JPH08295673A - カルボスチリル誘導体ビスマス塩 - Google Patents

カルボスチリル誘導体ビスマス塩

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JPH08295673A
JPH08295673A JP7101908A JP10190895A JPH08295673A JP H08295673 A JPH08295673 A JP H08295673A JP 7101908 A JP7101908 A JP 7101908A JP 10190895 A JP10190895 A JP 10190895A JP H08295673 A JPH08295673 A JP H08295673A
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Takao Nishi
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Hiroshi Ishikawa
▲廣▼ 石川
Takeshi Kuroda
武志 黒田
Koichi Tsuji
浩一 辻
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Abstract

(57)【要約】 【目的】 ヘリコバクター・ピロリーに対して優れた抗
菌作用を示し、消化器系の潰瘍や炎症の治療に有用な新
規なカルボスチリル誘導体ビスマス塩を提供する。 【構成】 特定のカルボスチリル誘導体(1)とカルボ
ン酸ビスマス錯体(2)とから形成されるカルボスチリ
ル誘導体ビスマス塩、および特定のカルボスチリル誘導
体(3)、カルボン酸ビスマス錯体(1)およびジアミ
ン誘導体(4)またはピペラジン誘導体(5)とから形
成されるカルボスチリル誘導体ビスマス塩。

Description

【発明の詳細な説明】
【0001】
【産業上の利用分野】本発明は、新規なカルボスチリル
誘導体ビスマス塩、さらに詳しくはカルボスチリル誘導
体とカルボン酸ビスマス錯体とから形成される塩および
カルボスチリル誘導体、カルボン酸ビスマス錯体および
ジアミン誘導体またはピペラジン誘導体とから形成され
る塩であって、ヘリコバクター・ピロリーに対して優れ
た抗菌作用示し、消化器系の潰瘍や炎症の治療に有用な
化合物を提供するものである。
【0002】
【従来の技術】後記一般式(1)で示されるカルボスチ
リル誘導体は新規化合物でありそれ自身抗潰瘍剤として
有用である。また、後記一般式(3)で示されるカルボ
スチリル誘導体またはその塩およびその製法は特公昭6
3−35623号公報に記載されており、それらが抗潰
瘍剤として有用であることも知られている(特公平2−
61923号)。さらに、これらカルボスチリル誘導体
が胃炎治療剤として有用であること(特開平3−743
29号)、抗糖尿病薬として有用であること(特開平5
−148143号)、ソマトスタチン増加剤または低下
抑制剤として有用であること(WO 93/2304
3)、腸粘膜障害保護剤または潰瘍性大腸炎治療剤とし
て有用であること(特開平6−211662号)も知ら
れている。
【0003】最近、グラム陰性菌であるヘリコバクター
・ピロリー(Helicobacter pylori)(以下、H.ピロ
リーと略称する)が、慢性胃炎、胃・十二指腸潰瘍など
の病態発症に深く関与していることが明らかになりつつ
ある。例えば、活動性慢性胃炎患者では、平均88%の
高率でH.ピロリーの存在が確認されており、活動性の
指標である好中球の増加およびリンパ球の浸潤を伴う慢
性胃炎の症状の程度がH.ピロリーの細菌数と相関して
いることが示されている。十二指腸潰瘍患者においても
H.ピロリーの感染率は平均85%と高率であり、本疾
患の発症に該細菌が深く係わっていることが示されてい
る。また、これらの疾患は、薬剤の投与を中止すると再
発し易いことがよく知られている。ところが抗菌剤など
の投与で本菌を除菌すると再発率が著明に低下すること
が示されており、十二指腸潰瘍の再発にH.ピロリーが
深く関与しているものと考えられる[友井政明:ファル
マシア、vol.29、No.8(1993)、pp.873−8
76]。
【0004】一方、H.ピロリーに対する除菌の方法と
しては、ビスマス塩、例えばコロイド性亜クエン酸ビス
マス塩(Colloidal bismuth subcitrate または bismu
th subsalicylate)、またはアモキシシリン、テトラサ
イクリン等の抗菌剤の単独投与、あるいはビスマス塩と
抗菌剤の併用療法、ビスマス塩、抗菌剤、メトロニダゾ
ール等の抗原虫剤による3薬剤の併用療法等があり(J
ournal of Antimicrobial Chemotherapy(1986)vol.
17, p.309-314)、また、ビスマスまたはビスマス塩が
胃腸疾患の治療に有用であることも知られている(特開
昭62−48624)。
【0005】
【発明が解決すべき課題】しかしながら、これら既存の
薬剤ではなお充分な効果が達し難く、かかるH.ピロリ
ーを除菌し、それに起因する各種消化器系疾患に有用な
新しい薬物の開発が望まれている。
【0006】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、H.ピロ
リーに対して特異的に抗菌活性を示し、しかも副作用の
少ない薬剤を開発すべく鋭意研究を重ねるうちに、特定
のカルボスチリル誘導体とカルボン酸ビスマス錯体とか
ら形成される塩、および特定のカルボスチリル誘導体と
カルボン酸ビスマス錯体ならびに特定のジアミン誘導体
またはピペラジン誘導体とから形成される塩が、H.ピ
ロリーに対して優れた抗菌作用を有し、例えば胃潰瘍、
十二指腸潰瘍などの消化器系の潰瘍の治療剤、胃炎など
の消化器系炎症の治療剤として優れていることを見い出
した。本発明者らは、また、これらの塩が実験酢酸潰瘍
や焼灼潰瘍などの慢性病態モデルやその他種々の実験潰
瘍モデルに対して優れた予防、治療効果ならびに胃炎に
対し優れた治療効果を有し、かつ毒性や副作用を示さな
いものであって、慢性潰瘍の予防、治療剤として有用で
あることを見い出した。本発明の目的は、医薬として有
用な新規カルボスチリル誘導体ビスマス塩を提供するも
のである。本発明の他の目的は、ヘリコバクター・ピロ
リー感染症治療用の抗菌剤、消化器系潰瘍治療剤および
消化器系炎症治療剤を提供するものである。本発明のさ
