JP2005290012A - ストレプトグラミン誘導体、その製造およびそれを含む製薬組成物 - Google Patents
ストレプトグラミン誘導体、その製造およびそれを含む製薬組成物 Download PDFInfo
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Abstract
【課題】 有用な抗細菌性を有し、そしてプリスチナマイシンＩＩ誘導体と組み合わせて使用できるストレプトグラミン誘導体の提供。
【解決手段】 一般式（Ｉ）
一般式（Ｉ）のストレプトグラミン誘導体。
【選択図】 なし
【解決手段】 一般式（Ｉ）
一般式（Ｉ）のストレプトグラミン誘導体。
【選択図】 なし
Description
本発明は一般式：
式中、
−基Ｒ１はメチルまたはエチル基を表し、
−基Ｒ２は、塩素もしくは臭素原子を表すか、またはもしＲ３およびＲ４がメチル基な らば３−５個の炭素原子を含有するアルケニル基を表し、そして
−記号Ｒ３およびＲ４は：一方が水素原子またはメチル基であり、そして他方がメチル 基である、
のストレプトグラミン誘導体に関する。
−基Ｒ１はメチルまたはエチル基を表し、
−基Ｒ２は、塩素もしくは臭素原子を表すか、またはもしＲ３およびＲ４がメチル基な らば３−５個の炭素原子を含有するアルケニル基を表し、そして
−記号Ｒ３およびＲ４は：一方が水素原子またはメチル基であり、そして他方がメチル 基である、
のストレプトグラミン誘導体に関する。
ストレプトグラミンのＢ群に属する可溶性誘導体は、以前に欧州特許第１３３ ０９７号および同第２４８ ７０３号明細書に記載された。しかし、それら自体の、またはＡ群の相乗性成分と組み合わせた使用で、これらの誘導体は注射できる経路によってのみ活性であり、そして経口的には活性でないか、あまり活性ではない。
上記に特定した一般式（Ｉ）の誘導体は、このように経口的処置を目的とする新規ストレプトグラミンの新たな道を開く。
本発明により、Ｒ２が塩素または臭素原子である一般式（Ｉ）のストレプトグラミンは、対応するＮ−ハロスクシンイミド誘導体を、Ｒ２が水素原子であるプリスチナマイシンＩに作用させることにより得られる。
この反応はＮ−クロロ−またはＮ−ブロモスクシンイミドにより、例えば塩素化溶媒（ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム）またはニトリル（アセトニトリル）のような有機溶媒中で、２０から使用する溶媒の還流温度の間の温度で行う。
本発明により、Ｒ２が３〜５個の炭素原子を含有するアルケニル基である一般式（Ｉ）のストレプトグラミンは、一般式：
式中、Ｒ１は上記定義の通りであり、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は水素原子またはメチル基であり、ただしそれらの中の少なくとも２つは水素原子であり、そして
はアニオンを表す、
の４−Ｎ−アルケニルアンモニオ プリスチナマイシンＩＡから誘導された塩をわずかに塩基性の媒質中で転位により、一般式：
の４−Ｎ−アルケニルアンモニオ プリスチナマイシンＩＡから誘導された塩をわずかに塩基性の媒質中で転位により、一般式：
式中、Ｒ１、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は上記定義の通りである、
の誘導体を生成することにより得られる。
の誘導体を生成することにより得られる。
この反応は、酢酸ナトリウムまたは重炭酸ナトリウムもしくはカリウムの存在下で、水性または２−相媒質（例えば、酢酸エチル／水媒質）中にて８０から１００℃の間の温度に加熱することにより行う。４−Ｎ−アルケニルアンモニオ プリスチナマイシンＩＡのハリドが有利に使用される。
４−Ｎ−アルケニルアンモニオ プリスチナマイシンＩＡのハロゲン化物は、一般式：
式中、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は上記定義の通りであり、そしてＨａｌはハロゲン
原子を表す、
のアルケニルハロゲン化物を、一般式：
原子を表す、
のアルケニルハロゲン化物を、一般式：
式中、Ｒ１は上記定義の通りである、
のプリスチナマイシン誘導体に作用させることにより得られる。
のプリスチナマイシン誘導体に作用させることにより得られる。
この反応は有利には、塩化溶媒（例えばジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム）、またはアルコール（例えばエタノール）のような有機溶媒中または混合物中で、２０℃から反応混合物の還流温度の間の温度で行う。好ましくは、Ｈａｌが塩素または臭素原子である一般式（ＩＶ）の生成物を反応させる。
一般式（Ｖ）の生成物は既知生成物であり、これはＪ．Ｐｒｅｕｄ’Ｈｏｍｍｅ，Ｐ．ＴａｒｒｉｄｅｃおよびＡ．Ｂｅｌｌｏｃ，Ｂｕｌｌ．Ｓｏｃ．Ｃｈｉｍ．Ｆｒ．，２，５８５（１９６８）に記載されている。
一般式（Ｉ）の新規ストレプトグラミン誘導体は、もし適当であるならば、結晶化またはクロマトグラフィーのような物理的方法により精製できる。
本発明のストレプトグラミン誘導体は、抗細菌性およびプリスチナマイシンＩＩの誘導体の抗細菌活性を相乗的に高める特性を現す。
インビボで、これらは黄色ブドウ球菌 ＩＰ８２０３を用いたマウスの感染実験に関して、３０から１５０ｍｇ／ｋｇの経口（３０／７０の混合）投与量でプリスチナマイシンＩＩＢの抗細菌活性を相乗的に高める。
それらの毒性（ＬＤ５０）は、経口で１０００ｍｇ／ｋｇよりも高い。
以下の実施例は、本発明の生成物の製造を説明する。
以下の実施例において、ＮＭＲスペクトルはジュテロクロロホルム中で調査し、使用する命名法はＪ．Ｏ．Ａｎｔｅｕｎｉｓら、Ｅｕｒ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．，５８，２５９（１９７５）の命名法であり、そして特に：
例えば、４δおよび４εのプロトンはそれぞれ芳香族４位でのＨ２、Ｈ３と呼ぶ：フラッシュクロマトグラフィーはＷ．Ｃ．Ｓｔｉｌｌら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，４３，２９２３（１９７８）に従い、５０ｋＰａの平均窒素圧力で、４０−５３μｍの粒子サイズのシリカを使用して行い；すべての場合でフラッシュクロマトグラフィーのフォローアップを薄層クロマトグラフィーを使用して行う。
４ε−クロロ プリスチナマイシンＩＡ
