JP2000327575A - ジケトピペラジン誘導体含有炎症疾患治療剤および新規なジケトピペラジン誘導体 - Google Patents
ジケトピペラジン誘導体含有炎症疾患治療剤および新規なジケトピペラジン誘導体Info
- Publication number
- JP2000327575A JP2000327575A JP11145877A JP14587799A JP2000327575A JP 2000327575 A JP2000327575 A JP 2000327575A JP 11145877 A JP11145877 A JP 11145877A JP 14587799 A JP14587799 A JP 14587799A JP 2000327575 A JP2000327575 A JP 2000327575A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- group
- proline
- amino acids
- derivative
- diketopiperazine
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- BXRNXXXXHLBUKK-UHFFFAOYSA-N piperazine-2,5-dione Chemical class O=C1CNC(=O)CN1 BXRNXXXXHLBUKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 24
- 201000010099 disease Diseases 0.000 title abstract description 8
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 title abstract description 8
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims abstract description 21
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 claims abstract description 9
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 150000003147 proline derivatives Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims abstract 3
- 125000003396 thiol group Chemical class [H]S* 0.000 claims abstract 2
- -1 indole-2 -Yl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 6
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 4
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 claims description 4
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002140 imidazol-4-yl group Chemical group [H]N1C([H])=NC([*])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 125000000814 indol-3-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2N([H])C([H])=C([*])C2=C1[H] 0.000 claims description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 2
- 125000004464 hydroxyphenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims 1
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 claims 1
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 claims 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 abstract description 22
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 abstract description 7
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 abstract description 5
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 abstract description 5
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 abstract description 4
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 abstract description 4
- 208000000112 Myalgia Diseases 0.000 abstract description 3
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 abstract description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 abstract description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 2
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 abstract 2
- 206010012434 Dermatitis allergic Diseases 0.000 abstract 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 abstract 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 14
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 14
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 13
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 8
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 5
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 4
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010016626 Dipeptides Proteins 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- OJGCQKCZXLWRFH-LURJTMIESA-N (2S)-1-acetyloxypyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound C(C)(=O)ON1[C@H](C(=O)O)CCC1 OJGCQKCZXLWRFH-LURJTMIESA-N 0.000 description 2
- FGMPLJWBKKVCDB-BYPYZUCNSA-N (2s)-1-hydroxypyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound ON1CCC[C@H]1C(O)=O FGMPLJWBKKVCDB-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- HUDWTCDCOBLYMS-YFKPBYRVSA-N (2s)-1-methoxypyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound CON1CCC[C@H]1C(O)=O HUDWTCDCOBLYMS-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- IFVSGHNBQJMMHC-NSHDSACASA-N (2s)-1-phenylmethoxypyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1OCC1=CC=CC=C1 IFVSGHNBQJMMHC-NSHDSACASA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010012435 Dermatitis and eczema Diseases 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- 206010029240 Neuritis Diseases 0.000 description 2