らに他の目的は、各種炎症および各種慢性潰瘍の予防、
治療剤を提供するものである。
【0007】本発明のカルボスチリル誘導体ビスマス塩
は、下記一般式
【化6】 [式中、R1はアミノ基の置換基として低級アルキル基
を有することのあるアミノ置換低級アルキル基、R2
ハロゲン原子を示す。カルボスチリル骨格上の該アシル
アミノプロピオン酸置換基は3位または4位に置換して
おり、またカルボスチリル骨格の3位と4位間の結合は
1重結合または2重結合を示す]で表されるカルボスチ
リル誘導体(1)とカルボン酸ビスマス錯体(2)とか
ら形成されるカルボスチリル誘導体ビスマス塩、および
下記一般式
【化7】 [式中、R2、カルボスチリル骨格上の置換基の置換位
置およびカルボスチリル骨格の3位および4位間の結合
は上記と同じ]で表されるカルボスチリル誘導体
(3)、カルボン酸ビスマス錯体(2)および一般式
【化8】 [式中、Aは低級アルキレン基または基
【化9】 (式中A'およびA''はそれぞれ低級アルキレン基を示
し、pとqは同一または異なってそれぞれ0または1を
示す)、R3、R4、R5およびR6は同一または異なっ
て、それぞれ水素原子、水酸基を有することのある低級
アルキル基を示すか、またはR3およびR4またはR5
よびR6はこれらが結合する窒素原子と共に窒素原子も
しくは酸素原子を介しまたは介することなく5〜6員環
の飽和複素環を形成してもよい]で表されるジアミン誘
導体(4)または一般式
【化10】 [式中、R7およびR7'は、同一または異なって、それ
ぞれ水素原子または低級アルキル基を示す]で表される
ピペラジン誘導体(5)とから形成されるカルボスチリ
ル誘導体ビスマス塩である。
【0008】本発明のカルボスチリル誘導体ビスマス塩
は、胃粘膜障害の発生、再発に関与しているといわれて
いるH.ピロリーによるIL−8産生細胞(末梢血単
球、組織マクロファージ、大顆粒状リンパ球、Tリンパ
球、好中球、繊維芽細胞、血管内皮細胞、皮膚角化細
胞、肝細胞、星状細胞、気管支上皮細胞、胃癌由来樹立
細胞等)からのIL−8産生促進作用、好中球活性化作
用、接着因子増強作用に対して抑制作用を有しており、
H.ピロリーが原因で起こる胃粘膜障害の発生、再発の
予防にも有用である。H.ピロリーは、好中球の活性化
を誘引するだけでなく、血管内皮や胃粘膜細胞に対して
ICAM−1(CD11bのリガンド)の発現を促進さ
せる作用を示し、本発明の化合物はこのH.ピロリーに
よるICAM−1発現の促進を抑制する効果も有する。
【0009】本発明の化合物は、また、抗潰瘍作用、内
因性プロスタグランジンE2量を増加させる作用、活性
酸素消去または抑制作用、IL−8産生抑制作用、顆粒
球活性化抑制作用、顆粒球接着因子発現抑制作用等を有
し、抗潰瘍剤、プロスタグランジンE2に由来する薬
効、例えば潰瘍の予防および治療剤、抗酸化剤、急性ま
たは慢性炎症性疾患の予防、保護、または治療剤として
有用である。また人工臓器、血管の生体適合性を高める
ためにも有用である。そのうえ、本発明の化合物は、と
くに消化器系の潰瘍および炎症の再発防止にも優れてい
る。炎症性疾患としては、炎症性角化症(乾癬など)、
アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎等の炎症性皮膚疾患、
慢性関節リウマチ、全身性エリトマトーテス(SL
E)、ベーチェット病等の慢性炎症性疾患である自己免
疫疾患、B型肝炎、C型肝炎、アルコール性肝炎、薬物
アレルギー性肝炎等の炎症性肝疾患、腎炎、糸球体腎炎
等の炎症性腎疾患、気管支炎等の炎症性呼吸器疾患、口
内炎、喉頭炎、声帯炎、音声障害、人工臓器・人工血管
使用時に起こる炎症、非ステロイド性消炎剤による消化
管粘膜障害、腸粘膜障害などが挙げられるが、これらに
限定されるものではない。上記腸粘膜障害としては、単
純性原発性小腸潰瘍、非特異性結腸潰瘍、非特異性炎症
による潰瘍性大腸炎、クローン(Crohn)病等の原因不
明のもの等があり、さらに感染、循環障害、膠原病、放
射線、薬剤等が原因で起こる障害等を挙げることができ
る。
【0010】さらに本発明の化合物は、ソマトスタチン
分泌低下抑制作用、抗糖尿病作用、ウレアーゼ阻害作用
等を有し、ソマトスタチン低下抑制剤、抗糖尿病薬、ウ
レアーゼ阻害剤として有用である。該ウレアーゼ阻害作
用に基づき、本発明の化合物は、種々の細菌の増殖によ
りウレアーゼ活性が上昇し、アンモニアが産生すること
により起こると考えられる疾患の予防、治療に有用であ
り、例えば、H.ピロリーの増殖によりアンモニアが産
生して起こると考えられている胃粘膜障害等の予防、治
療に利用され得る。また、腸管内のアンモニアの産生を
抑制することにより高アンモニア血症および高アンモニ
ア血症に伴う症状の改善、治療、具体的には肝炎、肝硬
変等の肝疾患で起こる肝性脳症、精神神経障害、脳波異
常、手指振戦の予防、治療に利用できる。
【0011】上記一般式(1)〜(5)で示される化合
物における各基は、より具体的にはそれぞれ次の通りで
ある。アミノ基の置換基として低級アルキル基を有する
ことのあるアミノ置換低級アルキル基としては、例え
ば、アミノメチル、2−アミノエチル、1−アミノエチ
ル、3−アミノプロピル、4−アミノブチル、5−アミ
ノペンチル、6−アミノヘキシル、1,1−ジメチル−
2−アミノエチル、2−メチル−3−アミノプロピル、
メチルアミノメチル、1−エチルアミノエチル、2−プ
ロピルアミノエチル、3−イソプロピルアミノプロピ
ル、4−ブチルアミノブチル、5−ペンチルアミノペン
チル、6−ヘキシルアミノヘキシル、ジメチルアミノメ
チル、2−ジエチルアミノエチル、2−ジメチルアミノ
エチル、(N−エチル−N−プロピルアミノ)メチル、
2−(N−メチル−N−ヘキシルアミノ)エチル基等の
置換基として炭素数1〜6の直鎖または分枝鎖状アルキ
ル基を1〜2個有することのあるアミノ基を有する炭素
数1〜6の直鎖または分枝鎖状アルキル基を例示でき
る。ハロゲン原子としては、例えばフッ素原子、塩素原
子、臭素原子およびヨウ素原子が挙げられる。
【0012】ビスマスと錯体を形成して本発明で用いら
れるカルボン酸ビスマス錯体(2)を生成しうるカルボ
ン酸としては、例えば一般式(1)で表されるカルボス
チリル誘導体、一般式(4)のジアミン誘導体または一
般式(5)のピペラジン誘導体との塩形成に利用可能な
カルボキシル基に加えて少なくとも3つの官能基を有す
