WO2017038799A1 - ウレアーゼ活性阻害剤 - Google Patents

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WO2017038799A1
WO2017038799A1 PCT/JP2016/075280 JP2016075280W WO2017038799A1 WO 2017038799 A1 WO2017038799 A1 WO 2017038799A1 JP 2016075280 W JP2016075280 W JP 2016075280W WO 2017038799 A1 WO2017038799 A1 WO 2017038799A1
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salt
cyclic dipeptide
urease
urease activity
odor
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PCT/JP2016/075280
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伸哉 富貴澤
裕史 好田
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サントリーホールディングス株式会社
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Definitions

  • the present invention relates to a urease activity inhibitor. More specifically, a urease activity inhibitor comprising a cyclic dipeptide as an active ingredient, a gastric mucosa protective agent, a urinary calculus formation inhibitor, an ammonia odor inhibitor, a diaper rash inhibitor, a livestock deodorant, a halitosis or body odor inhibitor, and , Compositions containing these agents, and functions exerted by using the cyclic dipeptides.
  • Urease produced by various bacteria including Pseudomonas aeruginosa, Spirochaeta, and Helicobacter pylori that survive in the gastric mucosa are known to be resident in the oral cavity. And produce ammonia.
  • Helicobacter pylori urease produced by the bacteria produces ammonia in the gastric mucosa, which damages the gastric mucosa and creates an advantageous environment for the survival of the bacteria by neutralizing gastric acid, There are reports related to the development of gastric ulcer, duodenal ulcer and chronic urticaria.
  • urea and urease contained in human and livestock excrement react to generate ammonia, giving off a bad odor, and stimulating with the generated ammonia itself, and the pH in feces is increased by ammonia, and enzymes such as lipase
  • skin irritation for example, diaper rash
  • diarrhea are induced by increased activity, which is also a problem in the field of livestock, the environment, and health.
  • interest has also increased in the suppression of bad breath and body odor caused by ammonia.
  • urinary calculi associated with urinary tract infections are formed by infection with Proteus mirabilis, a urease-producing bacterium.
  • urease activity inhibitors have been used to suppress urease activity and to suppress the generation of ammonia, thereby suppressing the onset and progression of gastric ulcers, duodenal ulcers, urolithiasis, suppression of fecal urine ammonia odors, and diapers.
  • urease activity inhibitors have been used to suppress urease activity and to suppress the generation of ammonia, thereby suppressing the onset and progression of gastric ulcers, duodenal ulcers, urolithiasis, suppression of fecal urine ammonia odors, and diapers.
  • Prevention of rash, deodorization of livestock, suppression of bad breath and body odor, etc. are being studied.
  • Patent Document 1 has an excellent ammonia suppression effect and flexibility effect by using a hydroxamic acid compound having a strong anti-urease action and a cationic surfactant in combination. It is described that diapers can be obtained.
  • the hydroxamic acid compound a commercially available animal drug is used.
  • Patent Document 2 reports that a chlorogenic acid derivative contained in an extract of coffee or chosen thistle has a urease inhibitory action and is used in an antiperspirant or anti-diaper rash composition.
  • an extract of lucas, guava, maikai, lubus, mugwort, tamarind, yukinoshita, loquat, or persimmon has a urease activity inhibitory effect, and is useful for preventing the generation of malodor from feces and diaper rash. It is described that it is. It is also speculated that the main body of these active substances will be polyphenolic compounds.
  • flavones, flavonols, dihydroflavonols, and catechins have a strong urease activity inhibitory effect, and these include olive (Olea europaea), parsley (Petroselinum sativum), koganebana (Scutellaria baicalensis), It is disclosed that it can be extracted from Reseda luteola, Lonicera japonica, Engelhardtia chrysolepis, Fuji tea (Ampelopsis grossedentata), tea (Thea sinensis), quercus salicina, etc. And the example which contains these compounds in a diaper, wipes, sanitary sheets, and wet tissues is disclosed.
  • Patent Document 5 discloses that a fatty acid, which is a methanol extract of kite flying powder produced during milling of koji, has a urease activity inhibitory effect, and the urease activity increases as the carbon chain length of the fatty acid increases. It is described that the inhibitory effect also becomes stronger. It has been shown that the urease activity inhibitor produced from this flying powder is used as a fertilizer, a soil conditioner, or as a catheter component that can be used to treat urinary tract infections.
  • pectin and pectic acid contained in tomato, lemon, apple juice or its extract have urease activity inhibitory effect, and are used for the treatment and prevention of gastric ulcer, duodenal ulcer, gastric cancer, gastritis and the like. It is disclosed.
  • Patent Document 7 an extract obtained by extracting a cinnamon leaf with a water-methanol mixed solution at 40 ° C. to 90 ° C. has a urease activity inhibitory effect and is used as a feed for deodorizing animal manure odor. It has been reported.
  • Non-Patent Document 1 As other substances having an inhibitory effect on urease activity, plant-based unused resources such as buckwheat husk, cowpea husk and broccoli base have been reported (see Non-Patent Document 1).
  • JP 58-104276 A Japanese Patent Laid-Open No. 6-183989 JP-A-8-19595 Japanese Patent No. 4450355 JP 2011-63571 A JP 2012-6889 A JP 2001-258480 A
  • Dipeptides in which two amino acids are bonded are attracting attention as functional substances. Dipeptides can add physical properties and new functions not found in simple amino acids, and are expected to have a range of applications beyond amino acids. Among these, diketopiperazine, which is a cyclic dipeptide, is known to have various physiological activities, and various studies have been conducted.
  • An object of the present invention is a urease activity inhibitor comprising a cyclic dipeptide as an active ingredient, a gastric mucosa protective agent, a urinary calculus formation inhibitor, an ammonia odor inhibitor, a diaper rash inhibitor, a livestock deodorant, a halitosis or body odor inhibitor It is another object of the present invention to provide a composition containing these agents and a function exhibited by using the cyclic dipeptide.
  • the present invention relates to the following [1] to [11].
  • a urease activity inhibitor comprising a cyclic dipeptide or a salt thereof as an active ingredient.
  • a gastric mucosa protective agent comprising a cyclic dipeptide or a salt thereof as an active ingredient.
  • a urinary calculus formation inhibitor comprising a cyclic dipeptide or a salt thereof as an active ingredient.
  • An ammonia odor inhibitor comprising a cyclic dipeptide or a salt thereof as an active ingredient.
  • a diaper anti-rash agent comprising a cyclic dipeptide or a salt thereof as an active ingredient.
  • a livestock deodorant comprising a cyclic dipeptide or a salt thereof as an active ingredient.
  • a bad breath or body odor inhibitor comprising a cyclic dipeptide or a salt thereof as an active ingredient.
  • a method for suppressing ammonia odor comprising using a cyclic dipeptide or a salt thereof as an active ingredient.
  • a method for suppressing odor of livestock characterized by using a cyclic dipeptide or a salt thereof as an active ingredient.
  • a method for suppressing bad breath or body odor characterized by using a cyclic dipeptide or a salt thereof as an active ingredient.
  • the urease activity inhibitor of the present invention is resistant to the action of various peptide-degrading enzymes secreted into the digestive tract by the cyclic dipeptide as an active ingredient, so that it is not degraded in the stomach or duodenal lumen, Excellent urease activity inhibitory effect in the duodenum, gastric mucosa and urine.
  • a gastric mucosa protective action, a urinary calculus formation inhibitory action, an ammonia odor inhibitory action, a diaper rash preventing action, a livestock deodorizing action, a bad breath or body odor inhibiting action, etc. can be brought about.
  • it can be applied not only to humans, but also to pets such as dogs and cats, and livestock animals for purposes such as suppression of urinary calculus formation and deodorization.
  • the urease activity inhibitor of the present invention contains a cyclic dipeptide or a salt thereof as an active ingredient.
  • the cyclic dipeptide or a salt thereof used for inhibiting urease activity may be collectively described as the cyclic dipeptide of the present invention.
  • inhibitor urease activity means that urease inhibits the reaction of hydrolyzing urea to generate carbon dioxide and ammonia.
  • cyclic dipeptide of the present invention examples include, for example, cyclotryptophanylproline [Cyclo (Trp-Pro)], cycloarginylphenylalanine [Cyclo (Arg-Phe)], cycloisoleucil leucine [Cyclo (Ile-Leu)].
  • Cycloglutamyl lysine (Cyclo (Glu-Lys)), cyclomethionylserine (Cyclo (Met-Ser)), cycloarginyl glutamic acid (Cyclo (Arg-Glu)), cycloasparaginyl asparagine (Cyclo (Asn-Asn) )], Cycloglutaminyl glutamine [Cyclo (Gln-Gln)], cycloglutamylglutamic acid [Cyclo (Glu-Glu)] and the like. You may use these individually by 1 type or in combination of 2 or more types.
