JPH05194517A - ６−メルカプトプリン誘導体及びその製法 - Google Patents
６−メルカプトプリン誘導体及びその製法Info
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- JPH05194517A JPH05194517A JP4044351A JP4435192A JPH05194517A JP H05194517 A JPH05194517 A JP H05194517A JP 4044351 A JP4044351 A JP 4044351A JP 4435192 A JP4435192 A JP 4435192A JP H05194517 A JPH05194517 A JP H05194517A
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- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【構成】一般式〔Ｉ〕の６−メルカプトプリン誘導
体、その薬理的に許容しうるエステル、アミド又はそれ
らの塩、式〔II〕の（２−アミノ）−６−メルカプト
プリン化合物又はその塩と式〔III〕のエステル化合物
とを反応させて、一般式〔Ｉ〕の６−メルカプトプリン
誘導体を製造する方法、一般式〔Ｉ〕の６−メルカプ
トプリン誘導体製造中間としての、式〔III〕のエステ
ル化合物。 〔式中、Ｒ１は水素原子、低級アルキル基；Ｒ２は水素
原子、基−ＣＯＯＨ；Ｒ３は水素原子、基−ＮＨ２；Ｒ
４は水素原子、低級アルカノイルオキシメチル基；Ａは
低級アルキレン基；Ｚ１はカルボキシル基の保護基；Ｚ
２はアミノ基の保護基；Ｘは反応性残基；Ｒ２１は水素
原子、保護された−ＣＯＯＨ；Ｒ４１は水素原子、低級
アルカノイルオキシメチル基を表す。〕 【効果】この化合物は優れた抗腫瘍作用及び／又は腫瘍
免疫増強作用を示すため、各種癌疾患の治療剤として有
用である。
体、その薬理的に許容しうるエステル、アミド又はそれ
らの塩、式〔II〕の（２−アミノ）−６−メルカプト
プリン化合物又はその塩と式〔III〕のエステル化合物
とを反応させて、一般式〔Ｉ〕の６−メルカプトプリン
誘導体を製造する方法、一般式〔Ｉ〕の６−メルカプ
トプリン誘導体製造中間としての、式〔III〕のエステ
ル化合物。 〔式中、Ｒ１は水素原子、低級アルキル基；Ｒ２は水素
原子、基−ＣＯＯＨ；Ｒ３は水素原子、基−ＮＨ２；Ｒ
４は水素原子、低級アルカノイルオキシメチル基；Ａは
低級アルキレン基；Ｚ１はカルボキシル基の保護基；Ｚ
２はアミノ基の保護基；Ｘは反応性残基；Ｒ２１は水素
原子、保護された−ＣＯＯＨ；Ｒ４１は水素原子、低級
アルカノイルオキシメチル基を表す。〕 【効果】この化合物は優れた抗腫瘍作用及び／又は腫瘍
免疫増強作用を示すため、各種癌疾患の治療剤として有
用である。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は新規６−メルカプトプリ
ン誘導体及びその製法に関する。
ン誘導体及びその製法に関する。
【０００２】
【従来の技術】６−メルカプトプリンは抗腫瘍剤、特に
白血病治療剤として臨床で使用されているが、骨髄機能
抑制、肝障害といった副作用が強く、安全域が狭いとい
う難点がある。又６−メルカプトプリンは水に不溶であ
るため、非経口投与ができず、経口投与した場合も、消
化管から５０％程度しか吸収されず、吸収効率が悪いと
いう難点がある〔クリニカル ファーマコロジー アン
ド セラピューティクス（Ｃｌｉ．Ｐｈａｒｍａｃｏ
ｌ．Ｔｈｅｒ．）、第９巻、第１８０〜１９４頁（１９
６８年）〕。
白血病治療剤として臨床で使用されているが、骨髄機能
抑制、肝障害といった副作用が強く、安全域が狭いとい
う難点がある。又６−メルカプトプリンは水に不溶であ
るため、非経口投与ができず、経口投与した場合も、消
化管から５０％程度しか吸収されず、吸収効率が悪いと
いう難点がある〔クリニカル ファーマコロジー アン
ド セラピューティクス（Ｃｌｉ．Ｐｈａｒｍａｃｏ
ｌ．Ｔｈｅｒ．）、第９巻、第１８０〜１９４頁（１９
６８年）〕。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】本発明は優れた抗腫瘍
作用及び腫瘍免疫増強作用ならびに高い水溶性を示し、
非経口投与可能な新規６−メルカプトプリン誘導体を提
供するものである。
作用及び腫瘍免疫増強作用ならびに高い水溶性を示し、
非経口投与可能な新規６−メルカプトプリン誘導体を提
供するものである。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明は一般式〔Ｉ〕
【０００５】
【化７】
【０００６】〔但し、Ｒ１は水素原子又は低級アルキル
基、Ｒ２は水素原子又はカルボキシル基、Ｒ３は水素原
子又はアミノ基、Ｒ４は水素原子又は低級アルカノイル
オキシメチル基、Ａは直鎖又は分枝鎖低級アルキレン基
を表す。〕で示される６−メルカプトプリン誘導体、そ
の薬理的に許容しうるエステル、アミド又はそれらの塩
に関する。本発明の目的物〔Ｉ〕は６−メルカプトプリ
ンの６位硫黄原子上にアミノ基及びカルボキシル基等に
よる置換低級アルカノイルオキシメチル基を導入し、か
つその９位を所望により低級アルカノイルオキシメチル