るカルボン酸である。3以上の残りの官能基のうち、例
えばカルボキシルおよび/またはヒドロキシル基のよう
な3つが三価ビスマスと錯体形成して三価ビスマス錯体
を生じることができる。さらに詳しくは、ビスマスと錯
体を形成するカルボン酸としては、炭素数4〜20のカ
ルボキシル1個と水酸基3個のカルボン酸、炭素数4〜
20のカルボキシル2個と水酸基2個のカルボン酸、炭
素数4〜20のカルボキシル3個と水酸基1個のカルボ
ン酸、炭素数4〜20のカルボキシル基4個のカルボン
酸化合物を例示できる。より具体的には、例えばクエン
酸、酒石酸、プロピルクエン酸、アガリシン酸等が挙げ
られる。この中で酒石酸、クエン酸が好ましく、クエン
酸が特に好ましい。
【0013】低級アルキレン基としては、例えばメチレ
ン、エチレン、トリメチレン、2−メチルトリメチレ
ン、2,2−ジメチルトリメチレン、1−メチルトリメ
チレン、メチルメチレン、エチルメチレン、テトラメチ
レン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン基等の炭素数1
〜6の直鎖または分枝鎖状アルキレン基を例示できる。
水酸基を有することのある低級アルキル基としては、例
えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチ
ル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヒドロキシメ
チル、2−ヒドロキシエチル、1−ヒドロキシエチル、
3−ヒドロキシプロピル、2,3−ジヒドロキシエチ
ル、4−ヒドロキシブチル、3,4−ジヒドロキシブチ
ル、1,1−ジメチル−2−ヒドロキシエチル、5−ヒ
ドロキシペンチル、6−ヒドロキシヘキシル、2−メチ
ル−3−ヒドロキシプロピル、2,3,4−トリヒドロキ
シブチル基等の置換基として水酸基を1〜3個有するこ
とのある炭素数1〜6の直鎖または分枝鎖状アルキル基
を例示できる。R3およびR4またはR5およびR6が結合
する窒素原子と共に、窒素原子もしくは酸素原子を介
し、または介することなく互いに結合して形成する5〜
6員環の飽和の複素環としては、例えばピロリジニル、
ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリノ基等を例示で
きる。
【0014】本発明化合物には、以下の化合物が含まれ
る。 カルボスチリル誘導体(1)およびカルボン酸ビスマ
ス錯体(2)とから形成される塩。 カルボスチリル誘導体(3)、カルボン酸ビスマス錯
体(2)およびジアミン誘導体(4)とから形成される
塩。 カルボスチリル誘導体(3)、カルボン酸ビスマス錯
体(2)およびピペラジン誘導体(5)とから形成され
た塩。 カルボスチリル誘導体(3)、カルボン酸ビスマス錯
体(2)およびAが低級アルキレン基を示し、R3
4、R5およびR6は前記に同じである一般式(4)で
表されるジアミン誘導体とから形成される塩。 カルボスチリル誘導体(3)、カルボン酸ビスマス錯
体(2)およびAが基
【化11】 [式中、A'、A"、pおよびqは前記に同じである]を
示し、R3、R4、R5およびR6は前記に同じである一般
式(4)で表されるジアミン誘導体とから形成される
塩。 カルボスチリル誘導体(3)、カルボン酸ビスマス錯
体(2)およびAが低級アルキレン基を示し、R3
4、R5、R6が同一または異なって水素原子、水酸基
を有することのある低級アルキル基である一般式(4)
で表されるジアミン誘導体とから形成される塩。 カルボスチリル誘導体(3)、カルボン酸ビスマス錯
体(2)およびAが低級アルキレン基を示し、R3およ
びR4またはR5およびR6はこれらが結合する窒素原子
と共に窒素原子もしくは酸素原子を介しまたは介するこ
となく5〜6員環の飽和の複素環を形成する一般式
(4)で表されるジアミン誘導体とから形成される塩。 カルボスチリル誘導体(3)、カルボン酸ビスマス錯
体(2)およびAが基
【化12】 [式中、A'、A"、pおよびqは前記に同じ]を示し、
3、R4、R5、R6が同一または異なって水素原子、水
酸基を有することのある低級アルキル基である一般式
(4)で表されるジアミン誘導体とから形成される塩。 カルボスチリル誘導体(3)、カルボン酸ビスマス錯
体(2)およびAが
【化13】 [式中、A'、A"、pおよびqは前記に同じ]を示し、
3およびR4またはR5およびR6はこれらが結合する窒
素原子と共に窒素原子もしくは酸素原子を介しまたは介
することなく5〜6員環の飽和の複素環を形成する一般
式(4)で表されるジアミン誘導体とから形成される
塩。
【0015】本発明の好ましい塩としては、2−(4−
クロロベンゾイルアミノ)−3−(2−キノロン−4−
イル)プロピオン酸・2−ヒドロキシ−1,2,3−プロ
パントリカルボキシレートビスマス(3+)錯体・N,
N,N',N'−テトラキス(2−ヒドロキシプロピル)エ
チレンジアミン塩。2−(4−クロロベンゾイルアミ
ノ)−3−(2−キノロン−4−イル)プロピオン酸・
2−ヒドロキシ−1,2,3−プロパントリカルボキシレ
ート ビスマス(3+)錯体・N,N,N',N'−テトラ
メチルエチレンジアミン塩。2−(4−クロロベンゾイ
ルアミノ)−3−(2−キノロン−4−イル)プロピオ
ン酸・L−(+)−2,3−ジヒドロキシブタンジオエ
ート ビスマス(3+)錯体・N,N,N',N'−テトラ
メチルメチレンジアミン塩。2−(4−クロロベンゾイ
ルアミノ)−3−(2−キノロン−4−イル)プロピオ
ン酸 2−ジメチルアミノエチルエステル・2−ヒドロ
キシ−1,2,3−プロパントリカルボキシレート ビス
マス(3+)錯体塩。2−(4−クロロベンゾイルアミ
ノ)−3−(2−キノロン−4−イル)プロピオン酸
3−ジメチルアミノプロピルエステル・2−ヒドロキシ
−1,2,3−プロパントリカルボキシレート ビスマス
(3+)錯体塩。が挙げられる。
【0016】本発明の塩は、適当な溶媒中、一般式
(1)で表されるカルボスチリル誘導体を適切なカルボ
ン酸ビスマス錯体のアンモニウム塩と反応させ、こうし
て形成された塩を溶液から分離することにより製造され
る。ここで使用される溶媒としては、水、メタノール、
エタノール、イソプロパノール等のアルコール類、アセ
トン等のケトン類等またはこれらの混合溶媒等を例示で
きる。該反応は、通常0〜100℃、好ましくは0〜7
0℃付近にて、数分〜5時間程度にて終了する。カルボ