８ｇのプリスチナマイシンＩＡ（８０ｃｍ３のアセトニトリル中）を、丸底フラスコに入れ、そして次に１．３９ｇのＮ−クロロスクシンイミドを加える。この混合物を１６時間３０分間、加熱還流し、そして次に０．１２ｇのＮ−クロロスクシンイミドを加え、そして還流を３時間続行する。反応混合物を減圧下（２．７ｋＰａ）、３０℃で濃縮乾固する。得られた固体を、すでに塩化ナトリウムを加えた５０ｃｍ３のジクロロメタンおよび６０ｃｍ３の蒸留水に溶解し、水性相を分離し、そして次に有機相を塩化ナトリウムで飽和した５０ｃｍ３の蒸留水で洗浄する。有機相を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過そして次に減圧下（２．７ｋＰａ）、３０℃で濃縮乾固して黄色い固体を得、これを還流で１００ｃｍ３の１−プロパノールから再結晶し、そして２回目に還流で５０ｃｍ３の１−プロパノールから再結晶する。冷却した後、結晶を濾過し、そして減圧下（１３５Ｐａ）、５０℃で乾燥して、３ｇの４ε−クロロ プリスチナマイシンＩＡを、２２０℃で融解する明るいベージュ色の結晶状で得る。
８ｇのプリスチナマイシンＩＡ（８０ｃｍ３のアセトニトリル中）を、丸底フラスコに入れ、そして次に１．３９ｇのＮ−クロロスクシンイミドを加える。この混合物を１６時間３０分間、加熱還流し、そして次に０．１２ｇのＮ−クロロスクシンイミドを加え、そして還流を３時間続行する。反応混合物を減圧下（２．７ｋＰａ）、３０℃で濃縮乾固する。得られた固体を、すでに塩化ナトリウムを加えた５０ｃｍ３のジクロロメタンおよび６０ｃｍ３の蒸留水に溶解し、水性相を分離し、そして次に有機相を塩化ナトリウムで飽和した５０ｃｍ３の蒸留水で洗浄する。有機相を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過そして次に減圧下（２．７ｋＰａ）、３０℃で濃縮乾固して黄色い固体を得、これを還流で１００ｃｍ３の１−プロパノールから再結晶し、そして２回目に還流で５０ｃｍ３の１−プロパノールから再結晶する。冷却した後、結晶を濾過し、そして減圧下（１３５Ｐａ）、５０℃で乾燥して、３ｇの４ε−クロロ プリスチナマイシンＩＡを、２２０℃で融解する明るいベージュ色の結晶状で得る。
プロトンＮ．Ｍ．Ｒ．スペクトラム（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ｐｐｍによるδ）：０．５８（ｄｄ，Ｊ＝１６および６Ｈｚ，１Ｈ，５β２）、０．９１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ：ＣＨ３ ２γ）、１．０５〜１．３５（ｍｔ，２Ｈ：３β２および３γ２）、１．３２（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ：ＣＨ３ １γ）、１．５０〜１．８５（ｍｔ，３Ｈ：３γ１およびＣＨ２２β）、２．０３（ｍｔ，１Ｈ，３β１）、２．１７（ｍｔ，１Ｈ：５δ２）、２．３９（ブロードｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ：５δ１）、２．４４（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ：５β１）、２．７７（ｓ，６Ｈ：Ｎ（ＣＨ３）２ ４）、２．８５（ｄｔ，Ｊ＝１３．５および４．５Ｈｚ，１Ｈ：５ε２）、２．９７（ｄｄ，Ｊ＝１２および５Ｈｚ，１Ｈ：４β２）、３．２３（ｓ，３Ｈ：ＮＣＨ３ ４）、３．３５（ｔ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ：４β１）、３．３０および３．５８（２ｍｔｓ，各１Ｈ：ＣＨ２ ３δ）、４．５７（ｄｄ，Ｊ＝８および７．５Ｈｚ，１Ｈ：３α）、４．７６（ブロードｄｄ，Ｊ＝１３．５および８Ｈｚ，１Ｈ：５ε１）、４．８５（ｍｔ，１Ｈ：２α）、４．９０（ｄｄ，Ｊ＝１０および１．５Ｈｚ，１Ｈ：１α）、５．２５（ｄｄ，Ｊ＝１２および５Ｈｚ，１Ｈ：４α）、５．３１（ブロードｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ：５α）、５．８６（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ：６α）、５．９０（ｍｔ，１Ｈ：１β）、６．５０（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ：ＮＨ２）、６．９７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ：芳香族の４位のＨ５）、７．０８（ｄｄ，Ｊ＝８および２Ｈｚ，１Ｈ：芳香族の４位のＨ６）、７．１５〜７．４０（ｍｔ，６Ｈ：芳香族Ｈ６および芳香族の４位のＨ２）、７．４３（ｄｄ，Ｊ＝８．５および２Ｈｚ，１Ｈ：１′Ｈ４）、７．５２（ｄｄ，Ｊ＝８．５および４．５Ｈｚ，１Ｈ：１′Ｈ５）、７．８３（ｄｄ，Ｊ＝４．５および２Ｈｚ，１Ｈ：１′Ｈ６）、８．３８（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ：ＮＨ１）、８．７３（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ：ＮＨ６）、１１．６５（ｓ，１Ｈ：ＯＨ）。
４ε−ブロモ プリスチナマイシンＩＡ
３０ｇのプリスチナマイシンＩＡ（３００ｃｍ３のジクロロメタン中）を、丸底フラスコに入れ、そして次に６．８５ｇのＮ−ブロモスクシンイミドを加える。この混合物を周囲温度で２９時間撹拌し、そして次に減圧下で濃縮乾固する。得られた固体を４００ｃｍ３のジエチルエーテル中で撹拌し、濾過し、そして次に１００ｃｍ３のジエチルエーテルで２回洗浄する。濾過後、固体を４５分間、４００ｃｍ３の蒸留水で磨砕し、濾過し、そして次に１５０ｃｍ３の水で２回洗浄する。得られた固体を乾燥し、そして次に還流で１６００ｃｍ３のエタノールから再結晶する。結晶を冷却、濾過し、そして減圧下（１３５Ｐａ）、５０℃で乾燥した後、２３．２ｇの４ε−ブロモ プリスチナマイシンＩＡを、２２０℃で融解する白色の結晶状で得る。
３０ｇのプリスチナマイシンＩＡ（３００ｃｍ３のジクロロメタン中）を、丸底フラスコに入れ、そして次に６．８５ｇのＮ−ブロモスクシンイミドを加える。この混合物を周囲温度で２９時間撹拌し、そして次に減圧下で濃縮乾固する。得られた固体を４００ｃｍ３のジエチルエーテル中で撹拌し、濾過し、そして次に１００ｃｍ３のジエチルエーテルで２回洗浄する。濾過後、固体を４５分間、４００ｃｍ３の蒸留水で磨砕し、濾過し、そして次に１５０ｃｍ３の水で２回洗浄する。得られた固体を乾燥し、そして次に還流で１６００ｃｍ３のエタノールから再結晶する。結晶を冷却、濾過し、そして減圧下（１３５Ｐａ）、５０℃で乾燥した後、２３．２ｇの４ε−ブロモ プリスチナマイシンＩＡを、２２０℃で融解する白色の結晶状で得る。