基で保護した構造的特徴を有し、６−メルカプトプリン
と比較して、一層優れた水溶性と抗腫瘍活性を示すた
め、とりわけ非経口投与に適した抗腫瘍剤として有用な
医薬化合物である。また、当該目的物〔Ｉ〕は優れた腫
瘍免疫増強作用を示すという特性も併せ有する。
基、Ｒ２は水素原子又はカルボキシル基、Ｒ３は水素原
子又はアミノ基、Ｒ４は水素原子又は低級アルカノイル
オキシメチル基、Ａは直鎖又は分枝鎖低級アルキレン基
を表す。〕で示される６−メルカプトプリン誘導体、そ
の薬理的に許容しうるエステル、アミド又はそれらの塩
に関する。本発明の目的物〔Ｉ〕は６−メルカプトプリ
ンの６位硫黄原子上にアミノ基及びカルボキシル基等に
よる置換低級アルカノイルオキシメチル基を導入し、か
つその９位を所望により低級アルカノイルオキシメチル
基で保護した構造的特徴を有し、６−メルカプトプリン
と比較して、一層優れた水溶性と抗腫瘍活性を示すた
め、とりわけ非経口投与に適した抗腫瘍剤として有用な
医薬化合物である。また、当該目的物〔Ｉ〕は優れた腫
瘍免疫増強作用を示すという特性も併せ有する。
【０００７】本発明の目的物〔Ｉ〕には、具体的には、
Ｒ１が水素原子又は低級アルキル基、Ｒ２が水素原子又
はカルボキシル基、Ｒ３が水素原子又はアミノ基、Ｒ４
が水素原子又は低級アルカノイルオキシメチル基、Ａが
直鎖又は分枝鎖低級アルキレン基である化合物が含まれ
る。かかる本発明の目的物〔Ｉ〕のうち、薬効上好まし
い例としては、Ｒ１が水素原子又はメチル基、Ｒ２が水
素原子又はカルボキシル基、Ｒ３が水素原子又はアミノ
基、Ｒ４が水素原子又はピバロイルオキシメチル基、Ａ
がメチレン基、エチレン基、トリメチレン基又はメチル
メチレン基である化合物である。より好ましい化合物
は、Ｒ１〜Ｒ４が水素原子、Ａがメチレン基又はエチレ
ン基である化合物である。本発明の目的物〔Ｉ〕は、不
斉炭素を有する場合、光学活性体及びその混合物のいず
れをも包含する。
Ｒ１が水素原子又は低級アルキル基、Ｒ２が水素原子又
はカルボキシル基、Ｒ３が水素原子又はアミノ基、Ｒ４
が水素原子又は低級アルカノイルオキシメチル基、Ａが
直鎖又は分枝鎖低級アルキレン基である化合物が含まれ
る。かかる本発明の目的物〔Ｉ〕のうち、薬効上好まし
い例としては、Ｒ１が水素原子又はメチル基、Ｒ２が水
素原子又はカルボキシル基、Ｒ３が水素原子又はアミノ
基、Ｒ４が水素原子又はピバロイルオキシメチル基、Ａ
がメチレン基、エチレン基、トリメチレン基又はメチル
メチレン基である化合物である。より好ましい化合物
は、Ｒ１〜Ｒ４が水素原子、Ａがメチレン基又はエチレ
ン基である化合物である。本発明の目的物〔Ｉ〕は、不
斉炭素を有する場合、光学活性体及びその混合物のいず
れをも包含する。
【０００８】本発明の目的化合物〔Ｉ〕は遊離の形でも
又それらの薬理的に許容しうるエステル、アミドもしく
は塩の形のいずれでも医薬用途に用いることができる。
このようなエステルとしては、例えば低級アルキルエス
テル等があげられ、このうちメチルエステル、エチルエ
ステルが特に好ましい。またアミドとしては、非置換ア
ミド、低級アルキルアミド等があげられ、このうち非置
換アミド、メチルアミドが特に好ましい。さらに塩とし
ては、例えば塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩等の無
機酸付加塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホ
ン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、クエン
酸塩等の有機酸付加塩をあげることができる。
又それらの薬理的に許容しうるエステル、アミドもしく
は塩の形のいずれでも医薬用途に用いることができる。
このようなエステルとしては、例えば低級アルキルエス
テル等があげられ、このうちメチルエステル、エチルエ
ステルが特に好ましい。またアミドとしては、非置換ア
ミド、低級アルキルアミド等があげられ、このうち非置
換アミド、メチルアミドが特に好ましい。さらに塩とし
ては、例えば塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩等の無
機酸付加塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホ
ン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、クエン
酸塩等の有機酸付加塩をあげることができる。
【０００９】目的物〔Ｉ〕又はその薬理的に許容しうる
エステル、アミドもしくは塩は、例えば注射剤として非
経口的に投与できるほか、錠剤、カプセル剤、散剤とし
て経口投与することもできるが、とりわけ非経口的に投
与するのが好ましい。投与量は、投与方法、患者の年
令、体重、状態及び治療すべき疾患の種類によっても異
なるが、通常一日当り約０．５〜２０ｍｇ／ｋｇ、とり
わけ２〜１０ｍｇ／ｋｇ程度とするのが好ましい。
エステル、アミドもしくは塩は、例えば注射剤として非
経口的に投与できるほか、錠剤、カプセル剤、散剤とし
て経口投与することもできるが、とりわけ非経口的に投
与するのが好ましい。投与量は、投与方法、患者の年
令、体重、状態及び治療すべき疾患の種類によっても異