ン酸ビスマス錯体のアンモニウム塩の使用量は一般式
(1)で表されるカルボスチリル誘導体に対して少なく
とも等モル、好ましくは等モル〜1.5倍モル量使用す
るのがよい。
【0017】また、本発明の塩は、適当な溶媒中、一般
式(3)で表されるカルボスチリル誘導体のアンモニウ
ム塩を一般式(4)で表されるジアミン誘導体または一
般式(5)で表されるピペラジン誘導体および適切なカ
ルボン酸ビスマス錯体のアンモニウム塩と反応させ、こ
うして形成された塩を溶液から分離することにより製造
される。ここで使用される溶媒、反応温度、反応時間
は、前記一般式(1)で表されるカルボスチリル誘導体
と適切なカルボン酸ビスマス錯体のアンモニウム塩の反
応条件と同様である。カルボン酸ビスマス錯体のアンモ
ニウム塩およびジアミン誘導体(4)およびピペラジン
誘導体(5)の使用量は、カルボスチリル誘導体(3)
のアンモニウム塩に対して少なくとも等モル、好ましく
は等モル〜1.5倍モル量使用するのがよい。カルボス
チリル誘導体(3)のアンモニウム塩またはカルボン酸
ビスマス錯体のアンモニウム塩は、例えば、適当な溶媒
中、カルボスチリル誘導体(3)またはカルボン酸ビス
マス錯体にアンモニアガスまたはアンモニア水を反応さ
せることにより製造されることができる。ここで使用さ
れる溶媒としては、水、メタノール、エタノール、イソ
プロパノール等のアルコール類、アセトン等のケトン類
またはこれらの混合溶媒等を例示できる。
【0018】本発明の出発原料であるカルボスチリル誘
導体(1)は種々の方法で製造でき、例えば、下記反応
式で示す方法により製造できる。
【化14】 [式中、R1、R2、カルボスチリル骨格上の置換位置お
よびカルボスチリル骨格の3、4位間の結合は前記に同
じ。R8は水素原子または低級アルキル基を示す] 公知の化合物(6)と化合物(7)の反応は、無溶媒
下、通常0℃〜150℃、好ましくは室温〜120℃程
度で、通常1〜10時間反応させることにより行なわれ
る。化合物(7)の使用量は、化合物(6)に対して、
通常大過剰量使用するのがよい。
【0019】前記の方法で得られる目的化合物および原
料化合物は、通常の分離手段により容易に単離精製する
ことができる。該分離手段としては、例えば溶媒抽出
法、希釈法、再結晶法、カラムクロマトグラフィー、プ
レパラティブ薄層クロマトグラフィー等を例示できる。
なお、本発明化合物には、光学異性体および立体異性体
も包含される。アンモニア和物および水和物を含めた溶
媒和物も本発明の範囲内に含まれる。
【0020】本発明の化合物を医薬として用いるには、
一般的な医薬製剤の形態に調製される。そのような製剤
は通常使用される充填剤、増量剤、結合剤、付湿剤、崩
壊剤、表面活性剤、滑沢剤などの希釈剤あるいは賦形剤
を用いて調製される。この医薬製剤としては各種の結合
剤が治療目的に応じて選択でき、その代表的なものとし
て錠剤、丸剤、散剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤、カ
プセル剤、坐剤、注射剤(液剤、懸濁剤等)などが挙げら
れる。
【0021】錠剤の形態に成形するに際しては、担体と
してこの分野で従来公知のものを広く使用でき、例えば
乳糖、白糖、塩化ナトリウム、ブドウ糖、尿素、デンプ
ン、炭酸カルシウム、カオリン、結晶セルロース、ケイ
酸などの賦形剤、水、エタノール、プロパノール、単シ
ロップ、ブドウ糖液、デンプン液、ゼラチン溶液、カル
ボキシメチルセルロース、セラック、メチルセルロー
ス、リン酸カリウム、ポリビニルピロリドンなどの結合
剤、乾燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、カンテン
末、ラミナラン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウ
ム、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類、
ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセリ
ド、デンプン、乳糖などの崩壊剤、白糖、ステアリン、
カカオバター、水素添加油などの崩壊抑制剤、第四級ア
ンモニウム塩基、ラウリル硫酸ナトリウムなどの吸収促
進剤、グリセリン、デンプンなどの保湿剤、デンプン、
乳糖、カオリン、ベントナイト、コロイド状ケイ酸など
の吸着剤、精製タルク、ステアリン酸塩、ホウ酸末、ポ
リエチレングリコールなどの滑沢剤などが例示できる。
さらに錠剤は必要に応じ、通常の剤皮を施した錠剤、例
えば糖衣錠、ゼラチン被包錠、腸溶被錠、フィルムコー
ティング錠あるいは二重錠、多層錠とすることができ
る。
【0022】丸剤の形態に成形するに際しては、担体と
してこの分野で従来公知のものを広く使用でき、例え
ば、ブドウ糖、乳糖、デンプン、カカオ脂、硬化植物
油、カオリン、タルクなどの賦形剤、アラビアゴム末、
トラガント末、ゼラチン、エタノールなどの結合剤、ラ
ミナラン、カンテンなどの崩壊剤などが例示できる。
【0023】坐剤の形態に成形するに際しては、担体と
して従来公知のものを広く使用でき、例えばポリエチレ
ングリコール、カカオ脂、高級アルコール、高級アルコ
ールのエステル類、ゼラチン、半合成グリセライドなど
を挙げることができる。
【0024】注射剤としては、液剤、乳剤または懸濁剤
が含まれ、それらは通常殺菌され、かつ血液と等張であ
るのが好ましい。これら液剤、乳剤および懸濁剤の形態
に成形するのに際しては、希釈剤としてこの分野におい
て慣用されているものをすべて使用でき、例えば水、エ
チルアルコール、プロピレングリコール、エトキシ化イ
ソステアリルアルコール、ポリオキシ化イソステアリル
アルコール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エス
テル類などを挙げることができる。なお、この場合等張
性の溶液を調製するに充分な量の食塩、ブドウ糖あるい
はグリセリンを該治療剤中に含有せしめてもよく、また
通常の溶解補助剤、緩衝剤、無痛化剤などを、更に必要
に応じて着色剤、保存剤、香料、風味剤、甘味剤などや
他の医薬品を該治療剤中に含有せしめてもよい。
【0025】本発明の医薬製剤中に含有される塩類の量
は、特に限定されず広範囲に選択されるが、通常全組成
物中1〜70重量%、好ましくは5〜50重量%であ
る。