  • any order of their description may be first, for example, Cyclo (Trp-Pro) and Cyclo (Pro-Trp) are the same cyclic dipeptide. That is.
  • the salt of the cyclic dipeptide refers to any pharmacologically acceptable salt of the cyclic dipeptide (including inorganic salts and organic salts), for example, sodium salt, potassium salt of the cyclic dipeptide, Calcium salt, magnesium salt, ammonium salt, hydrochloride, sulfate, nitrate, phosphate, organic acid salt (acetate, citrate, maleate, malate, oxalate, lactate, succinate, Fumarate, propionate, formate, benzoate, picrate, benzenesulfonate, trifluoroacetate, etc.).
  • the cyclic dipeptide of the present invention can be prepared according to a method known in the art. For example, it may be produced by a chemical synthesis method, an enzymatic method, or a microbial fermentation method, or may be synthesized by dehydrating and cyclizing a linear peptide. For example, a heat-treated product obtained by heat-treating a plant-derived component and / or an animal-derived component containing a linear dipeptide, tripeptide, or oligopeptide can be suitably used.
  • the plant-derived component is not particularly limited as long as it contains a linear dipeptide, tripeptide, or oligopeptide.
  • one or two or more plant extracts selected from the group consisting of soybean, malt, barley, wheat, flower, and tea can be mentioned.
  • barley malt may be simply referred to as malt.
  • the extraction method a known method can be used, and the extract may contain a linear dipeptide, tripeptide, or oligopeptide by a known method such as enzyme treatment or heat treatment.
  • a commercial item can be used.
  • the animal-derived component is not particularly limited as long as it contains a linear dipeptide, tripeptide, or oligopeptide. Specifically, for example, one or more selected from the group consisting of collagen, albumin, casein, placenta, and globulin can be mentioned, and among them, collagen is preferable. These origin animals are not particularly limited. These animal components may be prepared according to known techniques, or commercially available products may be used.
  • Examples of the heat treatment method for plant-derived components and / or animal-derived components containing linear dipeptides, tripeptides, or oligopeptides include a method of heating these components in a solution or in a solid phase.
  • Examples of the solution medium used in the heat treatment include water, organic solvents, and mixtures thereof.
  • Examples of the organic solvent include ethanol and hexane.
  • the mixing ratio in the case of mixing with water is not particularly limited.
  • the pH of the solution during the heat treatment and the concentration of the raw material used for heating are not particularly limited, and can be appropriately set according to the type of medium as long as the heating can be performed.
  • the heating temperature is not generally set depending on the type of raw material or medium to be heated, but is exemplified by 100 to 170 ° C. in both heating in a solution and heating in a solid phase. 110 to 150 ° C. is preferable.
  • the heating time can be appropriately set depending on the heating temperature, and examples thereof include 0.25 to 10 hours.
  • a cyclic dipeptide is contained by preparing a soy peptide in an aqueous solution of any concentration and then heating at 100 to 170 ° C. for about 0.25 to 10 hours. The material is obtained.
  • the content of cyclic dipeptide or its salt per Brix in the liquid is as follows: Cyclo (Trp-Pro) is 0.2 to 1.0 ppm / Brix, Cyclo (Arg-Phe) 10-50ppm / Brix, Cyclo (Ile-Leu) is 2.0-10ppm / Brix, Cyclo (Gln-Gln) is 1.0-5.0ppm / Brix, Cyclo (Glu-Glu) is 20-100ppm / Brix It is.
  • “amount per Brix” means an amount determined by a value corresponding to a mass percentage of a sucrose solution at 20 ° C. (an aqueous solution containing only sucrose as a solute).
  • ppm used herein means ppm of weight / volume (w / v), and 1.0 ppm / Brix is 0.1 mg / wt when the specific gravity of the solvent is 1. Converted to mL and converted to 0.01% by weight.
  • content (w / w%) of cyclic dipide or its salt can be measured by HPLC method, for example, and content of cyclic dipetide or its salt per Brix uses HPLC or a saccharimeter, for example. Can be measured.
  • tea-derived low molecular weight peptide obtained by subjecting tea (including tea leaf and tea husk) extract to enzyme treatment or heat treatment to lower the protein. Is prepared in an aqueous solution of an arbitrary concentration and then heated at 100 to 170 ° C. for about 0.25 to 10 hours to obtain a material containing a cyclic dipeptide.
  • the content of cyclic dipeptide or its salt per Brix in the liquid is as follows: Cyclo (Trp-Pro) is 0.2 to 1.0 ppm / Brix, Cyclo (Arg-Phe) 2.0 to 10 ppm / Brix, Cyclo (Ile-Leu) is 2.0 to 10 ppm / Brix, Cyclo (Gln-Gln) is 1.0 to 5.0 ppm / Brix, Cyclo (Glu-Glu) is 10 to 50 ppm / Brix.
  • any malt-derived low molecular weight peptide obtained by subjecting the extract obtained from malt or its pulverized product to enzymatic treatment or heat treatment to lower the molecular weight of the protein is optional.
  • a material containing a cyclic dipeptide is obtained by heating at 100 to 170 ° C. for about 0.25 to 10 hours.
  • the content of cyclic dipeptide or its salt per Brix in the liquid is as follows: Cyclo (Trp-Pro) is 0.2 to 1.0 ppm / Brix, Cyclo (Arg-Phe) 2.0 to 10 ppm / Brix, Cyclo (Ile-Leu) is 2.0 to 10 ppm / Brix, Cyclo (Glu-Lys) is 5 to 50 ppm / Brix, and Cyclo (Gln-Gln) is 1.0 to 10 ppm / Brix , Cyclo (Glu-Glu) is 5 to 50 ppm / Brix.
  • a material containing a cyclic dipeptide can be obtained by preparing a commercially available collagen peptide in an aqueous solution of an arbitrary concentration and then heating at 100 to 170 ° C. for about 0.25 to 10 hours.
  • the content of cyclic dipeptide or its salt per Brix in the liquid is 10 to 50 ppm / Brix for Cyclo (Arg-Glu) and 1.0 to 1.0 for Cyclo (Glu-Glu). 5.0 ppm / Brix.
  • a urease activity inhibitor containing the cyclic dipeptide of the present invention is obtained.
  • the total content of the cyclic dipeptide of the present invention in the urease activity inhibitor of the present invention is not particularly limited, and is usually about 0.1 to 100 w / w%.
  • one or more treatments selected from the group consisting of filtration, centrifugation, concentration, ultrafiltration, lyophilization, pulverization, and fractionation are used. May be prepared according to known methods, or prepared as it is, or prepared in a form that can be used for raw materials such as pharmaceuticals, quasi-drugs, cosmetics, hygiene products, daily necessities, clothing, cleaning products or feed. May be. Therefore, the said processed material is contained as one aspect
  • the urease activity inhibitor of the present invention is suitably used for applications that are expected to suppress the generation of ammonia.
  • the use for which the generation of ammonia is expected to be suppressed as long as the effect is exhibited by suppressing the generation of ammonia is preferably used in anticipation of gastric mucosal protective action, urinary calculus formation inhibitory action, ammonia odor inhibitory action, diaper rash prevention action, livestock deodorant action, bad breath or body odor suppressive action.
  • a gastric mucosa protective agent comprising the cyclic dipeptide of the present invention or a salt thereof as an active ingredient, A deodorant for livestock, or a bad breath or body odor suppressor is provided.
  • the section of urease activity inhibitor of the present invention can be referred to.
  • the urease activity inhibitor of the present invention is suitably used for the prevention or treatment of diseases caused by urease-producing microorganisms.
  • urease-producing microorganisms include Helicobacter pylori, Pseudomonas aeruginosa, Spiro carte, Proteus mirabilis, etc.
  • Helicobacter pylori survives in the gastric mucosa and produces urease, and produced by urease In addition to damaging the gastric mucosa by the released ammonia, it also induces gastric and duodenal ulcers.
  • the disease caused by urease-producing microorganisms can be prevented or treated by inhibiting the activity of urease with the cyclic dipeptide of the present invention or a salt thereof.
  • diseases caused by urease-producing microorganisms include gastric ulcer, duodenal ulcer, chronic gastritis, gastric cancer, urinary calculus and the like.
  • the amount of the cyclic dipeptide of the present invention or a salt thereof used for the prevention or treatment of diseases caused by urease-producing microorganisms can be administered as long as the desired effect of the present invention can be obtained. It is appropriately set depending on the form, administration method, purpose of use, and age, weight, and symptoms of the patient to whom the agent is administered, and is not constant. For example, when taken orally, usually about 100 ⁇ g to 1 g / day is exemplified for about 50 kg body weight per adult. Administration may be performed once or divided into several times within one day within a desired dose range. The administration period is also arbitrary.
