JPH10503510A - ストレプトグラミン誘導体、その製造およびそれを含む製薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 基Ｒ₁はメチルまたはエチル基であり、基Ｒ₂は塩素もしくは臭素原子であるか、またはＲ₃およびＲ₄がメチル基である時、３−５個の炭素原子を持つアルケニル基であり、そしてＲ₃およびＲ₄の１つは水素原子またはメチル基であり、そして他方はメチル基である、一般式（Ｉ）のストレプトグラミン誘導体。一般式（Ｉ）のこのストレプトグラミン誘導体は、特に有用な抗細菌性を有し、そしてプリスチナマイシンII誘導体と組み合わせて使用できる。

Description

【発明の詳細な説明】 ストレプトグラミン誘導体、その製造およびそれを含む製薬組成物 本発明は一般式： 式中、 −基Ｒ₁はメチルまたはエチル基を表し、 −基Ｒ₂は、塩素もしくは臭素原子を表すか、またはもしＲ₃およびＲ₄がメチ ル基ならば３−５個の炭素原子を含有するアルケニル基を表し、そして −記号Ｒ₃およびＲ₄は：一方が水素原子またはメチル基であり、そして他方が メチル基である、 のストレプトグラミン誘導体に関する。 ストレプトグラミンのＢ群に属する可溶性誘導体は、以前に欧州特許第133 09 7号および同第248 703号明細書に記載された。しかし、それら自体の、またはＡ 群の相乗性成分と組み合わせた使用で、これらの誘導体は注射できる経路によっ てのみ活性であり、そして経口的には活性でないか、あまり活性ではない。 上記に特定した一般式（Ｉ）の誘導体は、このように経口的処置を目的とする 新規ストレプトグラミンの新たな道を開く。 本発明により、Ｒ₂が塩素または臭素原子である一般式（Ｉ）のストレプトグ ラミンは、対応するN-ハロスクシンイミド誘導体を、Ｒ₂が水素原子であるプリ スチナマイシンＩに作用させることにより得られる。 この反応はN-クロロ−またはN-ブロモスクシンイミドにより、例えば塩素化溶 媒（ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム）またはニトリル（アセト ニトリル）のような有機溶媒中で、20から使用する溶媒の還流温度の間の温度で 行う。 本発明により、Ｒ₂が３〜５個の炭素原子を含有するアルケニル基である一般 式（Ｉ）のストレプトグラミンは、一般式： 式中、Ｒ₁は上記定義の通りであり、Ｒ₅、Ｒ₆、Ｒ₇およびＲ₈は水素原子また はメチル基であり、ただしそれらの中の少なくとも２つは水 の4-N-アルケニルアンモニオプリスチナマイシンＩＡから誘導された塩をわずか に塩基性の媒質中で転位により、一般式： 式中、Ｒ₁、Ｒ₅、Ｒ₆、Ｒ₇およびＲ₈は上記定義の通りである、 の誘導体を生成することにより得られる。 この反応は、酢酸ナトリウムまたは重炭酸ナトリウムもしくはカリウムの存在 下で、水性または２-相媒質（例えば、酢酸エチル／水媒質）中にて80から100℃ の間の温度に加熱することにより行う。4-N-アルケニルアンモニオ プリスチナ マイシンＩＡのハリドが有利に使用される。 4-N-アルケニルアンモニオ プリスチナマイシンＩＡのハロゲン化物は、一般 式： 式中、Ｒ₅、Ｒ₆、Ｒ₇およびＲ₈は上記定義の通りであり、そしてHalはハロゲ ン原子を表す、 のアルケニルハロゲン化物を、一般式： 式中、Ｒ₁は上記定義の通りである、 のプリスチナマイシン誘導体に作用させることにより得られる。 この反応は有利には、塩化溶媒（例えばジクロロメタン、ジクロロエタン、ク ロロホルム）、またはアルコール（例えばエタノール）のような有機溶媒中また は混合物中で、20℃から反応混合物の還流温度の間の温度で行う。好ましくは、 Halが塩素または臭素原子である一般式（IV）の生成物を反応させる。 一般式（Ｖ）の生成物は既知生成物であり、これはJ.Preud'Homme,P.Tarridec およびA.Belloc,Bull.Soc.Chim.Fr.,2,585(1968)に記載されている。 一般式（Ｉ）の新規ストレプトグラミン誘導体は、もし適当であるならば、結 晶化またはクロマトグラフィーのような物理的方法により精製できる。 本発明のストレプトグラミン誘導体は、抗細菌性およびプリスチナマイシンII の誘導体の抗細菌活性を相乗的に高める特性を現す。 インビボで、これらは黄色ブドウ球菌IP8203を用いたマウスの感染 実験に関して、30から150mg/kgの経口(30/70の混合)投与量でプリスチナマイシ ンII_Bの抗細菌活性を相乗的に高める。 それらの毒性（LD50）は、経口で1000mg/kgよりも高い。 以下の実施例は、本発明の生成物の製造を説明する。 以下の実施例において、ＮＭＲスペクトルはジュテロクロロホルム中で調査し 、使用する命名法はJ.O.Anteunisら、Eur.Biochem.,58,259(1975)の命名法であ り、そして特に： 例えば、４δおよび４εのプロトンはそれぞれ芳香族４位でのＨ₂、Ｈ₃と呼ぶ： フラッシュクロマトグラフィーはW.C.Stillら、J.Org.Chem.,43,2923(1978)に従 い、50kPaの平均窒素圧力で、40-53μmの粒子サイズのシリカを使用して行い； すべての場合でフラッシュクロマトグラフィーのフォローアップを薄層クロマト グラフィーを使用して行う。