【0026】本発明の医薬製剤の投与方法には特に制限
はなく、各種製剤形態、患者の年令、性別その他の条
件、疾患の程度などに応じた方法で投与される。例えば
錠剤、丸剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤およびカプセ
ル剤の場合には経口投与される。また注射剤の場合には
単独であるいはブドウ糖、アミノ酸などの通常の補液と
混合して静脈内投与され、さらには必要に応じて単独で
筋肉内、皮内、皮下もしくは腹腔内投与される。坐剤の
場合には直腸内投与される。本発明の医薬製剤の投与量
は用法、患者の年令、性別その他の条件、疾患の程度な
どにより適宜選択されるが、通常塩類の量は1日当り体
重1kg当り0.6〜50mgとするのがよい。また、投与
単位形態中に有効成分を10〜1000mg含有せしめる
のがよい。
【0027】
【実施例】次に、実施例および製剤例を挙げて本発明を
さらに具体的に説明するが、本発明はこれらに限定され
ない。
【0028】製剤例1 2−(4−クロルベンゾイルアミノ)−3−(2−キノロン− 4−イル)プロピオン酸・2−ヒドロキシ−1,2,3− プロパントリカルボキシレート ビスマス(3+)錯体・ N,N,N',N'−テトラキス(2−ヒドロキシプロピル) エチレンジアミン塩 150g アビセル(商標名、旭化成(株)製) 40g コーンスターチ 30g ステアリン酸マグネシウム 2g ヒドロキシプロピルメチルセルロース 10g ポリエチレングリコール−6000 3g ヒマシ油 40g メタノール 40g 本発明化合物、アビセル、コーンスターチおよびステア
リン酸マグネシウムを混合研磨後、糖衣R10mmのキネ
で打錠する。得られた錠剤をヒドロキシプロピルメチル
セルロース、ポリエチレングリコール−6000、ヒマ
シ油およびメタノールからなるフィルムコーティング剤
で被覆を行いフィルムコーティング錠を製造する。
【0029】製剤例2 2−(4−クロロベンゾイルアミノ)−3−(2−キノ ロン−4−イル)プロピオン酸・2−ヒドロキシ− 1,2,3−プロパントリカルボキシレートビスマス (3+)錯体・N,N,N',N'−テトラメチルエチレ ンジアミン塩 150g クエン酸 1.0g ラクトース 33.5g リン酸二カルシウム 70.0g プルロニックF−68 30.0g ラウリル硫酸ナトリウム 15.0g ポリビニルピロリドン 15.0g ポリエチレングリコール(カルボワックス1500) 4.5g ポリエチレングリコール(カルボワックス6000) 45.0g コーンスターチ 30.0g 乾燥ラウリル硫酸ナトリウム 3.0g 乾燥ステアリン酸マグネシウム 3.0g エタノール 適量
【0030】本発明化合物、クエン酸、ラクトース、リ
ン酸二カルシウム、プルロニックF−68およびラウリ
ル硫酸ナトリウムを混合する。上記混合物をNo.60
スクリーンでふるい、ポリビニルピロリドン、カルボワ
ックス1500および6000を含むアルコール性溶液
で湿気粒状化する。必要に応じてアルコールを添加して
粉末をペースト状塊にする。コーンスターチを添加し、
均一な粒子が形成されるまで混合を続ける。No.10
スクリーンを通過させ、トレイに入れ100℃のオーブ
ンで12〜14時間乾燥する。乾燥粒子をNo.16ス
クリーンでふるい、乾燥ラウリル硫酸ナトリウムおよび
乾燥ステアリン酸マグネシウムを加え混合し、打錠機で
所望の形状に圧縮する。上記の芯部をワニスで処理し、
タルクを散布し湿気の吸収を防止する。芯部の周囲に下
塗り層を被覆する。内服用のために十分な回数のワニス
被覆を行う。錠剤を完全に丸くかつ滑らかにするため
に、さらに下塗り層および平滑被覆が適用される。所望
の色合が得られるまで着色被覆を行う。乾燥後、被覆錠
剤を磨いて均一な光沢の錠剤にする。
【0031】製剤例3 2−(4−クロロベンゾイルアミノ)−3−(2−キノ ロン−4−イル)プロピオン酸2−ジメチルアミノ エチルエステル・2−ヒドロキシ−1,2,3− プロパントリカルボキシレートビスマス(3+) 錯体塩 150g クエン酸 1.0g ラクトース 33.5g リン酸二カルシウム 70.0g プルロニックF−68 30.0g ラウリル硫酸ナトリウム 15.0g ポリビニルピロリドン 15.0g ポリエチレングリコール(カルボワックス1500) 4.5g ポリエチレングリコール(カルボワックス6000) 45.0g コーンスターチ 30.0g 乾燥ラウリル硫酸ナトリウム 3.0g 乾燥ステアリン酸マグネシウム 3.0g エタノール 適量
【0032】本発明化合物、クエン酸、ラクトース、リ
ン酸二カルシウム、プルロニックF−68およびラウリ
ル硫酸ナトリウムを混合する。上記混合物をNo.60
スクリーンでふるい、ポリビニルピロリドン、カルボワ
ックス1500および6000を含むアルコール性溶液
で湿気粒状化する。必要に応じてアルコールを添加して
粉末をペースト状塊にする。コーンスターチを添加し、
均一な粒子が形成されるまで混合を続ける。No.10
スクリーンを通過させ、トレイに入れ100℃のオーブ
ンで12〜14時間乾燥する。乾燥粒子をNo.16ス
クリーンでふるい、乾燥ラウリル硫酸ナトリウムおよび
乾燥ステアリン酸マグネシウムを加え混合し、打錠機で
所望の形状に圧縮する。上記の芯部をワニスで処理し、
タルクを散布し湿気の吸収を防止する。芯部の周囲に下
塗り層を被覆する。内服用のために十分な回数のワニス
被覆を行う。錠剤を完全に丸くかつ滑らかにするため
に、さらに下塗り層および平滑被覆が適用される。所望
の色合が得られるまで着色被覆を行う。乾燥後、被覆錠
剤を磨いて均一な光沢の錠剤にする。
【0033】参考例1 2−(4−クロロベンゾイルアミノ)−3−(2−キノ
ロン−4−イル)プロピオン酸50gをメタノール2リ
ットルに懸濁させ、この懸濁液に氷冷、撹拌下、アンモ
ニアガスを吹き込む。反応液が透明になったところで、
反応を終了し、濾過する。濾液を減圧下濃縮して得られ
た固体を60℃で終夜減圧乾燥して、42gの2−(4−
クロロベンゾイルアミノ)−3−(2−キノロン−4−イ
ル)プロピオン酸アンモニウム塩を得る。m.p.185℃
(分解)。1 H−NMR(DMSO−d6)δppm: 11.6(1H,br
s)、8.49(1H,d,J=7.7Hz)、7.92(1H,d,
J=7.5Hz)、7.92(2H,d,J=8.8Hz)、7.4
〜7.6(3H,m)、7.29(1H,d,J=7.5Hz)、7.