  • the present invention also includes a composition containing the urease activity inhibitor, gastric mucosa protective agent, urinary calculus formation inhibitor, ammonia odor inhibitor, diaper rash inhibitor, livestock deodorant, or bad breath or body odor inhibitor of the present invention. Offer things.
  • compositions contain the cyclic dipeptide of the present invention or a salt thereof, they have a urease activity inhibitory action, and by suppressing the generation of ammonia based on this action, the gastric mucosa protective action, urinary tract
  • a composition that has effects such as stone formation inhibitory action, ammonia odor inhibitory action, diaper rash prevention action, livestock odor prevention action, halitosis or body odor suppression action, or prevention or treatment of diseases caused by urease-producing microorganisms It can be used suitably, for example, it is used in the form of pharmaceuticals, quasi-drugs, cosmetics, hygiene products, daily necessities, clothing, cleaning products, food or drink or feed.
  • composition that causes urease activity inhibitory action An example of a composition that can inhibit urease activity is a composition that can inhibit the activity of urease by the cyclic dipeptide of the present invention or a salt thereof. Therefore, the composition is an embodiment of the urease activity inhibitor of the present invention.
  • the composition can be produced by using the cyclic dipeptide of the present invention as a raw material when preparing a known pharmaceutical product, quasi-drug, cosmetic product, hygiene product, daily necessities, cleaning product, food or drink or feed. It can be prepared according to the method. Specifically, for example, a solvent, a dispersant, an emulsifier, a buffer, a stabilizer, an excipient, a binder, a disintegrant, a lubricant and the like are added to the cyclic dipeptide of the present invention or a salt thereof as desired.
  • a known method it can be formulated into solid preparations such as tablets, granules, powders, powders and capsules, or liquid preparations such as normal liquids, suspensions and emulsions.
  • solid preparations such as tablets, granules, powders, powders and capsules
  • liquid preparations such as normal liquids, suspensions and emulsions.
  • carbonated drinks natural fruit juices, fruit juice drinks, soft drinks (including fruit juice), fruit drinks, fruit foods with fruit granules, vegetable drinks, soy milk / soy milk drinks, coffee drinks, tea drinks, jelly drinks
  • the cyclic dipeptide of the present invention or a salt thereof can be mixed with raw materials such as powdered beverages, concentrated beverages, sports beverages, nutritional beverages, alcoholic beverages, etc., nutritional foods, supplements, etc., and can also be prepared according to known methods. .
  • a solvent, a dispersing agent, an emulsifier, a buffering agent, a stabilizer and the like are mixed with the cyclic dipeptide of the present invention or a salt thereof according to a known technique as required, and an aerosol, a spray, a spray, a mousse, or a coating It can also be prepared into a liquid product such as an agent.
  • the content of the cyclic dipeptide of the present invention or a salt thereof in these compositions can be appropriately set according to the form and purpose.
  • the composition exerts an action of inhibiting the activity of urease existing in the body when ingested into the body.
  • inhibiting the activity of urease is extremely useful for improving and preventing symptoms of diseases caused by Helicobacter pylori. That is, the composition of the present invention can be used as a food for specified health use, a nutritional functional food, a special-purpose food, a functional indication food, a health supplement (supplement), for example, for the purpose of preventing or ameliorating the above-mentioned diseases.
  • the content of the cyclic dipeptide of the present invention or a salt thereof in such a composition cannot be set unconditionally depending on the type of cyclic dipeptide, its preparation conditions, post-treatment conditions, etc., but is preferable from the viewpoint of exerting its effects.
  • an upper limit in particular is not set, it is about 50 w / w%, for example.
  • composition providing gastric mucosal protective action As a composition that provides a gastric mucosal protective action, the cyclic dipeptide of the present invention or a salt thereof is administered into the body to suppress the generation of ammonia in the gastric mucosa, thereby suppressing the neutralization of gastric acid by ammonia.
  • the composition which protects can be illustrated.
  • a composition that suppresses urinary calculus formation for example, when Proteus mirabilis that produces urease infects the urinary tract, etc., urine is alkalized by ammonia, which is a reaction product of urease, and the urinary tract is phosphorylated.
  • Acid calculus is likely to be formed, but by administering the cyclic dipeptide of the present invention or a salt thereof into the body, the generation of urinary calculus can be suppressed by suppressing the generation of ammonia in the urinary tract to suppress urinary alkalinization. Can be suppressed.
  • the cyclic dipeptide of the present invention or a salt thereof in these compositions is difficult to be decomposed in the stomach or duodenum at the time of oral administration, and many of them exhibit the above-mentioned action while remaining unchanged.
  • the composition may be prepared according to a known production method by mixing the cyclic dipeptide of the present invention with its raw materials when preparing a known pharmaceutical product, quasi drug, food or drink, or feed, Alternatively, the cyclic dipeptide of the present invention may be added to an already-known known food or drink or feed, and dissolved and / or suspended. Specifically, for example, a solvent, a dispersant, an emulsifier, a buffer, a stabilizer, an excipient, a binder, a disintegrant, a lubricant and the like are added to the cyclic dipeptide of the present invention or a salt thereof as desired. According to a known method, it can be formulated into solid preparations such as tablets, granules, powders, powders and capsules, or liquid preparations such as normal liquids, suspensions and emulsions.
  • cyclic dipeptide of the present invention or a salt thereof can be mixed with raw materials such as powdered beverages, concentrated beverages, sports beverages, nutritional beverages, alcoholic beverages, etc., nutritional foods, supplements, etc., and can also be prepared according to known methods. .
  • the composition contains the cyclic dipeptide of the present invention or a salt thereof, it provides a gastric mucosal protective action or a urinary calculus formation inhibitory action, and therefore requires a gastric mucosal protective action and a urinary calculus formation inhibitory action. It is extremely useful for improving and preventing disease symptoms. That is, the composition of the present invention can be used as a food for specified health, a nutritional functional food, a special-purpose food, a functional indication food, a health supplement (supplement), for example, for the purpose of preventing or ameliorating the above diseases.
  • the composition is extremely useful for those suffering from symptoms such as stomach sag and those suffering from urinary calculi.
  • examples of diseases that require gastric mucosal protective action and urinary calculus formation inhibitory action include gastric ulcer, duodenal ulcer, chronic gastritis, obesity, hypertension, hyperuricemia and the like.
  • the content of the cyclic dipeptide of the present invention or a salt thereof in the composition cannot be generally set depending on the type of cyclic dipeptide, its preparation conditions, post-treatment conditions, etc., but is preferable from the viewpoint of exerting its effect.
  • an upper limit in particular is not set, it is about 50 w / w%, for example.
  • composition providing ammonia odor control effect A composition that suppresses ammonia odor is sprayed, sprayed, or applied to a place where elimination of ammonia odor is desired, or to a place where manure is present such as humans, pets, livestock, etc.
  • the cyclic dipeptide of the present invention or a salt thereof suppresses the decomposition of urea, suppresses the generation of ammonia, and thus has the effect of reducing or eliminating the unpleasant ammonia odor.
  • a solvent, a dispersant, an emulsifier, a buffer, a stabilizer and the like are mixed with the cyclic dipeptide of the present invention or a salt thereof according to a known technique as required, and an aerosol, a spray, or a spray. It can also be prepared into liquid products such as mousses and coating agents.
  • the content of the cyclic dipeptide of the present invention or a salt thereof in the composition cannot be generally set depending on the type of cyclic dipeptide, its preparation conditions, post-treatment conditions, etc., but is preferable from the viewpoint of exerting its effect.
  • an upper limit is not set in particular, it is about 50 w / v%, for example.
  • composition that prevents diaper rash The composition having an anti-diaper rash preventing action is applied to the diaper by, for example, spraying, applying or dipping the diaper (cloth, paper, non-woven fabric, etc.) directly onto the diaper to attach the cyclic dipeptide of the present invention or a salt thereof. It is possible to suppress the generation of ammonia from the urea in the attached excrement, suppress skin irritation by ammonia, and prevent diaper rash.
  • a solvent, a dispersant, an emulsifier, a buffer, a stabilizer and the like are mixed with the cyclic dipeptide of the present invention or a salt thereof according to a known technique as required, and an aerosol, a spray, or a spray. It can also be prepared into liquid products such as mousses. In addition to diapers, they can be contained in advance in wet tissues, wipes, sanitary sheets, cleaning agents, and the like.
  • the content of the cyclic dipeptide of the present invention or a salt thereof in the composition cannot be generally set depending on the type of cyclic dipeptide, its preparation conditions, post-treatment conditions, etc., but is preferable from the viewpoint of exerting its effect.