プロトンＮ．Ｍ．Ｒ．スペクトラム（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ｐｐｍによるδ）：０．５８（ｄｄ，Ｊ＝１６および６Ｈｚ，１Ｈ，５β２）、０．９１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ：ＣＨ３ ２γ）、１．１０〜１．４０（ｍｔ，２Ｈ：３β２および３γ２）、１．３２（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ：ＣＨ３ １γ）、１．５０〜１．８５（ｍｔ，３Ｈ：３γ１およびＣＨ２２β）、２．０３（ｍｔ，１Ｈ，３β１）、２．１９（ｍｔ，１Ｈ：５δ２）、２．３９（ブロードｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ：５δ１）、２．４４（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ：５β１）、２．７６（ｓ，６Ｈ：Ｎ（ＣＨ３）２ ４）、２．８３（ｄｔ，Ｊ＝１３．５および４Ｈｚ，１Ｈ：５ε２）、２．９７（ｄｄ，Ｊ＝１２．５および４．５Ｈｚ，１Ｈ：４β２）、３．２３（ｓ，３Ｈ：ＮＣＨ３ ４）、３．３０および３．５７（２ｍｔｓ，各１Ｈ：ＣＨ２ ３δ）、３．３３（ｔ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ：４β１）、４．５５（ｄｄ，Ｊ＝８および７．５Ｈｚ，１Ｈ：３α）、４．７４（ブロードｄｄ，Ｊ＝１３．５および８Ｈｚ，１Ｈ：５ε１）、４．８４（ｍｔ，１Ｈ：２α）、４．９２（ｄｄ，Ｊ＝１０および２Ｈｚ，１Ｈ：１α）、５．２７（ｄｄ，Ｊ＝１２．５および４．５Ｈｚ，１Ｈ：４α）、５．３３（ブロードｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ：５α）、５．８８（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ：６α）、５．９０（ｍｔ，１Ｈ：１β）、６．５３（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ：ＮＨ２）、７．００（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ：芳香族の４位のＨ５）、７．１２（ｄｄ，Ｊ＝８および２Ｈｚ，１Ｈ：芳香族の４位のＨ６）、７．１５〜７．４０（ｍｔ，５Ｈ：芳香族Ｈ６）、７．４３（ｄｄ，Ｊ＝８．５および２Ｈｚ，１Ｈ：１′Ｈ４）、７．４６（ｄ，Ｊ＝２Ｈ，１Ｈ：芳香族の４位のＨ２）、７．５２（ｄｄ，Ｊ＝８．５および４．５Ｈｚ，１Ｈ：１′Ｈ５）、７．８７（ｄｄ，Ｊ＝４．５および２Ｈｚ，１Ｈ：１′Ｈ６）、８．４１（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ：ＮＨ１）、８．７４（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ：ＮＨ６）、１１．６５（ｓ，１Ｈ：ＯＨ）。
４ε−クロロ プリスチナマイシンＩＢ
実施例１のように操作することにより、しかし１．７ｇのプリスチナマイシンＩＢ、３２０ｍｇのＮ−クロロスクシンイミド（１７ｃｍ３のアセトニトリル中）から出発し、そして１時間３０分間還流し、そして反応混合物を濃縮乾固した後、得られた１．８ｇのベージュ色の固体をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し（９８／２のジクロロメタン／メタノール溶出）、１．２ｇの４ε−クロロ プリスチナマイシンＩＢを、１９８℃で融解する淡い黄色の固体状で得る。
実施例１のように操作することにより、しかし１．７ｇのプリスチナマイシンＩＢ、３２０ｍｇのＮ−クロロスクシンイミド（１７ｃｍ３のアセトニトリル中）から出発し、そして１時間３０分間還流し、そして反応混合物を濃縮乾固した後、得られた１．８ｇのベージュ色の固体をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し（９８／２のジクロロメタン／メタノール溶出）、１．２ｇの４ε−クロロ プリスチナマイシンＩＢを、１９８℃で融解する淡い黄色の固体状で得る。
プロトンＮ．Ｍ．Ｒ．スペクトラム（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ｐｐｍによるδ）：０．７９（ｄｄ，Ｊ＝１６および５．５Ｈｚ，１Ｈ，５β２）、０．９１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ：ＣＨ３ ２γ）、１．１５（ｍｔ，１Ｈ：３β２）、１．２５〜１．４０（ｍｔ，１Ｈ：３γ２）、１．３４（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ：ＣＨ３ １γ）、１．５０〜１．８５（ｍｔ，３Ｈ：３γ１およびＣＨ２ ２β）、２．０３（ｍｔ，１Ｈ，３β１）、２．２３（ｍｔ，１Ｈ：５δ２）、２．４０（ブロードｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ：５δ１）、２．４７（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ：５β１）、２．８５（ｄｔ，Ｊ＝１３および４Ｈｚ，１Ｈ：５ε２）、２．８５〜２．９０（ｍｔ，１Ｈ：４β２）、２．８８（ｓ，３Ｈ：ＡｒＮＣＨ３ ４）、３．２５（ｓ，３Ｈ：ＮＣＨ３ ４）、３．２８および３．５８（２ｍｔｓ，各１Ｈ：ＣＨ２ ３δ）、３．３１（ｔ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ：４β１）、４．４０（ｍｆ，１Ｈ：ＡｒＮＨ）、４．５７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ：３α）、４．７８（ブロードｄｄ，Ｊ＝１３および８Ｈｚ，１Ｈ：５ε１）、４．８４（ｍｔ，１Ｈ：２α）、４．