19(1H,t,J=7.5Hz)、6.40(1H,s)、2.5
〜4.7(7H,m)。
【0034】参考例2 2−ヒドロキシ−1,2,3−プロパントリカルボキシレ
ートビスマス(3+)錯体34.55gを水500mlに懸
濁させ、この懸濁液に室温撹拌下、25%アンモニア水
250mlを加える。10分後、透明な溶液になったとこ
ろで、減圧下セライト濾過し、水洗する。濾液を減圧下
濃縮して得られた固体を60℃で2日間減圧乾燥して、
36gの2−ヒドロキシ−1,2,3−プロパントリカル
ボキシレートビスマス(3+)錯体アンモニウム塩を得
る。
【0035】参考例3 N,N−ジメチルエタノールアミン30mlに2−(4−
クロロベンゾイルアミノ)−3−(2−キノロン−4−
イル)プロピオン酸メチルエステル3.0gを加え、90
℃で3時間撹拌する。反応液を冷却し、水100mlを加
え、析出する固体を濾取する。その固体をジクロロメタ
ン200mlに溶解させ、飽和食塩水にて洗浄後、硫酸ナ
トリウムにて乾燥する。減圧下溶媒を留去して得られた
残渣をアセトニトリルで再結晶して、2.42gの2−
(4−クロロベンゾイルアミノ)−3−(2−キノロン
−4−イル)プロピオン酸 2−ジメチルアミノエチル
エステルを得る。無色結晶。m.p.192.3〜196.
0℃1 H−NMR(CDCl3)δppm: 11.12(1H,brs)、
7.93(1H,d,J=7.7Hz)、7.2〜7.8(6H,
m)、6.94(1H,d,J=7.7Hz)、6.57(1H,
s)、5.1〜5.3(1H,m)、4.1〜4.4(2H,m)、
3.48(1H,d,J=6.5Hz)、2.51(1H,t,J=
5.6Hz)、2.22(6H,s)。
【0036】参考例4 N,N−ジメチルエタノールアミンの代わりにN,N−ジ
メチルアミノプロパノールを用いる以外は、参考例3と
同様の操作を行い、アセトニトリル−ジイソプロピルエ
ーテルで再結晶して、1.32gの2−(4−クロロベン
ゾイルアミノ)−3−(2−キノロン−4−イル)プロ
ピオン酸 3−ジメチルアミノプロピルエステルを得
る。無色結晶。m.p.185.0〜188.5℃。1 H−NMR(CDCl3)δppm: 7.93(1H,d,J=7.
7Hz)、6.8〜7.8(7H,m)、6.56(1H,s)、5.
1〜5.3(1H,m)、4.0〜4.3(2H,m)、3.3〜
3.6(2H,m)、2.0〜2.3(2H,m)、2.15(6H,
s)、1.6〜1.9(2H,m)。
【0037】実施例1 2−ヒドロキシ−1,2,3−プロパントリカルボキシレ
ートビスマス(3+)錯体アンモニウム塩377.6mg
を20mlの水に超音波を用いて溶解させる。この溶液に
室温撹拌下、テトラキス(2−ヒドロキシプロピル)エ
チレンジアミン0.256mlを加え、さらにメタノール
25mlに超音波を用いて溶解させた2−(4−クロロベ
ンゾイルアミノ)−3−(2−キノロン−4−イル)プ
ロピオン酸アンモニウム塩342.9mgを加える。10
分間撹拌後、溶媒を減圧下濃縮し、得られた残渣に水4
0mlを加え懸濁させ、減圧下濃縮する。この操作を2回
繰り返した後、得られた残渣にジエチルエーテルを加
え、トリチュレートして生成物を濾取し、50℃で終夜
乾燥して、765mgの2−(4−クロロベンゾイルアミ
ノ)−3−(2−キノロン−4−イル)プロピオン酸・
2−ヒドロキシ−1,2,3−プロパントリカルボキシレ
ートビスマス(3+)錯体・N,N,N',N'−テトラキ
ス(2−ヒドロキシプロピル)エチレンジアミン塩
(1:1:1)を得る。 194.0℃(変色点) 無色固体。1 H−NMR(DMSO−d6)δppm: 8.58(1H,d,J
=8.3Hz)、7.90(1H,d,J=7.7Hz)、7.80
(2H,d,J=8.5Hz)、7.51(2H,d,J=8.5H
z)、7.48(1H,t,J=7.7Hz)、7.29(1H,d,
J=7.7Hz)、7.21(1H,t,J=7.7Hz)、6.4
1(1H,s)、4.4〜4.7(1H,m)、2.1〜3.8(2
9H,m)、0.7〜1.3(12H,m)。
【0038】実施例2 2−ヒドロキシ−1,2,3−プロパントリカルボキシレ
ートビスマス(3+)錯体アンモニウム塩1gを水40m
lに溶解させ、この溶液に室温・撹拌下、テトラメチル
エチレンジアミン0.908mlおよびメタノール40ml
に溶解させた2−(4−クロロベンゾイルアミノ)−3
−(2−キノロン−4−イル)プロピオン酸アンモニウ
ム塩0.9083gを加える。10分間撹拌後、溶媒を減
圧下濃縮し、得られた残渣に水80mlを加え、濃縮す
る。この操作を2回繰り返した後、得られた残渣にジエ
チルエーテルを加えトリチュレートして生成物を濾取
し、50℃で終夜乾燥して、1.73gの2−(4−クロ
ロベンゾイルアミノ)−3−(2−キノロン−4−イ
ル)プロピオン酸・2−ヒドロキシ−1,2,3−プロパ
ントリカルボキシレートビスマス(3+)錯体・N,N,
N',N'−テトラメチルエチレンジアミン塩(1:1:
1)を得る。 198.0℃(変色点) 無色固体。1 H−NMR(DMSO−d6)δppm: 8.60(1H,d,J
=8.3Hz)、7.91(1H,d,J=7.7Hz)、7.81
(2H,d,J=8.5Hz)、7.4〜7.6(3H,m)、7.2
8(1H,d,J=7.7Hz)、7.21(1H,t,J=7.7
Hz)、6.42(1H,s)、4.5〜4.7(1H,m)、2.1
〜2.8(25H,m)。 IR(KBr)cm-1: 1655、1597、1389。
【0039】実施例3 L−(+)−2,3−ジヒドロキシブタンジオエートビ
スマス(3+)錯体を参考例2と同様に処理して得られ
るL−(+)−2,3−ジヒドロキシブタンジオエート
ビスマス(3+)錯体アンモニウム塩1.25gを用い、
実施例2と同様にして、1.92gの2−(4−クロロベ
ンゾイルアミノ)−3−(2−キノロン−4−イル)プ
ロピオン酸・L−(+)−2,3−ジヒドロキシブタン
ジオエートビスマス(3+)錯体・N,N,N',N'−テ
トラメチルメチレンジアミン塩(1:1:1)を得る。 207.0℃(変色点) 無色固体。1 H−NMR(DMSO−d6)δppm: 8.54(1H,d,J
=7.9Hz)、7.91(1H,d,J=8.0Hz)、7.80
(2H,d,J=8.3Hz)、7.6〜7.4(3H,m)、7.2
9(1H,d,J=8.0Hz)、7.20(1H,t,J=8.0
Hz)、6.41(1H,s)、5.3〜5.1(12H,m)、2.