なるが、通常一日当り約０．５〜２０ｍｇ／ｋｇ、とり
わけ２〜１０ｍｇ／ｋｇ程度とするのが好ましい。
【００１０】本発明によれば、目的物〔Ｉ〕は 一般式〔ＩＩ〕
【００１１】
【化８】
【００１２】〔但し、Ｒ４１は水素原子又は低級アルカ
ノイルオキシメチル基を表し、Ｒ３は前記と同一意味を
有する。〕で示される化合物と一般式〔ＩＩＩ〕
ノイルオキシメチル基を表し、Ｒ３は前記と同一意味を
有する。〕で示される化合物と一般式〔ＩＩＩ〕
【００１３】
【化９】
【００１４】〔但し、Ｒ２１は水素原子又は保護された
カルボキシル基、Ｘは反応性残基、Ｚ１はカルボキシル
基の保護基、Ｚ２はアミノ基の保護基を表し、他の記号
は前記と同一意味を有する。〕で示されるエステル化合
物とを縮合反応させて、一般式〔ＩＶ〕
カルボキシル基、Ｘは反応性残基、Ｚ１はカルボキシル
基の保護基、Ｚ２はアミノ基の保護基を表し、他の記号
は前記と同一意味を有する。〕で示されるエステル化合
物とを縮合反応させて、一般式〔ＩＶ〕
【００１５】
【化１０】
【００１６】〔但し、記号は前記同一意味を有する。〕
で示される化合物を得た後、Ｒ４１が水素原子である場
合には所望により低級アルカノイルオキシメチルハライ
ドと縮合反応させ、ついでアミノ基の保護基（Ｚ２）を
除去し、所望によりカルボキシル基の保護基（Ｚ１）を
除去して製造することができる。原料化合物〔ＩＩＩ〕
及び〔ＩＶ〕におけるアミノ基及びカルボキシル基の保
護基としては、ペプチド合成に慣用に用いられているも
のを用いることができ、例えば、アミノ基の保護基とし
ては低級アルコキシカルボニル基等を、カルボキシル基
の保護基としては低級アルキル基等を好適に用いること
ができる。また反応性残基（Ｘ）としてはハロゲン原子
が好ましい。
で示される化合物を得た後、Ｒ４１が水素原子である場
合には所望により低級アルカノイルオキシメチルハライ
ドと縮合反応させ、ついでアミノ基の保護基（Ｚ２）を
除去し、所望によりカルボキシル基の保護基（Ｚ１）を
除去して製造することができる。原料化合物〔ＩＩＩ〕
及び〔ＩＶ〕におけるアミノ基及びカルボキシル基の保
護基としては、ペプチド合成に慣用に用いられているも
のを用いることができ、例えば、アミノ基の保護基とし
ては低級アルコキシカルボニル基等を、カルボキシル基
の保護基としては低級アルキル基等を好適に用いること
ができる。また反応性残基（Ｘ）としてはハロゲン原子
が好ましい。
【００１７】化合物〔ＩＩ〕とエステル化合物〔ＩＩ
Ｉ〕との縮合反応は、脱酸剤の存在下又は非存在下で適
宜実施することができる。脱酸剤としては炭酸水素アル
カリ金属、炭酸アルカリ金属、炭酸アルカリ土類金属の
如き無機塩基をいずれも好適に用いることができる。反
応は適当な溶媒（例えば、アセトン、ジメチルホルムア
ミド、ジメチルスルホキシドあるいはこれらの混合溶
媒）中又は無溶媒で好適に実施できる。本反応は冷却〜
加熱下，とりわけ２０℃〜６０℃で実施するのが好まし
い。また、化合物〔ＩＶ〕においてＲ４１が水素原子で
ある場合、当該化合物と低級アルカノイルオキシメチル
ハライドとの縮合反応も、上記と同じ脱酸剤の存在下又
は非存在下、上記と同様の条件下で適宜実施することが
できる。かくして得た生成物において、アミノ基及びカ
ルボキシル基の保護基の除去は、保護基の種類に応じ、
例えば加水分解、加溶媒分解、酸処理、還元の如き常法
により適宜実施することができる。
Ｉ〕との縮合反応は、脱酸剤の存在下又は非存在下で適
宜実施することができる。脱酸剤としては炭酸水素アル
カリ金属、炭酸アルカリ金属、炭酸アルカリ土類金属の
如き無機塩基をいずれも好適に用いることができる。反
応は適当な溶媒（例えば、アセトン、ジメチルホルムア
ミド、ジメチルスルホキシドあるいはこれらの混合溶
媒）中又は無溶媒で好適に実施できる。本反応は冷却〜
加熱下，とりわけ２０℃〜６０℃で実施するのが好まし
い。また、化合物〔ＩＶ〕においてＲ４１が水素原子で
ある場合、当該化合物と低級アルカノイルオキシメチル
ハライドとの縮合反応も、上記と同じ脱酸剤の存在下又
は非存在下、上記と同様の条件下で適宜実施することが
できる。かくして得た生成物において、アミノ基及びカ
ルボキシル基の保護基の除去は、保護基の種類に応じ、
例えば加水分解、加溶媒分解、酸処理、還元の如き常法
により適宜実施することができる。
【００１８】目的物〔Ｉ〕のエステル、アミド及び塩は
その遊離のカルボン酸から常法により得ることができ、
またカルボキシル基の保護基（Ｚ１）がエステル残基で
ある場合には、保護基を除去することなく本発明の目的
物〔Ｉ〕を得ることもできる。尚、本発明の原料化合物
〔ＩＩＩ〕は、新規化合物であり、例えば一般式〔Ｖ〕
その遊離のカルボン酸から常法により得ることができ、
またカルボキシル基の保護基（Ｚ１）がエステル残基で
ある場合には、保護基を除去することなく本発明の目的
物〔Ｉ〕を得ることもできる。尚、本発明の原料化合物
〔ＩＩＩ〕は、新規化合物であり、例えば一般式〔Ｖ〕
【００１９】
【化１１】
【００２０】〔但し、記号は前記と同一意味を有す
る。〕で示されるカルボン酸化合物と一般式〔ＶＩ〕
る。〕で示されるカルボン酸化合物と一般式〔ＶＩ〕
【００２１】
【化１２】
【００２２】〔但し、Ｙは反応性残基を表し、Ｘは前記
と同一意味を有する。〕で示される化合物とを適当な溶