  • an upper limit is not set in particular, it is about 50 w / v%, for example.
  • composition that provides deodorizing action for livestock can suppress the generation of ammonia by, for example, spraying, spraying, or applying to a livestock barn or its litter, or mixing with feed to obtain a deodorizing effect.
  • a solvent, a dispersant, an emulsifier, a buffer, a stabilizer and the like are mixed with the cyclic dipeptide of the present invention or a salt thereof according to a known technique as required, and an aerosol, a spray, or a spray. It can be prepared into liquid products such as mousses and coating agents.
  • the cyclic dipeptide of the present invention or a salt thereof may be mixed as it is in the feed, or the cyclic dipeptide of the present invention or a salt thereof may be mixed with a solvent, a dispersant, an emulsifier, a buffer, a stabilizer, or an excipient as desired.
  • An agent, a binder, a disintegrant, a lubricant and the like can be added and formulated into a solid preparation such as a tablet, granule, powder, powder, capsule or the like according to a known method.
  • the content of the cyclic dipeptide of the present invention or a salt thereof in the composition cannot be generally set depending on the type of cyclic dipeptide, its preparation conditions, post-treatment conditions, etc., but is preferable from the viewpoint of exerting its effect.
  • an upper limit is not set in particular, it is about 50 w / v%, for example.
  • composition that has an effect of suppressing bad breath or body odor can suppress the generation of ammonia by spraying or applying directly to the oral cavity or a body part where the elimination of the ammonia odor is desired, thereby obtaining a deodorizing effect.
  • a solvent, a dispersant, an emulsifier, a buffer, a stabilizer and the like are mixed with the cyclic dipeptide of the present invention or a salt thereof according to a known technique as required, and an aerosol, a spray, or a spray. It can also be prepared into liquid products such as mousses and coating agents.
  • the content of the cyclic dipeptide of the present invention or a salt thereof in the composition cannot be generally set depending on the type of cyclic dipeptide, its preparation conditions, post-treatment conditions, etc., but is preferable from the viewpoint of exerting its effect.
  • an upper limit is not set in particular, it is about 50 w / v%, for example.
  • the present invention also provides various methods characterized by using the cyclic dipeptide of the present invention or a salt thereof. That is, the method of the present invention includes the above-described features of inhibiting urease activity, protecting the gastric mucosa, suppressing urinary tract stone formation, suppressing ammonia odor, and preventing diaper rash. A method for suppressing odor of livestock, and a method for suppressing bad breath or body odor.
  • the urease activity inhibitor of the present invention and the composition corresponding to various methods can be referred to.
  • the present invention provides a method for producing various compositions, wherein the cyclic dipeptide of the present invention or a salt thereof is used as a raw material for the composition of the present invention. That is, the production method of the present invention includes a method for producing a composition having the above-described characteristics that inhibits urease activity, a method for producing a composition that protects against gastric mucosa, and a composition that exerts an inhibitory effect on urinary calculus formation.
  • Production method, production method of composition for suppressing ammonia odor, production method of composition for preventing diaper rash prevention, production method of composition for deodorizing for livestock, composition for suppressing halitosis or body odor examples thereof include a production method and a method for producing a composition that provides effects such as prevention or treatment of diseases caused by Helicobacter pylori.
  • the amount used, the addition time, and the addition method are not particularly limited, and other components added and blended are also not limited. It can be used, and the amount used and addition method can also be selected according to known techniques. Specifically, for example, carriers, bases, and / or additives that are usually used in the pharmaceutical field, food field, and the like can be appropriately blended within a range that achieves the object of the present invention.
  • a urease activity inhibitor comprising a cyclic dipeptide or a salt thereof as an active ingredient.
  • Cyclic dipeptide is cyclotryptophanylproline, cycloarginylphenylalanine, cycloisoleucine leucine, cycloglutamyl lysine, cyclomethionyl serine, cycloarginyl glutamic acid, cycloasparaginyl asparagine, cycloglutaminyl glutamine, and
  • ⁇ 3> The urease activity inhibitor according to ⁇ 1> or ⁇ 2>, wherein the cyclic dipeptide or a salt thereof is contained in a plant-derived component and / or an animal-derived component.
  • the plant-derived component is one or more extracts selected from the group consisting of soybean, malt, barley, wheat, flower, and tea.
  • the animal-derived component is one or more selected from the group consisting of collagen, albumin, casein, placenta, and globulin.
  • Urease activity according to any one of ⁇ 1> to ⁇ 5> which is used for gastric mucosal protection, urinary calculus formation suppression, ammonia odor control, diaper rash prevention, livestock odor control, or bad breath or body odor control. Inhibitor.
  • the urease activity inhibitor according to any one of ⁇ 1> to ⁇ 5> which is used for prevention or treatment of a disease caused by a urease-producing fine substance.
  • a gastric mucosa protective agent comprising a cyclic dipeptide or a salt thereof as an active ingredient.
  • Cyclic dipeptide is cyclotryptophanylproline, cycloarginylphenylalanine, cycloisoleucine leucine, cycloglutamyl lysine, cyclomethionyl serine, cycloarginyl glutamic acid, cycloasparaginyl asparagine, cycloglutaminyl glutamine, and The gastric mucosa protective agent according to ⁇ 8> above, comprising one or more selected from the group consisting of cycloglutamylglutamic acid.
  • ⁇ 10> The gastric mucosa protective agent according to ⁇ 8> or ⁇ 9>, wherein the cyclic dipeptide or a salt thereof is contained in a plant-derived component and / or an animal-derived component.
  • a urinary calculus formation inhibitor comprising a cyclic dipeptide or a salt thereof as an active ingredient.
  • Cyclic dipeptide is cyclotryptophanylproline, cycloarginylphenylalanine, cycloisoleucine leucine, cycloglutamyl lysine, cyclomethionyl serine, cycloarginyl glutamic acid, cycloasparaginyl asparagine, cycloglutaminyl glutamine, and The urinary calculus formation inhibitor according to the above ⁇ 11>, comprising one or more selected from the group consisting of cycloglutamylglutamic acid.
  • ⁇ 13> The urinary calculus formation inhibitor according to ⁇ 11> or ⁇ 12>, wherein the cyclic dipeptide or a salt thereof is contained in a plant-derived component and / or an animal-derived component.
  • An ammonia odor inhibitor comprising a cyclic dipeptide or a salt thereof as an active ingredient.
  • the cyclic dipeptide is cyclotryptophanylproline, cycloarginylphenylalanine, cycloisoleucine leucine, cycloglutamyl lysine, cyclomethionyl serine, cycloarginyl glutamic acid, cycloasparaginyl asparagine, cycloglutaminyl glutamine, and The ammonia odor inhibitor as described in ⁇ 14> above, which contains one or more selected from the group consisting of cycloglutamylglutamic acid.
  • ⁇ 16> The ammonia odor inhibitor according to ⁇ 14> or ⁇ 15>, wherein the cyclic dipeptide or a salt thereof is contained in a plant-derived component and / or an animal-derived component.
  • a diaper rash preventing agent comprising a cyclic dipeptide or a salt thereof as an active ingredient.
  • a cyclic dipeptide is cyclotryptophanylproline, cycloarginylphenylalanine, cycloisoleucine leucine, cycloglutamyl lysine, cyclomethionyl serine, cycloarginyl glutamic acid, cycloasparaginyl asparagine, cycloglutaminyl glutamine, and
  • the diaper rash preventing agent according to the above ⁇ 17> comprising one or more selected from the group consisting of cycloglutamylglutamic acid.
  • ⁇ 19> The diaper rash preventing agent according to ⁇ 17> or ⁇ 18>, wherein the cyclic dipeptide or a salt thereof is contained in a plant-derived component and / or an animal-derived component.
  • a livestock deodorant comprising a cyclic dipeptide or a salt thereof as an active ingredient.
  • the cyclic dipeptide is cyclotryptophanylproline, cycloarginylphenylalanine, cycloisoleucine leucine, cycloglutamyl lysine, cyclomethionyl serine, cycloarginyl glutamic acid, cycloasparaginyl asparagine, cycloglutaminyl glutamine, and
  • ⁇ 22> The livestock deodorizer according to ⁇ 20> or ⁇ 21>, wherein the cyclic dipeptide or a salt thereof is contained in a plant-derived component and / or an animal-derived component.
  • a bad breath or body odor inhibitor comprising a cyclic dipeptide or a salt thereof as an active ingredient.
  • Cyclic dipeptide is cyclotryptophanylproline, cycloarginylphenylalanine, cycloisoleucine leucine, cycloglutamyl lysine, cyclomethionyl serine, cycloarginyl glutamic acid, cycloasparaginyl asparagine, cycloglutaminyl glutamine, and The bad breath or body odor suppressor according to ⁇ 23>, which contains one or more selected from the group consisting of cycloglutamylglutamic acid.