実施例１ 4ε-クロロ プリスチナマイシンＩ_A ８gのプリスチナマイシンＩＡ(80cm³のアセトニトリル中)を、丸底フラスコに 入れ、そして次に1.39gのN-クロロスクシンイミドを加える。 この混合物を16時間30分間、加熱還流し、そして次に0.12gのN-クロロスクシン イミドを加え、そして還流を３時間続行する。反応混合物を減圧下（2.7kPa）、 30℃で濃縮乾固する。得られた固体を、すでに塩化ナトリウムを加えた50cm³の ジクロロメタンおよび60cm³の蒸留水に溶解し、水性相を分離し、そして次に有 機相を塩化ナトリウムで飽和した50cm³の蒸留水で洗浄する。有機相を分離し、 硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過そして次に減圧下（2.7kPa）、30℃で濃縮乾 固して黄色い固体を得、これを還流で100cm³の1-プロパノールから再結晶し、そ して２回目に還流で50cm³の1-プロパノールから再結晶する。冷却した後、結晶 を濾過し、そして減圧下（135Pa）、50℃で乾燥して、３gの4ε-クロロ プリス チナマイシンＩ_Aを、220℃で融解する明るいベージュ色の結晶状で得る。 プロトンＮ.Ｍ.Ｒ．スペクトラム（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃，ｐｐｍによる δ）：０.５８（ｄｄ，Ｊ＝１６および６Ｈｚ，１Ｈ，５β₂）、０.９１（ｔ， Ｊ＝７.５Ｈｚ，３Ｈ：ＣＨ₃２γ）、１.０５〜１.３５（ｍｔ，２Ｈ：３β₂お よび３γ２）、１.３２（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ：ＣＨ₃１γ）、１.５０〜 １.８５（ｍｔ，３Ｈ：３γ₁およびＣＨ₂２β）、２.０３（ｍｔ，１Ｈ，３β₁ ）、２.１７（ｍｔ，１Ｈ：５δ₂）、２.３９（ブロードｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１ Ｈ：５δ₁）、２.４４（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ：５β₁）、２.７７（ｓ，６Ｈ ：Ｎ(ＣＨ₃)₂４）、２.８５（ｄｔ，Ｊ＝１３.５および４.５Ｈｚ，１Ｈ：５ε₂ ）、２.９７（ｄｄ，Ｊ＝１２および５Ｈｚ，１Ｈ：４β₂）、３.２３（ｓ，３ Ｈ：ＮＣＨ₃４）、３.３５（ｔ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ：４β₁）、３.３０および ３.５８（２ｍｔｓ，各１Ｈ：ＣＨ₂３δ）、４.５７（ｄｄ， Ｊ＝８および７.５Ｈｚ，１Ｈ：３α）、４.７６（ブロードｄｄ，Ｊ＝１３.５ および８Ｈｚ，１Ｈ：５ε₁）、４.８５（ｍｔ，１Ｈ：２α）、４.９０（ｄｄ ，Ｊ＝１０および１.５Ｈｚ，１Ｈ：１α）、５.２５（ｄｄ，Ｊ＝１２および５ Ｈｚ，１Ｈ：４α）、５.３１（ブロードｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ：５α）、５.８ ６（ｄ，Ｊ＝９.５Ｈｚ，１Ｈ：６α）、５.９０（ｍｔ，１Ｈ：１β）、６.５ ０（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ：ＮＨ２）、６.９７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ：芳 香族の４位のＨ５）、７.０８（ｄｄ，Ｊ＝８および２Ｈｚ，１Ｈ：芳香族の４ 位のＨ６）、７.１５〜７.４０（ｍｔ，６Ｈ：芳香族Ｈ６および芳香族の４位の Ｈ２）、７.４３（ｄｄ，Ｊ＝８.５および２Ｈｚ，１Ｈ：１′Ｈ₄）、７.５２（ ｄｄ，Ｊ＝８.５および４.５Ｈｚ，１Ｈ：１′Ｈ₅）、７.８３（ｄｄ，Ｊ＝４. ５および２Ｈｚ，１Ｈ：１′Ｈ₆）、８.３８（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ：ＮＨ１ ）、８.７３（ｄ，Ｊ＝９.５Ｈｚ，１Ｈ：ＮＨ６）、１１.６５（ｓ，１Ｈ：Ｏ Ｈ）。実施例２ ４ε-ブロモプリスチナマイシンＩ_A 30gのプリスチナマイシンＩ_A(300cm³のジクロロメタン中)を、丸底フラスコに 入れ、そして次に6.85gのN-ブロモスクシンイミドを加える。この混合物を周囲 温度で29時間撹拌し、そして次に減圧下で濃縮乾固する。得られた固体を400cm³ のジエチルエーテル中で撹拌し、濾過し、そして次に100cm³のジエチルエーテル で２回洗浄する。濾過後、固体を45分間、400cm³の蒸留水で磨砕し、濾過し、そ して次に150cm³の水で２回洗浄する。