JP3775686B2 - ストレプトグラミン誘導体、その製造およびそれを含む製薬組成物 - Google Patents
ストレプトグラミン誘導体、その製造およびそれを含む製薬組成物 Download PDFInfo
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Description
式中、
−基R1はメチルまたはエチル基を表し、
−基R2は、塩素もしくは臭素原子を表すか、またはもしR3およびR4がメチル基ならば3−5個の炭素原子を含有するアルケニル基を表し、そして
−記号R3およびR4は:一方が水素原子またはメチル基であり、そして他方がメチル基である、
のストレプトグラミン誘導体に関する。
ストレプトグラミンのB群に属する可溶性誘導体は、以前に欧州特許第133 097号および同第248 703号明細書に記載された。しかし、それら自体の、またはA群の相乗性成分と組み合わせた使用で、これらの誘導体は注射できる経路によってのみ活性であり、そして経口的には活性でないか、あまり活性ではない。
上記に特定した一般式(I)の誘導体は、このように経口的処置を目的とする新規ストレプトグラミンの新たな道を開く。
本発明により、R2が塩素または臭素原子である一般式(I)のストレプトグラミンは、対応するN-ハロスクシンイミド誘導体を、R2が水素原子であるプリスチナマイシンIに作用させることにより得られる。
この反応はN-クロロ-またはN-ブロモスクシンイミドにより、例えば塩素化溶媒(ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム)またはニトリル(アセトニトリル)のような有機溶媒中で、20から使用する溶媒の還流温度の間の温度で行う。
本発明により、R2が3〜5個の炭素原子を含有するアルケニル基である一般式(I)のストレプトグラミンは、一般式:
式中、R1は上記定義の通りであり、R5、R6、R7およびR8は水素原子またはメチル基であり、ただしそれらの中の少なくとも2つは水素原子であり、そしてX▲−▼はアニオンを表す、
の4-N-アルケニルアンモニオ プリスチナマイシンIAから誘導された塩をわずかに塩基性の媒質中で転位により、一般式:
式中、R1、R5、R6、R7およびR8は上記定義の通りである、
の誘導体を生成することにより得られる。
この反応は、酢酸ナトリウムまたは重炭酸ナトリウムもしくはカリウムの存在下で、水性または2-相媒質(例えば、酢酸エチル/水媒質)中にて80から100℃の間の温度に加熱することにより行う。4-N-アルケニルアンモニオ プリスチナマイシンIAのハリドが有利に使用される。
4-N-アルケニルアンモニオ プリスチナマイシンIAのハロゲン化物は、一般式:
式中、R5、R6、R7およびR8は上記定義の通りであり、そしてHalはハロゲン原子を表す、
のアルケニルハロゲン化物を、一般式:
式中、R1は上記定義の通りである、
のプリスチナマイシン誘導体に作用させることにより得られる。
この反応は有利には、塩化溶媒(例えばジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム)、またはアルコール(例えばエタノール)のような有機溶媒中または混合物中で、20℃から反応混合物の還流温度の間の温度で行う。好ましくは、Halが塩素または臭素原子である一般式(IV)の生成物を反応させる。
一般式(V)の生成物は既知生成物であり、これはJ.Preud'Homme,P.TarridecおよびA.Belloc,Bull.Soc.Chim.Fr.,2,585(1968)に記載されている。
一般式(I)の新規ストレプトグラミン誘導体は、もし適当であるならば、結晶化またはクロマトグラフィーのような物理的方法により精製できる。