- 208000004550 Postoperative Pain Diseases 0.000 description 2
- 102000003923 Protein Kinase C Human genes 0.000 description 2
- 108090000315 Protein Kinase C Proteins 0.000 description 2
- 206010042674 Swelling Diseases 0.000 description 2
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 2
- 229940124599 anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 2
- 150000001982 diacylglycerols Chemical class 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 2
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 2
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 2
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- KRWXCAOZHNFALW-ZBRNBAAYSA-N (2r)-2-amino-3-sulfanylpropanoic acid;(2s)-pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O.OC(=O)[C@@H]1CCCN1 KRWXCAOZHNFALW-ZBRNBAAYSA-N 0.000 description 1
- IHAIQFIIVUZFHC-IPIKRLCPSA-N (2s)-2-amino-3-phenylpropanoic acid;(2s)-pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1.OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 IHAIQFIIVUZFHC-IPIKRLCPSA-N 0.000 description 1
- MHJJUOJOAJLYBS-ZBRNBAAYSA-N (2s)-2-aminopropanoic acid;(2s)-pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O.OC(=O)[C@@H]1CCCN1 MHJJUOJOAJLYBS-ZBRNBAAYSA-N 0.000 description 1
- DLGAUVSRZXNATA-DHYYHALDSA-N (2s,3s)-2-amino-3-methylpentanoic acid;(2s)-pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1.CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O DLGAUVSRZXNATA-DHYYHALDSA-N 0.000 description 1
- KZNQNBZMBZJQJO-UHFFFAOYSA-N 1-(2-azaniumylacetyl)pyrrolidine-2-carboxylate Chemical compound NCC(=O)N1CCCC1C(O)=O KZNQNBZMBZJQJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 102000012286 Chitinases Human genes 0.000 description 1
- 108010022172 Chitinases Proteins 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 101000879758 Homo sapiens Sjoegren syndrome nuclear autoantigen 1 Proteins 0.000 description 1
- PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N Hydroxyproline Chemical compound O[C@H]1CN[C@H](C(O)=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100030817 Liver carboxylesterase 1 Human genes 0.000 description 1
- 101710181187 Liver carboxylesterase 1 Proteins 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 240000001307 Myosotis scorpioides Species 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100037330 Sjoegren syndrome nuclear autoantigen 1 Human genes 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 239000000043 antiallergic agent Substances 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 125000000637 arginyl group Chemical group N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)* 0.000 description 1
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 description 1
- 125000001231 benzoyloxy group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O* 0.000 description 1
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000010531 catalytic reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- GICLSALZHXCILJ-UHFFFAOYSA-N ctk5a5089 Chemical compound NCC(O)=O.NCC(O)=O GICLSALZHXCILJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N dl-hydroxyproline Natural products OC1C[NH2+]C(C([O-])=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000005069 ears Anatomy 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002591 hydroxyproline Drugs 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 125000003253 isopropoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(O*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 239000000575 pesticide Substances 0.000 description 1
