＰＳ刺激によって産生されるＩＬ−１βの産生
を顕著に抑制することが明らかである。
【００３９】以上の通り、本発明有効成分化合物はＩＬ
−１産生を抑制する作用を奏し得、従って各種炎症疾患
等の治療、解熱、食欲増進、徐波睡眠抑制等に有用であ
ることが判る。
−１産生を抑制する作用を奏し得、従って各種炎症疾患
等の治療、解熱、食欲増進、徐波睡眠抑制等に有用であ
ることが判る。
【００４０】
【薬理試験例２】細胞毒性Ｔリンパ球細胞の培養及びア
ッセイを次の通り実施した。
ッセイを次の通り実施した。
【００４１】即ち、マウス脾臓を切除し単一細胞懸濁液
に分離した。赤血球をＡＣＫ溶解緩衝液（０．１５Ｍ
ＮＨ4Ｃｌ、１．０Ｍ ＫＨＣＯ3、０．１ｍＭ Ｎａ2Ｅ
ＤＴＡ、ｐＨ７．４）に溶解し、リンフォライト（Ceda
rlane, Hornby, Ontario, Canada）の高密度溶液にて遠
心分離 （２５℃、２０分、１５００×ｇ）してリンパ
球より回収した。
に分離した。赤血球をＡＣＫ溶解緩衝液（０．１５Ｍ
ＮＨ4Ｃｌ、１．０Ｍ ＫＨＣＯ3、０．１ｍＭ Ｎａ2Ｅ
ＤＴＡ、ｐＨ７．４）に溶解し、リンフォライト（Ceda
rlane, Hornby, Ontario, Canada）の高密度溶液にて遠
心分離 （２５℃、２０分、１５００×ｇ）してリンパ
球より回収した。
【００４２】バルクカルチャー中、７×１０6脾性Ｃ５
７ＢＬ／６レスポンダー細胞（レシピエント種）を、マ
イトマイシンＣ（２５μｇ／ｍｌ、Sigma, Saint Loui
s, MO）で処理したＤＢＡ／２スチミュレーター５．５
×１０6と共に５日間インキュベートして、細胞毒性エ
フェクター細胞を発生させた。
７ＢＬ／６レスポンダー細胞（レシピエント種）を、マ
イトマイシンＣ（２５μｇ／ｍｌ、Sigma, Saint Loui
s, MO）で処理したＤＢＡ／２スチミュレーター５．５
×１０6と共に５日間インキュベートして、細胞毒性エ
フェクター細胞を発生させた。
【００４３】該細胞毒性エフェクター細胞に51Ｃｒ標識
ＤＢＡ／２脾性標的細胞（ドナー主）又はＣ３Ｈ／Ｈｅ
標的細胞（第３者）を添加することにより記録した。
尚、上記両細胞はリポポリサッカライド（Difco, Detro
it,Mi）の１０μｇ／ｍｌで２日間予備刺激しておい
た。
ＤＢＡ／２脾性標的細胞（ドナー主）又はＣ３Ｈ／Ｈｅ
標的細胞（第３者）を添加することにより記録した。
尚、上記両細胞はリポポリサッカライド（Difco, Detro
it,Mi）の１０μｇ／ｍｌで２日間予備刺激しておい
た。
【００４４】標的細胞（１．７×１０4）を、２００μ
ｌ／ウェルのＣ５７ＢＬ／６エフェクター細胞と共に、
エフェクター細胞：標的細胞比率が１００：１、３３：
１及び１１：１の３種となるようにして、丸底９６ウェ
ル組織培養プレートにてインキュベートした。５％ＣＯ
2含有空気中、３７℃で４時間インキュベートした後、
各ウエルより上澄液１００μｌを取り、オートマチック
ガンマーシンチレーションカウンターを用いて放射活性
を求めた。自発リリースは、全カウンターの３０％以下
であった。
ｌ／ウェルのＣ５７ＢＬ／６エフェクター細胞と共に、
エフェクター細胞：標的細胞比率が１００：１、３３：
１及び１１：１の３種となるようにして、丸底９６ウェ
ル組織培養プレートにてインキュベートした。５％ＣＯ
2含有空気中、３７℃で４時間インキュベートした後、
各ウエルより上澄液１００μｌを取り、オートマチック
ガンマーシンチレーションカウンターを用いて放射活性
を求めた。自発リリースは、全カウンターの３０％以下
であった。
【００４５】上記より下式に従い特異細胞毒性を算出し
た。
た。
【００４６】特異細胞毒性＝(試験群cpm−自発cpm)／
(最大cpm−自発cpm)×１００ 上記最大cpmは、51Ｃｒ標識標的細胞の０．１％トリト
ン処理により求められる。
(最大cpm−自発cpm)×１００ 上記最大cpmは、51Ｃｒ標識標的細胞の０．１％トリト
ン処理により求められる。
【００４７】上記試験において、本発明有効成分化合物
としての化合物１を１０μｇ／ｍｌ培養培地に添加し
て、同試験を行なった。上記化合物は、インビトロ試験
の場合は１Ｎ ＨＣｌに溶解し、培養培地で希釈し、次
いでそのｐＨを１Ｎ ＮａＯＨにて調整して利用した。
としての化合物１を１０μｇ／ｍｌ培養培地に添加し
て、同試験を行なった。上記化合物は、インビトロ試験
の場合は１Ｎ ＨＣｌに溶解し、培養培地で希釈し、次
いでそのｐＨを１Ｎ ＮａＯＨにて調整して利用した。
【００４８】得られた結果を図３及び図４に示す。
【００４９】各図は本発明有効成分化合物にてインビト
ロ処理された細胞毒性Ｔ細胞の発生の抑制効果を示すグ
ラフ（縦軸：特異細胞毒性％、横軸：Ｅ／Ｔ比）であ
り、図３（標的細胞(Target)としてＤＢＡ／２細胞を使
用）より、未処理Ｃ５７ＢＬ／６脾細胞は、混合リンパ
球反応後、ＤＢＡ／２標的細胞に対して増加されたＣＴ
Ｌを示す（黒丸印）が、培養中本発明有効成分化合物１
０μｇ／ｍｌで処理された細胞は、減少されたＣＴＬ活
性を示した（白丸印）。尚、Ｘ印は正常なコントロール
（ＤＢＡ／２標的細胞と共には培養されなかった正常Ｃ
５７ＢＬ／６脾細胞）を示す。
ロ処理された細胞毒性Ｔ細胞の発生の抑制効果を示すグ
ラフ（縦軸：特異細胞毒性％、横軸：Ｅ／Ｔ比）であ
り、図３（標的細胞(Target)としてＤＢＡ／２細胞を使
用）より、未処理Ｃ５７ＢＬ／６脾細胞は、混合リンパ