本発明のストレプトグラミン誘導体は、抗細菌性およびプリスチナマイシンIIの誘導体の抗細菌活性を相乗的に高める特性を現す。
インビボで、これらは黄色ブドウ球菌IP8203を用いたマウスの感染実験に関して、30から150mg/kgの経口(30/70の混合)投与量でプリスチナマイシンIIBの抗細菌活性を相乗的に高める。
それらの毒性(LD50)は、経口で1000mg/kgよりも高い。
以下の実施例は、本発明の生成物の製造を説明する。
以下の実施例において、NMRスペクトルはジュテロクロロホルム中で調査し、使用する命名法はJ.O.Anteunisら、Eur.Biochem.,58,259(1975)の命名法であり、そして特に:
例えば、4δおよび4εのプロトンはそれぞれ芳香族4位でのH2、H3と呼ぶ:フラッシュクロマトグラフィーはW.C.Stillら、J.Org.Chem.,43,2923(1978)に従い、50kPaの平均窒素圧力で、40-53μmの粒子サイズのシリカを使用して行い;すべての場合でフラッシュクロマトグラフィーのフォローアップを薄層クロマトグラフィーを使用して行う。
実施例1
4ε-クロロ プリスチナマシインIA
8gのプリスチナマイシンIA(80cm3のアセトニトリル中)を、丸底フラスコに入れ、そして次に1.39gのN-クロロスクシンイミドを加える。この混合物を16時間30分間、加熱還流し、そして次に0.12gのN-クロロスクシンイミドを加え、そして還流を3時間続行する。反応混合物を減圧下(2.7kPa)、30℃で濃縮乾固する。得られた固体を、すでに塩化ナトリウムを加えた50cm3のジクロロメタンおよび60cm3の蒸留水に溶解し、水性相を分離し、そして次に有機相を塩化ナトリウムで飽和した50cm3の蒸留水で洗浄する。有機相を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過そして次に減圧下(2.7kPa)、30℃で濃縮乾固して黄色い固体を得、これを還流で100cm3の1-プロパノールから再結晶し、そして2回目に還流で50cm3の1-プロパノールから再結晶する。冷却した後、結晶を濾過し、そして減圧下(135Pa)、50℃で乾燥して、3gの4ε-クロロ プリスチナマイシンIAを、220℃で融解する明るいベージュ色の結晶状で得る。
プロトンN.M.R.スペクトラム(300MHz,CDCl3,ppmによるδ):0.58(dd,J=16および6Hz,1H,5β2)、0.91(t,J=7.5Hz,3H:CH3 2γ)、1.05〜1.35(mt,2H:3β2および3γ2)、1.32(d,J=7.5Hz,3H:CH3 1γ)、1.50〜1.85(mt,3H:3γ1およびCH2 2β)、2.03(mt,1H,3β1)、2.17(mt,1H:5δ2)、2.39(ブロードd,J=16Hz,1H:5δ1)、2.44(d,J=16Hz,1H:5β1)、2.77(s,6H:N(CH3)2 4)、2.85(dt,J=13.5および4.5Hz,1H:5ε2)、2.97(dd,J=12および5Hz,1H:4β2)、3.23(s,3H:NCH3 4)、3.35(t,J=12Hz,1H:4β1)、3.30および3.58(2mts,各1H:CH2 3δ)、4.57(dd,J=8および7.5Hz,1H:3α)、4.76(ブロードdd,J=13.5および8Hz,1H:5ε1)、4.85(mt,1H:2α)、4.90(dd,J=10および1.5Hz,1H:1α)、5.25(dd,J=12および5Hz,1H:4α)、5.31(ブロードd,J=6Hz,1H:5α)、5.86(d,J=9.5Hz,1H:6α)、5.90(mt,1H:1β)、6.50(d,J=10Hz,1H:NH2)、6.97(d,J=8Hz,1H:芳香族の4位のH5)、7.08(dd,J=8および2Hz,1H:芳香族の4位のH6)、7.15〜7.40(mt,6H:芳香族H6および芳香族の4位のH2)、7.43(dd,J=8.5および2Hz,1H:1′H4)、7.52(dd,J=8.5および4.5Hz,1H:1′H5)、7.83(dd,J=4.5および2Hz,1H:1′H6)、8.38(d,J=10Hz,1H:NH1)、8.73(d,J=9.5Hz,1H:NH6)、11.65(s,1H:OH)。