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008288 physiological mechanism Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 125000002572 propoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000002689 soil Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- FGMPLJWBKKVCDB-UHFFFAOYSA-N trans-L-hydroxy-proline Natural products ON1CCCC1C(O)=O FGMPLJWBKKVCDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Abstract
(57)【要約】
【課題】 優れた抗炎症作用を有する、ジケトピペラジ
ン誘導体を配合した炎症疾患治療剤、新規なジケトピペ
ラジン誘導体化合物。 【解決手段】 ２つのアミノ酸の縮合閉環物から構成さ
れるジケトピペラジン誘導体を有効成分として含有する
炎症疾患治療剤。ジケトピペラジン誘導体としては化１
の一般式（Ｉ）で示されるものがある。 【化１】 （ｍ：３または４ ｎ：０，１または２ Ｒ1：は低級アルキル基、水酸基、メルカプト基、メチ
ルチオ基、カルバモイル基、フェニル基、ヒドロキシフ
ェニル基、イミダゾール−４−イル基、インドール−２
−イル基またはインドール−３−イル基 Ｒ2：水素、水酸基、エーテル基またはエステル基） 化２の構造式（ＩＩ）で表される新規なジケトピペラジ
ン誘導体。 【化２】
ン誘導体を配合した炎症疾患治療剤、新規なジケトピペ
ラジン誘導体化合物。 【解決手段】 ２つのアミノ酸の縮合閉環物から構成さ
れるジケトピペラジン誘導体を有効成分として含有する
炎症疾患治療剤。ジケトピペラジン誘導体としては化１
の一般式（Ｉ）で示されるものがある。 【化１】 （ｍ：３または４ ｎ：０，１または２ Ｒ1：は低級アルキル基、水酸基、メルカプト基、メチ
ルチオ基、カルバモイル基、フェニル基、ヒドロキシフ
ェニル基、イミダゾール−４−イル基、インドール−２
−イル基またはインドール−３−イル基 Ｒ2：水素、水酸基、エーテル基またはエステル基） 化２の構造式（ＩＩ）で表される新規なジケトピペラジ
ン誘導体。 【化２】
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、炎症性疾患をはじ
めとする諸疾患に対して抗炎症、抗アレルギー用剤に有
用なジケトビベラジン誘導体含有製剤および、新規なジ
ケトビペラジン誘導体化合物に関する。
めとする諸疾患に対して抗炎症、抗アレルギー用剤に有
用なジケトビベラジン誘導体含有製剤および、新規なジ
ケトビペラジン誘導体化合物に関する。
【０００２】
【従来の技術】2つのアミノ酸を縮合閉環して得られる
ジケトピペラジン骨格を持つ化合物は、既にいくつかの
薬理作用が知られており、工業、農業、医療用途への応
用の可能性が示されている。例えは特開平６−１７２２
０２号公報には、ジペプチド及び環状ジペプチドがアシ
ル−補酵素Ａ：コレステロールアシル転移酵素の阻害作
用を有することが開示され、動脈硬化症の関連する諸疾
患への応用が示唆されている。また、特開平８−２７７
２０３号公報には、アルギニン残基を含む環状ジペプチ
ドがキチナーゼ阻害作用を有することが開示され、抗真
菌剤や農薬として利用できることが述べられている。し
かし、炎症性疾患の治療効果についてはいまだ開示され
ていない。
ジケトピペラジン骨格を持つ化合物は、既にいくつかの
薬理作用が知られており、工業、農業、医療用途への応
用の可能性が示されている。例えは特開平６−１７２２
０２号公報には、ジペプチド及び環状ジペプチドがアシ
ル−補酵素Ａ：コレステロールアシル転移酵素の阻害作
用を有することが開示され、動脈硬化症の関連する諸疾
患への応用が示唆されている。また、特開平８−２７７
２０３号公報には、アルギニン残基を含む環状ジペプチ
ドがキチナーゼ阻害作用を有することが開示され、抗真
菌剤や農薬として利用できることが述べられている。し
かし、炎症性疾患の治療効果についてはいまだ開示され
ていない。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】今日、炎症性疾患と呼
ばれるものには、筋肉痛、関節炎、リウマチ、神経炎、
外傷や術後の痛みや腫れ、もしくはアトピー性皮膚炎に
代表されるアレルギーによる皮膚炎や湿疹など多種多様
な疾患が含まれ、治療の困難なもの、治癒に至る期間に
わたるもの等多くの問題を抱えている。これらの原因と
して、各症状の生理的機序が多岐にわったていること
や、病気の発症のメカニズムが十分に解明されていない
こと等がその理由の一つといわれる。このため抗炎症薬
の開発においては、常に新しい作用機作を持つ新しい抗
炎症薬が求められてきた。本研究者らは、鋭意研究の結
果、従来認められていなかったジケトピペラジン骨格を
持つ化合物に注目し、その抗炎症作用を見出し、本発明
を完成するに至った。
ばれるものには、筋肉痛、関節炎、リウマチ、神経炎、
外傷や術後の痛みや腫れ、もしくはアトピー性皮膚炎に
代表されるアレルギーによる皮膚炎や湿疹など多種多様
な疾患が含まれ、治療の困難なもの、治癒に至る期間に
わたるもの等多くの問題を抱えている。これらの原因と
して、各症状の生理的機序が多岐にわったていること
や、病気の発症のメカニズムが十分に解明されていない
こと等がその理由の一つといわれる。このため抗炎症薬
の開発においては、常に新しい作用機作を持つ新しい抗
炎症薬が求められてきた。本研究者らは、鋭意研究の結
果、従来認められていなかったジケトピペラジン骨格を
持つ化合物に注目し、その抗炎症作用を見出し、本発明
を完成するに至った。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本研究者らは富山県内の
土より採取したかびの代謝生産物の中から、強い抗炎症
作用を持つものを見出し、その代謝産物を同定したとこ
ろプロリンとイソロイシンという２つのアミノ酸が縮合
閉環したジケトピペラジン骨格を持つことが分かった。
そこで本研究者はこのジケトピペラジン骨格に着目し、
種々のジケトピペラジン誘導体を合成し、スクリーニン
グをしたところ、２種のアミノ酸、特にその一方がプロ
リン又はプロリン誘導体である２種のアミノ酸を縮合閉
環したジケトピペラジン誘導体の多くが抗炎症作用を持
つことが判明し、本発明を完成するに至った。このジケ
トピペラジン誘導体の薬理活性としては、ＴＰＡマウス
耳浮腫試験においてその抑制作用がみられたことから、
同試験でのジアシルグリセロール（ＤＣ）の活性化、続
くプロテインキナーゼＣ（ＰＫＣ）により活性化される
多様な細胞への応答の発現をどこかの時点でこれらのジ
ケトピペラジン誘導体が抑制することが考えられる。
土より採取したかびの代謝生産物の中から、強い抗炎症
作用を持つものを見出し、その代謝産物を同定したとこ
ろプロリンとイソロイシンという２つのアミノ酸が縮合
閉環したジケトピペラジン骨格を持つことが分かった。
そこで本研究者はこのジケトピペラジン骨格に着目し、
種々のジケトピペラジン誘導体を合成し、スクリーニン
グをしたところ、２種のアミノ酸、特にその一方がプロ
リン又はプロリン誘導体である２種のアミノ酸を縮合閉
環したジケトピペラジン誘導体の多くが抗炎症作用を持
つことが判明し、本発明を完成するに至った。このジケ
トピペラジン誘導体の薬理活性としては、ＴＰＡマウス
耳浮腫試験においてその抑制作用がみられたことから、
同試験でのジアシルグリセロール（ＤＣ）の活性化、続
くプロテインキナーゼＣ（ＰＫＣ）により活性化される
多様な細胞への応答の発現をどこかの時点でこれらのジ
ケトピペラジン誘導体が抑制することが考えられる。
【０００５】したがって、本発明のジケトピペラジン誘
導体は、炎症を伴う諸疾患に有効であり、その他のアレ
ルギー疾患への効果も期待される。本発明は、２つのア
ミノ酸を閉環縮合したジケトピペラジン骨格を有する化
合物であり、２つのアミノ酸は同一種でも別種でもよ
い。好ましくは少なくとも１種がプロリン又はプロリン
誘導体である２種のアミノ酸が閉環縮合したジケトピペ
ラジン骨格を有する化合物である。また、代表的な化合
物は以下の化３の一般式（Ｉ）で表されるジケトピペラ
ジン誘導体である。
導体は、炎症を伴う諸疾患に有効であり、その他のアレ
ルギー疾患への効果も期待される。本発明は、２つのア
ミノ酸を閉環縮合したジケトピペラジン骨格を有する化
合物であり、２つのアミノ酸は同一種でも別種でもよ
い。好ましくは少なくとも１種がプロリン又はプロリン
誘導体である２種のアミノ酸が閉環縮合したジケトピペ
ラジン骨格を有する化合物である。また、代表的な化合
物は以下の化３の一般式（Ｉ）で表されるジケトピペラ
ジン誘導体である。
【０００６】
【化３】 （ｍ：３または４ ｎ：０，１または２ Ｒ1：低級アルキル基、水酸基、メルカプト基、メチル
チオ基、カルバモイル基、フェニル基、ヒドロキシフェ
ニル基、イミダゾール−４−イル基、インドール−２−
イル基またはインドール−３−イル基 Ｒ2：水素、水酸基、エーテル基またはエステル基）
チオ基、カルバモイル基、フェニル基、ヒドロキシフェ
ニル基、イミダゾール−４−イル基、インドール−２−
イル基またはインドール−３−イル基 Ｒ2：水素、水酸基、エーテル基またはエステル基）
【０００７】また、本発明に係る化合物のうち、下記化