媒中（例えば、水−塩化メチレン混合溶媒、水−クロロ
ホルム混合溶媒等）、脱酸剤（例えば、炭酸水素ナトリ
ウム等）の存在下で反応させて製造することができる。
と同一意味を有する。〕で示される化合物とを適当な溶
媒中（例えば、水−塩化メチレン混合溶媒、水−クロロ
ホルム混合溶媒等）、脱酸剤（例えば、炭酸水素ナトリ
ウム等）の存在下で反応させて製造することができる。
【００２３】なお、本明細書において、低級アルキル基
及び低級アルキレン基とは炭素数１〜６、好ましくは炭
素数１〜４のものを表し、低級アルカノイル基とは炭素
数２〜６、好ましくは炭素数２〜４のものを表す。ま
た、目的物〔Ｉ〕はカルボキシル基が１個のもの及び２
個のものを含み、カルボキシル基が２個の場合、２個の
カルボキシル基は、互いに独立してエステル、アミドあ
るいは塩とすることもできる。
及び低級アルキレン基とは炭素数１〜６、好ましくは炭
素数１〜４のものを表し、低級アルカノイル基とは炭素
数２〜６、好ましくは炭素数２〜４のものを表す。ま
た、目的物〔Ｉ〕はカルボキシル基が１個のもの及び２
個のものを含み、カルボキシル基が２個の場合、２個の
カルボキシル基は、互いに独立してエステル、アミドあ
るいは塩とすることもできる。
【００２４】
実施例１ （１）〔（４Ｓ）−４−（ｔ−ブトキシカルボニル）ア
ミノ−４−ｔ−ブトキシカルボニルブチリル〕オキシメ
チルクロリド３．８７ｇ及びヨウ化ナトリウム１．９８
ｇをアセトン１０ｍｌに加え、この混合物に６−メルカ
プトプリン・１水和物１．７０ｇのジメチルホルムアミ
ド４０ｍｌ溶液及び炭酸カルシウム５．０ｇを加え、室
温で３日間かくはんする。不溶物をろ去後、ろ液を濃縮
し、残査に酢酸エチル及び水を加え、十分にかくはんし
た後、有機層を分取し、洗浄、乾燥後、濃縮する。残査
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：クロロ
ホルム−メタノール）で精製して、６−｛〔（４Ｓ）−
４−（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−４−ｔ−ブト
キシカルボニルブチリル〕オキシメチルチオ｝プリン
３．２０ｇを白色無定形粉末として得る。 ＦＡＢＭＳ（ｍ／ｚ）：４６８（Ｍ＋Ｈ）＋ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４２，１．４４（各々９
Ｈ，ｓ）、１．８−２．６（４Ｈ，ｍ）、４．２（１
Ｈ，ｍ）、５．３（１Ｈ，ｂｒ）、６．０７（２Ｈ，
ｓ）、８．２８，８．８４（各々１Ｈ，ｓ）、１１．６
−１３．３（１Ｈ，ｂｒ）
ミノ−４−ｔ−ブトキシカルボニルブチリル〕オキシメ
チルクロリド３．８７ｇ及びヨウ化ナトリウム１．９８
ｇをアセトン１０ｍｌに加え、この混合物に６−メルカ
プトプリン・１水和物１．７０ｇのジメチルホルムアミ
ド４０ｍｌ溶液及び炭酸カルシウム５．０ｇを加え、室
温で３日間かくはんする。不溶物をろ去後、ろ液を濃縮
し、残査に酢酸エチル及び水を加え、十分にかくはんし
た後、有機層を分取し、洗浄、乾燥後、濃縮する。残査
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：クロロ
ホルム−メタノール）で精製して、６−｛〔（４Ｓ）−
４−（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−４−ｔ−ブト
キシカルボニルブチリル〕オキシメチルチオ｝プリン
３．２０ｇを白色無定形粉末として得る。 ＦＡＢＭＳ（ｍ／ｚ）：４６８（Ｍ＋Ｈ）＋ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４２，１．４４（各々９
Ｈ，ｓ）、１．８−２．６（４Ｈ，ｍ）、４．２（１
Ｈ，ｍ）、５．３（１Ｈ，ｂｒ）、６．０７（２Ｈ，
ｓ）、８．２８，８．８４（各々１Ｈ，ｓ）、１１．６
−１３．３（１Ｈ，ｂｒ）
【００２５】（２）本品３．１６ｇをジオキサン２０ｍ
ｌに溶解し、氷冷かくはん下７．５Ｎ塩化水素−ジオキ
サン溶液１０ｍｌを加える。室温で２時間かくはん後、
反応液にエーテルを加え、析出した粉末をろ取し、洗
浄、乾燥して、６−〔（（４Ｓ）−４−アミノ−４−カ
ルボキシブチリル）オキシメチルチオ〕プリン・２塩酸
塩２．４２ｇを白色無定形粉末として得る。 Ｍ．Ｐ．１３０−１３２℃（分解）
ｌに溶解し、氷冷かくはん下７．５Ｎ塩化水素−ジオキ
サン溶液１０ｍｌを加える。室温で２時間かくはん後、
反応液にエーテルを加え、析出した粉末をろ取し、洗
浄、乾燥して、６−〔（（４Ｓ）−４−アミノ−４−カ
ルボキシブチリル）オキシメチルチオ〕プリン・２塩酸
塩２．４２ｇを白色無定形粉末として得る。 Ｍ．Ｐ．１３０−１３２℃（分解）
【００２６】（３）本品２．４２ｇを水１０ｍｌに溶解
し、非イオン性吸着樹脂（商品名：ＨＰ−２０；三菱化
成社製）充填カラムクロマトで精製（水−メタノールで
溶出）し、所定の溶出液を集め、減圧下濃縮し、残査を
凍結乾燥して、６−〔（４Ｓ）−４−アミノ−４−カル
ボキシブチリル）オキシメチルチオ〕プリン１．３４ｇ
を白色無定形粉末として得る。 ＦＡＢＭＳ（ｍ／ｚ）：３１２（Ｍ＋Ｈ）＋ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）δ：２．２０（２Ｈ，ｍ）、２．６６