  • ⁇ 25> The bad breath or body odor suppressor according to ⁇ 23> or ⁇ 24>, wherein the cyclic dipeptide or a salt thereof is contained in a plant-derived component and / or an animal-derived component.
  • ⁇ 26> The urease activity inhibitor according to any one of ⁇ 1> to ⁇ 7>, the gastric mucosa protective agent according to any one of ⁇ 8> to ⁇ 10>, and the urine according to any one of ⁇ 11> to ⁇ 13>.
  • Michiishi stone formation inhibitor the ammonia odor inhibitor according to any one of ⁇ 14> to ⁇ 16>, the diaper rash prevention agent according to any one of ⁇ 17> to ⁇ 19>, and any one of ⁇ 20> to ⁇ 22>
  • a composition comprising the livestock deodorant according to any one of the above, or the bad breath or body odor suppressor according to any one of ⁇ 23> to ⁇ 25>.
  • the composition according to the above ⁇ 26> which is provided with at least one indication of a function exerted by inhibiting the activity of urease, gastric mucosal protection, urinary calculus formation suppression, and bad breath or body odor suppression.
  • ⁇ 28> A method for suppressing ammonia odor, comprising using a cyclic dipeptide or a salt thereof as an active ingredient.
  • ⁇ 29> A method for suppressing odor of livestock, comprising using a cyclic dipeptide or a salt thereof as an active ingredient.
  • ⁇ 30> A method for suppressing bad breath or body odor, characterized by using a cyclic dipeptide or a salt thereof as an active ingredient.
  • ⁇ 32> Use of a cyclic dipeptide or a salt thereof in the preparation of a composition for protecting the gastric mucosa.
  • ⁇ 33> Use of a cyclic dipeptide or a salt thereof in the preparation of a composition for suppressing the formation of urinary calculus.
  • ⁇ 34> Use of a cyclic dipeptide or a salt thereof for suppressing ammonia odor.
  • ⁇ 35> Use of a cyclic dipeptide or a salt thereof in the preparation of a composition for preventing diaper rash.
  • ⁇ 36> Use of a cyclic dipeptide or a salt thereof for suppressing the odor of livestock.
  • ⁇ 37> Use of a cyclic dipeptide or a salt thereof for suppressing bad breath or body odor.
  • Urease Activity Inhibitory Effect Urease activity inhibition was evaluated according to the following protocol.
  • the cyclic dipeptide was subjected to the following experiment using a sample chemically synthesized by Kobe Natural Products Chemicals.
  • urease solution 15 mg of urease powder (151 U / mg, manufactured by Toyobo Co., Ltd.) was dissolved in 100 mL of pure water and frozen and stored. Before use, the stock diluted 10 times with pure water was used for the test.
  • a substrate solution was prepared by dissolving 0.3 g of urea (manufactured by Nacalai Tesque) in 50 mL of pure water.
  • Coloring reagent A solution and B solution were prepared as follows.
  • Liquid A 5 g of phenol (Nacalai Tesque) and 25 mg of sodium nitroprusside (Nacalai Tesque) were dissolved in 500 mL of water to prepare Liquid A.
  • Liquid B 19.7 mL of 1% aqueous sodium hydroxide solution (prepared by diluting 4 mol / L sodium hydroxide with water, manufactured by Nacalai Tesque) 19.7 mL and sodium hypochlorite (manufactured by Nacalai Tesque) 0.3 mL And it was set as B liquid.
  • compositions containing the cyclic dipeptide of the present invention or a salt thereof will be exemplified. These compositions can be prepared according to known methods.
  • the urease activity inhibitor of the present invention is characterized in that the cyclic dipeptide contained therein is difficult to be decomposed in the stomach or duodenum, and inhibits the activity of urease in vivo, for example, gastric mucosa protective action, urinary calculus Possibility of effecting formation prevention, prevention or treatment of diseases caused by urease-producing microorganisms, suppression of ammonia smell from feces and urine, prevention of diaper rash, deodorization for livestock, bad breath or body odor It can be used in anticipation of providing an inhibitory action.

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Abstract