４の構造式（ＩＩ）で示されるジケトピペラジン誘導体
は新規化合物であり、同様に優れた抗炎症作用を有す
る。
４の構造式（ＩＩ）で示されるジケトピペラジン誘導体
は新規化合物であり、同様に優れた抗炎症作用を有す
る。
【０００８】
【化４】 （Ｐｈ：フェニル基 ｉ−Ｂｔ：イソブチル基）
【０００９】
【発明の実施の形態】本発明のジケトピペラジン誘導体
は、２種のアミン酸を縮合閉環することにより製造され
る。これら縮合閉環反応は、一方のアミノ酸のアミノ基
を保護し、またもう一方のアミノ酸のカルボン酸基を保
護し、両者のアミノ基とカルボン酸基とを結合せしめ、
ついで保護基を外して両者のアミノ酸を縮合閉環するこ
とにより得られる。アミノ酸としては、プロリン、ヒド
ロキシプロリン、メトキシプロリン、アセトキシプロリ
ン、ベンゾキシプロリン、グリシン、アラニン、イソロ
イシン、ロイシン、セリン、グルタミン酸、グルタミ
ン、システイン、メチオニン、フェニルアラニン、チロ
シン、ヒスチジン、トリプトファンなどが挙げられる。
は、２種のアミン酸を縮合閉環することにより製造され
る。これら縮合閉環反応は、一方のアミノ酸のアミノ基
を保護し、またもう一方のアミノ酸のカルボン酸基を保
護し、両者のアミノ基とカルボン酸基とを結合せしめ、
ついで保護基を外して両者のアミノ酸を縮合閉環するこ
とにより得られる。アミノ酸としては、プロリン、ヒド
ロキシプロリン、メトキシプロリン、アセトキシプロリ
ン、ベンゾキシプロリン、グリシン、アラニン、イソロ
イシン、ロイシン、セリン、グルタミン酸、グルタミ
ン、システイン、メチオニン、フェニルアラニン、チロ
シン、ヒスチジン、トリプトファンなどが挙げられる。
【００１０】また、上記一般式（Ｉ）のＲ1における低
級アルキル基としては、メチル基、エチル基、イソプロ
ピル基、ｓｅｃ−ブチル基等の炭素数１から６の直鎖又
は分岐鎖状アルキル基が好適である。さらに、Ｒ2のエ
ーテル基としては、メトキシ基、エトキシ基、プロポキ
シ基、イソプロポキシ基、フェノキシ基、ベンジルオキ
シ基等が効果的である。また、エステル基としては、フ
ォルミルオキシ基、アセトキシ基、ベンゾイルオキシ基
等を例示できる。
級アルキル基としては、メチル基、エチル基、イソプロ
ピル基、ｓｅｃ−ブチル基等の炭素数１から６の直鎖又
は分岐鎖状アルキル基が好適である。さらに、Ｒ2のエ
ーテル基としては、メトキシ基、エトキシ基、プロポキ
シ基、イソプロポキシ基、フェノキシ基、ベンジルオキ
シ基等が効果的である。また、エステル基としては、フ
ォルミルオキシ基、アセトキシ基、ベンゾイルオキシ基
等を例示できる。
【００１１】本発明の化合物は、筋肉痛、関節炎、リウ
マチ、神経炎、外傷や術後の痛みや腫れ等の炎症性疾患
およびアトピー性皮膚炎に代表されるアレルギーによる
皮膚炎や湿疹などの疾患の治療に有用である。人体又は
動植物に投与されるときは、従来薬学的に良く知られた
形態及び経路が適用できる。例えば散剤、錠剤、カプセ
ル剤、シロップ剤、水剤等の経口経路の他、軟膏、パッ
プ剤、注射剤、点眼剤、坐薬等により非経口的に使用さ
れる。
マチ、神経炎、外傷や術後の痛みや腫れ等の炎症性疾患
およびアトピー性皮膚炎に代表されるアレルギーによる
皮膚炎や湿疹などの疾患の治療に有用である。人体又は
動植物に投与されるときは、従来薬学的に良く知られた
形態及び経路が適用できる。例えば散剤、錠剤、カプセ
ル剤、シロップ剤、水剤等の経口経路の他、軟膏、パッ
プ剤、注射剤、点眼剤、坐薬等により非経口的に使用さ
れる。
【００１２】
【発明の効果】本発明のジケトピペラジン誘導体は新規
な化合物である。また、本発明のジケトピペラジン誘導
体を配合した炎症疾患治療剤は、優れた抗炎症作用を発
揮する。
な化合物である。また、本発明のジケトピペラジン誘導
体を配合した炎症疾患治療剤は、優れた抗炎症作用を発
揮する。
【００１３】
【実施例】次に本発明化合物の実施例を示す。以下の実
施例は２種のアミノ酸を以下に示す方法で閉環縮合して
得た。アミノ基を保護した一方のアミノ酸と、カルボン
酸を保護したもう一方のアミノ酸とをジクロロメタンに
溶解させ、トリエチルアミンを添加し、氷零下ＷＳＣＤ
・ＨＣｌ（ウォーターソルブルカルボジイミド塩酸塩）
及び４−ジメチルアミノピリジンを加えた。１時間その
まま攪拌放置後、室温にて更に５時間攪拌放置し、反応
液を水洗後、有機層を減圧濃縮し、シリカゲルカラムク
ロマトグラィーにて精製した。得られたものを塩酸酸
性、及び接触還元にて保護基を脱保護し、イソプロピル
アルコール中にて閉環反応を行い、目的のジケトピペラ
ジンを合成した。
施例は２種のアミノ酸を以下に示す方法で閉環縮合して
得た。アミノ基を保護した一方のアミノ酸と、カルボン
酸を保護したもう一方のアミノ酸とをジクロロメタンに
溶解させ、トリエチルアミンを添加し、氷零下ＷＳＣＤ
・ＨＣｌ（ウォーターソルブルカルボジイミド塩酸塩）
及び４−ジメチルアミノピリジンを加えた。１時間その
まま攪拌放置後、室温にて更に５時間攪拌放置し、反応
液を水洗後、有機層を減圧濃縮し、シリカゲルカラムク
ロマトグラィーにて精製した。得られたものを塩酸酸
性、及び接触還元にて保護基を脱保護し、イソプロピル
アルコール中にて閉環反応を行い、目的のジケトピペラ
ジンを合成した。
【００１４】以下の実施例では、閉環縮合した２つのア
ミノ酸で化合物を示した。また、一般式（Ｉ）における
構造で各化合物を特定した。 （実施例１）サイクリック（グリシン−グリシン） ｍ＝０，ｎ＝０，Ｒ1＝Ｈ，Ｒ2＝Ｈ （実施例２）サイクリック（グリシン−プロリン） ｍ＝３，ｎ＝０，Ｒ1＝Ｈ，Ｒ2＝Ｈ （実施例３）サイクリック（アラニン−プロリン） ｍ＝３，ｎ＝１，Ｒ1＝Ｈ，Ｒ2＝Ｈ （実施例４）サイクリック（イソロイシン−プロリン） ｍ＝３，ｎ＝０，Ｒ1＝ｉ−ブチル，Ｒ2＝Ｈ （実施例５）サイクリック（ロイシン−プロリン） ｍ＝３，ｎ＝１，Ｒ1＝ｉ−プロピル，Ｒ2＝Ｈ
ミノ酸で化合物を示した。また、一般式（Ｉ）における
構造で各化合物を特定した。 （実施例１）サイクリック（グリシン−グリシン） ｍ＝０，ｎ＝０，Ｒ1＝Ｈ，Ｒ2＝Ｈ （実施例２）サイクリック（グリシン−プロリン） ｍ＝３，ｎ＝０，Ｒ1＝Ｈ，Ｒ2＝Ｈ （実施例３）サイクリック（アラニン−プロリン） ｍ＝３，ｎ＝１，Ｒ1＝Ｈ，Ｒ2＝Ｈ （実施例４）サイクリック（イソロイシン−プロリン） ｍ＝３，ｎ＝０，Ｒ1＝ｉ−ブチル，Ｒ2＝Ｈ （実施例５）サイクリック（ロイシン−プロリン） ｍ＝３，ｎ＝１，Ｒ1＝ｉ−プロピル，Ｒ2＝Ｈ
【００１５】 （実施例６）サイクリック（セリン−プロリン） ｍ＝３，ｎ＝１，Ｒ1＝ＯＨ，Ｒ2＝Ｈ （実施例７）サイクリック（グルタミン酸−プロリン） ｍ＝３，ｎ＝２，Ｒ1＝ＣＯＯＨ，Ｒ2＝Ｈ （実施例８）サイクリック（グルタミン−プロリン） ｍ＝３，ｎ＝２，Ｒ1＝ＣＯＮＨ2，Ｒ2＝Ｈ （実施例９）サイクリック（システイン−プロリン） ｍ＝３，ｎ＝１，Ｒ1＝ＳＨ，Ｒ2＝Ｈ （実施例１０）サイクリック（メチオニン−プロリン） ｍ＝３，ｎ＝２，Ｒ1＝ＳＣＨ3，Ｒ2＝Ｈ
【００１６】（実施例１１）サイクリック（フェニルア
ラニン−プロリン） ｍ＝３，ｎ＝１，Ｒ1＝フェニル，Ｒ2＝Ｈ （実施例１２）サイクリック（チロシン−プロリン） ｍ＝３，ｎ＝１，Ｒ1＝４−Ｃ6Ｈ4ＯＨ，Ｒ2＝Ｈ （実施例１３）サイクリック（ヒスチジン−プロリン） ｍ＝３，ｎ＝１，Ｒ1＝イミダゾール−４−イル，Ｒ2＝
Ｈ （実施例１４）サイクリック（トリプトファン−プロリ
ン） ｍ＝３，ｎ＝１，Ｒ1＝インドール−３−イル，Ｒ2＝Ｈ （実施例１５）サイクリック（イソロイシン−シス（ヒ
ドロキシ）プロリン） ｍ＝３，ｎ＝０，Ｒ1＝ｉ−ブチル，Ｒ2＝ＯＨ
ラニン−プロリン） ｍ＝３，ｎ＝１，Ｒ1＝フェニル，Ｒ2＝Ｈ （実施例１２）サイクリック（チロシン−プロリン） ｍ＝３，ｎ＝１，Ｒ1＝４−Ｃ6Ｈ4ＯＨ，Ｒ2＝Ｈ （実施例１３）サイクリック（ヒスチジン−プロリン） ｍ＝３，ｎ＝１，Ｒ1＝イミダゾール−４−イル，Ｒ2＝
Ｈ （実施例１４）サイクリック（トリプトファン−プロリ
ン） ｍ＝３，ｎ＝１，Ｒ1＝インドール−３−イル，Ｒ2＝Ｈ （実施例１５）サイクリック（イソロイシン−シス（ヒ
ドロキシ）プロリン） ｍ＝３，ｎ＝０，Ｒ1＝ｉ−ブチル，Ｒ2＝ＯＨ
【００１７】（実施例１６）サイクリック（イソロイシ
ン−トランス（ヒドロキシ）プロリン） ｍ＝３，ｎ＝０，Ｒ1＝ｉ−ブチル，Ｒ2＝ＯＨ （実施例１７）サイクリック（イソロイシン−トランス
（メトキシ）プロリン） ｍ＝３，ｎ＝０，Ｒ1＝ｉ−ブチル，Ｒ2＝ＯＣＨ3 （実施例１８）サイクリック（イソロイシン−トランス
（アセトキシ）プロリン） ｍ＝３，ｎ＝０，Ｒ1＝ｉ−ブチル，Ｒ2＝ＯＣＯＣＨ3 （実施例１９）サイクリック（イソロイシン−トランス
（ベンゾキシ）プロリン） ｍ＝３，ｎ＝０，Ｒ1＝ｉ−ブチル，Ｒ2＝ＯＣＨ2Ｐｈ
（Ｐｈ＝フェニル）
ン−トランス（ヒドロキシ）プロリン） ｍ＝３，ｎ＝０，Ｒ1＝ｉ−ブチル，Ｒ2＝ＯＨ （実施例１７）サイクリック（イソロイシン−トランス
（メトキシ）プロリン） ｍ＝３，ｎ＝０，Ｒ1＝ｉ−ブチル，Ｒ2＝ＯＣＨ3 （実施例１８）サイクリック（イソロイシン−トランス