（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３）、３．８０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝
６．６）、５．９３（２Ｈ，ｓ）、８．３３（１Ｈ，
ｓ）、８．５７（１Ｈ，ｓ）
し、非イオン性吸着樹脂（商品名：ＨＰ−２０；三菱化
成社製）充填カラムクロマトで精製（水−メタノールで
溶出）し、所定の溶出液を集め、減圧下濃縮し、残査を
凍結乾燥して、６−〔（４Ｓ）−４−アミノ−４−カル
ボキシブチリル）オキシメチルチオ〕プリン１．３４ｇ
を白色無定形粉末として得る。 ＦＡＢＭＳ（ｍ／ｚ）：３１２（Ｍ＋Ｈ）＋ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）δ：２．２０（２Ｈ，ｍ）、２．６６
（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３）、３．８０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝
６．６）、５．９３（２Ｈ，ｓ）、８．３３（１Ｈ，
ｓ）、８．５７（１Ｈ，ｓ）
【００２７】実施例２ （１）Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−アスパラ
ギン酸α−ｔ−ブチル−γ−クロロメチルジエステル１
１．９ｇ及び６−メルカプトプリン・１水和物５．００
ｇを実施例１−（１）と同様に処理して、６−｛〔（３
Ｓ）−３−（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−３−ｔ
−ブトキシカルボニルプロピオニル〕オキシメチルチ
オ｝プリン７．３５ｇを白色無定形粉末として得る。 ＦＡＢＭＳ（ｍ／ｚ）：４５４（Ｍ＋Ｈ）＋ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４２，１．９３（各々９
Ｈ，ｓ）、２．８−３．０（２Ｈ，ｍ）、４．４８（１
Ｈ，ｍ）、５．６２（１Ｈ，ｂｒ）、６．０６（２Ｈ，
ｓ）、８．２４（１Ｈ，ｓ）、８．８３（１Ｈ，ｓ）、
１２．３（１Ｈ，ｂｒ）
ギン酸α−ｔ−ブチル−γ−クロロメチルジエステル１
１．９ｇ及び６−メルカプトプリン・１水和物５．００
ｇを実施例１−（１）と同様に処理して、６−｛〔（３
Ｓ）−３−（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−３−ｔ
−ブトキシカルボニルプロピオニル〕オキシメチルチ
オ｝プリン７．３５ｇを白色無定形粉末として得る。 ＦＡＢＭＳ（ｍ／ｚ）：４５４（Ｍ＋Ｈ）＋ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４２，１．９３（各々９
Ｈ，ｓ）、２．８−３．０（２Ｈ，ｍ）、４．４８（１
Ｈ，ｍ）、５．６２（１Ｈ，ｂｒ）、６．０６（２Ｈ，
ｓ）、８．２４（１Ｈ，ｓ）、８．８３（１Ｈ，ｓ）、
１２．３（１Ｈ，ｂｒ）
【００２８】（２）本品４．０ｇをを塩化メチレン１０
ｍｌに溶解し、氷冷下トリフルオロ酢酸２０ｍｌを加え
る。室温で５時間かくはん後、減圧下濃縮乾固し、残査
を冷水２０ｍｌに溶解する。その後実施例１−（３）と
同様に精製して、６−〔（（３Ｓ）−３−アミノ−３−
カルボキシプロピオニル）オキシメチルチオ〕プリン
１．２０ｇを白色無定形粉末として得る。 ＦＡＢＭＳ（ｍ／ｚ）：２９８（Ｍ＋Ｈ）＋ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）δ：３．１３（２Ｈ，ｍ）、４．１５
（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．４，６．４）、５．９６（２
Ｈ，ｓ）、８．３３（１Ｈ，ｓ）、８．５７（１Ｈ，
ｓ）
ｍｌに溶解し、氷冷下トリフルオロ酢酸２０ｍｌを加え
る。室温で５時間かくはん後、減圧下濃縮乾固し、残査
を冷水２０ｍｌに溶解する。その後実施例１−（３）と
同様に精製して、６−〔（（３Ｓ）−３−アミノ−３−
カルボキシプロピオニル）オキシメチルチオ〕プリン
１．２０ｇを白色無定形粉末として得る。 ＦＡＢＭＳ（ｍ／ｚ）：２９８（Ｍ＋Ｈ）＋ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）δ：３．１３（２Ｈ，ｍ）、４．１５
（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．４，６．４）、５．９６（２
Ｈ，ｓ）、８．３３（１Ｈ，ｓ）、８．５７（１Ｈ，
ｓ）
【００２９】実施例３〜１３ （１）対応原料化合物を実施例１−（１）と同様に処理
して、下記第１〜４表記載の生成物を得る。
して、下記第１〜４表記載の生成物を得る。
【００３０】
【表１】
【００３１】
【表２】
【００３２】
【表３】
【００３３】
【表４】
【００３４】（２）上記（１）の生成物を実施例１−
（２）、１−（２）〜（３）又は２−（２）と同様に処
理して、下記第５〜７表記載の目的物を得る。
（２）、１−（２）〜（３）又は２−（２）と同様に処
理して、下記第５〜７表記載の目的物を得る。
【００３５】
【表５】