実施例2
4ε-ブロモ プリスチナマイシンIA
30gのプリスチナマイシンIA(300cm3のジクロロメタン中)を、丸底フラスコに入れ、そして次に6.85gのN-ブロモスクシンイミドを加える。この混合物を周囲温度で29時間撹拌し、そして次に減圧下で濃縮乾固する。得られた固体を400cm3のジエチルエーテル中で撹拌し、濾過し、そして次に100cm3のジエチルエーテルで2回洗浄する。濾過後、固体を45分間、400cm3の蒸留水で磨砕し、濾過し、そして次に150cm3の水で2回洗浄する。得られた固体を乾燥し、そして次に還流で1600cm3のエタノールから再結晶する。結晶を冷却、濾過し、そして減圧下(135Pa)、50℃で乾燥した後、23.2gの4ε-ブロモ プリスチナマイシンIAを、220℃で溶融する白色の結晶状で得る。
プロトンN.M.R.スペクトラム(300MHz,CDCl3,ppmによるδ):0.58(dd,J=16および6Hz,1H,5β2)、0.91(t,J=7.5Hz,3H:CH3 2γ)、1.10〜1.40(mt,2H:3β2および3γ2)、1.32(d,J=7.5Hz,3H:CH3 1γ)、1.50〜1.85(mt,3H:3γ1およびCH2 2β)、2.03(mt,1H,3β1)、2.19(mt,1H:5δ2)、2.39(ブロードd,J=16Hz,1H:5δ1)、2.44(d,J=16Hz,1H:5β1)、2.76(s,6H:N(CH3)2 4)、2.83(dt,J=13.5および4Hz,1H:5ε2)、2.97(dd,J=12.5および4.5Hz,1H:4β2)、3.23(s,3H:NCH3 4)、3.30および3.57(2mts,各1H:CH2 3δ)、3.33(t,J=12.5Hz,1H:4β1)、4.55(dd,J=8および7.5Hz,1H:3α)、4.74(ブロードdd,J=13.5および8Hz,1H:5ε1)、4.84(mt,1H:2α)、4.92(dd,J=10および2Hz,1H:1α)、5.27(dd,J=12.5および4.5Hz,1H:4α)、5.33(ブロードd,J=6Hz,1H:5α)、5.88(d,J=9.5Hz,1H:6α)、5.90(mt,1H:1β)、6.53(d,J=10Hz,1H:NH2)、7.00(d,J=8Hz,1H:芳香族の4位のH5)、7.12(dd,J=8および2Hz,1H:芳香族の4位のH6)、7.15〜7.40(mt,5H:芳香族H6)、7.43(dd,J=8.5および2Hz,1H:1′H4)、7.46(d,J=2H,1H:芳香族の4位のH2)、7.52(dd,J=8.5および4.5Hz,1H:1′H5)、7.87(dd,J=4.5および2Hz,1H:1′H6)、8.41(d,J=10Hz,1H:NH1)、8.74(d,J=9.5Hz,1H:NH6)、11.65(s,1H:OH)。
実施例3
4ε-クロロ プリスチナマイシンIB
実施例1のように操作することにより、しかし1.7gのプリスチナマイシンIB、320mgのN-クロロスクシンイミド(17cm3のアセトニトリル中)から出発し、そして1時間30分間還流し、そして反応混合物を濃縮乾固した後、得られた1.8gのベージュ色の固体をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し(98/2のジクロロメタン/メタノール溶出)、1.2gの4ε-クロロ プリスチナマイシンIBを、198℃で溶融する淡い黄色の固体状で得る。