6〜2.4(6H,m)、2.28(12H,s)
【0040】実施例4〜12 適当な出発原料を用いて前記実施例1〜3の方法と同様
にして以下の化合物を得る。 (4)2−(4−クロロベンゾイルアミノ)−3−(2
−キノロン−4−イル)プロピオン酸・2−ヒドロキシ
−1,2,3−プロパントリカルボキシレートビスマス
(3+)錯体・N,N,N',N'−テトラメチルメチレン
ジアミン塩(1:1:1) 192.0℃(変色点) 無色固体。1 H−NMR(DMSO−d6)δppm: 8.28(1H,d,J
=8Hz)、7.95(1H,d,J=7.6Hz)、7.79(2
H,d,J=8.6Hz)、7.1〜7.6(5H,m)、6.38
(1H,s)、2.1〜4.7(24H,m)。
【0041】(5)2−(4−クロロベンゾイルアミ
ノ)−3−(2−キノロン−4−イル)プロピオン酸・
2−ヒドロキシ−1,2,3−プロパントリカルボキシレ
ートビスマス(3+)錯体・N,N,N',N'−テトラメ
チルトリメチレンジアミン塩(1:1:1) 200.0℃(変色点) 無色固体。1 H−NMR(DMSO−d6)δppm: 8.63(1H,d,J
=8.4Hz)、7.89(1H,d,J=7.9Hz)、7.81
(2H,d,J=8.6Hz)、7.15〜7.65(5H,m)、
6.42(1H,s)、4.5〜4.7(1H,m)、2.1〜4.
2(13H,m)、2.36(12H,s)、1.6〜1.9(2
H,m)。
【0042】(6)2−(4−クロロベンゾイルアミ
ノ)−3−(2−キノロン−4−イル)プロピオン酸・
2−ヒドロキシ−1,2,3−プロパントリカルボキシレ
ートビスマス(3+)錯体・N,N,N',N'−テトラメ
チルテトラメチレンジアミン塩(1:1:1) 205.0℃(変色点) 無色固体。1 H−NMR(DMSO−d6)δppm: 8.61(1H,d,J
=8Hz)、7.90(1H,d,J=7.7Hz)、7.81(2
H,d,J=8.6Hz)、7.15〜7.6(5H,m)、6.4
1(1H,s)、4.55〜4.7(1H,m)、2.2〜4.2
(13H,m)、2.38(12H,s)、1.4〜1.6(4H,
m)。
【0043】(7)2−(4−クロロベンゾイルアミ
ノ)−3−(2−キノロン−4−イル)プロピオン酸・
2−ヒドロキシ−1,2,3−プロパントリカルボキシレ
ートビスマス(3+)錯体・N,N,N',N'−テトラメ
チルヘキサメチレンジアミン塩(1:1:1) 207.0℃(変色点) 無色固体。1 H−NMR(DMSO−d6)δppm: 8.58(1H,d,J
=8Hz)、7.90(1H,d,J=8.0Hz)、7.81(2
H,d,J=8.6Hz)、7.1〜7.65(5H,m)、6.4
2(1H,s)、4.5〜4.7(1H,m)、2.2〜4.2(1
3H,m)、2.40(12H,s)、1.15〜1.6(8H,
m)。
【0044】(8)2−(4−クロロベンゾイルアミ
ノ)−3−(2−キノロン−4−イル)プロピオン酸・
2−ヒドロキシ−1,2,3−プロパントリカルボキシレ
ートビスマス(3+)錯体・1,4−ジメチルピペラジ
ン塩(1:1:1) 197.0℃(変色点) 無色固体。1 H−NMR(DMSO−d6)δppm: 8.66(1H,d,J
=8.5Hz)、7.90(1H,d,J=7.6Hz)、7.81
(2H,d,J=8.6Hz)、7.15〜7.6(5H,m)、6.
42(1H,s)、4.55〜4.7(1H,m)、2.1〜4.1
(17H,m)、2.20(6H,s)。
【0045】(9)2−(4−クロロベンゾイルアミ
ノ)−3−(2−キノロン−4−イル)プロピオン酸・
2−ヒドロキシ−1,2,3−プロパントリカルボキシレ
ートビスマス(3+)錯体・1,4−ビス(ジメチルア
ミノ)ベンゼン塩(1:1:1)
【0046】(10)2−(4−クロロベンゾイルアミ
ノ)−3−(2−キノロン−4−イル)プロピオン酸・
2−ヒドロキシ−1,2,3−プロパントリカルボキシレ
ートビスマス(3+)錯体・1,4−ビス(ジメチルア
ミノメチル)ベンゼン塩(1:1:1) 136.5℃(変色点) 無色固体。1 H−NMR(DMSO−d6)δppm: 8.78(1H,d,J
=8Hz)、7.2〜8.0(8H,m)、6.43(1H,s)、
4.6〜4.8(1H,m)、2.1〜4.2(17H,m)、2.