（アセトキシ）プロリン） ｍ＝３，ｎ＝０，Ｒ1＝ｉ−ブチル，Ｒ2＝ＯＣＯＣＨ3 （実施例１９）サイクリック（イソロイシン−トランス
（ベンゾキシ）プロリン） ｍ＝３，ｎ＝０，Ｒ1＝ｉ−ブチル，Ｒ2＝ＯＣＨ2Ｐｈ
（Ｐｈ＝フェニル）
【００１８】実施例については1Ｈ−ＮＭＲスペクトル
およびＩＲスペクトルによって持定した。1Ｈ−ＮＭＲ
スペクトルは溶媒としてＣＤ3ＯＤを用いて測定した。
データを以下に示す。 実施例３：1Ｈ−ＮＭＲ：１．３−１．５（３Ｈ，
ｄ）、１．６−２．６（４Ｈ，ｍ）、３．４−３．７
（２Ｈ，ｍ）、３．９−４．４（２Ｈ，ｍ）、７．１
（１Ｈ，ｓ） ＩＲ：１６５８，１６９０ 実施例４：０．８−１．５（９Ｈ，ｍ）、１．８−２．
５（４Ｈ，ｍ）、３．４−３．７（２Ｈ，ｍ）、３．９
−４．２（２Ｈ，ｍ）、６．４（１Ｈ，ｓ） ＩＲ：１６３８，１６７８ 実施例５：1Ｈ−ＮＭＲ：０．８−１．２（６Ｈ，
ｍ）、１．４−２．４（７Ｈ，ｍ）、３．４−３．７
（２Ｈ，ｍ）、３．９−４．２（２Ｈ，ｍ）、６．３−
６．５（１Ｈ，ｂｒ ｓ） ＩＲ：１６６３，１６８２
およびＩＲスペクトルによって持定した。1Ｈ−ＮＭＲ
スペクトルは溶媒としてＣＤ3ＯＤを用いて測定した。
データを以下に示す。 実施例３：1Ｈ−ＮＭＲ：１．３−１．５（３Ｈ，
ｄ）、１．６−２．６（４Ｈ，ｍ）、３．４−３．７
（２Ｈ，ｍ）、３．９−４．４（２Ｈ，ｍ）、７．１
（１Ｈ，ｓ） ＩＲ：１６５８，１６９０ 実施例４：０．８−１．５（９Ｈ，ｍ）、１．８−２．
５（４Ｈ，ｍ）、３．４−３．７（２Ｈ，ｍ）、３．９
−４．２（２Ｈ，ｍ）、６．４（１Ｈ，ｓ） ＩＲ：１６３８，１６７８ 実施例５：1Ｈ−ＮＭＲ：０．８−１．２（６Ｈ，
ｍ）、１．４−２．４（７Ｈ，ｍ）、３．４−３．７
（２Ｈ，ｍ）、３．９−４．２（２Ｈ，ｍ）、６．３−
６．５（１Ｈ，ｂｒ ｓ） ＩＲ：１６６３，１６８２
【００１９】実施例１０：１．７−２．５（９Ｈ，
ｍ）、２．５−２．８（２Ｈ，ｍ）、３．４−３．７
（２Ｈ，ｍ）、３．９−４．３（２Ｈ，ｍ）、７．４
（１Ｈ，ｓ） ＩＲ：１６５８，１６９０ 実施例１１：１．８−２．４（４Ｈ，ｍ）、２．６−
３．０（２Ｈ，ｄｄ Ｊ＝１５．６３Ｈｚ）、３．４−
３．７（２Ｈ，ｍ）、３．９−４．４（２Ｈ，ｍ）、
５．８（１Ｈ，ｓ）、７．３（５Ｈ，ｍ） ＩＲ：１６４２，１６９０ 実施例１２：１．６−２．６（４Ｈ，ｍ）、２．８−
３．０（２Ｈ，ｍ）、３．２−３．３（１Ｈ，ｍ）、
３．４−３．７（２Ｈ，ｍ）、３．８−４．４（２Ｈ，
ｍ）、６．２（１Ｈ，ｓ）、６．６−７．１（２Ｈ×
２，ｅａｃｈ Ｊ＝８．５０Ｈｚ） ＩＲ：１６４０，１６７０
ｍ）、２．５−２．８（２Ｈ，ｍ）、３．４−３．７
（２Ｈ，ｍ）、３．９−４．３（２Ｈ，ｍ）、７．４
（１Ｈ，ｓ） ＩＲ：１６５８，１６９０ 実施例１１：１．８−２．４（４Ｈ，ｍ）、２．６−
３．０（２Ｈ，ｄｄ Ｊ＝１５．６３Ｈｚ）、３．４−
３．７（２Ｈ，ｍ）、３．９−４．４（２Ｈ，ｍ）、
５．８（１Ｈ，ｓ）、７．３（５Ｈ，ｍ） ＩＲ：１６４２，１６９０ 実施例１２：１．６−２．６（４Ｈ，ｍ）、２．８−
３．０（２Ｈ，ｍ）、３．２−３．３（１Ｈ，ｍ）、
３．４−３．７（２Ｈ，ｍ）、３．８−４．４（２Ｈ，
ｍ）、６．２（１Ｈ，ｓ）、６．６−７．１（２Ｈ×
２，ｅａｃｈ Ｊ＝８．５０Ｈｚ） ＩＲ：１６４０，１６７０
【００２０】実施例１４：1Ｈ−ＮＭＲ：１．２−２．
４（４Ｈ，ｍ）、２．８−３．８（４Ｈ，ｍ）、４．０
−４．６（２Ｈ，ｍ）、７．０−７．７（５Ｈ，ｍ） ＩＲ：１６６０，１６８０ 実施例１５：1Ｈ−ＮＭＲ：０．８−１．６（８Ｈ，
ｍ）、１．８−２．５（３Ｈ，ｍ）、３．４−４．７
（５Ｈ，ｍ） ＩＲ：１６５５，１６８５ 実施例１６：1Ｈ−ＮＭＲ：０．８−１．６（８Ｈ，
ｍ）、１．８−２．５（３Ｈ，ｍ）、３．４−４．７
（５Ｈ，ｍ） ＩＲ：１６５５，１６８５
４（４Ｈ，ｍ）、２．８−３．８（４Ｈ，ｍ）、４．０
−４．６（２Ｈ，ｍ）、７．０−７．７（５Ｈ，ｍ） ＩＲ：１６６０，１６８０ 実施例１５：1Ｈ−ＮＭＲ：０．８−１．６（８Ｈ，
ｍ）、１．８−２．５（３Ｈ，ｍ）、３．４−４．７
（５Ｈ，ｍ） ＩＲ：１６５５，１６８５ 実施例１６：1Ｈ−ＮＭＲ：０．８−１．６（８Ｈ，
ｍ）、１．８−２．５（３Ｈ，ｍ）、３．４−４．７
（５Ｈ，ｍ） ＩＲ：１６５５，１６８５
【００２１】実施例１７：1Ｈ−ＮＭＲ：０．８−１．
６（８Ｈ，ｍ）、１．９−２．７（３Ｈ，ｍ）、３．４
−４．７（８Ｈ，ｍ），６．２（１Ｈ，ｓ） ＩＲ：１６５５，１６８５ 実施例１８：1Ｈ−ＮＭＲ：０．８−１．６（８Ｈ，
ｍ）、１．９−２．８（６Ｈ，ｍ）、３．４−４．６
（５Ｈ，ｍ），７．１（１Ｈ，ｓ） ＩＲ：１６５０，１６８０ 実施例１９：1Ｈ−ＮＭＲ：０．８−２．１（８Ｈ，
ｍ）、２．３−２．６（２Ｈ，ｍ）、２．９（１Ｈ，
ｄ， Ｊ＝２．６４Ｈｚ），３．１−３．４（１Ｈ，
ｍ），３．６−４．１（２Ｈ，ｍ），４．２−４．５
（２Ｈ，ｍ），５．３（２Ｈ，ｓ），５．５（１Ｈ，
ｓ），７．１−７．４（５Ｈ，ｍ） ＩＲ：１６４３，１６６０
６（８Ｈ，ｍ）、１．９−２．７（３Ｈ，ｍ）、３．４
−４．７（８Ｈ，ｍ），６．２（１Ｈ，ｓ） ＩＲ：１６５５，１６８５ 実施例１８：1Ｈ−ＮＭＲ：０．８−１．６（８Ｈ，
ｍ）、１．９−２．８（６Ｈ，ｍ）、３．４−４．６
（５Ｈ，ｍ），７．１（１Ｈ，ｓ） ＩＲ：１６５０，１６８０ 実施例１９：1Ｈ−ＮＭＲ：０．８−２．１（８Ｈ，
ｍ）、２．３−２．６（２Ｈ，ｍ）、２．９（１Ｈ，
ｄ， Ｊ＝２．６４Ｈｚ），３．１−３．４（１Ｈ，
ｍ），３．６−４．１（２Ｈ，ｍ），４．２−４．５
（２Ｈ，ｍ），５．３（２Ｈ，ｓ），５．５（１Ｈ，
ｓ），７．１−７．４（５Ｈ，ｍ） ＩＲ：１６４３，１６６０
【００２２】〔試験例〕体重２０〜２５ｇのＩＲＣ系マ
ウス（雄）１群５匹を用いて試験を行った。マウスの両
耳の耳介に１ｍｇ／ｍｌのＴＰＡ（フォルボル−１２−
ミリステート−１３−アセテート）のアセトン溶液１０
μｌを塗布し炎症を惹起した。ＴＰＡ塗布直後に検体を
アセトン１０μｌに溶解又は懸濁した検体を右耳の耳介
に塗布した。４時間後に検体無塗布の左耳の浮腫率に対
する抑制率を下記の数１により算出した。
ウス（雄）１群５匹を用いて試験を行った。マウスの両
耳の耳介に１ｍｇ／ｍｌのＴＰＡ（フォルボル−１２−
ミリステート−１３−アセテート）のアセトン溶液１０
μｌを塗布し炎症を惹起した。ＴＰＡ塗布直後に検体を
アセトン１０μｌに溶解又は懸濁した検体を右耳の耳介
に塗布した。４時間後に検体無塗布の左耳の浮腫率に対
する抑制率を下記の数１により算出した。
【００２３】
【数１】抑制率（％）＝（１−右耳の浮腫率／左耳の浮
腫率）×１００ なお、上式において浮腫率は、下記の数２の式から求め
た。
腫率）×１００ なお、上式において浮腫率は、下記の数２の式から求め
た。
【数２】 結果を表１に示す。
【００２４】
【表１】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ｃ０７Ｄ 487/04 １４０ Ｃ０７Ｄ 471/04 １２０ 487/04 １４０ Ｆターム(参考） 4C050 AA01 BB04 CC08 EE02 FF02 GG03 HH01 4C065 AA03 BB04 CC01 DD02 EE02 HH04 HH07 JJ04 KK01 PP03 4C086 AA01 AA02 BC51 MA01 MA04 NA14 ZB11 ZB13
Claims (4)
- 【請求項１】 ２つのアミノ酸の縮合閉環物から構成さ
れるジケトピペラジン誘導体を有効成分として含有する
炎症疾患治療剤。 - 【請求項２】 アミノ酸の一つがプロリンまたはプロリ
ン誘導体である請求項１に記載の炎症疾患治療剤。 - 【請求項３】 下記化１の一般式（Ｉ）で表されるジケ
トピペラジン誘導体を含有する請求項１記載の炎症疾患
治療剤。 【化１】 （ｍ：３または４ ｎ：０，１または２ Ｒ1：は低級アルキル基、水酸基、メルカプト基、メチ
ルチオ基、カルバモイル基、フェニル基、ヒドロキシフ
ェニル基、イミダゾール−４−イル基、インドール−２
−イル基またはインドール−３−イル基 Ｒ2：水素、水酸基、エーテル基またはエステル基） - 【請求項４】 下記化２の構造式（ＩＩ）で表されるジ
ケトピペラジン誘導体。 【化２】 （Ｐｈ：フェニル基 ｉ−Ｂｔ：イソブチル基）
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP11145877A JP2000327575A (ja) | 1999-05-26 | 1999-05-26 | ジケトピペラジン誘導体含有炎症疾患治療剤および新規なジケトピペラジン誘導体 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP11145877A JP2000327575A (ja) | 1999-05-26 | 1999-05-26 | ジケトピペラジン誘導体含有炎症疾患治療剤および新規なジケトピペラジン誘導体 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2000327575A true JP2000327575A (ja) | 2000-11-28 |