プロトンN.M.R.スペクトラム(400MHz,CDCl3,ppmによるδ):0.79(dd,J=16および5.5Hz,1H,5β2)、0.91(t,J=7.5Hz,3H:CH3 2γ)、1.15(mt,1H:3β2)、1.25〜1.40(mt,1H:3γ2)、1.34(d,J=7.5Hz,3H:CH3 1γ)、1.50〜1.85(mt,3H:3γ1およびCH2 2β)、2.03(mt,1H,3β1)、2.23(mt,1H:5δ2)、2.40(ブロードd,J=16Hz,1H:5δ1)、2.47(d,J=16Hz,1H:5β1)、2.85(dt,J=13および4Hz,1H:5ε2)、2.85〜2.90(mt,1H:4β2)、2.88(s,3H:ArNCH3 4)、3.25(s,3H:NCH3 4)、3.28および3.58(2mts,各1H:CH2 3δ)、3.31(t,J=12Hz,1H:4β1)、4.40(mf,1H:ArNH)、4.57(t,J=7.5Hz,1H:3α)、4.78(ブロードdd,J=13および8Hz,1H:5ε1)、4.84(mt,1H:2α)、4.91(ブロードd,J=10Hz,1H:1α)、5.23(dd,J=12および5Hz,1H:4α)、5.36(ブロードd,J=5.5Hz,1H:5α)、5.89(d,J=9.5Hz,1H:6α)、5.90(mt,1H:1β)、6.51(d,J=10Hz,1H:NH2)、6.55(d,J=8Hz,1H:芳香族の4位のH5)、7.02(dd,J=8および2Hz,1H:芳香族の4位のH6)、7.13(d,J=2Hz,1H:芳香族の4位のH2)、7.15〜7.40(mt,5H:芳香族H6)、7.43(ブロードd,J=8.5Hz,1H:1′H4)、7.52(dd,J=8.5および4.5Hz,1H:1′H5)、7.79(ブロードd,J=4.5Hz,1H:1′H6)、8.40(d,J=10Hz,1H:NH1)、8.75(d,J=9.5Hz,1H:NH6)、11.63(s,1H:OH)。
実施例4
4ε-ブロモ プリスチナマイシンIB
実施例2のように操作することにより、しかし2gのプリスチナマイシンIB、420mgのN-ブロモスクシンイミド(30cm3のジクロロメタン中)から出発し、そして1時間30分間、周囲温度で撹拌し、そして次に反応混合物を濃縮乾固した後、得られた2.1gのベージュ色の固体をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し(98/2のジクロロメタン/メタノール溶出)、1.7gの4ε-ブロモ プリスチナマイシンIBを、220℃で溶融する白色の固体状で得る。
プロトンN.M.R.スペクトラム(400MHz,CDCl3,ppmによるδ):0.80(dd,J=16および5.5Hz,1H,5β2)、0.90(t,J=7.5Hz,3H:CH3 2γ)、1.13(mt,1H:3β2)、1.20〜1.40(mt,1H:3γ2)、1.33(d,J=7.5Hz,3H:CH3 1γ)、1.50〜1.85(mt,3H:3γ1およびCH2 2β)、2.03(mt,1H,3β1)、2.28(mt,1H:5δ2)、2.40(ブロードd,J=16Hz,1H:5δ1)、2.46(d,J=16Hz,1H:5β1)、2.85(dt,J=13および5Hz,1H:5ε2)、2.88(d,J=5.5Hz,3H:ArNCH3 4)、2.90(dd,J=12および4Hz,1H:4β2)、3.24(s,3H:NCH3 4)、3.30および3.58(2mts,各1H:CH2 