環状ジペプチド又はその塩を有効成分とする、ウレアーゼ活性阻害剤。本発明のウレアーゼ活性阻害剤は、含有される環状ジペプチドが胃内や十二指腸内で分解されづらいという特徴を有し、生体内のウレアーゼの活性を阻害して、例えば胃粘膜保護作用、尿路結石形成抑制作用、あるいは、ウレアーゼ産生性の微生物に起因する疾患の予防又は治療などの作用をもたらす可能性や、糞尿からのアンモニア臭抑制作用やおむつかぶれ防止作用、家畜用の防臭作用、口臭若しくは体臭抑制作用をもたらすことを期待して用いることができる。

Description

ウレアーゼ活性阻害剤
　本発明は、ウレアーゼ活性阻害剤に関する。より詳しくは、環状ジペプチドを有効成分とするウレアーゼ活性阻害剤、胃粘膜保護剤、尿路結石形成抑制剤、アンモニア臭抑制剤、おむつかぶれ防止剤、家畜の防臭剤、口臭若しくは体臭抑制剤、及び、これらの剤を含有する組成物、ならびに、該環状ジペプチドを用いることにより発揮される機能に関する。
　口腔内常在菌として知られる緑膿菌（Pseudomonas aeruginosa）やスピロヘータ（Spirochaeta）、胃粘膜で生存するヘリコバクター・ピロリを始めとする各種菌が産生するウレアーゼは、尿素を加水分解して、二酸化炭素とアンモニアを生成する。とりわけヘリコバクター・ピロリに関しては、当該菌が産生するウレアーゼが胃粘膜においてアンモニアを生成し、それが胃粘膜に障害を与えるほか、胃酸を中和することで当該菌の生存に有利な環境を作りだし、胃潰瘍や十二指腸潰瘍、慢性蕁麻疹の発症に関連するとの報告が存在する。
　一方で、胃潰瘍、十二指腸潰瘍等のヘリコバクター・ピロリに起因する疾患の治療においては、抗生物質を用いた除菌やプロトンポンプ阻害剤を用いた治療が一般的に行われている。しかし、抗生物質については耐性菌の出現で除菌率の低下が認められ、プロトンポンプ阻害剤については胃壁が弱っている場合には胃潰瘍の誘発や、逆流性食道炎等をもたらす場合があるなど、副作用の存在が課題となっている。
　また、ヒトや家畜の排泄物中に含まれる尿素とウレアーゼが反応し、アンモニアを発生させて悪臭を放つことや、発生したアンモニアそのものによる刺激やアンモニアによって糞便中のｐＨが高まってリパーゼ等の酵素活性が高まることで皮膚の炎症（例えば、おむつかぶれ）や下痢等が誘発されることが知られており、畜産分野や環境分野、保健衛生面でも問題となっている。また、アンモニアに起因した口臭や体臭抑制も近年では関心が高まっている。
　さらには、尿路感染症と関連する尿路結石症は、ウレアーゼ産生菌であるプロテウス・ミラビリスの感染により尿路結石が形成されることが知られている。
　そこで、従来、ウレアーゼ活性阻害剤によってウレアーゼの活性を抑制し、アンモニアの発生を抑制して、胃潰瘍や十二指腸潰瘍、尿路結石症の発症や進行を抑制したり、糞尿によるアンモニア臭の抑制、おむつかぶれの防止、家畜の防臭、口臭や体臭の抑制などを行うことが検討されている。
　例えば、おむつ等に適用される技術として、特許文献１には、強力な抗ウレアーゼ作用を有するヒドロキサム酸化合物と、陽イオン界面活性剤を併用することで、優れたアンモニア抑制効果と柔軟効果を兼ね備えたおむつ類が得られると記載されている。ここで、ヒドロキサム酸化合物は動物薬として市販されているものが用いられている。
　特許文献２には、コーヒー又はチョーセンアザミの抽出物に含まれるクロロゲン酸誘導体がウレアーゼ阻害作用を有し、抗発汗剤や抗おむつかぶれ組成物に用いられると報告されている。特許文献３には、ルスカス、グアバ、マイカイ、ルブス、ヨモギ、タマリンド、ユキノシタ、ビワ、又は柿の抽出物がウレアーゼ活性阻害効果を有し、糞尿からの悪臭発生の予防やおむつかぶれの予防に有用であると記載されている。また、これら作用物質の本体はポリフェノール性化合物であろうと推察されている。
　特許文献４には、フラボン類、フラボノール類、ジヒドロフラボノール類、及びカテキン類が強いウレアーゼ活性阻害効果を有し、これらは、オリーブ（Olea europaea）、パセリ（Petroselinum sativum）、コガネバナ（Scutellaria baicalensis）、モクセイソウ（Reseda luteola）、スイカズラ（Lonicera japonica）、黄杞（Engelhardtia chrysolepis）、藤茶（Ampelopsis grossedentata）、茶（Thea sinensis）、ウラジロガシ（Quercus salicina）等から抽出することができると開示されている。そして、これらの化合物を、おむつ、おしり拭き、衛生用シート、ウェットティッシュに含有させる例が開示されている。
　また、前記用途以外に、特許文献５には、蒟蒻芋の製粉時に発生した蒟蒻飛粉のメタノール抽出物である脂肪酸がウレアーゼ活性阻害効果を有し、脂肪酸の炭素鎖長さが長くなるほどウレアーゼ活性阻害効果も強くなると記載されている。この蒟蒻飛粉から生成したウレアーゼ活性阻害物質は、肥料、土壌改良剤として用いたり、尿路感染症治療に使用可能なカテーテルの構成要素として用いられることが示されている。
　特許文献６には、トマト、レモン、リンゴの果汁又はその抽出物に含まれるペクチン及びペクチン酸がウレアーゼ活性阻害効果を有し、胃潰瘍や十二指腸潰瘍、胃がん、胃炎等の治療や予防に用いられると開示されている。
　また、特許文献７には、ケイヒの葉を４０℃～９０℃において、水－メタノール混合溶液により抽出した抽出物がウレアーゼ活性阻害効果を有し、動物糞尿臭消臭用飼料として用いられることが報告されている。
　また、その他のウレアーゼ活性阻害効果を有する物質としては、ソバ殻、ササゲ殻、ブロッコリー基部等の植物性の未利用資源が報告されている（非特許文献１参照）。
特開昭５８－１０４２７６号公報 特開平６－１８３９８９号公報 特開平８－１９５９５号公報 特許第４４５０３５５号公報 特開２０１１－６３５７１号公報 特開２０１２－６８８９号公報 特開２００１－２５８４８０号公報
日本農芸化学会２００９年大会講演要旨集：２２７－２００９
　アミノ酸が二つ結合した「ジペプチド」が機能性物質として注目されている。ジペプチドは単体アミノ酸にない物理的性質や新たな機能を付加することが可能であり、アミノ酸以上の応用範囲を有するものとして期待されている。なかでも、環状のジペプチドであるジケトピペラジンは、様々な生理活性を有することが知られており、各種検討が行われている。
　しかしながら、環状ジペプチドがウレアーゼ活性阻害剤として利用できるか否かについては未だ知られていない。
　本発明の課題は、環状ジペプチドを有効成分とするウレアーゼ活性阻害剤、胃粘膜保護剤、尿路結石形成抑制剤、アンモニア臭抑制剤、おむつかぶれ防止剤、家畜の防臭剤、口臭若しくは体臭抑制剤、及び、これらの剤を含有する組成物、ならびに、該環状ジペプチドを用いることにより発揮される機能を提供することにある。
　本発明は、下記〔１〕～〔１１〕に関する。
〔１〕　環状ジペプチド又はその塩を有効成分とする、ウレアーゼ活性阻害剤。
〔２〕　環状ジペプチド又はその塩を有効成分とする、胃粘膜保護剤。
〔３〕　環状ジペプチド又はその塩を有効成分とする、尿路結石形成抑制剤。
〔４〕　環状ジペプチド又はその塩を有効成分とする、アンモニア臭抑制剤。
〔５〕　環状ジペプチド又はその塩を有効成分とする、おむつかぶれ防止剤。
〔６〕　環状ジペプチド又はその塩を有効成分とする、家畜の防臭剤。
〔７〕　環状ジペプチド又はその塩を有効成分とする、口臭若しくは体臭抑制剤。
〔８〕　前記〔１〕記載のウレアーゼ活性阻害剤、前記〔２〕記載の胃粘膜保護剤、前記〔３〕記載の尿路結石形成抑制剤、前記〔４〕記載のアンモニア臭抑制剤、前記〔５〕記載のおむつかぶれ防止剤、前記〔６〕記載の家畜の防臭剤、又は前記〔７〕記載の口臭若しくは体臭抑制剤を含有してなる、組成物。
〔９〕　環状ジペプチド又はその塩を有効成分として用いることを特徴とする、アンモニア臭を抑制する方法。
〔１０〕　環状ジペプチド又はその塩を有効成分として用いることを特徴とする、家畜の臭気を抑制する方法。
〔１１〕　環状ジペプチド又はその塩を有効成分として用いることを特徴とする、口臭若しくは体臭を抑制する方法。
　本発明のウレアーゼ活性阻害剤は、有効成分である環状ジペプチドが消化管に分泌される各種ペプチド分解酵素の作用に対して耐性を有することから、胃や十二指腸管腔内で分解されることなく、十二指腸、胃粘膜、尿中などにおいて優れたウレアーゼ活性阻害効果を発揮できる。その結果、胃粘膜保護作用、尿路結石形成抑制作用、アンモニア臭抑制作用、おむつかぶれ防止作用、家畜用の防臭作用、口臭若しくは体臭抑制作用などがもたらされ得る。また、ヒトのみならず、犬や猫などのペット、家畜動物にも尿路結石形成抑制や防臭などの用途で適用可能である。
　本発明のウレアーゼ活性阻害剤は、環状ジペプチド又はその塩を有効成分とする。以降、ウレアーゼ活性を阻害するために用いる環状ジペプチド又はその塩のことを、まとめて、本発明の環状ジペプチドと記載することもある。本発明者らは、天然アミノ酸の組み合わせからなる環状ジペプチドを網羅的に解析した結果、環状ジペプチドがウレアーゼ活性阻害作用を有することを初めて見出した。このような効果が奏される理由としては、本発明の環状ジペプチドが、ウレアーゼの活性部位に接近して、ウレアーゼの活性を阻害することに基づくものと推察される。また、環状ジペプチドがペプチダーゼ等の分解を受けにくいという特徴を有するために、消化管内におけるウレアーゼの活性も十分に阻害できるという効果も奏されると考えられる。但し、これらの推測は、本発明を限定するものではない。なお、本発明において、「ウレアーゼ活性を阻害する」とは、ウレアーゼが尿素を加水分解して二酸化炭素とアンモニアを生成する反応を阻害することを意味する。