９１（ブロードｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ：１α）、５．２３（ｄｄ，Ｊ＝１２および５Ｈｚ，１Ｈ：４α）、５．３６（ブロードｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ：５α）、５．８９（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ：６α）、５．９０（ｍｔ，１Ｈ：１β）、６．５１（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ：ＮＨ２）、６．５５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ：芳香族の４位のＨ５）、７．０２（ｄｄ，Ｊ＝８および２Ｈｚ，１Ｈ：芳香族の４位のＨ６）、７．１３（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ：芳香族の４位のＨ２）、７．１５〜７．４０（ｍｔ，５Ｈ：芳香族Ｈ６）、７．４３（ブロードｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ：１′Ｈ４）、７．５２（ｄｄ，Ｊ＝８．５および４．５Ｈｚ，１Ｈ：１′Ｈ５）、７．７９（ブロードｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ：１′Ｈ６）、８．４０（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ：ＮＨ１）、８．７５（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ：ＮＨ６）、１１．６３（ｓ，１Ｈ：ＯＨ）。
４ε−ブロモ プリスチナマイシンＩＢ
実施例２のように操作することにより、しかし２ｇのプリスチナマイシンＩＢ、４２０ｍｇのＮ−ブロモスクシンイミド（３０ｃｍ３のジクロロメタン中）から出発し、そして１時間３０分間、周囲温度で撹拌し、そして次に反応混合物を濃縮乾固した後、得られた２．１ｇのベージュ色の固体をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し（９８／２のジクロロメタン／メタノール溶出）、１．７ｇの４ε−ブロモ プリスチナマイシンＩＢを、２２０℃で融解する白色の固体状で得る。
実施例２のように操作することにより、しかし２ｇのプリスチナマイシンＩＢ、４２０ｍｇのＮ−ブロモスクシンイミド（３０ｃｍ３のジクロロメタン中）から出発し、そして１時間３０分間、周囲温度で撹拌し、そして次に反応混合物を濃縮乾固した後、得られた２．１ｇのベージュ色の固体をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し（９８／２のジクロロメタン／メタノール溶出）、１．７ｇの４ε−ブロモ プリスチナマイシンＩＢを、２２０℃で融解する白色の固体状で得る。
プロトンＮ．Ｍ．Ｒ．スペクトラム（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ｐｐｍによるδ）：０．８０（ｄｄ，Ｊ＝１６および５．５Ｈｚ，１Ｈ，５β２）、０．９０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ：ＣＨ３ ２γ）、１．１３（ｍｔ，１Ｈ：３β２）、１．２０〜１．４０（ｍｔ，１Ｈ：３γ２）、１．３３（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ：ＣＨ３ １γ）、１．５０〜１．８５（ｍｔ，３Ｈ：３γ１およびＣＨ２ ２β）、２．０３（ｍｔ，１Ｈ，３β１）、２．２８（ｍｔ，１Ｈ：５δ２）、２．４０（ブロードｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ：５δ１）、２．４６（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ：５β１）、２．８５（ｄｔ，Ｊ＝１３および５Ｈｚ，１Ｈ：５ε２）、２．８８（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，３Ｈ：ＡｒＮＣＨ３ ４）、２．９０（ｄｄ，Ｊ＝１２および４Ｈｚ，１Ｈ：４β２）、３．２４（ｓ，３Ｈ：ＮＣＨ３ ４）、３．３０および３．５８（２ｍｔｓ，各１Ｈ：ＣＨ２ ３δ）、３．３１（ｔ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ：４β１）、４．４１（ｑ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ：ＡｒＮＨ）、４．５７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ：３α）、４．７８（ブロードｄｄ，Ｊ＝１３および８Ｈｚ，１Ｈ：５ε１）、４．８５（ｍｔ，１Ｈ：２α）、４．９１（ブロードｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ：１α）、５．２４（ｄｄ，Ｊ＝１２および４Ｈｚ，１Ｈ：４α）、５．３７（ブロードｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ：５α）、５．８９（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ：６α）、５．９０（ｍｔ，１Ｈ：１β）、６．５１（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ：ＮＨ２）、６．５３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ：芳香族の４位のＨ５）、７．０５（ｄｄ，Ｊ＝８および２Ｈｚ，１Ｈ：芳香族の４位のＨ６）、７．１５〜７．４０（ｍｔ，６Ｈ：芳香族Ｈ６および芳香族の４位のＨ２）、７．４３（ブロードｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ：１′Ｈ４）、７．４８（ｄｄ，Ｊ＝８．５および５Ｈｚ，１Ｈ：１′Ｈ５）、７．７９（ブロードｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ：１′Ｈ６）、８．４０（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ：ＮＨ１）、８．７６（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ：ＮＨ６）、１１．６３（ｓ，１Ｈ：ＯＨ）。