3δ)、3.31(t,J=12Hz,1H:4β1)、4.41(q,J=5.5Hz,1H:ArNH)、4.57(t,J=7.5Hz,1H:3α)、4.78(ブロードdd,J=13および8Hz,1H:5ε1)、4.85(mt,1H:2α)、4.91(ブロードd,J=10Hz,1H:1α)、5.24(dd,J=12および4Hz,1H:4α)、5.37(ブロードd,J=5.5Hz,1H:5α)、5.89(d,J=9.5Hz,1H:6α)、5.90(mt,1H:1β)、6.51(d,J=10Hz,1H:NH2)、6.53(d,J=8Hz,1H:芳香族の4位のH5)、7.05(dd,J=8および2Hz,1H:芳香族の4位のH6)、7.15〜7.40(mt,6H:芳香族H6および芳香族の4位のH2)、7.43(ブロードd,J=8.5Hz,1H:1′H4)、7.48(dd,J=8.5および5Hz,1H:1′H5)、7.79(ブロードd,J=5Hz,1H:1′H6)、8.40(d,J=10Hz,1H:NH1)、8.76(d,J=9.5Hz,1H:NH6)、11.63(s,1H:OH)。
実施例5
4ε-アリル プリスチナマイシンIA
7.07gの酢酸ナトリウム(100cm3の蒸留水中)を、窒素雰囲気下に維持した3首フラスコに入れる。溶液を還流し、そして15.5gの4-N-アリルアンモニオ プリスチナマイシンIAブロミド溶液(100cm3の蒸留水中)を滴下漏斗を通して加える。2時間反応した後、1gの酢酸ナトリウムを加え、そして混合物を22時間、撹拌還流する。新たに5gの酢酸ナトリウムを加え、そして反応を20時間続行する。生成した沈殿を熱いまま濾過し、50cm3の蒸留水で2回すすぎ、そして次に減圧下(2.75kPa)で乾燥して、7gの白色固体を得、これをフラッシュクロマトグラフィーにより精製し(70/30のトルエン/アセトン溶出)、4.6gの4ε-アリル プリスチナマイシンIAを160℃で溶融する白色固体状で得る。
プロトンN.M.R.スペクトラム(400MHz,CDCl3,ppmによるδ):0.42(dd,J=16および5.5Hz,1H,5β2)、0.92(t,J=7.5Hz,3H:CH3 2γ)、1.15〜1.40(mt,2H:3β2および3γ2)、1.33(d,J=7.5Hz,3H:CH3 1γ)、1.55〜1.80(mt,3H:3γ1およびCH2 2β)、2.00〜2.15(mt,2H,3β1および5δ2)、2.30(ブロードd,J=16Hz,1H:5δ1)、2.33(d,J=16Hz,1H:5β1)、2.63(s,6H:N(CH3)2 4)、2.76(dt,J=13.5および4.5Hz,1H:5ε2)、2.98(d,J=12および4.5Hz,1H:4β2)、3.20〜3.40(mt,3H:4β1−3δ1およびArCH2アリル1H)、3.25(s,3H:NCH3 4)、3.48(dd,J=16および6.5Hz,1H:ArCH2アリル以外のH)、3.56(mt,1H:3δ2)、4.57(dd,J=6.5および7.5Hz,1H:3α)、4.68(ブロードdd,J=13.5および7.5Hz,1H:5ε1)、4.84(mt,1H:2α)、4.90(ブロードd,J=10Hz,1H:1α)、5.00〜5.15(mt,2H:=CH2)、5.23(ブロードd,J=5.5Hz,1H:5α)、5.28(dd,J=12および4.5Hz,1H:4α)、5.80〜5.95(mt,3H:6α−1βおよびアリルCH)、6.53(d,J=10Hz,1H:NH2)、7.04(mt,3H:4位の芳香族H)、7.15〜7.40(mt,5H:芳香族H6)、7.45(dd,J=8.5および2Hz,1H:1′H4)、7.48(dd,J=8.5および4Hz,1H:1′H5)、7.88(dd,J=4および2Hz,1H:1′H6)、8.45(d,J=10Hz,1H:NH1)、8.76(d,J=9.5Hz,1H:NH6)、11.64(s,1H:OH)。
4-N-アリルアンモニオ プリスチナマイシンIAブロミドは以下のように製造できる:
10gのプリスチナマイシンIA(25cm31,2-ジクロロエタン中)を、窒素雰囲気下に維持した3首フラスコに入れ、続いて2.5cm3のアリルブロミドを入れる。混合物を40℃で7時間加熱し、そして周囲温度で14時間撹拌する。次に200cm3のトルエンを撹拌しながら10分間にわたって加え、そして混合物を30分間撹拌する。生成した沈殿を濾過し、50cm3のトルエンですすぎ、そして次に減圧下(135Pa)、45℃で乾燥して、10.5gの固体を得、これを200cm3の酢酸エチルで40℃にて磨砕し、そして次に周囲温度で1時間磨砕する。固体を濾過し、そして次に減圧下(135Pa)、45℃で乾燥して、10gの4-N-アリルアンモニオ プリスチナマイシンIAブロミドを約210℃で溶融する白色固体状で得る。
プロトンN.M.R.スペクトラム(400MHz,数滴のCD3ODd4を加えたCDCl3,ppmによるδ):0.75(t,J=7.5Hz,3H:CH3 2γ)、1.00〜1.35(mt,3H:3β2−3γ2および5β2)、1.18(d,J=7.5Hz,3H:CH3 1γ)、1.45〜1.65(mt,3H:3γ1およびCH2 2β)、1.92(mt,1H:3β1)、2.15(mt,1H:5δ2)、2.28(ブロードd,J=16Hz,1H:5δ1)、2.55(d,J=16Hz,1H:5β1)、2.72(dt,J=13.5および4.5Hz,1H:5ε2)、2.95(s,3H:NCH3 4)、3.10〜3.50(mt,4H:CH2 4βおよびCH2 3δ)、3.40および3.48(2s,すべて6H:N(CH3)2 4)、4.35(t,J=7.5Hz,1H:3α)、4.40〜4.60(mt,3H:NCH2アリルおよび5ε1)、4.64(mt,1H:2α)、4.93(ブロードs,1H:1α)、5.30〜5.75(mt,7H:CH2アリル−5α−4α−6α−1βおよびアリルCH)、6.88(d,J=10Hz,1H:NH2)、7.05〜7.25(mt,8H:芳香族H6−1′H4および4δ)、7.35(dd,J=8および4Hz,1H:1′H5)、7.60(d,J=8.5Hz,2H:4ε)、7.65(mt,H:1′H6)、8.58(d,J=9.5Hz,1H:NH6)。
実施例6
4ε-(2-メチルプロパ-2-エン-1-イル)プリスチナマイシンIA
実施例5のように操作することにより、しかし4.31gの4N-(2-メチルプロパ-2-エン-1-イル)アンモニオプリスチナマイシンIAクロライド、および1.64gの酢酸ナトリウム(40cm3の蒸留水中)から出発し、得られた2.45gの固体をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し(50/50のトルエン/アセトン溶出)、515mgの4ε-(2-メチルプロパ-2-エン-1-イル)プリスチナマイシンIAを、260℃より高い温度で融解する白色の固体状で得る。
プロトンN.M.R.スペクトラム(400MHz,CDCl3,ppmによるδ):0.45(dd,J=16および5.5Hz,1H:5β2)、0.90(t,J=7.5Hz,3H:CH3 2γ)、1.15〜1.40(mt,2H:3β2および3γ2)、1.33(d,J=7.5Hz,3H:CH3 1γ)、1.55〜1.80(mt,3H:3γ1およびCH2 2β)、1.66(s,3H:CH3)、2.00〜2.15(mt,2H:3β1および5δ2)、2.31(非常にブロードd,J=16Hz,2H:5δ1および5β1)、2.62(s,6Hz:N(CH3)2 4)、2.78(dt,J=13および4Hz,1H:5ε2)、2.99(dd,J=12および3.5Hz,1H:4β2)、3.23および3.44(2d,J=15.5Hz,各1H:ArCH2)、3.27(s,3H:NCH3 