得られた固体を乾燥し、そして次に還流で 1600cm³のエタノールから再結晶する。結晶を冷却、濾過し、そして減圧下(135P a)、50 ℃で乾燥した後、23.2gの４ε-ブロモ プリスチナマイシンＩ_Aを、220℃で融解 する白色の結晶状で得る。 プロトンＮ.Ｍ.Ｒ．スペクトラム（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃，ｐｐｍによる δ）：０.５８（ｄｄ，Ｊ＝１６および６Ｈｚ，１Ｈ，５β₂）、０.９１（ｔ， Ｊ＝７.５Ｈｚ，３Ｈ：ＣＨ₃２γ）、１.１０〜１.４０（ｍｔ，２Ｈ：３β₂お よび３γ₂）、１.３２（ｄ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，３Ｈ：ＣＨ₃１γ）、１.５０〜１. ８５（ｍｔ，３Ｈ：３γ₁およびＣＨ₂２β）、２.０３（ｍｔ，１Ｈ，３β₁）、 ２.１９（ｍｔ，１Ｈ：５δ₂）、２.３９（ブロードｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ： ５δ₁）、２.４４（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ：５β₁）、２.７６（ｓ，６Ｈ：Ｎ (ＣＨ₃)₂４）、２.８３（ｄｔ，Ｊ＝１３．５および４Ｈｚ，１Ｈ：５ε₂）、２ .９７（ｄｄ，Ｊ＝１２.５および４.５Ｈｚ，１Ｈ：４β₂）、３.２３（ｓ，３ Ｈ：ＮＣＨ₃４）、３.３０および３.５７（２ｍｔｓ，各１Ｈ：ＣＨ₂３δ）、３ .３３（ｔ，Ｊ＝１２.５Ｈｚ，１Ｈ：４β₁）、４.５５（ｄｄ，Ｊ＝８および７ .５Ｈｚ，１Ｈ：３α）、４.７４（ブロードｄｄ，Ｊ＝１３.５および８Ｈｚ， １Ｈ：５ε₁）、４.８４（ｍｔ，１Ｈ：２α）、４.９２（ｄｄ，Ｊ＝１０およ び２Ｈｚ，１Ｈ：１α）、５.２７（ｄｄ，Ｊ＝１２.５および４.５Ｈｚ，１Ｈ ：４α）、５.３３（ブロードｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ：５α）、５.８８（ｄ，Ｊ ＝９.５Ｈｚ，１Ｈ：６α）、５.９０（ｍｔ，１Ｈ：１β）、６.５３（ｄ，Ｊ ＝１０Ｈｚ，１Ｈ：ＮＨ２）、７.００（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ：芳香族の４位 のＨ５）、７.１２（ｄｄ，Ｊ＝８および２Ｈｚ，１Ｈ：芳香族の４位のＨ６） 、７.１５〜７.４０（ｍｔ，５Ｈ：芳香族Ｈ６）、７.４３（ｄｄ，Ｊ＝８.５お よび２Ｈｚ，１Ｈ：１′Ｈ₄）、７.４６（ｄ，Ｊ＝２Ｈ，１Ｈ ：芳香族の４位のＨ２）、７.５２（ｄｄ，Ｊ＝８.５および４.５Ｈｚ，１Ｈ： １′Ｈ₅）、７.８７（ｄｄ，Ｊ＝４.５および２Ｈｚ，１Ｈ：１′Ｈ₆）、８.４ １（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ：ＮＨ１）、８.７４（ｄ，Ｊ＝９.５Ｈｚ，１Ｈ： ＮＨ６）、１１.６５（ｓ，１Ｈ：ＯＨ）。実施例３ 4ε-クロロ プリスチナマイシンＩ_B 実施例１のように操作することにより、しかし1.7gのプリスチナマイシンＩ_B 、320mgのN-クロロスクシンイミド(17cm³のアセトニトリル中)から出発し、そし て１時間30分間還流し、そして反応混合物を濃縮乾固した後、得られた1.8gのベ ージュ色の固体をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し(98/2のジクロロ メタン/メタノール溶出)、1.2gの４ε-クロロプリスチナマイシンＩ_Bを、198℃ で融解する淡い黄色の固体状で得る。 プロトンＮ.Ｍ.Ｒ．スペクトラム（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃，ｐｐｍによる δ）：０.７９（ｄｄ，Ｊ＝１６および５.５Ｈｚ，１Ｈ，５β₂）、０.９１（ｔ ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，３Ｈ：ＣＨ₃２γ）、１.１５（ｍｔ，１Ｈ：３β₂）、１.２ ５〜１.４０（ｍｔ，１Ｈ：３γ₂）、１.３４（ｄ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，３Ｈ：ＣＨ₃ １γ）、１.５０〜１.８５（ｍｔ，３Ｈ：３γ₁およびＣＨ₂２β）、２.０３（ ｍｔ，１Ｈ，３β₁）、２.２３（ｍｔ，１Ｈ：５δ₂）、２.４０（ブロードｄ， Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ：５δ₁）、２.４７（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ：５β₁）、 ２.８５（ｄｔ，Ｊ＝１３および４Ｈｚ，１Ｈ：５ε₂）、２.８５〜２.９０（ｍ ｔ，１Ｈ：４β₂）、２.８８（ｓ，３Ｈ：ＡｒＮＣＨ₃４）、３.２５（ｓ，３Ｈ ：ＮＣＨ₃４）、３.２８および３.５８（２ｍｔｓ，各１Ｈ ：ＣＨ₂３δ）、３.