４ε−アリル プリスチナマイシンＩＡ
７．０７ｇの酢酸ナトリウム（１００ｃｍ３の蒸留水中）を、窒素雰囲気下に維持した３首フラスコに入れる。溶液を還流し、そして１５．５ｇの４−Ｎ−アリルアンモニオ プリスチナマイシンＩＡブロミド溶液（１００ｃｍ３の蒸留水中）を滴下漏斗を通して加える。２時間反応した後、１ｇの酢酸ナトリウムを加え、そして混合物を２２時間、撹拌還流する。新たに５ｇの酢酸ナトリウムを加え、そして反応を２０時間続行する。生成した沈殿を熱いまま濾過し、５０ｃｍ３の蒸留水で２回すすぎ、そして次に減圧下（２．７５ｋＰａ）で乾燥して、７ｇの白色固体を得、これをフラッシュクロマトグラフィーにより精製し（７０／３０のトルエン／アセトン溶出）、４．６ｇの４ε−アリル プリスチナマイシンＩＡを１６０℃で融解する白色固体状で得る。
７．０７ｇの酢酸ナトリウム（１００ｃｍ３の蒸留水中）を、窒素雰囲気下に維持した３首フラスコに入れる。溶液を還流し、そして１５．５ｇの４−Ｎ−アリルアンモニオ プリスチナマイシンＩＡブロミド溶液（１００ｃｍ３の蒸留水中）を滴下漏斗を通して加える。２時間反応した後、１ｇの酢酸ナトリウムを加え、そして混合物を２２時間、撹拌還流する。新たに５ｇの酢酸ナトリウムを加え、そして反応を２０時間続行する。生成した沈殿を熱いまま濾過し、５０ｃｍ３の蒸留水で２回すすぎ、そして次に減圧下（２．７５ｋＰａ）で乾燥して、７ｇの白色固体を得、これをフラッシュクロマトグラフィーにより精製し（７０／３０のトルエン／アセトン溶出）、４．６ｇの４ε−アリル プリスチナマイシンＩＡを１６０℃で融解する白色固体状で得る。
プロトンＮ．Ｍ．Ｒ．スペクトラム（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ｐｐｍによるδ）：０．４２（ｄｄ，Ｊ＝１６および５．５Ｈｚ，１Ｈ，５β２）、０．９２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ：ＣＨ３ ２γ）、１．１５〜１．４０（ｍｔ，２Ｈ：３β２および３γ２）、１．３３（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ：ＣＨ３ １γ）、１．５５〜１．８０（ｍｔ，３Ｈ：３γ１およびＣＨ２ ２β）、２．００〜２．１５（ｍｔ，２Ｈ，３β１および５δ２）、２．３０（ブロードｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ：５δ１）、２．３３（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ：５β１）、２．６３（ｓ，６Ｈ：Ｎ（ＣＨ３）２ ４）、２．７６（ｄｔ，Ｊ＝１３．５および４．５Ｈｚ，１Ｈ：５ε２）、２．９８（ｄｄ，Ｊ＝１２および４．５Ｈｚ，１Ｈ：４β２）、３．２０〜３．４０（ｍｔ，３Ｈ：４β１−３δ１およびＡｒＣＨ２アリル１Ｈ）、３．２５（ｓ，３Ｈ：ＮＣＨ３ ４）、３．４８（ｄｄ，Ｊ＝１６および６．５Ｈｚ，１Ｈ：ＡｒＣＨ２アリル以外のＨ）、３．５６（ｍｔ，１Ｈ：３δ２）、４．５７（ｄｄ，Ｊ＝６．５および７．５Ｈｚ，１Ｈ：３α）、４．６８（ブロードｄｄ，Ｊ＝１３．５および７．５Ｈｚ，１Ｈ：５ε１）、４．８４（ｍｔ，１Ｈ：２α）、４．９０（ブロードｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ：１α）、５．００〜５．１５（ｍｔ，２Ｈ：＝ＣＨ２）、５．２３（ブロードｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ：５α）、５．２８（ｄｄ，Ｊ＝１２および４．５Ｈｚ，１Ｈ：４α）、５．８０〜５．９５（ｍｔ，３Ｈ：６α−１βおよびアリルＣＨ）、６．５３（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ：ＮＨ２）、７．０４（ｍｔ，３Ｈ：４位の芳香族Ｈ）、７．１５〜７．４０（ｍｔ，５Ｈ：芳香族Ｈ６）、７．４５（ｄｄ，Ｊ＝８．５および２Ｈｚ，１Ｈ：１′Ｈ４）、７．４８（ｄｄ，Ｊ＝８．５および４Ｈｚ，１Ｈ：１′Ｈ５）、７．８８（ｄｄ，Ｊ＝４および２Ｈｚ，１Ｈ：１′Ｈ６）、８．４５（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ：ＮＨ１）、８．７６（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ：ＮＨ６）、１１．６４（ｓ，１Ｈ：ＯＨ）。
４−Ｎ−アリルアンモニオ プリスチナマイシンＩＡブロミドは以下のように製造できる：
１０ｇのプリスチナマイシンＩＡ（２５ｃｍ３の１，２−ジクロロエタン中）を、窒素雰囲気下に維持した３首フラスコに入れ、続いて２．５ｃｍ３のアリルブロミドを入れる。混合物を４０℃で７時間加熱し、そして周囲温度で１４時間撹拌する。次に２００ｃｍ３のトルエンを撹拌しながら１０分間にわたって加え、そして混合物を３０分間撹拌する。生成した沈殿を濾過し、５０ｃｍ３のトルエンですすぎ、そして次に減圧下（１３５Ｐａ）、４５℃で乾燥して、１０．５ｇの固体を得、これを２００ｃｍ３の酢酸エチルで４０℃にて磨砕し、そして次に周囲温度で１時間磨砕する。固体を濾過し、そして次に減圧下（１３５Ｐａ）、４５℃で乾燥して、１０ｇの４−Ｎ−アリルアンモニオ プリスチナマイシンＩＡブロミドを約２１０℃で融解する白色固体状で得る。
１０ｇのプリスチナマイシンＩＡ（２５ｃｍ３の１，２−ジクロロエタン中）を、窒素雰囲気下に維持した３首フラスコに入れ、続いて２．５ｃｍ３のアリルブロミドを入れる。混合物を４０℃で７時間加熱し、そして周囲温度で１４時間撹拌する。次に２００ｃｍ３のトルエンを撹拌しながら１０分間にわたって加え、そして混合物を３０分間撹拌する。生成した沈殿を濾過し、５０ｃｍ３のトルエンですすぎ、そして次に減圧下（１３５Ｐａ）、４５℃で乾燥して、１０．５ｇの固体を得、これを２００ｃｍ３の酢酸エチルで４０℃にて磨砕し、そして次に周囲温度で１時間磨砕する。固体を濾過し、そして次に減圧下（１３５Ｐａ）、４５℃で乾燥して、１０ｇの４−Ｎ−アリルアンモニオ プリスチナマイシンＩＡブロミドを約２１０℃で融解する白色固体状で得る。