23(12H,s)。
【0047】(11)2−(4−クロロベンゾイルアミ
ノ)−3−(2−キノロン−4−イル)プロピオン酸・
2−ヒドロキシ−1,2,3−プロパントリカルボキシレ
ートビスマス(3+)錯体・エチレンジアミン塩(1:
1:1) 200.0℃(変色点) 無色固体。1 H−NMR(DMSO−d6)δppm: 8.47(1H,d,J
=7.8Hz)、7.91(1H,d,J=7.4Hz)、7.79
(2H,d,J=8.6Hz)、7.1〜7.6(5H,m)、6.4
0(1H,s)、4.4〜4.6(1H,m)、2.4〜4.3(1
7H,m)。
【0048】(12)2−(4−クロロベンゾイルアミ
ノ)−3−(2−キノロン−4−イル)プロピオン酸・
2−ヒドロキシ−1,2,3−プロパントリカルボキシレ
ートビスマス(3+)錯体・1−(1−ピペリジニルメ
チル)ピペリジン塩(1:1:1) 154.0℃(変色点) 無色固体。1 H−NMR(DMSO−d6)δppm: 8.33(1H,d,J
=8.3Hz)、7.95(1H,d,J=8.3Hz)、7.80
(2H,d,J=8.5Hz)、7.50(2H,d,J=8.5H
z)、7.45(1H,t,J=8.0Hz)、7.28(1H,d,
J=8.0Hz)、7.18(1H,t,J=8.0Hz)、6.3
9(1H,s)、4.4〜4.6(1H,m)、2.2〜3.7(1
9H,m)、1.3〜1.7(12H,m)。
【0049】実施例13 2−ヒドロキシ−1,2,3−プロパントリカルボキシレ
ートビスマス(3+)錯体アンモニウム塩194.4mg
を水25mlに超音波を用いて溶解させ、この溶液に室温
撹拌下、2−(4−クロロベンゾイルアミノ)−3−
(2−キノロン−4−イル)プロピオン酸2−ジメチル
アミノエチルエステル205.9mgのアセトン50ml溶
液を加える。しばらく撹拌後、減圧下溶媒を留去し、得
られた残渣に水40mlを加え、減圧下濃縮する。この操
作を3回繰り返した後、残渣を50℃にて2日間減圧乾
燥して、328.5mgの2−(4−クロロベンゾイルア
ミノ)−3−(2−キノロン−4−イル)プロピオン酸
2−ジメチルアミノエチルエステル・2−ヒドロキシ
−1,2,3−プロパントリカルボキシレートビスマス
(3+)錯体塩(1:1)を得る。 199.5℃(変色点) 無色固体。1 H−NMR(DMSO−d6)δppm: 9.05(1H,s,J
=7.7Hz)、7.1〜8.0(8H,m)、6.45(1H,
s)、4.7〜4.9(1H,m)、4.1〜4.3(2H,m)、
2.1〜3.7(10H,m)、2.16(6H,s)。
【0050】実施例14 2−(4−クロロベンゾイルアミノ)−3−(2−キノ
ロン−4−イル)プロピオン酸 3−ジメチルアミノプ
ロピルエステル214.6mgおよび2−ヒドロキシ−1,
2,3−プロパントリカルボキシレートビスマス(3
+)錯体アンモニウム塩201.24mgを用いる以外
は、実施例13と同様の操作を行い、301.8mgの2
−(4−クロロベンゾイルアミノ)−3−(2−キノロ
ン−4−イル)プロピオン酸 3−ジメチルアミノプロ
ピルエステル・2−ヒドロキシ−1,2,3−プロパント
リカルボキシレートビスマス(3+)錯体塩(1:1)
を得る。 197.0℃(変色点) 無色固体。1 H−NMR(DMSO−d6)δppm: 9.05(1H,d,J
=7.7Hz)、7.2〜7.9(8H,m)、6.44(1H,
s)、4.7〜4.9(1H,m)、4.0〜4.3(2H,m)、
2.1〜3.7(10H,m)、2.17(6H,s)、1.6〜1.
8(2H,m)。
【0051】薬理試験 H.ピロリー臨床分離株C−0001を7%牛胎児血清
(FBS)添加ブルセラ寒天培地(Brucella agar)で
前培養後、7%FBS添加ブルセラ培地(Brucella br
oth)にうつし、37℃、85% NO2、10% C
2、5% O2下で1日培養を行い使用菌体とした。3
週令のddYマウスを1日絶食後、菌液(2×107 cf
u/ml)0.5mlを胃内に接種し、H.ピロリー感染マウス
を作製した。菌接種後7〜20日(2週間)まで薬剤を
経口投与し、1日絶食後、菌接種後21日目にマウスを
屠殺し、胃をブルセラ培地 2mlにいれ、氷冷下、ポリ
トロンホモジナイザーにて破砕し、ブルセラ培地で希釈
後200μlをスキロー平板に広げ、37℃、85% N
2、10% CO2、5% O2下で6日間培養し、胃内
菌数を測定した。その結果を表1に示す。なお、表1中
菌数はlogで表した。
【0052】
【表1】 供試化合物 投与量(mg/kg) 菌数(cells/ml) 実施例2の化合物 449 1.9866±0.8135 実施例3の化合物 460 2.4078±1.0314 コントロール − 4.3045±0.6648
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 FI 技術表示箇所 A61K 31/555 ABE A61K 31/555 ABE ABF ABF ABG ABG ACD ACD ACJ ACJ ACL ACL ACS ACS ACV ACV ADA ADA (72)発明者 石川 ▲廣▼ 滋賀県大津市清風町18−14 (72)発明者 黒田 武志 徳島県板野郡松茂町笹木野字八上57−1− B305 (72)発明者 辻 浩一 徳島県鳴門市撫養町南浜字東浜31−3 シ ティーハイム鳴門パート2−303号

Claims (2)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項1】 下記一般式 【化1】 [式中、R1はアミノ基の置換基として低級アルキル基
    を有することのあるアミノ置換低級アルキル基、R2
    ハロゲン原子を示す。カルボスチリル骨格上の該アシル
    アミノプロピオン酸置換基は3位または4位に置換して
    おり、またカルボスチリル骨格の3位と4位間の結合は
    1重結合または2重結合を示す]で表されるカルボスチ
    リル誘導体(1)とカルボン酸ビスマス錯体(2)とか
    ら形成されるカルボスチリル誘導体ビスマス塩。
  2. 【請求項2】 下記一般式 【化2】 [式中、R2、カルボスチリル骨格上の置換基の置換位
    置およびカルボスチリル骨格の3位および4位間の結合
    は請求項1に記載と同じ]で表されるカルボスチリル誘
    導体(3)、カルボン酸ビスマス錯体(2)および一般
    式 【化3】 [式中、Aは低級アルキレン基または基 【化4】 (式中A'およびA''はそれぞれ低級アルキレン基を示
    し、pとqは同一または異なってそれぞれ0または1を
    示す)、R3、R4、R5およびR6は同一または異なっ
    て、それぞれ水素原子、水酸基を有することのある低級
    アルキル基を示すか、またはR3およびR4またはR5
    よびR6はこれらが結合する窒素原子と共に窒素原子も
    しくは酸素原子を介しまたは介することなく5〜6員環
    の飽和複素環を形成してもよい]で表されるジアミン誘
    導体(4)または一般式 【化5】 [式中、R7およびR7'は、同一または異なって、それ
    ぞれ水素原子または低級アルキル基を示す]で表される
    ピペラジン誘導体(5)とから形成されるカルボスチリ
    ル誘導体ビスマス塩。
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