３１（ｔ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ：４β₁）、４.４０（ｍｆ， １Ｈ：ＡｒＮＨ）、４.５７（ｔ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，１Ｈ：３α）、４.７８（ブ ロードｄｄ，Ｊ＝１３および８Ｈｚ，１Ｈ：５ε₁）、４.８４（ｍｔ，１Ｈ：２ α）、４.９１（ブロードｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ：１α）、５.２３（ｄｄ，Ｊ ＝１２および５Ｈｚ，１Ｈ：４α）、５.３６（ブロードｄ，Ｊ＝５.５Ｈｚ，１ Ｈ：５α）、５.８９（ｄ，Ｊ＝９.５Ｈｚ，１Ｈ：６α）、５.９０（ｍｔ，１ Ｈ：１β）、６.５１（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ：ＮＨ２）、６.５５（ｄ，Ｊ＝ ８Ｈｚ，１Ｈ：芳香族の４位のＨ５）、７.０２（ｄｄ，Ｊ＝８および２Ｈｚ， １Ｈ：芳香族の４位のＨ６）、７.１３（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ：芳香族の４位 のＨ２）、７.１５〜７.４０（ｍｔ，５Ｈ：芳香族Ｈ６）、７.４３（ブロード ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ：１′Ｈ₄）、７.５２（ｄｄ，Ｊ＝８.５および４.５ Ｈｚ，１Ｈ：１′Ｈ₅）、７.７９（ブロードｄ，Ｊ＝４.５Ｈｚ，１Ｈ：１′Ｈ₆ ）、８.４０（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ：ＮＨ１）、８.７５（ｄ，Ｊ＝９.５Ｈ ｚ，１Ｈ：ＮＨ６）、１１.６３（ｓ，１Ｈ：ＯＨ）。実施例４ 4ε-ブロモ プリスチナマイシンＩ_B 実施例２のように操作することにより、しかし２gのプリスチナマイシンＩ_B、 420mgのN-ブロモスクシンイミド(30cm³のジクロロメタン中）から出発し、そし て１時間30分間、周囲温度で撹拌し、そして次に反応混合物を濃縮乾固した後、 得られた2.1gのベージュ色の固体をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し (98/2のジクロロメタン/メタノール溶出)、1.7gの４ε-ブロモプリスチナマイシ ンＩ_Bを、220℃で融解する 白色の固体状で得る。 プロトンＮ.Ｍ.Ｒ．スペクトラム（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃，ｐｐｍによる δ）：０.８０（ｄｄ，Ｊ＝１６および５.５Ｈｚ，１Ｈ，５β₂）、０.９０（ｔ ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，３Ｈ：ＣＨ₃２γ）、１.１３（ｍｔ，１Ｈ：３β₂）、１.２ ０〜１.４０（ｍｔ，１Ｈ：３γ₂）、１.３３（ｄ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，３Ｈ：ＣＨ₃ １γ）、１.５０〜１.８５（ｍｔ，３Ｈ：３γ₁およびＣＨ₂２β）、２.０３（ ｍｔ，１Ｈ，３β₁）、２.２８（ｍｔ，１Ｈ：５δ₂）、２.４０（ブロードｄ， Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ：５δ₁）、２.４６（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ：５β₁）、 ２.８５（ｄｔ，Ｊ＝１３および５Ｈｚ，１Ｈ：５ε₂）、２.８８（ｄ，Ｊ＝５. ５Ｈｚ，３Ｈ：ＡｒＮＣＨ₃４）、２.９０（ｄｄ，Ｊ＝１２および４Ｈｚ，１Ｈ ：４β₂)、３.２４（ｓ，３Ｈ：ＮＣＨ₃４）、３.３０および３.５８（２ｍｔｓ ，各１Ｈ：ＣＨ₂３δ）、３.３１（ｔ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ：４β₁）、４.４１ （ｑ，Ｊ＝５.５Ｈｚ，１Ｈ：ＡｒＮＨ）、４.５７（ｔ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，１Ｈ ：３α）、４.７８（ブロードｄｄ，Ｊ＝１３および８Ｈｚ，１Ｈ：５ε₁）、４ .８５（ｍｔ，１Ｈ：２α）、４.９１（ブロードｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ：１α ）、５.２４（ｄｄ，Ｊ＝１２および４Ｈｚ，１Ｈ：４α）、５.３７（ブロード ｄ，Ｊ＝５.５Ｈｚ，１Ｈ：５α）、５.８９（ｄ，Ｊ＝９.５Ｈｚ，１Ｈ：６α ）、５.９０（ｍｔ，１Ｈ：１β）、６.５１（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ：ＮＨ２ ）、６.５３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ：芳香族の４位のＨ５）、７.