プロトンＮ．Ｍ．Ｒ．スペクトラム（４００ＭＨｚ，数滴のＣＤ３ＯＤｄ４を加えたＣＤＣｌ３，ｐｐｍによるδ）：０．７５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ：ＣＨ３ ２γ）、１．００〜１．３５（ｍｔ，３Ｈ：３β２−３γ２および５β２）、１．１８（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ：ＣＨ３ １γ）、１．４５〜１．６５（ｍｔ，３Ｈ：３γ１およびＣＨ２ ２β）、１．９２（ｍｔ，１Ｈ：３β１）、２．１５（ｍｔ，１Ｈ：５δ２）、２．２８（ブロードｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ：５δ１）、２．５５（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ：５β１）、２．７２（ｄｔ，Ｊ＝１３．５および４．５Ｈｚ，１Ｈ：５ε２）、２．９５（ｓ，３Ｈ：ＮＣＨ３ ４）、３．１０〜３．５０（ｍｔ，４Ｈ：ＣＨ２ ４βおよびＣＨ２ ３δ）、３．４０および３．４８（２ｓ，すべて６Ｈ：Ｎ（ＣＨ３）２ ４）、４．３５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ：３α）、４．４０〜４．６０（ｍｔ，３Ｈ：ＮＣＨ２アリルおよび５ε１）、４．６４（ｍｔ，１Ｈ：２α）、４．９３（ブロードｓ，１Ｈ：１α）、５．３０〜５．７５（ｍｔ，７Ｈ：ＣＨ２アリル−５α−４α−６α−１βおよびアリルＣＨ）、６．８８（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ：ＮＨ２）、７．０５〜７．２５（ｍｔ，８Ｈ：芳香族Ｈ６−１′Ｈ４および４δ）、７．３５（ｄｄ，Ｊ＝８および４Ｈｚ，１Ｈ：１′Ｈ５）、７．６０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ：４ε）、７．６５（ｍｔ，Ｈ：１′Ｈ６）、８．５８（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ：ＮＨ６）。
４ε−（２−メチルプロパ−２−エン−１−イル） プリスチナマイシンＩＡ
実施例５のように操作することにより、しかし４．３１ｇの４Ｎ−（２−メチルプロパ−２−エン−１−イル） アンモニオプリスチナマイシンＩＡクロライド、および１．６４ｇの酢酸ナトリウム（４０ｃｍ３の蒸留水中）から出発し、得られた２．４５ｇの固体をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し（５０／５０のトルエン／アセトン溶出）、５１５ｍｇの４ε−（２−メチルプロパ−２−エン−１−イル） プリスチナマイシンＩＡを、２６０℃より高い温度で融解する白色の固体状で得る。
実施例５のように操作することにより、しかし４．３１ｇの４Ｎ−（２−メチルプロパ−２−エン−１−イル） アンモニオプリスチナマイシンＩＡクロライド、および１．６４ｇの酢酸ナトリウム（４０ｃｍ３の蒸留水中）から出発し、得られた２．４５ｇの固体をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し（５０／５０のトルエン／アセトン溶出）、５１５ｍｇの４ε−（２−メチルプロパ−２−エン−１−イル） プリスチナマイシンＩＡを、２６０℃より高い温度で融解する白色の固体状で得る。
プロトンＮ．Ｍ．Ｒ．スペクトラム（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ｐｐｍによるδ）：０．４５（ｄｄ，Ｊ＝１６および５．５Ｈｚ，１Ｈ：５β２）、０．９０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ：ＣＨ３ ２γ）、１．１５〜１．４０（ｍｔ，２Ｈ：３β２および３γ２）、１．３３（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ：ＣＨ３ １γ）、１．５５〜１．８０（ｍｔ，３Ｈ：３γ１およびＣＨ２２β）、１．６６（ｓ，３Ｈ：ＣＨ３）、２．００〜２．１５（ｍｔ，２Ｈ：３β１および５δ２）、２．３１（非常にブロードｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，２Ｈ：５δ１および５β１）、２．６２（ｓ，６Ｈ：Ｎ（ＣＨ３）２ ４）、２．７８（ｄｔ，Ｊ＝１３および４Ｈｚ，１Ｈ：５ε２）、２．９９（ｄｄ，Ｊ＝１２および３．５Ｈｚ，１Ｈ：４β２）、３．２３および３．４４（２ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，各１Ｈ：ＡｒＣＨ２）、３．２７（ｓ，３Ｈ：ＮＣＨ３ ４）、３．３２および３．５６（２ｍｔｓ，各１Ｈ：ＣＨ２ ３δ）、３．３３（ｔ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ：４β１）、４．５８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ：３α）、４．６０および４．８２（２ブロードｓ，各１Ｈ：＝ＣＨ２）、４．７０（ブロードｄｄ，Ｊ＝１３および７．５Ｈｚ，１Ｈ：５ε１）、４．８４（ｍｔ，１Ｈ：２α）、４．９０（ブロードｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ：１α）、５．２３（ブロードｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ：５α）、５．２５（ｄｄ，Ｊ＝１２および３．５Ｈｚ，１Ｈ：４α）、５．８７（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ：６α）、５．８９（ｍｔ，１Ｈ：１β）、６．５２（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ：ＮＨ ２）、７．０２（ｍｔ，３Ｈ：芳香族Ｈ４）、７．１５〜７．４０（ｍｔ，５Ｈ：芳香族Ｈ ６）、７．４５（ブロードｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ：１′Ｈ４）、７．４９（ｄｄ，Ｊ＝８．５および４．５Ｈｚ，１Ｈ：１′Ｈ５）、７．８８（ｍｔ，１Ｈ：１′Ｈ６）、８．４５（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ：ＮＨ１）、８．７６（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ：ＮＨ６）、１１．６４（ｓ，１Ｈ：ＯＨ）。