4)、3.32および3.56(2mts,各1H:CH2 3δ)、3.33(t,J=12Hz,1H:4β1)、4.58(t,J=7.5Hz,1H,3α)、4.60および4.82(2ブロードs,各1H:=CH2)、4.70(ブロードdd,J=13および7.5Hz,1H:5ε1)、4.84(mt,1H:2α)、4.90(ブロードd,J=10Hz,1H:1α)、5.23(ブロードd,J=5.5Hz,1H:5α)、5.25(dd,J=12および3.5Hz,1H:4α)、5.87(d,J=9.5Hz,1H:6α)、5.89(mt,1H:1β)、6.52(d,J=10Hz,1H:NH2)、7.02(mt,3H:芳香族H4)、7.15〜7.40(mt,5H:芳香族H6)、7.45(ブロードd,J=8.5Hz,1H:1′H4)、7.49(dd,J=8.5および4.5Hz,1H:1′H5)、7.88(mt,1H:1′H6)、8.45(d,J=10Hz,1H:NH1)、8.76(d,J=9.5Hz,1H:NH6)、11.64(s,1H:OH)。
4N-(2-メチルプロパ-2-エン-1-イル)アンモニオプリスチナマイシンIAクロライドは、以下のように製造できる:
窒素雰囲気下に維持した3首フラスコに、8.66gのプリスチナマイシンIA(40cm3のジクロロメタンおよび20cm3のメタノール溶液中)を入れ、そして次に9.8cm3のβ-メチルラルクロライドを入れる。混合物を48時間、撹拌還流し、そして次に減圧下(2.7kPa)、30℃で濃縮する。得られた固体を30cm3のジクロロメタンに溶解し、そして300cm3のトルエンを撹拌しながら滴下する。1時間撹拌した後、得られた固体を濾過し、30cm3のトルエンで3回、そして次に50cm3のジエチルエーテルですすぐ。固体を濾過し、そして次に減圧下(135Pa)、45℃で乾燥して、4.34gの粗4N-(2-メチルプロパ-2-エン-1-イル)アンモニオプリスチナマイシンIAクロライド黄色固体状で得、この状態で4ε-(2-メチルプロパ-2-エン-1-イル)プリスチナマイシンIAの製造に使用する。
実施例7
4ε-[(2-RS)-ブタ-3-エン-2-イル)プリスチナマイシンIA:
実施例5のように操作することにより、しかし4.8gの4-N-(ブテン-2-イル)アンモニオプリスチナマイシンIAブロミド、および3.69gの酢酸ナトリウム(100cm3の蒸留水中)から出発し、得られた2.37gの固体をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し(55/45のトルエン/アセトン溶出)、254mgの4ε-[(2-RS)-ブタ-3-エン-2-イル)プリスチナマイシンIAを、260℃より高い温度で融解する白色の固体状で得る。
プロトンN.M.R.スペクトラム(400MHz,CDCl3,ppmによるδ):2種のジアステレオマーの50/50混合物が見られる。0.42および0.48(2dd,J=16および5.5Hz,すべて1H,5β2)、0.90(t,J=7.5Hz,3H:CH3 2γ)、1.22(d,J=7.5Hz,3H:CH3)、1.15〜1.40(mt,2H:3β2および3γ2)、1.37(d,J=7.5Hz,3H:CH3 1γ)、1.55〜1.80(mt,3H:3γ1およびCH2 2β)、2.00〜2.15(mt,2H:3β1および5δ2)、2.15〜2.40(mt,2H:5δ1および5β1)、2.62(s,6H:N(CH3)2 4)、2.72および3.00(2mts,すべて1H,5ε2)、3.05および3.20〜3.40(2mts,すべて3H:4β2−4β1および3δ2)、3.27(s,3H:NCH3 