０５（ｄｄ， Ｊ＝８および２Ｈｚ，１Ｈ：芳香族の４位のＨ６）、７.１５〜７.４０（ｍｔ， ６Ｈ：芳香族Ｈ６および芳香族の４位のＨ２）、７.４３（ブロードｄ，Ｊ＝８. ５Ｈｚ，１Ｈ：１′Ｈ₄） 、７.４８（ｄｄ，Ｊ＝８.５および５Ｈｚ，１Ｈ：１′Ｈ₅）、７.７９（ブロー ドｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ：１′Ｈ₆）、８.４０（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ：ＮＨ １）、８.７６（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ：ＮＨ６）、１１．６３（ｓ，１Ｈ ：ＯＨ）。実施例５ 4ε-アリル プリスチナマイシンＩＡ 7.07gの酢酸ナトリウム(100cm³の蒸留水中)を、窒素雰囲気下に維持した３首 フラスコに入れる。溶液を還流し、そして15.5gの4-N-アリルアンモニオ プリス チナマイシンＩ_Aブロミド溶液(100cm³の蒸留水中)を滴下漏斗を通して加える。 ２時間反応した後、1gの酢酸ナトリウムを加え、そして混合物を22時間、撹拌還 流する。新たに5gの酢酸ナトリウムを加え、そして反応を20時間続行する。生成 した沈殿を熱いまま濾過し、50cm³の蒸留水で２回すすぎ、そして次に減圧下(2. 75kPa)で乾燥して、７gの白色固体を得、これをフラッシュクロマトグラフィー により精製し(70/30のトルエン/アセトン溶出)、4.6gの4ε-アリルプリスチナマ イシンＩ_Aを160℃で融解する白色固体状で得る。 プロトンＮ.Ｍ.Ｒ．スペクトラム（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃，ｐｐｍによる δ）：０.４２（ｄｄ，Ｊ＝１６および５.５Ｈｚ，１Ｈ，５β₂）、０.９２（ｔ ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，３Ｈ：ＣＨ₃２γ）、１.１５〜１．４０（ｍｔ，２Ｈ：３β₂ および３γ₂）、１.３３（ｄ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，３Ｈ：ＣＨ₃１γ）、１.５５〜 １.８０（ｍｔ，３Ｈ：３γ₁およびＣＨ₂２β）、２.００〜２.１５（ｍｔ，２ Ｈ，３β₁および５δ₂）、２.３０（ブロードｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ：５δ₁） 、２.３３（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ：５β₁）、２.６３（ｓ，６Ｈ：Ｎ(ＣＨ₃)₂ ４）、２. ７６（ｄｔ，Ｊ＝１３.５および４.５Ｈｚ，１Ｈ：５ε₂）、２.９８（ｄｄ，Ｊ ＝１２および４.５Ｈｚ，１Ｈ：４β₂）、３.２０〜３.４０（ｍｔ，３Ｈ：４β₁ −３δ₁およびＡｒＣＨ₂アリル１Ｈ）、３.２５（ｓ，３Ｈ：ＮＣＨ₃４）、３. ４８（ｄｄ，Ｊ＝１６および６.５Ｈｚ，１Ｈ：ＡｒＣＨ₂アリル以外のＨ）、３ .５６（ｍｔ，１Ｈ：３δ₂）、４.５７（ｄｄ，Ｊ＝６.５および７.５Ｈｚ，１ Ｈ：３α）、４.６８（ブロードｄｄ，Ｊ＝１３.５および７.５Ｈｚ，１Ｈ：５ ε₁）、４.８４（ｍｔ，１Ｈ：２α）、４.９０（ブロードｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ， １Ｈ：１α）、５.００〜５.１５（ｍｔ，２Ｈ：＝ＣＨ₂）、５.２３（ブロード ｄ，Ｊ＝５.５Ｈｚ，１Ｈ：５α）、５.２８（ｄｄ，Ｊ＝１２および４.５Ｈｚ ，１Ｈ：４α）、５.８０〜５.９５（ｍｔ，３Ｈ：６α−１βおよびアリルＣＨ ）、６.５３（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ：ＮＨ２）、７.０４（ｍｔ，３Ｈ：４位 の芳香族Ｈ）、７.１５〜７.４０（ｍｔ，５Ｈ：芳香族Ｈ６）、７.４５（ｄｄ ，Ｊ＝８.５および２Ｈｚ，１Ｈ：１′Ｈ₄）、７.４８（ｄｄ，Ｊ＝８.５および ４Ｈｚ，１Ｈ：１′Ｈ₅）、７.８８（ｄｄ，Ｊ＝４および２Ｈｚ，１Ｈ：１′Ｈ₆ ）、８.４５（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ：ＮＨ１）、８.７６（ｄ，Ｊ＝９.５Ｈ ｚ，１Ｈ：ＮＨ６）、１１．６４（ｓ，１Ｈ：ＯＨ）。 4-N-アリルアンモニオ プリスチナマイシンＩ_Aブロミドは以下のように製造で きる： 10gのプリスチナマイシンＩ_A(25cm³の1,2-ジクロロエタン中)を、窒素雰囲気 下に維持した３首フラスコに入れ、続いて2.5cm³のアリルブロミドを入れる。混 合物を40℃で７時間加熱し、そして周囲温度で14時間撹拌する。次に200cm³のト ルエンを撹拌しながら10分間にわたって加え、 そして混合物を30分間撹拌する。