４Ｎ−（２−メチルプロパ−２−エン−１−イル） アンモニオプリスチナマイシンＩＡクロライドは、以下のように製造できる：
窒素雰囲気下に維持した３首フラスコに、８．６６ｇのプリスチナマイシンＩＡ（４０ｃｍ３のジクロロメタンおよび２０ｃｍ３のメタノール溶液中）を入れ、そして次に９．８ｃｍ３のβ−メチルラルクロライドを入れる。混合物を４８時間、撹拌還流し、そして次に減圧下（２．７ｋＰａ）、３０℃で濃縮する。得られた固体を３０ｃｍ３のジクロロメタンに溶解し、そして３００ｃｍ３のトルエンを撹拌しながら滴下する。１時間撹拌した後、得られた固体を濾過し、３０ｃｍ３のトルエンで３回、そして次に５０ｃｍ３のジエチルエーテルですすぐ。固体を濾過し、そして次に減圧下（１３５Ｐａ）、４５℃で乾燥して、４．３４ｇの粗４Ｎ−（２−メチルプロパ−２−エン−１−イル） アンモニオプリスチナマイシンＩＡクロライド黄色固体状で得、この状態で４ε−（２−メチルプロパ−２−エン−１−イル） プリスチナマイシンＩＡの製造に使用する。
窒素雰囲気下に維持した３首フラスコに、８．６６ｇのプリスチナマイシンＩＡ（４０ｃｍ３のジクロロメタンおよび２０ｃｍ３のメタノール溶液中）を入れ、そして次に９．８ｃｍ３のβ−メチルラルクロライドを入れる。混合物を４８時間、撹拌還流し、そして次に減圧下（２．７ｋＰａ）、３０℃で濃縮する。得られた固体を３０ｃｍ３のジクロロメタンに溶解し、そして３００ｃｍ３のトルエンを撹拌しながら滴下する。１時間撹拌した後、得られた固体を濾過し、３０ｃｍ３のトルエンで３回、そして次に５０ｃｍ３のジエチルエーテルですすぐ。固体を濾過し、そして次に減圧下（１３５Ｐａ）、４５℃で乾燥して、４．３４ｇの粗４Ｎ−（２−メチルプロパ−２−エン−１−イル） アンモニオプリスチナマイシンＩＡクロライド黄色固体状で得、この状態で４ε−（２−メチルプロパ−２−エン−１−イル） プリスチナマイシンＩＡの製造に使用する。
４ε−［（２−ＲＳ）−ブタ−３−エン−２−イル） プリスチナマイシンＩＡ：
実施例５のように操作することにより、しかし４．８ｇの４−Ｎ−（ブテン−２−イル） アンモニオプリスチナマイシンＩＡブロミド、および３．６９ｇの酢酸ナトリウム（１００ｃｍ３の蒸留水中）から出発し、得られた２．３７ｇの固体をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し（５５／４５のトルエン／アセトン溶出）、２５４ｍｇの４ε−［（２−ＲＳ）−ブタ−３−エン−２−イル） プリスチナマイシンＩＡを、２６０℃より高い温度で融解する白色の固体状で得る。
実施例５のように操作することにより、しかし４．８ｇの４−Ｎ−（ブテン−２−イル） アンモニオプリスチナマイシンＩＡブロミド、および３．６９ｇの酢酸ナトリウム（１００ｃｍ３の蒸留水中）から出発し、得られた２．３７ｇの固体をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し（５５／４５のトルエン／アセトン溶出）、２５４ｍｇの４ε−［（２−ＲＳ）−ブタ−３−エン−２−イル） プリスチナマイシンＩＡを、２６０℃より高い温度で融解する白色の固体状で得る。
プロトンＮ．Ｍ．Ｒ．スペクトラム（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ｐｐｍによるδ）：２種のジアステレオマーの５０／５０混合物が見られる。０．４２および０．４８（２ｄｄ，Ｊ＝１６および５．５Ｈｚ，すべて１Ｈ，５β２）、０．９０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ：ＣＨ３ ２γ）、１．２２（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ：ＣＨ３）、１．１５〜１．４０（ｍｔ，２Ｈ：３β２および３γ２）、１．３７（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ：ＣＨ３ １γ）、１．５５〜１．８０（ｍｔ，３Ｈ：３γ１およびＣＨ２ ２β）、２．００〜２．１５（ｍｔ，２Ｈ：３β１および５δ２）、２．１５〜２．４０（ｍｔ，２Ｈ：５δ１および５β１）、２．６２（ｓ，６Ｈ：Ｎ（ＣＨ３）２ ４）、２．７２および３．００（２ｍｔｓ，すべて１Ｈ，５ε２）、３．０５および３．２０〜３．４０（２ｍｔｓ，すべて３Ｈ：４β２−４β１および３δ２）、３．２７（ｓ，３Ｈ：ＮＣＨ３ ４）、３．５７（ｍｔ，１Ｈ：３δ１）、４．１０（ｍｔ，１Ｈ：ＡｒＣＨ）、４．６０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ：３α）、４．６４（ブロードｄｄ，Ｊ＝１３および８Ｈｚ，１Ｈ：５ε１）、４．７５〜５．５５（ｍｔ，６Ｈ：＝ＣＨ２−２α−１α−５αおよび４α）、５．８５〜６．０５（ｍｔ，３Ｈ：６α−１βおよびＣＨ＝）、６．４５〜６．６０（ｍｔ，１Ｈ：ＮＨ２）、７．０５（ｍｔ，３Ｈ：芳香族Ｈ４）、７．１５〜７．４０（ｍｔ，５Ｈ：芳香族Ｈ６）、７．４５（ｍｔ，２Ｈ：１′Ｈ４および１′Ｈ５）、７．９８および８．０２（２ｍｔｓ，すべて１Ｈ：１′Ｈ６）、８．５３および８．５７（２ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，すべて１Ｈ：ＮＨ１）、８．８２および８．８５（２ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，すべて１Ｈ：ＮＨ６）、１１．６２および１１．６６（２ｓ，すべて１Ｈ：ＯＨ）。
４−Ｎ−（ブテン−２−イル） アンモニオプリスチナマイシンＩＡブロミドは、以下のように製造できる：
実施例６のように操作することにより、しかし８．６６ｇのプリスチナマイシンＩＡ、４０ｃｍ３のジクロロメタン、２０ｃｍ３のメタノールおよび１０．３ｃｍ３のクロチルブロミドから出発し、そして周囲温度で８時間撹拌し、そしてその次に蒸発させた後、固体を得、これを４０ｃｍ３のジクロロメタンに溶解する。４００ｃｍ３のトルエンを撹拌しながらこの溶液に滴下する。１時間撹拌した後、得られた沈殿を濾過し、３０ｃｍ３のトルエンで３回、そして次に５０ｃｍ３のジエチルエーテルですすぐ。固体を濾過し、そしてこの状態で４ε−［（２−ＲＳ）−ブタ−３−エン−２−イル） プリスチナマイシンＩＡの製造に使用する１０．７ｇの粗 ４−Ｎ−（ブテン−２−イル） アンモニオプリスチナマイシンＩＡブロミドを明るいベージュ色の固体状で得る。