【００３６】
【表６】
【００３７】
【表７】
【００３８】実施例１４ （１）６−｛〔（３Ｒ）−３−（ｔ−ブトキシカルボニ
ル）アミノ−３−ｔ−ブトキシカルボニルプロピオニ
ル〕オキシメチルチオ｝プリン３．０ｇをアセトン６０
ｍｌに溶解し、この溶液にピバロイル酸クロロメチルエ
ステル１．５４ｇ及び無水炭酸カリウム２．８ｇを加
え、室温で一夜かくはんする。反応液を濃縮し、残査に
酢酸エチルを加え、不溶物をろ去し、濃縮する。残査を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：酢酸エチ
ル−ｎ−ヘキサン）で精製して、｛６−｛〔（３Ｒ）−
３−（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−３−ｔ−ブト
キシカルボニルプロピオニル〕オキシメチルチオ｝−９
−ピバロイルオキシメチル｝−９Ｈ−プリン２．０１ｇ
を無色カラメルとして得る。 ＦＡＢＭＳ（ｍ／ｚ）：５６８（Ｍ＋Ｈ）＋ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１７（９Ｈ，ｓ）、１．
４３（１８Ｈ，ｓ）、２．８０，３．００（各々１Ｈ，
ｄｄ，Ｊ＝４．４，１７．１）、４．４５（１Ｈ，
ｍ）、５．５４（１Ｈ，ｂｒ）、６．０４（２Ｈ，
ｓ）、６．１８（２Ｈ，ｓ）、８．２６（１Ｈ，ｓ）、
８．８６（１Ｈ，ｓ）
ル）アミノ−３−ｔ−ブトキシカルボニルプロピオニ
ル〕オキシメチルチオ｝プリン３．０ｇをアセトン６０
ｍｌに溶解し、この溶液にピバロイル酸クロロメチルエ
ステル１．５４ｇ及び無水炭酸カリウム２．８ｇを加
え、室温で一夜かくはんする。反応液を濃縮し、残査に
酢酸エチルを加え、不溶物をろ去し、濃縮する。残査を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：酢酸エチ
ル−ｎ−ヘキサン）で精製して、｛６−｛〔（３Ｒ）−
３−（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−３−ｔ−ブト
キシカルボニルプロピオニル〕オキシメチルチオ｝−９
−ピバロイルオキシメチル｝−９Ｈ−プリン２．０１ｇ
を無色カラメルとして得る。 ＦＡＢＭＳ（ｍ／ｚ）：５６８（Ｍ＋Ｈ）＋ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１７（９Ｈ，ｓ）、１．
４３（１８Ｈ，ｓ）、２．８０，３．００（各々１Ｈ，
ｄｄ，Ｊ＝４．４，１７．１）、４．４５（１Ｈ，
ｍ）、５．５４（１Ｈ，ｂｒ）、６．０４（２Ｈ，
ｓ）、６．１８（２Ｈ，ｓ）、８．２６（１Ｈ，ｓ）、
８．８６（１Ｈ，ｓ）
【００３９】（２）本品１．９６ｇを実施例２−（２）
と同様に処理して、｛６−〔（（３Ｒ）−３−アミノ−
３−カルボキシプロピオニル）オキシメチルチオ〕−９
−ピバロイルオキシメチル｝−９Ｈ−プリン１．３０ｇ
を白色無定形粉末として得る。 ＦＡＢＭＳ（ｍ／ｚ）：４１２（Ｍ＋Ｈ）＋ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）δ：１．１３（９Ｈ，ｓ）、３．１
０，３．１２（各々１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．０，１８．
１）、４．１１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．４，６．８）、
６．０３（２Ｈ，Ｓ）、６．２９（２Ｈ，ｓ）、８．５
９（１Ｈ，ｓ）、８．７５（１Ｈ，ｓ）
と同様に処理して、｛６−〔（（３Ｒ）−３−アミノ−
３−カルボキシプロピオニル）オキシメチルチオ〕−９
−ピバロイルオキシメチル｝−９Ｈ−プリン１．３０ｇ
を白色無定形粉末として得る。 ＦＡＢＭＳ（ｍ／ｚ）：４１２（Ｍ＋Ｈ）＋ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）δ：１．１３（９Ｈ，ｓ）、３．１
０，３．１２（各々１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．０，１８．
１）、４．１１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．４，６．８）、
６．０３（２Ｈ，Ｓ）、６．２９（２Ｈ，ｓ）、８．５
９（１Ｈ，ｓ）、８．７５（１Ｈ，ｓ）
【００４０】参考例１ Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−グルタミン酸α
−ｔ−ブチルエステル１．６ｇ、テトラブチルアンモニ
ウムスルフェイト２００ｍｇ及び炭酸水素ナトリウム
１．８ｇを水２０ｍｌ及び塩化メチレン２０ｍｌの混液
に溶解し、この溶液にクロロメトキシスルホニルクロリ
ド１．１ｇの塩化メチレン５ｍｌ溶液を氷冷かくはん下
に滴下し、同温度で１時間かくはんする。反応液から有
機層を分取し、洗浄、乾燥後、減圧下に溶媒を留去し、
残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：酢
酸エチル−ｎ−ヘキサン）で精製して、Ｎ−（ｔ−ブト
キシカルボニル）−Ｌ−グルタミン酸α−ｔ−ブチル−
γ−クロロメチルジエステル１．６４ｇを油状物として