4)、3.57(mt,1H:3δ1)、4.10(mt,1H:ArCH)、4.60(t,J=7.5Hz,1H,3α)、4.64(ブロードdd,J=13および8Hz,1H:5ε1)、4.75〜5.55(mt,6H:=CH2−2α−1α−5αおよび4α)、5.85〜6.05(mt,3H:6α−1βおよびCH=)、6.45〜6.60(mt,1H:NH2)、7.05(mt,3H:芳香族H4)、7.15〜7.40(mt,5H:芳香族H6)、7.45(mt,2H:1′H4および1′H5)、7.98および8.02(2mts,すべて1H:1′H6)、8.53および8.57(2d,J=10Hz,すべて1H:NH1)、8.82および8.85(2d,J=9.5Hz,すべて1H:NH6)、11.62および11.66(2s,すべて1H:OH)。
4-N-(ブテン-2-イル)アンモニオプリスチナマイシンIAブロミドは、以下のように製造できる:
実施例6のように操作することにより、しかし8.66gのプリスチナマイシンIA、40cm3のジクロロメタン、20cm3のメタノールおよび10.3cm3のクロチルブロミドから出発し、そして周囲温度で8時間撹拌し、そしてその次に蒸発させた後、固体を得、これを40cm3のジクロロメタンに溶解する。400cm3のトルエンを撹拌しながらこの溶液に滴下する。1時間撹拌した後、得られた沈殿を濾過し、30cm3のトルエンで3回、そして次に50cm3のジエチルエーテルですすぐ。固体を濾過し、そしてこの状態で4ε-[(2-RS)-ブタ-3-エン-2-イル)プリスチナマイシンIAの製造に使用する10.7gの粗4-N-(ブテン-2-イル)アンモニオプリスチナマイシンIAブロミドを明るいベージュ色の固体状で得る。
本発明はまた、純粋な状態で、プリスチナマイシンIIと組み合わせて、および/または任意の適合性があり、かつ薬学的に許容できる希釈剤または賦形剤と組み合わせて使用される本発明のストレプトグラミンの誘導体から成る薬物に関する。本発明の薬物は、経口、直腸または局所的経路で使用することができる。
錠剤、ピル、粉末または粒末を、経口投与用の組成物として採用できる。これらの組成物では、場合によっては混合物の状態で有効成分を、シュクロース、ラクトースまたは澱粉のような1つ以上の不活性希釈剤または賦形剤と混合する。これらの組成物は、例えばステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤にような希釈剤以外の物質を含んでもよい。
直腸投与用組成物は、坐剤または直腸用カプセルであり、これらは活性生成物の外に、ココア脂、半合成グリセリドまたはポリエチレングリコールのような賦形剤を含む。
局所投与用の組成物は、例えばクリーム、軟膏、ローションまたはエアゾールであることができる。
ヒトの治療において、本発明の新規ストレプトグラミン誘導体は、細菌源の感染の処置に特に有用である。投与量は処置後、または処置中に想定される効果に依存する。投与量は一般的に経口的に成人に、1日あたり2−3回に分けて、0.4から3.5gの間の活性生成物である。
一般的に、医師は処置する個体の年齢、体重および関連する他のすべての因子に相関して、最適な投薬量を決定する。
以下の実施例は、本発明の組成物を説明する:
実施例
以下の組成を有する250mgの活性生成物の投与量を含む錠剤を、常法により調製する:
−4ε-アリル プリスチナマイシンIA 250mg
−プリスチナマイシンIIB 75mg
−賦形剤:澱粉、水和シリカ、
デキストリン、ゼラチン、
ステアリン酸マグネシウム:を加えて 500mg
Claims (3)
- R2が塩素または臭素原子である請求の範囲第1項に記載のストレプトグラミン誘導体の製造法であって、対応するN-ハロスクシンイミド誘導体を、R2が水素原子であるプリスチナマイシンIに作用させることを特徴する上記方法。
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