Family
ID=15395125
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP11145877A Pending JP2000327575A (ja) | 1999-05-26 | 1999-05-26 | ジケトピペラジン誘導体含有炎症疾患治療剤および新規なジケトピペラジン誘導体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2000327575A (ja) |
Cited By (21)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2002062797A3 (en) * | 2000-12-29 | 2002-12-19 | Celltech R & D Inc | Pharmaceutical uses and synthesis of diketopiperazines |
| US7732403B2 (en) | 2003-05-15 | 2010-06-08 | Dmi Biosciences, Inc. | Treatment of T-cell mediated diseases |
| WO2011077760A1 (en) * | 2009-12-25 | 2011-06-30 | Suntory Holdings Limited | Learning motivation improvers |
| US8217047B2 (en) | 2008-05-27 | 2012-07-10 | Dmi Acquisition Corp. | Therapeutic methods and compounds |
| US8268830B2 (en) | 2000-08-04 | 2012-09-18 | Dmi Biosciences, Inc. | Method of using diketopiperazines and composition containing them |
| US8507496B2 (en) | 2010-09-07 | 2013-08-13 | Dmi Acquisition Corp. | Treatment of diseases |
| JP2013537194A (ja) * | 2010-09-07 | 2013-09-30 | ディエムアイ アクイジション コーポレイション | 疾患の治療 |
| US8679503B2 (en) | 2001-07-24 | 2014-03-25 | Yale University | Methods, compositions and kits relating to chitnases and chitnase-like molecules and inflammation disease |
| US8980834B2 (en) | 2011-10-10 | 2015-03-17 | Ampio Pharmaceuticals, Inc. | Treatment of degenerative joint disease |
| WO2016063901A1 (ja) * | 2014-10-22 | 2016-04-28 | サントリーホールディングス株式会社 | 環状ジペプチドを有効成分とする皮膚保湿機能改善剤 |
| WO2017038799A1 (ja) * | 2015-09-04 | 2017-03-09 | サントリーホールディングス株式会社 | ウレアーゼ活性阻害剤 |
| KR20170076417A (ko) | 2015-12-24 | 2017-07-04 | 주식회사 엘지생활건강 | 고체 타입의 유중수형의 색조 화장료 조성물 |
| US9808454B2 (en) | 2013-03-15 | 2017-11-07 | Ampio Pharmaceuticals, Inc. | Compositions for the mobilization, homing, expansion and differentiation of stem cells and methods of using the same |
| US9925300B2 (en) | 2011-10-10 | 2018-03-27 | Ampio Pharmaceuticals, Inc. | Implantable medical devices with increased immune tolerance, and methods for making and implanting |
| US9956217B2 (en) | 2014-08-18 | 2018-05-01 | Ampio Pharmaceuticals, Inc. | Treatment of joint conditions |
| WO2017160079A3 (ko) * | 2016-03-15 | 2018-09-07 | 경북대학교 산학협력단 | 디케토피페라진을 유효성분으로 포함하는 전신염증질환의 치료용 약학적 조성물 |
| KR20190020012A (ko) | 2019-02-21 | 2019-02-27 | 주식회사 엘지생활건강 | 고체 타입의 유중수형의 색조 화장료 조성물 |
| US10881710B2 (en) | 2011-10-28 | 2021-01-05 | Ampio Pharmaceuticals, Inc. | Treatment of rhinitis |
| JP2021120362A (ja) * | 2020-01-30 | 2021-08-19 | 公立大学法人大阪 | 含窒素化合物およびその製造方法、ならびに該含窒素化合物を含む光機能性材料 |
| US11389512B2 (en) | 2015-06-22 | 2022-07-19 | Ampio Pharmaceuticals, Inc. | Use of low molecular weight fractions of human serum albumin in treating diseases |
| CN114805364A (zh) * | 2022-04-12 | 2022-07-29 | 常州工程职业技术学院 | 四氢吡咯和哌嗪二酮的并环化合物及其制备和在药学上的用途 |
-
1999
- 1999-05-26 JP JP11145877A patent/JP2000327575A/ja active Pending
Cited By (59)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US8440696B2 (en) | 2000-08-04 | 2013-05-14 | Dmi Acquisition Corp. | Method of using diketopiperazines and composition containing them |
| US10039760B2 (en) | 2000-08-04 | 2018-08-07 | Ampio Pharmaceuticals, Inc. | Method of using diketopiperazines and composition containing them |
| US9561226B2 (en) | 2000-08-04 | 2017-02-07 | Ampio Pharmaceuticals, Inc. | Method of using diketopiperazines and composition containing them |
| US8916568B2 (en) | 2000-08-04 | 2014-12-23 | Ampio Pharmaceuticals, Inc. | Method of using diketopiperazines and composition containing them |
| US8841307B2 (en) | 2000-08-04 | 2014-09-23 | Ampio Pharmaceuticals, Inc. | Method of using diketopiperazines and composition containing them |
| US8268830B2 (en) | 2000-08-04 | 2012-09-18 | Dmi Biosciences, Inc. | Method of using diketopiperazines and composition containing them |
| US8455517B2 (en) | 2000-08-04 | 2013-06-04 | Dmi Acquisition Corp. | Method of using diketopiperazines and composition containing them |