得る。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４４，１．４７（各々９
Ｈ，ｓ）、１．７−２．６（４Ｈ，ｍ）、４．１９（１
Ｈ，ｍ）、５．０８（１Ｈ，ｂｒ）、５．７０（２Ｈ，
ｓ）
−ｔ−ブチルエステル１．６ｇ、テトラブチルアンモニ
ウムスルフェイト２００ｍｇ及び炭酸水素ナトリウム
１．８ｇを水２０ｍｌ及び塩化メチレン２０ｍｌの混液
に溶解し、この溶液にクロロメトキシスルホニルクロリ
ド１．１ｇの塩化メチレン５ｍｌ溶液を氷冷かくはん下
に滴下し、同温度で１時間かくはんする。反応液から有
機層を分取し、洗浄、乾燥後、減圧下に溶媒を留去し、
残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：酢
酸エチル−ｎ−ヘキサン）で精製して、Ｎ−（ｔ−ブト
キシカルボニル）−Ｌ−グルタミン酸α−ｔ−ブチル−
γ−クロロメチルジエステル１．６４ｇを油状物として
得る。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４４，１．４７（各々９
Ｈ，ｓ）、１．７−２．６（４Ｈ，ｍ）、４．１９（１
Ｈ，ｍ）、５．０８（１Ｈ，ｂｒ）、５．７０（２Ｈ，
ｓ）
【００４１】参考例２〜１２ 対応化合物を参考例１と同様に処理して、下記第８〜１
０表記載の化合物を得る。
０表記載の化合物を得る。
【００４２】
【表８】
【００４３】
【表９】
【００４４】
【表１０】
【００４５】
【発明の効果】本発明の目的物である６−メルカプトプ
リン誘導体〔Ｉ〕、その薬理的に許容しうるエステル、
アミド及びそれらの塩は、６−メルカプトプリンと比較
して、より一層優れた水溶性を有し、良好な組織移行性
を示すという、とりわけ静脈投与可能な医薬化合物とし
ての特性を具備する。またかかる既知化合物と比較し
て、各種腫瘍（例えば、固形腫瘍、腹水肝癌、白血病
等）に対し、より一層優れた抗腫瘍作用を示し、さらに
腫瘍抗原を認識し、腫瘍細胞を拒絶する作用の増強、つ
まり腫瘍免疫増強作用をも有する。このため、本発明の
目的化合物〔Ｉ〕は、これらに罹患した温血動物の生存
期間を効果的に延長し及び／又は腫瘍細胞の増殖を効果
的に抑制でき、例えば、消化器癌（胃癌、直腸癌、結腸
癌等）、乳癌、肝臓癌、肺癌、膵臓癌、膀胱癌、卵巣
癌、子宮癌、皮膚癌、リンパ肉腫等の各疾患の治療及び
／又は予防に効果的に使用することができる。
リン誘導体〔Ｉ〕、その薬理的に許容しうるエステル、
アミド及びそれらの塩は、６−メルカプトプリンと比較
して、より一層優れた水溶性を有し、良好な組織移行性
を示すという、とりわけ静脈投与可能な医薬化合物とし
ての特性を具備する。またかかる既知化合物と比較し
て、各種腫瘍（例えば、固形腫瘍、腹水肝癌、白血病
等）に対し、より一層優れた抗腫瘍作用を示し、さらに
腫瘍抗原を認識し、腫瘍細胞を拒絶する作用の増強、つ
まり腫瘍免疫増強作用をも有する。このため、本発明の
目的化合物〔Ｉ〕は、これらに罹患した温血動物の生存
期間を効果的に延長し及び／又は腫瘍細胞の増殖を効果
的に抑制でき、例えば、消化器癌（胃癌、直腸癌、結腸
癌等）、乳癌、肝臓癌、肺癌、膵臓癌、膀胱癌、卵巣
癌、子宮癌、皮膚癌、リンパ肉腫等の各疾患の治療及び
／又は予防に効果的に使用することができる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 樫田 龍雄 埼玉県北本市下石戸下703−３番地２−５ −402 (72)発明者 小田 晃司 埼玉県浦和市大字井沼方４番地３ Ａ409
Claims (8)
- 【請求項１】 一般式〔Ｉ〕 【化１】 〔但し、Ｒ１は水素原子又は低級アルキル基、Ｒ２は水
素原子又はカルボキシル基、Ｒ３は水素原子又はアミノ
基、Ｒ４は水素原子又は低級アルカノイルオキシメチル
基、Ａは直鎖又は分枝鎖低級アルキレン基を表す。〕で
示される６−メルカプトプリン誘導体、その薬理的に許
容しうるエステル、アミド又はそれらの塩。 - 【請求項２】 Ｒ１が水素原子又はメチル基、Ｒ４が水
素原子又はピバロイルオキシメチル基、Ａがメチレン
基、エチレン基、トリメチレン基又はメチルメチレン基
である請求項１記載の化合物。 - 【請求項３】 低級アルキルエステル、非置換アミド又
は低級アルキルアミドである請求項２記載の化合物。 - 【請求項４】 メチルエステル、エチルエステル、非置
換アミド又はメチルアミドである請求項３記載の化合
物。 - 【請求項５】 ６−〔（４−アミノ−４−カルボキシブ
チリル）オキシメチルチオ〕プリン、その薬理的に許容
しうるエステル、アミド又はそれらの塩。 - 【請求項６】 ６−〔（３−アミノ−３−カルボキシプ
ロピオニル）オキシメチルチオ〕プリン、その薬理的に
許容しうるエステル、アミド又はそれらの塩。 - 【請求項７】 一般式〔ＩＩ〕 【化２】 〔但し、Ｒ３は水素原子又はアミノ基、Ｒ４１水素原子
又は低級アルカノイルオキシメチル基を表す。〕で示さ
れる化合物又はその塩と一般式〔ＩＩＩ〕 【化３】 〔但し、Ｒ１は水素原子又は低級アルキル基、Ｒ２１は
水素原子又は保護されたカルボキシル基、Ａは直鎖又は
分枝鎖低級アルキレン基、Ｘは反応性残基、Ｚ１はカル
ボキシル基の保護基、Ｚ２はアミノ基の保護基を表
す。〕で示されるエステル化合物とを縮合反応させて一