生成した沈殿を濾過し、50cm³のトルエンです すぎ、そして次に減圧下(135Pa)、45℃で乾燥して、10.5gの固体を得、これを20 0cm³の酢酸エチルで40℃にて磨砕し、そして次に周囲温度で１時間磨砕する。固 体を濾過し、そして次に減圧下(135Pa)、45℃で乾燥して、10gの4-N-アリルアン モニオ プリスチナマイシンＩＡブロミドを約210℃で融解する白色固体状で得る 。 プロトンＮ.Ｍ.Ｒ．スペクトラム（４００ＭＨｚ，数滴のＣＤ₃ＯＤｄ₄を加え たＣＤＣｌ₃，ｐｐｍによるδ）：０.７５（ｔ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，３Ｈ：ＣＨ₃２ γ）、１.００〜１.３５（ｍｔ，３Ｈ：３β₂−３γ₂および５β₂）、１.１８（ ｄ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，３Ｈ：ＣＨ₃１γ）、１.４５〜１.６５（ｍｔ，３Ｈ：３γ₁ およびＣＨ₂２β）、１.９２（ｍｔ，１Ｈ：３β₁）、２.１５（ｍｔ，１Ｈ： ５δ₂）、２.２８（ブロードｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ：５δ₁）、２.５５（ｄ， Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ：５β₁）、２.７２（ｄｔ，Ｊ＝１３.５および４.５Ｈｚ， １Ｈ：５ε₂）、２.９５（ｓ，３Ｈ：ＮＣＨ₃４）、３.１０〜３.５０（ｍｔ， ４Ｈ：ＣＨ₂４βおよびＣＨ₂３δ）、３.４０および３.４８（２ｓ，すべて６Ｈ ：Ｎ(ＣＨ₃)₂４）、４.３５（ｔ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，１Ｈ：３α）、４.４０〜４. ６０（ｍｔ，３Ｈ：ＮＣＨ₂アリルおよび５ε₁）、４.６４（ｍｔ，１Ｈ：２α ）、４.９３（ブロードｓ，１Ｈ：１α）、５.３０〜５.７５（ｍｔ，７Ｈ：Ｃ Ｈ₂アリル−５α−４α−６α−１βおよびアリルＣＨ）、６.８８（ｄ，Ｊ＝１ ０Ｈｚ，１Ｈ：ＮＨ２）、７.０５〜７.２５（ｍｔ，８Ｈ：芳香族Ｈ６−１′Ｈ₄ および４δ）、７.３５（ｄｄ，Ｊ＝８および４Ｈｚ，ＩＨ：１′Ｈ₅）、７.６ ０（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，２Ｈ：４ε）、７.６５（ｍｔ，Ｈ：１′Ｈ₆）、８.５ ８（ｄ，Ｊ＝９.５Ｈｚ，１Ｈ：ＮＨ６）。実施例６ 4ε-(2-メチルプロパ-2-エン-1-イル)プリスチナマイシンＩ_A 実施例５のように操作することにより、しかし4.31gの4N-(2-メチルプロパ-2- エン-1-イル)アンモニオプリスチナマイシンＩ_Aクロライド、および1.64gの酢酸 ナトリウム(40cm³の蒸留水中)から出発し、得られた2.45gの固体をフラッシュク ロマトグラフィーにより精製し(50/50のトルエン/アセトン溶出)、515mgの4ε-( 2-メチルプロパ-2-エン-1-イル)プリスチナマイシンＩ_Aを、260℃より高い温度 で融解する白色の固体状で得る。 プロトンＮ.Ｍ.Ｒ．スペクトラム（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃，ｐｐｍによる δ）：０.４５（ｄｄ，Ｊ＝１６および５.５Ｈｚ，１Ｈ：５β₂）、０.９０（ｔ ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，３Ｈ：ＣＨ₃２γ）、１.１５〜１.４０（ｍｔ，２Ｈ：３β₂ および３γ₂）、１.３３（ｄ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，３Ｈ：ＣＨ₃１γ）、１.５５〜 １.８０（ｍｔ，３Ｈ：３γ₁およびＣＨ₂２β）、１.６６（ｓ，３Ｈ：ＣＨ₃） 、２.００〜２.１５（ｍｔ，２Ｈ：３β₁および５δ₂）、２.３１（非常にブロ ードｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，２Ｈ：５δ₁および５β₁）、２.６２（ｓ，６Ｈ：Ｎ(Ｃ Ｈ₃)₂４）、２.７８（ｄｔ，Ｊ＝１３および４Ｈｚ，１Ｈ：５ε₂）、２.９９（ ｄｄ，Ｊ＝１２および３.５Ｈｚ，１Ｈ：４β₂）、３.２３および３.４４（２ｄ ，Ｊ＝１５.５Ｈｚ，各１Ｈ：ＡｒＣＨ₂）、３.２７（ｓ，３Ｈ：ＮＣＨ₃４）、 ３.３２および３.５６（２ｍｔｓ，各１Ｈ：ＣＨ₂３δ）、３.３３（ｔ，Ｊ＝１ ２Ｈｚ，１Ｈ：４β₁）、４.５８（ｔ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，１Ｈ：３α）、４.６０ および４.８２（２ブロードｓ， 各１Ｈ：＝ＣＨ₂）、４.７０（ブロードｄｄ，Ｊ＝１３および７.５Ｈｚ，１Ｈ ：５ε₁）、４.８４（ｍｔ，１Ｈ：２α）、４.９０（ブロードｄ，Ｊ＝１０Ｈ ｚ，１Ｈ：１α）、５.２３（ブロードｄ，Ｊ＝５.