実施例６のように操作することにより、しかし８．６６ｇのプリスチナマイシンＩＡ、４０ｃｍ３のジクロロメタン、２０ｃｍ３のメタノールおよび１０．３ｃｍ３のクロチルブロミドから出発し、そして周囲温度で８時間撹拌し、そしてその次に蒸発させた後、固体を得、これを４０ｃｍ３のジクロロメタンに溶解する。４００ｃｍ３のトルエンを撹拌しながらこの溶液に滴下する。１時間撹拌した後、得られた沈殿を濾過し、３０ｃｍ３のトルエンで３回、そして次に５０ｃｍ３のジエチルエーテルですすぐ。固体を濾過し、そしてこの状態で４ε−［（２−ＲＳ）−ブタ−３−エン−２−イル） プリスチナマイシンＩＡの製造に使用する１０．７ｇの粗 ４−Ｎ−（ブテン−２−イル） アンモニオプリスチナマイシンＩＡブロミドを明るいベージュ色の固体状で得る。
本発明はまた、純粋な状態で、プリスチナマイシンＩＩと組み合わせて、および／または任意の適合性があり、かつ薬学的に許容できる希釈剤または賦形剤と組み合わせて使用される本発明のストレプトグラミンの誘導体から成る薬物に関する。本発明の薬物は、経口、直腸または局所的経路で使用することができる。
錠剤、ピル、粉末または粒末を、経口投与用の組成物として採用できる。これらの組成物では、場合によっては混合物の状態で有効成分を、シュクロース、ラクトースまたは澱粉のような１つ以上の不活性希釈剤または賦形剤と混合する。これらの組成物は、例えばステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤のような希釈剤以外の物質を含んでもよい。
直腸投与用組成物は、坐剤または直腸用カプセルであり、これらは活性生成物の外に、ココア脂、半合成グリセリドまたはポリエチレングリコールのような賦形剤を含む。
局所投与用の組成物は、例えばクリーム、軟膏、ローションまたはエアゾールであることができる。
ヒトの治療において、本発明の新規ストレプトグラミン誘導体は、細菌源の感染の処置に特に有用である。投与量は処置後、または処置中に想定される効果に依存する。投与量は一般的に経口的に成人に、１日あたり２−３回に分けて、０．４から３．５ｇの間の活性生成物である。
一般的に、医師は処置する個体の年齢、体重および関連する他のすべての因子に相関して、最適な投薬量を決定する。
以下の実施例は、本発明の組成物を説明する：
実施例
実施例
以下の組成を有する２５０ｍｇの活性生成物の投与量を含む錠剤を、常法により調製する：
−４ε−アリル プリスチナマイシンＩＡ ２５０ｍｇ
−プリスチナマイシンＩＩＢ ７５ｍｇ
−賦形剤：澱粉、水和シリカ、
デキストリン、ゼラチン、
ステアリン酸マグネシウム：を加えて ５００ｍｇ
以下に本発明の特徴及び態様を列挙する。
１．一般式：
−４ε−アリル プリスチナマイシンＩＡ ２５０ｍｇ
−プリスチナマイシンＩＩＢ ７５ｍｇ
−賦形剤：澱粉、水和シリカ、
デキストリン、ゼラチン、
ステアリン酸マグネシウム：を加えて ５００ｍｇ
以下に本発明の特徴及び態様を列挙する。
１．一般式：
式中、
−基Ｒ１はメチルまたはエチル基を表し、
−基Ｒ２は、塩素もしくは臭素原子を表すか、またはもしＲ３およびＲ４がメチル基な らば３−５個の炭素原子を含有するアルケニル基を表し、そして
−記号Ｒ３およびＲ４は：一方が水素原子またはメチル基であり、そして他方がメチル 基である、
のストレプトグラミン誘導体。
２．Ｒ２が塩素または臭素原子である第１項に記載のストレプトグラミンの製造法であって、対応するＮ−ハロスクシンイミド誘導体を、Ｒ２が水素原子であるプリスチナマイシンＩに作用させることを特徴する上記方法。
３．Ｒ２が３−５個の炭素原子を含有するアルケニル基である第１項に記載のストレプトグラミン誘導体の製造法であって、一般式：
−基Ｒ１はメチルまたはエチル基を表し、
−基Ｒ２は、塩素もしくは臭素原子を表すか、またはもしＲ３およびＲ４がメチル基な らば３−５個の炭素原子を含有するアルケニル基を表し、そして
−記号Ｒ３およびＲ４は：一方が水素原子またはメチル基であり、そして他方がメチル 基である、
のストレプトグラミン誘導体。
２．Ｒ２が塩素または臭素原子である第１項に記載のストレプトグラミンの製造法であって、対応するＮ−ハロスクシンイミド誘導体を、Ｒ２が水素原子であるプリスチナマイシンＩに作用させることを特徴する上記方法。
３．Ｒ２が３−５個の炭素原子を含有するアルケニル基である第１項に記載のストレプトグラミン誘導体の製造法であって、一般式：
式中、Ｒ１は上記定義の通りであり、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は水素原子またはメ
チル基であり、ただしそれらの中の少なくとも２つは水素原子であり、そして
チル基であり、ただしそれらの中の少なくとも２つは水素原子であり、そして
はアニオンを表す、
の４−Ｎ−アルケニルアンモニオ プリスチナマイシンＩＡから誘導された塩を塩基性の媒質中で転位することを特徴とする、上記方法。
４．第１項に記載の少なくとも１つのストレプトグラミン誘導体を、純粋な状態で、あるいはプリスチナマイシンＩＩと組み合わせた状態で、および／または場合によっては、適合性があり且つ薬学的に許容できる１つ以上の希釈剤または賦形剤と組み合わせた状態で成ることを特徴とする、医薬組成物。
の４−Ｎ−アルケニルアンモニオ プリスチナマイシンＩＡから誘導された塩を塩基性の媒質中で転位することを特徴とする、上記方法。
４．第１項に記載の少なくとも１つのストレプトグラミン誘導体を、純粋な状態で、あるいはプリスチナマイシンＩＩと組み合わせた状態で、および／または場合によっては、適合性があり且つ薬学的に許容できる１つ以上の希釈剤または賦形剤と組み合わせた状態で成ることを特徴とする、医薬組成物。
Claims (1)
- 一般式：
−基Ｒ１はメチルまたはエチル基を表し、
−基Ｒ２は、塩素もしくは臭素原子を表すか、またはもしＲ３およびＲ４がメチル基な らば３−５個の炭素原子を含有するアルケニル基を表し、そして
−記号Ｒ３およびＲ４は：一方が水素原子またはメチル基であり、そして他方がメチル 基である、
のストレプトグラミン誘導体の少なくとも１つを、純粋な状態で、あるいはプリスチナマイシンＩＩと組み合わせた状態で、および／または場合によっては適合性があり且つ薬学的に許容できる１つ以上の希釈剤または賦形剤と組み合わせた状態で成ることを特徴とする、医薬組成物。
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