　本発明の環状ジペプチドとしては、例えば、シクロトリプトファニルプロリン〔Cyclo(Trp-Pro)〕、シクロアルギニルフェニルアラニン〔Cyclo(Arg-Phe)〕、シクロイソロイシルロイシン〔Cyclo(Ile-Leu)〕、シクログルタミルリシン〔Cyclo(Glu-Lys)〕、シクロメチオニルセリン〔Cyclo(Met-Ser)〕、シクロアルギニルグルタミン酸〔Cyclo(Arg-Glu)〕、シクロアスパラギニルアスパラギン〔Cyclo(Asn-Asn)〕、シクログルタミニルグルタミン〔Cyclo(Gln-Gln)〕、シクログルタミルグルタミン酸〔Cyclo(Glu-Glu)〕などが挙げられる。これらは１種単独で又は２種以上組み合わせて用いてもよい。なお、本明細書において、環状ジペプチドにおけるアミノ酸の構成が同じであれば、それらの記載順序はいずれが先でも構わなく、例えば、Cyclo(Trp-Pro)とCyclo(Pro-Trp)は同じ環状ジペプチドのことである。
　本明細書において、環状ジペプチドの塩とは、前記環状ジペプチドの薬理学的に許容される任意の塩(無機塩及び有機塩を含む)をいい、例えば、前記環状ジペプチドのナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、アンモニウム塩、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、燐酸塩、有機酸塩(酢酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩、シュウ酸塩、乳酸塩、コハク酸塩、フマル酸塩、プロピオン酸塩、蟻酸塩、安息香酸塩、ピクリン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トリフルオロ酢酸塩等)等が挙げられる。
　本発明の環状ジペプチドは、当該分野で公知の方法に従って調製することができる。例えば、化学合成方法や酵素法、微生物発酵法により製造されてもよく、直鎖ペプチドを脱水・環化反応させることにより合成されてもよい。例えば、直鎖状のジペプチド、トリペプチド、又はオリゴペプチドを含む植物由来成分及び／又は動物由来成分を熱処理して得られる熱処理物を好適に用いることができる。
　植物由来成分としては、直鎖状のジペプチド、トリペプチド、又はオリゴペプチドを含むものであれば特に限定はない。具体的には、例えば、大豆、麦芽、大麦、小麦、花き、及び茶からなる群より選ばれる１種又は２種以上の植物の抽出物が挙げられる。なお、本明細書では、大麦麦芽のことを単に麦芽と称することもある。これらは、食品素材由来であることから生物安全性も高いと考えられる。なお、用いる植物の原産地や品種などの制限はなく、抽出に供する部分も特に限定されない。抽出方法としては、公知の方法を用いることができ、抽出物に酵素処理や熱処理等公知の方法によって、直鎖状のジペプチド、トリペプチド、又はオリゴペプチドを含むようにすればよい。また、市販品を用いることができる。
　また、動物由来成分としては、直鎖状のジペプチド、トリペプチド、又はオリゴペプチドを含むものであれば特に限定はない。具体的には、例えば、コラーゲン、アルブミン、カゼイン、プラセンタ、及びグロブリンからなる群より選ばれる１種又は２種以上が挙げられ、なかでも、コラーゲンが好ましい。これらの起源動物も特に限定されない。これらの動物成分は公知技術に従って調製してもよく、市販品を用いてもよい。
　前記、直鎖状のジペプチド、トリペプチド、又はオリゴペプチドを含む植物由来成分及び／又は動物由来成分の熱処理の方法としては、これらの成分を溶液中又は固相中で加熱する方法が挙げられる。
　熱処理の際に用いられる溶液の媒体としては、水、有機溶媒、及びそれらの混合物が挙げられる。有機溶媒としては、エタノール、ヘキサンなどが挙げられる。水と混合する場合の混合割合は特に限定されない。
　熱処理の際の溶液のｐＨや加熱に供される原料濃度は特に限定されず、加熱が行なえる範囲であれば媒体の種類に合わせて適宜設定することができる。
　加熱温度としては、加熱に供される原料や媒体の種類によって一概には設定されないが、溶液中での加熱、固相中での加熱のいずれにおいても、１００～１７０℃が例示され、なかでも１１０～１５０℃が好ましい。加熱時間は、加熱温度により適宜設定することができ、例えば、０．２５～１０時間が例示される。
　例えば、植物由来成分として大豆の抽出物を用いる場合には、大豆ペプチドを任意の濃度の水溶液に調製後、１００～１７０℃で０．２５～１０時間程度加熱することにより、環状ジペプチドを含有する素材が得られる。また、かかる素材が液状の場合、液体中のＢｒｉｘ当たりの環状ジペチド又はその塩の含有量としては、Cyclo(Trp-Pro)が０．２～１．０ｐｐｍ／Ｂｒｉｘ、Cyclo(Arg-Phe)が１０～５０ｐｐｍ／Ｂｒｉｘ、Cyclo(Ile-Leu)が２．０～１０ｐｐｍ／Ｂｒｉｘ、Cyclo(Gln-Gln)が１．０～５．０ｐｐｍ／Ｂｒｉｘ、Cyclo(Glu-Glu)が２０～１００ｐｐｍ／Ｂｒｉｘである。本明細書において「Ｂｒｉｘ当たりの量」は、２０℃のショ糖溶液（ショ糖のみを溶質として含む水溶液）の質量百分率に相当する値で定められる量を意味する。尚、特に断りがない限り、本明細書において用いる「ｐｐｍ」は、重量／容量（ｗ／ｖ）のｐｐｍを意味し、１．０ｐｐｍ／Ｂｒｉｘは溶媒の比重が１の場合、０．１ｍｇ／ｍＬと換算され、０．０１重量％と換算されるものである。なお、環状ジペチド又はその塩の含有量（ｗ／ｗ％）は、例えば、ＨＰＬＣ方法により測定することができ、Ｂｒｉｘ当たりの環状ジペチド又はその塩の含有量は、例えば、ＨＰＬＣまたは糖度計を用いて測定することができる。
　また、植物由来成分として茶葉の抽出物を用いる場合には、茶（茶葉や茶殻を含む）抽出物に酵素処理や熱処理を施し、タンパク質を低分子化することによって得られる茶由来の低分子ペプチドを任意の濃度の水溶液に調製後、１００～１７０℃で０．２５～１０時間程度加熱することにより、環状ジペプチドを含有する素材が得られる。また、かかる素材が液状の場合、液体中のＢｒｉｘ当たりの環状ジペチド又はその塩の含有量としては、Cyclo(Trp-Pro)が０．２～１．０ｐｐｍ／Ｂｒｉｘ、Cyclo(Arg-Phe)が２．０～１０ｐｐｍ／Ｂｒｉｘ、Cyclo(Ile-Leu)が２．０～１０ｐｐｍ／Ｂｒｉｘ、Cyclo(Gln-Gln)が１．０～５．０ｐｐｍ／Ｂｒｉｘ、Cyclo(Glu-Glu)が１０～５０ｐｐｍ／Ｂｒｉｘである。
　植物由来成分として麦芽の抽出物を用いる場合には、麦芽又はその粉砕物から得られる抽出物に酵素処理や熱処理を施し、タンパク質を低分子化することによって得られる麦芽由来の低分子ペプチドを任意の濃度の水溶液に調製後、１００～１７０℃で０．２５～１０時間程度加熱することにより、環状ジペプチドを含有する素材が得られる。また、かかる素材が液状の場合、液体中のＢｒｉｘ当たりの環状ジペチド又はその塩の含有量としては、Cyclo(Trp-Pro)が０．２～１．０ｐｐｍ／Ｂｒｉｘ、Cyclo(Arg-Phe)が２．０～１０ｐｐｍ／Ｂｒｉｘ、Cyclo(Ile-Leu)が２．０～１０ｐｐｍ／Ｂｒｉｘ、Cyclo(Glu-Lys)が５～５０ｐｐｍ／Ｂｒｉｘ、 Cyclo(Gln-Gln)が１．０～１０ｐｐｍ／Ｂｒｉｘ、Cyclo(Glu-Glu)が５～５０ｐｐｍ／Ｂｒｉｘである。
　動物由来成分としてコラーゲンを用いる場合、市販のコラーゲンペプチドを任意の濃度の水溶液に調製後、１００～１７０℃で０．２５～１０時間程度加熱することにより、環状ジペプチドを含有する素材が得られる。また、かかる素材が液状の場合、液体中のＢｒｉｘ当たりの環状ジペチド又はその塩の含有量としては、Cyclo(Arg-Glu)が１０～５０ｐｐｍ／Ｂｒｉｘ、Cyclo(Glu-Glu)が１．０～５．０ｐｐｍ／Ｂｒｉｘである。
　かくして、本発明の環状ジペプチドを含有するウレアーゼ活性阻害剤が得られる。本発明のウレアーゼ活性阻害剤における本発明の環状ジペプチドの総含有量は特に限定はなく、通常０．１～１００ｗ／ｗ％程度である。
　なお、得られる本発明のウレアーゼ活性阻害剤に対しては、ろ過、遠心分離、濃縮、限外ろ過、凍結乾燥、粉末化、及び分画からなる群より選ばれる１種又は２種以上の処理を、公知の方法に従って行ってもよく、そのまま製剤化したり、医薬品、医薬部外品、化粧品、衛生用品、日用品、衣類、掃除用品、もしくは飼料等の原材料に用いることが可能な形態に調製してもよい。よって、本発明のウレアーゼ活性阻害剤の一態様として前記処理物が含まれる。