| US6815214B2 (en) | 2000-12-29 | 2004-11-09 | Celltech R & D, Inc. | Pharmaceutical uses and synthesis of diketopiperazines |
| WO2002062797A3 (en) * | 2000-12-29 | 2002-12-19 | Celltech R & D Inc | Pharmaceutical uses and synthesis of diketopiperazines |
| US8679503B2 (en) | 2001-07-24 | 2014-03-25 | Yale University | Methods, compositions and kits relating to chitnases and chitnase-like molecules and inflammation disease |
| US8962568B2 (en) | 2003-05-15 | 2015-02-24 | Ampio Pharmaceuticals, Inc. | Treatment of T-cell mediated diseases |
| US10828296B2 (en) | 2003-05-15 | 2020-11-10 | Ampio Pharmaceuticals, Inc. | Treatment of T-cell mediated diseases |
| US8324167B2 (en) | 2003-05-15 | 2012-12-04 | Dmi Biosciences, Inc. | Treatment of T-cell mediated diseases |
| US9707227B2 (en) | 2003-05-15 | 2017-07-18 | Ampio Pharmaceuticals, Inc. | Treatment of T-cell mediated diseases |
| US8513196B2 (en) | 2003-05-15 | 2013-08-20 | Dmi Acquisition Corp. | Treatment of T-cell mediated diseases |
| US11369598B2 (en) | 2003-05-15 | 2022-06-28 | Ampio Pharmaceuticals, Inc. | Treatment of T-cell mediated diseases |
| US8551953B2 (en) | 2003-05-15 | 2013-10-08 | Dmi Acquisition Corp. | Treatment of T-cell mediated diseases |
| US9730924B2 (en) | 2003-05-15 | 2017-08-15 | Ampio Pharmaceuticals, Inc. | Treatment of T-cell mediated diseases |
| US7732403B2 (en) | 2003-05-15 | 2010-06-08 | Dmi Biosciences, Inc. | Treatment of T-cell mediated diseases |
| US8969308B2 (en) | 2003-05-15 | 2015-03-03 | Ampio Pharmaceuticals, Inc. | Treatment of T-cell mediated diseases |
| US8183209B2 (en) | 2003-05-15 | 2012-05-22 | Dmi Biosciences, Inc. | Treatment of T-cell mediated diseases |
| US8871772B2 (en) | 2008-05-27 | 2014-10-28 | Ampio Pharmaceuticals, Inc. | Therapeutic methods and compounds |
| US8217047B2 (en) | 2008-05-27 | 2012-07-10 | Dmi Acquisition Corp. | Therapeutic methods and compounds |
| US9522893B2 (en) | 2008-05-27 | 2016-12-20 | Ampio Pharmaceuticals, Inc. | Therapeutic methods and compounds |
| WO2011077760A1 (en) * | 2009-12-25 | 2011-06-30 | Suntory Holdings Limited | Learning motivation improvers |
| GB2488500B (en) * | 2009-12-25 | 2013-04-24 | Suntory Holdings Ltd | Substances for use as anti-depressants or as a learning motivation improver |
| JP2012517998A (ja) * | 2009-12-25 | 2012-08-09 | サントリーホールディングス株式会社 | 学習意欲改善剤 |
| GB2488500A (en) * | 2009-12-25 | 2012-08-29 | Suntory Holdings Ltd | Learning motivation improvers |
| US9623073B2 (en) | 2009-12-25 | 2017-04-18 | Suntory Holdings Limited | Learning motivation improvers |
| US8507496B2 (en) | 2010-09-07 | 2013-08-13 | Dmi Acquisition Corp. | Treatment of diseases |
| US9034878B2 (en) | 2010-09-07 | 2015-05-19 | Ampio Pharmaceuticals, Inc. | Treatment of diseases |
| JP2016145261A (ja) * | 2010-09-07 | 2016-08-12 | アンピオ ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド | 疾患を治療するための医薬品 |
| JP2013537194A (ja) * | 2010-09-07 | 2013-09-30 | ディエムアイ アクイジション コーポレイション | 疾患の治療 |
| US9623072B2 (en) | 2011-10-10 | 2017-04-18 | Ampio Pharmaceuticals, Inc. | Treatment of degenerative joint disease |
| US11058798B2 (en) | 2011-10-10 | 2021-07-13 | Ampio Pharmaceuticals, Inc. | Implantable medical devices with increased immune tolerance, and methods for making and implanting |
| US9060968B2 (en) | 2011-10-10 | 2015-06-23 | Ampio Pharmaceuticals, Inc. | Treatment of degenerative joint disease |
| US10842847B2 (en) | 2011-10-10 | 2020-11-24 | Ampio Pharmaceuticals, Inc. | Treatment of degenerative joint disease |
| US8980834B2 (en) | 2011-10-10 | 2015-03-17 | Ampio Pharmaceuticals, Inc. | Treatment of degenerative joint disease |
| US9925300B2 (en) | 2011-10-10 | 2018-03-27 | Ampio Pharmaceuticals, Inc. | Implantable medical devices with increased immune tolerance, and methods for making and implanting |
| US10471178B2 (en) | 2011-10-10 | 2019-11-12 | Ampio Pharmaceuticals, Inc. | Implantable medical devices with increased immune tolerance, and methods for making and implanting |
| US10251930B2 (en) | 2011-10-10 | 2019-04-09 | Ampio Pharmaceuticals, Inc. | Treatment of degenerative joint disease |