球反応後、ＤＢＡ／２標的細胞に対して増加されたＣＴ
Ｌを示す（黒丸印）が、培養中本発明有効成分化合物１
０μｇ／ｍｌで処理された細胞は、減少されたＣＴＬ活
性を示した（白丸印）。尚、Ｘ印は正常なコントロール
（ＤＢＡ／２標的細胞と共には培養されなかった正常Ｃ
５７ＢＬ／６脾細胞）を示す。
【００５０】また図４（標的細胞(Target)としてＣ３Ｈ
／Ｈｅ細胞を使用）より、標的細胞が第３者の場合、之
等のＣ３Ｈ／Ｈｅ細胞は殆ど細胞毒性を示さないことが
判る。
／Ｈｅ細胞を使用）より、標的細胞が第３者の場合、之
等のＣ３Ｈ／Ｈｅ細胞は殆ど細胞毒性を示さないことが
判る。
【図１】薬理試験例１に従う本発明有効成分化合物のＩ
Ｌ−１α産生抑制作用を示すグラフである。
Ｌ−１α産生抑制作用を示すグラフである。
【図２】薬理試験例１に従う本発明有効成分化合物のＩ
Ｌ−１β産生抑制作用を示すグラフである。
Ｌ−１β産生抑制作用を示すグラフである。
【図３】薬理試験例２に従う本発明有効成分化合物の細
胞毒性Ｔ細胞の発生の抑制効果を示すグラフである。
胞毒性Ｔ細胞の発生の抑制効果を示すグラフである。
【図４】薬理試験例２に従う本発明有効成分化合物の細
胞毒性Ｔ細胞の発生の抑制効果を示すグラフである。
胞毒性Ｔ細胞の発生の抑制効果を示すグラフである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/00 ６４３ Ａ６１Ｋ 31/00 ６４３Ｄ // Ｃ０７Ｄ 215/22 Ｃ０７Ｄ 215/22
Claims (4)
- 【請求項１】 一般式 【化１】 〔式中Ｒはフェニル環上に低級アルコキシ基を有するこ
とのあるベンゾイル基を示す。カルボスチリル骨格の３
位と４位との炭素間結合は一重結合又は二重結合を示
す。〕で表わされるカルボスチリル誘導体及び／又はそ
の塩を有効成分とするＩＬ−１産生抑制剤。 - 【請求項２】 請求項１に記載のカルボスチリル誘導体
及び／又はその塩を有効成分とするＩＬ−１産生異常に
起因する疾患の治療剤。 - 【請求項３】 請求項１に記載のカルボスチリル誘導体
及び／又はその塩を有効成分とするＩＬ−１産生異常に
起因する慢性関節リウマチの治療剤。 - 【請求項４】 カルボスチリル誘導体が６−〔４−
（３，４−ジメトキシベンゾイル）−１−ピペラジニ
ル〕−３，４−ジヒドロカルボスチリルである請求項１
乃至４のいずれかに記載の薬剤。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP5-41115 | 1993-03-02 | ||
| JP4122793 | 1993-03-02 | ||
| JP4111593 | 1993-03-02 |
Related Parent Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP6519807A Division JP3054743B2 (ja) | 1993-03-02 | 1994-02-28 | 移植組織の拒絶反応抑制剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH11228415A true JPH11228415A (ja) | 1999-08-24 |
Family
ID=26380665
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP6519807A Expired - Fee Related JP3054743B2 (ja) | 1993-03-02 | 1994-02-28 | 移植組織の拒絶反応抑制剤 |
| JP10342651A Pending JPH11228415A (ja) | 1993-03-02 | 1998-12-02 | Ｉｌ−１産生抑制剤 |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP6519807A Expired - Fee Related JP3054743B2 (ja) | 1993-03-02 | 1994-02-28 | 移植組織の拒絶反応抑制剤 |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5521185A (ja) |
| EP (1) | EP0638311A4 (ja) |
| JP (2) | JP3054743B2 (ja) |
| KR (1) | KR0185226B1 (ja) |
| AU (1) | AU672288B2 (ja) |
| CA (1) | CA2134880A1 (ja) |
| WO (1) | WO1994020107A1 (ja) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE69420832T2 (de) * | 1993-10-21 | 2000-01-13 | Otsuka Pharma Co Ltd | Die Verwendung von Carbostyrilderivaten zur Herstellung eines Arzneimittels zur Hemmung der Produktion von Interleukin-8 |
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