５Ｈｚ，１Ｈ：５α）、５. ２５（ｄｄ，Ｊ＝１２および３.５Ｈｚ，１Ｈ：４α）、５.８７（ｄ，Ｊ＝９. ５Ｈｚ，１Ｈ：６α）、５.８９（ｍｔ，１Ｈ：１β）、６.５２（ｄ，Ｊ＝１０ Ｈｚ，１Ｈ：ＮＨ ２）、７.０２（ｍｔ，３Ｈ：芳香族Ｈ４）、７.１５〜７.４ ０（ｍｔ，５Ｈ：芳香族Ｈ６）、７.４５（ブロードｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ： １′Ｈ₄）、７.４９（ｄｄ，Ｊ＝８.５および４.５Ｈｚ，１Ｈ：１′Ｈ₅）、７. ８８（ｍｔ，１Ｈ：１′Ｈ₆）、８.４５（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ：ＮＨ１）、 ８.７６（ｄ，Ｊ＝９.５Ｈｚ，１Ｈ：ＮＨ６）、１１.６４（ｓ，１Ｈ：ＯＨ） 。 4N-(2-メチルプロパ-2-エン-1-イル)アンモニオプリスチナマイシンＩ_Aクロラ イドは、以下のように製造できる： 窒素雰囲気下に維持した３首フラスコに、8.66gのプリスチナマイシンＩ_A(40c m³のジクロロメタンおよび20cm³のメタノール溶液中)を入れ、そして次に9.8cm³ のβ-メチルラルクロライドを入れる。混合物を48時間、撹拌還流し、そして次 に減圧下(2.7kPa)、30℃で濃縮する。得られた固体を30cm³のジクロロメタンに 溶解し、そして300cm³のトルエンを撹拌しながら滴下する。１時間撹拌した後、 得られた固体を濾過し、30cm³のトルエンで３回、そして次に50cm³のジエチルエ ーテルですすぐ。固体を濾過し、そして次に減圧下(135Pa)、45℃で乾燥して、4 .34gの粗4N-(2-メチルプロパ-2-エン-1-イル)アンモニオプリスチナマイシンＩ_A クロライド黄色固体状で得、この状態で4ε-(2-メチルプロパ-2-エ ン-1-イル)プリスチナマイシンＩ_Aの製造に使用する。実施例７ 4ε-[(2-RS)-ブタ-3-エン-2-イル)プリスチナマイシンＩ_A: 実施例５のように操作することにより、しかし4.8gの4-N-(ブテン-2-イル)ア ンモニオプリスチナマイシンＩ_Aブロミド、および3.69gの酢酸ナトリウム(100cm³ の蒸留水中)から出発し、得られた2.37gの固体をフラッシュクロマトグラフィ ーにより精製し(55/45のトルエン/アセトン溶出)、254mgの4ε-[(2-RS)-ブタ-3- エン-2-イル)プリスチナマイシンＩ_Aを、260℃より高い温度で融解する白色の固 体状で得る。 プロトンＮ.Ｍ.Ｒ．スペクトラム（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃，ｐｐｍによる δ）：２種のジアステレオマーの５０／５０混合物が見られる。０.４２および ０.４８（２ｄｄ，Ｊ＝１６および５.５Ｈｚ，すべて１Ｈ，５β₂）、０.９０（ ｔ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，３Ｈ：ＣＨ₃２γ）、１.２２（ｄ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，３Ｈ： ＣＨ₃）、１.１５〜１.４０（ｍｔ，２Ｈ：３β₂および３γ₂）、１.３７（ｄ， Ｊ＝７.５Ｈｚ，３Ｈ：ＣＨ₃１γ）、１.５５〜１.８０（ｍｔ，３Ｈ：３γ₁お よびＣＨ₂２β）、２.００〜２.１５（ｍｔ，２Ｈ：３β₁および５δ₂）、２.１ ５〜２.４０（ｍｔ，２Ｈ：５δ₁および５β₁）、２.６２（ｓ，６Ｈ：Ｎ(ＣＨ₃ )₂４）、２.７２および３.００（２ｍｔｓ，すべて１Ｈ，５ε₂）、３.０５およ び３.２０〜３.４０（２ｍｔｓ，すべて３Ｈ：４β₂−４β₁および３δ₂）、３. ２７（ｓ，３Ｈ：ＮＣＨ₃４）、３.５７（ｍｔ，１Ｈ：３δ₁）、４.１０（ｍｔ ，１Ｈ：ＡｒＣＨ）、４.６０（ｔ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，１Ｈ：３α）、４.６４（ ブロードｄｄ，Ｊ＝１３および８Ｈｚ，１Ｈ：５ε₁）、４.７５〜５.５５（ｍ ｔ，６Ｈ：＝ＣＨ₂−２α −１α−５αおよび４α）、５.８５〜６.０５（ｍｔ，３Ｈ：６α−１βおよび ＣＨ＝）、６.４５〜６.６０（ｍｔ，１Ｈ：ＮＨ２）、７.０５（ｍｔ，３Ｈ： 芳香族Ｈ４）、７.１５〜７.４０（ｍｔ，５Ｈ：芳香族Ｈ６）、７.４５（ｍｔ ，２Ｈ：１′Ｈ₄および１′Ｈ₅）、７.９８および８.０２（２ｍｔｓ，すべて１ Ｈ：１′Ｈ₆）、８.５３および８.５７（２ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，すべて１Ｈ：Ｎ Ｈ１）、８.８２および８.８５（２ｄ，Ｊ＝９.５Ｈｚ，すべて１Ｈ：ＮＨ６） 、１１.６２および１１.６６（２ｓ，すべて１Ｈ：ＯＨ）。 4-N-(ブテン-2-イル)アンモニオプリスチナマイシンＩ_Aブロミドは、以下のよ うに製造できる： 実施例６のように操作することにより、しかし8.66gのプリスチナマイシンＩ_A 、40cm³のジクロロメタン、20cm³のメタノールおよび10.3cm³のクロチルブロミ ドから出発し、そして周囲温度で８時間撹拌し、そしてその次に蒸発させた後、 固体を得、これを40cm³のジクロロメタンに溶解する。