般式〔ＩＶ〕 【化４】 〔但し、記号は前記と同一意味を有する。〕で示される
化合物を得た後、Ｒ４１が水素原子である場合には所望
により低級アルカノイルオキシメチルハライドと縮合反
応させ、 ついでアミノ基の保護基（Ｚ２）を除去し、所望により
カルボキシル基の保護基（Ｚ１）を除去し、さらに要す
れば、生成物をその薬理的に許容しうるエステル、アミ
ド又はそれらの塩とすることを特徴とする一般式〔Ｉ〕 【化５】 〔但し、Ｒ２は水素原子又はカルボキシル基、Ｒ４は水
素原子又は低級アルカノイルオキシメチル基を表し、他
の記号は前記と同一意味を有する。〕で示される６−メ
ルカプトプリン誘導体、その薬理的に許容しうるエステ
ル、アミド又はそれらの塩の製法。 - 【請求項８】 一般式〔ＩＩＩ〕 【化６】 〔但し、Ｒ１は水素原子又は低級アルキル基、Ｒ２１水
素原子又は保護されたカルボキシル基、Ａは直鎖又は分
枝鎖低級アルキレン基、Ｘは反応性残基、Ｚ１はカルボ
キシル基の保護基、Ｚ２はアミノ基の保護基を表す。〕
で示されるエステル化合物。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP4044351A JPH05194517A (ja) | 1992-01-16 | 1992-01-16 | ６−メルカプトプリン誘導体及びその製法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP4044351A JPH05194517A (ja) | 1992-01-16 | 1992-01-16 | ６−メルカプトプリン誘導体及びその製法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH05194517A true JPH05194517A (ja) | 1993-08-03 |
Family
ID=12689098
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP4044351A Pending JPH05194517A (ja) | 1992-01-16 | 1992-01-16 | ６−メルカプトプリン誘導体及びその製法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH05194517A (ja) |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2005512991A (ja) * | 2001-11-09 | 2005-05-12 | エンゾン，インコーポレーテッド | 高分子チオール結合プロドラッグ |
| WO2008013213A1 (fr) | 2006-07-28 | 2008-01-31 | Eisai R & D Management Co., Ltd. | Promédicament d'un composé cinnamide |
| JP2015071641A (ja) * | 2009-06-25 | 2015-04-16 | アルカーメス ファーマ アイルランド リミテッド | Ｎｈ酸性化合物のプロドラッグ |
| US11273158B2 (en) | 2018-03-05 | 2022-03-15 | Alkermes Pharma Ireland Limited | Aripiprazole dosing strategy |
-
1992
- 1992-01-16 JP JP4044351A patent/JPH05194517A/ja active Pending
Cited By (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2005512991A (ja) * | 2001-11-09 | 2005-05-12 | エンゾン，インコーポレーテッド | 高分子チオール結合プロドラッグ |
| WO2008013213A1 (fr) | 2006-07-28 | 2008-01-31 | Eisai R & D Management Co., Ltd. | Promédicament d'un composé cinnamide |
| JP2015071641A (ja) * | 2009-06-25 | 2015-04-16 | アルカーメス ファーマ アイルランド リミテッド | Ｎｈ酸性化合物のプロドラッグ |
| US10428058B2 (en) | 2009-06-25 | 2019-10-01 | Alkermes Pharma Ireland Limited | Prodrugs of NH-acidic compounds |
| US10723728B2 (en) | 2009-06-25 | 2020-07-28 | Alkermes Pharma Ireland Limited | Prodrugs of Nh-acidic compounds |
| US11273158B2 (en) | 2018-03-05 | 2022-03-15 | Alkermes Pharma Ireland Limited | Aripiprazole dosing strategy |
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