| US10881710B2 (en) | 2011-10-28 | 2021-01-05 | Ampio Pharmaceuticals, Inc. | Treatment of rhinitis |
| US11026940B2 (en) | 2013-03-15 | 2021-06-08 | Ampio Pharmaceuticals, Inc. | Compositions for the mobilization, homing, expansion and differentiation of stem cells and methods of using the same |
| US9808454B2 (en) | 2013-03-15 | 2017-11-07 | Ampio Pharmaceuticals, Inc. | Compositions for the mobilization, homing, expansion and differentiation of stem cells and methods of using the same |
| US9956217B2 (en) | 2014-08-18 | 2018-05-01 | Ampio Pharmaceuticals, Inc. | Treatment of joint conditions |
| US11090301B2 (en) | 2014-08-18 | 2021-08-17 | Ampio Pharmaceuticals, Inc. | Treatment of joint conditions |
| US10342793B2 (en) | 2014-08-18 | 2019-07-09 | Ampio Pharmaceuticals, Inc. | Treatment of joint conditions |
| JPWO2016063901A1 (ja) * | 2014-10-22 | 2017-05-25 | サントリーホールディングス株式会社 | 環状ジペプチドを有効成分とする皮膚保湿機能改善剤 |
| JP2018021030A (ja) * | 2014-10-22 | 2018-02-08 | サントリーホールディングス株式会社 | 環状ジペプチドを有効成分とする皮膚保湿機能改善剤 |
| WO2016063901A1 (ja) * | 2014-10-22 | 2016-04-28 | サントリーホールディングス株式会社 | 環状ジペプチドを有効成分とする皮膚保湿機能改善剤 |
| US11389512B2 (en) | 2015-06-22 | 2022-07-19 | Ampio Pharmaceuticals, Inc. | Use of low molecular weight fractions of human serum albumin in treating diseases |
| JPWO2017038799A1 (ja) * | 2015-09-04 | 2018-07-12 | サントリーホールディングス株式会社 | ウレアーゼ活性阻害剤 |
| WO2017038799A1 (ja) * | 2015-09-04 | 2017-03-09 | サントリーホールディングス株式会社 | ウレアーゼ活性阻害剤 |
| KR20170076417A (ko) | 2015-12-24 | 2017-07-04 | 주식회사 엘지생활건강 | 고체 타입의 유중수형의 색조 화장료 조성물 |
| WO2017160079A3 (ko) * | 2016-03-15 | 2018-09-07 | 경북대학교 산학협력단 | 디케토피페라진을 유효성분으로 포함하는 전신염증질환의 치료용 약학적 조성물 |
| KR20190020012A (ko) | 2019-02-21 | 2019-02-27 | 주식회사 엘지생활건강 | 고체 타입의 유중수형의 색조 화장료 조성물 |
| JP2021120362A (ja) * | 2020-01-30 | 2021-08-19 | 公立大学法人大阪 | 含窒素化合物およびその製造方法、ならびに該含窒素化合物を含む光機能性材料 |
| CN114805364A (zh) * | 2022-04-12 | 2022-07-29 | 常州工程职业技术学院 | 四氢吡咯和哌嗪二酮的并环化合物及其制备和在药学上的用途 |
| CN114805364B (zh) * | 2022-04-12 | 2023-04-07 | 常州工程职业技术学院 | 四氢吡咯和哌嗪二酮的并环化合物及其制备和在药学上的用途 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2000327575A (ja) | ジケトピペラジン誘導体含有炎症疾患治療剤および新規なジケトピペラジン誘導体 | |
| EP0462884B1 (fr) | Dérivés de TRH, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| CN108395443B (zh) | 抑制程序性死亡受体配体1的环状化合物及其用途 | |
| JPS6256458A (ja) | 新規なアミノ酸誘導体 | |
| JP2001527058A (ja) | ノイラミニダーゼ阻害剤として有用な置換シクロペンタン及びシクロペンテン化合物 | |
| JP2013035863A (ja) | アミノ酸プロドラッグ | |
| JPS61236770A (ja) | 新規なアミノ酸誘導体 | |
| CN104936972A (zh) | 具有抗炎活性的甘草次酸衍生物 | |
| EP0406119B1 (fr) | Nouveaux dérivés peptidiques, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| JP3947229B2 (ja) | デプシペプチドおよびこれを有効成分とする医薬 | |
| JP4167806B2 (ja) | メビノリン誘導体 | |
| JP2001522367A (ja) | ホスホジエステラーゼ４−阻害ジアゼピノインドロン | |
| US4868175A (en) | 4-Benzyl-1-(2H)-phthalazineone derivatives having an amino acid radical | |
| JP4277015B2 (ja) | ストレプトグラミン誘導体、その製造およびそれを含む製薬組成物 | |
| JP2000516257A (ja) | タキキニンアンタゴニスト | |
| WO2019235553A1 (ja) | アゼチジン誘導体及びそのプロドラッグ | |
| FR2483929A1 (fr) | Nouvelles adenosines n6-substituees utiles comme medicaments antihypertenseurs, compositions therapeutiques et formes pharmaceutiques les contenant, et leur procede de preparation | |
| WO1990001027A1 (en) | 1-amino-5-halogenouracils, process for their preparation, and central nervous system depressants containing same as active ingredient | |
| HU202548B (en) | Process for producing epipodophyllotoxin-glycoside-4'-acyl derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds | |
| JPS61191695A (ja) | 新規ペプタイド | |
| JPS6230762A (ja) | 新規５−オキソ−１−イミダゾリジンアセトアミド誘導体 | |
| JPH03176478A (ja) | 新規なジケトピペラジン誘導体及びこれを有効成分とする免疫抑制剤 | |
| JPH01199962A (ja) | ピペリジン化合物 | |
| JPS62114946A (ja) | フエニルセリンアミド誘導体およびそれを有効成分とする中枢神経系用剤 | |
| JPH024767A (ja) | 薬理作用を有するペプチド類 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20050624 |
|
| A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20081210 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20081216 |
|
| A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20090414 |