400cm³のトルエンを撹拌 しながらこの溶液に滴下する。１時間撹拌した後、得られた沈殿を濾過し、30cm³ のトルエンで３回、そして次に50cm³のジエチルエーテルですすぐ。固体を濾過 し、そしてこの状態で4ε-[(2-RS)-ブタ-3-エン-2-イル)プリスチナマイシンＩ_A の製造に使用する10.7gの粗 4-N-(ブテン-2-イル)アンモニオプリスチナマイシ ンＩ_Aブロミドを明るいベージュ色の固体状で得る。 本発明はまた、純粋な状態で、プリスチナマイシンIIと組み合わせて、および ／または任意の適合性があり、かつ薬学的に許容できる希釈剤または賦形剤と組 み合わせて使用される本発明のストレプトグラミンの誘導体から成る薬物に関す る。本発明の薬物は、経口、直腸または局所的 経路で使用することができる。 錠剤、ピル、粉末または粒末を、経口投与用の組成物として採用できる。これ らの組成物では、場合によっては混合物の状態で有効成分を、シュクロース、ラ クトースまたは澱粉のような１つ以上の不活性希釈剤または賦形剤と混合する。 これらの組成物は、例えばステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤のような希 釈剤以外の物質を含んでもよい。 直腸投与用組成物は、坐剤または直腸用カプセルであり、これらは活性生成物 の外に、ココア脂、半合成グリセリドまたはポリエチレングリコールのような賦 形剤を含む。 局所投与用の組成物は、例えばクリーム、軟膏、ローションまたはエアゾール であることができる。 ヒトの治療において、本発明の新規ストレプトグラミン誘導体は、細菌源の感 染の処置に特に有用である。投与量は処置後、または処置中に想定される効果に 依存する。投与量は一般的に経口的に成人に、1日あたり２−３回に分けて、0.4 から3.5gの間の活性生成物である。 一般的に、医師は処置する個体の年齢、体重および関連する他のすべての因子 に相関して、最適な投薬量を決定する。 以下の実施例は、本発明の組成物を説明する：実施例 以下の組成を有する250mgの活性生成物の投与量を含む錠剤を、常法により調 製する： −4ε-アリル プリスチナマイシンＩ_A 250mg −プリスチナマイシンII_B 75mg −賦形剤：澱粉、水和シリカ、 デキストリン、ゼラチン、 ステアリン酸マグネシウム：を加えて 500mg

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)， ＡＭ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，Ｃ Ｚ，ＥＥ，ＦＩ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＧ，ＫＰ ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ， ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＧ，Ｓ Ｉ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者 ピユシヨル， ジエラール フランス・エフ−77139マルシリ・リユデ マルギイエ７

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．一般式： 式中、 −基Ｒ₁はメチルまたはエチル基を表し、 −基Ｒ₂は、塩素もしくは臭素原子を表すか、またはもしＲ₃およびＲ₄がメチ ル基ならば３−５個の炭素原子を含有するアルケニル基を表し、そして −記号Ｒ₃およびＲ₄は：一方が水素原子またはメチル基であり、そして他方が メチル基である、 のストレプトグラミン誘導体。 ２．Ｒ₂が塩素または臭素原子である請求の範囲第１項に記載のストレプトグラ ミンの製造法であって、対応するN-ハロスクシンイミド誘導体を、Ｒ₂が水素原 子であるプリスチナマイシンＩに作用させることを特徴する上記方法。 ３．Ｒ₂が３−５個の炭素原子を含有するアルケニル基である請求の範囲第１項 に記載のストレプトグラミン誘導体の製造法であって、一般式 ： 式中、Ｒ₁は上記定義の通りであり、Ｒ₅、Ｒ₆、Ｒ₇およびＲ₈は水素原子また はメチル基であり、ただしそれらの中の少なくとも２つは水 の4-N-アルケニルアンモニオ プリスチナマイシンＩＡから誘導された塩を塩基 性の媒質中で転位することを特徴とする、上記方法。 ４．請求の範囲第１項に記載の少なくとも１つのストレプトグラミン誘導体を、 純粋な状態で、あるいはプリスチナマイシンIIと組み合わせた状態で、および／ または場合によっては１つ以上の適合性があり、かつ薬学的に許容できる希釈剤 または賦形剤と組み合わせた状態で成ることを特徴とする、医薬組成物。