　また、本発明の環状ジペプチドはウレアーゼの活性を阻害してアンモニアの生成を抑制することから、本発明のウレアーゼ活性阻害剤はアンモニアの発生抑制を期待する用途に好適に用いられる。アンモニアの発生抑制を期待する用途としては、アンモニアの発生を抑制することで効果が奏されるものであれば特に限定はない。具体的には、例えば、胃粘膜保護作用、尿路結石形成抑制作用、アンモニア臭抑制作用、おむつかぶれ防止作用、家畜用の防臭作用、口臭若しくは体臭抑制作用を期待して好適に用いられる。よって、本発明のウレアーゼ活性阻害剤の別態様として、本発明の環状ジペプチド又はその塩を有効成分とする、胃粘膜保護剤、尿路結石形成抑制剤、アンモニア臭抑制剤、おむつかぶれ防止剤、家畜用の防臭剤、又は、口臭若しくは体臭抑制剤を提供する。なお、これらの剤に含まれる環状ジペプチド又はその塩、それらの使用量、及び剤の形状ないし形態については、本発明のウレアーゼ活性阻害剤の項を参照することができる。
　またさらに、本発明のウレアーゼ活性阻害剤は、ウレアーゼ産生性の微生物に起因する疾患の予防又は治療に好適に用いられる。ウレアーゼ産生性の微生物としては、ヘリコバクター・ピロリ、シュードモナス　エルギノーサ、スピロヘータ、プロテウス・ミラビリス等が知られているが、例えば、ヘリコバクター・ピロリは胃粘膜で生存してウレアーゼを産生し、そして、ウレアーゼによって産生されたアンモニアによって胃粘膜に障害を与えるほか、胃潰瘍や十二指腸潰瘍を誘発する。よって、本発明の環状ジペプチド又はその塩によってウレアーゼの活性を阻害することで、ウレアーゼ産生性の微生物に起因する疾患の予防又は治療をすることができると考えられる。本明細書において、ウレアーゼ産生性の微生物に起因する疾患としては、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、慢性胃炎、胃がん、尿路結石等が挙げられる。
　ウレアーゼ産生性の微生物に起因する疾患の予防又は治療に用いられる本発明の環状ジペプチド又はその塩の使用量は、本発明の所望の効果の発現が得られ得るような量であれば、その投与形態、投与方法、使用目的及び当該剤の投与対象である患者の年齢、体重、症状によって適宜設定され一定ではない。例えば、経口摂取する場合には、通常、成人１人体重約５０ｋｇあたり好ましくは約１００μｇ～１ｇ／日が例示される。投与は、所望の投与量範囲内において、１日内において単回で、又は数回に分けて行ってもよい。投与期間も任意である。
　本発明はまた、本発明のウレアーゼ活性阻害剤、胃粘膜保護剤、尿路結石形成抑制剤、アンモニア臭抑制剤、おむつかぶれ防止剤、家畜の防臭剤、又は口臭若しくは体臭抑制剤を含有する組成物を提供する。これらの組成物は、本発明の環状ジペプチド又はその塩を含有することから、ウレアーゼ活性阻害作用を有し、また、当該作用に基づいてアンモニア発生を抑制することで、胃粘膜保護作用、尿路結石形成抑制作用、アンモニア臭抑制作用、おむつかぶれ防止作用、家畜用の防臭作用、口臭若しくは体臭抑制作用、あるいは、ウレアーゼ産生性の微生物に起因する疾患の予防又は治療などの効果をもたらす組成物として好適に使用され得、例えば、医薬品、医薬部外品、化粧品、衛生用品、日用品、衣類、掃除用品、又は飲食品もしくは飼料の形態として用いられる。
　以下に、各組成物について説明する。
（ウレアーゼ活性阻害作用をもたらす組成物）
　ウレアーゼ活性阻害作用をもたらす組成物としては、本発明の環状ジペプチド又はその塩により、ウレアーゼの活性を阻害することができる組成物を例示することができる。よって、当該組成物は、本発明のウレアーゼ活性阻害剤の一態様である。
　前記組成物は、公知の医薬品、医薬部外品、化粧品、衛生用品、日用品、掃除用品、又は飲食品もしくは飼料を調製する際に、その原材料に本発明の環状ジペプチドを用いれば、公知の製造方法に従って調製することができる。具体的には、例えば、本発明の環状ジペプチド又はその塩に、所望により溶剤、分散剤、乳化剤、緩衝剤、安定剤、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤等を加えて、公知の方法に従って、錠剤、顆粒剤、散剤、粉末剤、カプセル剤等の固形剤や、通常液剤、懸濁剤、乳剤等の液剤等に製剤化することができる。また、例えば、炭酸飲料、天然果汁、果汁飲料、清涼飲料水（果汁入りも含む）、果肉飲料、果粒入り果実食品、野菜系飲料、豆乳・豆乳飲料、コーヒー飲料、お茶飲料、ゼリー飲料、粉末飲料、濃縮飲料、スポーツ飲料、栄養飲料、アルコール飲料等の嗜好飲料類、栄養食品、サプリメント等の原材料に本発明の環状ジペプチド又はその塩を混合して、公知の方法に従って調製することもできる。またさらに、例えば、本発明の環状ジペプチド又はその塩に、所望により溶剤、分散剤、乳化剤、緩衝剤、安定剤等を公知技術に従って混合し、エアゾール剤、噴霧剤、スプレー剤、ムース剤、コーティング剤などの液状製品に調製することもできる。これらの組成物における、本発明の環状ジペプチド又はその塩の含有量は、その形態や目的に応じて適宜設定することができる。
　また、前記組成物は体内に摂取することにより、体内に存在するウレアーゼの活性を阻害する作用を発揮する。なかでも、ウレアーゼの活性を阻害することでヘリコバクター・ピロリに起因する疾患の症状改善、予防に極めて有用である。すなわち、本発明の組成物は、上記疾患の予防又は改善を目的とすることを付した特定保健用食品、栄養機能食品、特別用途食品、機能性表示食品、健康補助食品（サプリメント）として、例えば、ウレアーゼの活性を阻害することにより発揮される機能の表示として、「胃粘膜を保護する」、「胃潰瘍若しくは十二指腸潰瘍を予防する」、「胃潰瘍若しくは十二指腸潰瘍を緩和する」、「慢性胃炎を緩和する」、「尿路結石の形成を予防する」、「アンモニア臭を抑える」、「口臭の発生を抑える」、「体臭の発生を抑える」、「おむつかぶれを防止する」旨の表示、もしくはこれらと同じ意味と解釈できる表示を付して提供することが可能になり、胃炎等に起因する食欲不振や胃もたれ等の症状を患う方、尿路結石を患う方、アンモニアに起因する口臭や体臭等に悩む方、おむつかぶれに悩む方等にとって極めて有用な組成物となる。かかる組成物における本発明の環状ジペプチド又はその塩の含有量としては、環状ジペプチドの種類、その調製条件や後処理条件等によって一概に設定することはできないが、その効果を発揮する観点から、好ましくは０．０１ｗ／ｗ％以上、より好ましくは０．１ｗ／ｗ％以上、更に好ましくは１．０ｗ／ｗ％以上である。また、上限は特に設定されないが、例えば、５０ｗ／ｗ％程度である。
（胃粘膜保護作用をもたらす組成物、及び、尿路結石形成抑制作用をもたらす組成物）
　胃粘膜保護作用をもたらす組成物としては、本発明の環状ジペプチド又はその塩を体内に投与することにより、胃粘膜におけるアンモニア発生を抑制することで、アンモニアによる胃酸の中和を抑制して胃粘膜を保護する組成物を例示することができる。また、尿路結石形成抑制作用をもたらす組成物としては、例えば、ウレアーゼを産生するプロテウス・ミラビリスが尿路等に感染すると、ウレアーゼの反応産物であるアンモニアにより尿がアルカリ化されて尿路にリン酸塩結石が形成されやすくなるが、本発明の環状ジペプチド又はその塩を体内に投与することにより、尿路におけるアンモニア発生を抑制することで尿のアルカリ化を抑制できて、尿路結石の形成を抑制することができる。これらの組成物における本発明の環状ジペプチド又はその塩は、経口投与時に胃内や十二指腸内で分解されづらく、多くは未変化体のまま前記作用を奏することになる。
　前記組成物は、公知の医薬品、医薬部外品、飲食品、又は飼料を調製する際に、その原材料に本発明の環状ジペプチドを混合して、公知の製造方法に従って調製してもよく、また、既製の公知の飲食品又は飼料に、本発明の環状ジペプチドを添加して、溶解及び／又は懸濁することで調製してもよい。具体的には、例えば、本発明の環状ジペプチド又はその塩に、所望により溶剤、分散剤、乳化剤、緩衝剤、安定剤、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤等を加えて、公知の方法に従って、錠剤、顆粒剤、散剤、粉末剤、カプセル剤等の固形剤や、通常液剤、懸濁剤、乳剤等の液剤等に製剤化することができる。
　また、例えば、炭酸飲料、天然果汁、果汁飲料、清涼飲料水（果汁入りも含む）、果肉飲料、果粒入り果実食品、野菜系飲料、豆乳・豆乳飲料、コーヒー飲料、お茶飲料、ゼリー飲料、粉末飲料、濃縮飲料、スポーツ飲料、栄養飲料、アルコール飲料等の嗜好飲料類、栄養食品、サプリメント等の原材料に本発明の環状ジペプチド又はその塩を混合して、公知の方法に従って調製することもできる。かかる組成物は、本発明の環状ジペプチド又はその塩を含有することにより、胃粘膜保護作用又は尿路結石形成抑制作用をもたらすことから、胃粘膜の保護作用や尿路結石の形成抑制作用を要する疾患の症状改善、予防に極めて有用である。すなわち、本発明の組成物は、前記疾患の予防又は改善を目的とすることを付した特定保健用食品、栄養機能食品、特別用途食品、機能性表示食品、健康補助食品（サプリメント）として、例えば、胃粘膜を保護することにより発揮される機能や尿路結石の形成を抑制することにより発揮される機能の表示として、「胃粘膜を保護する」、「胃潰瘍若しくは十二指腸潰瘍を予防する」、「胃潰瘍若しくは十二指腸潰瘍を緩和する」、「慢性胃炎を緩和する」、「尿路結石の形成を予防する」旨の表示を付して提供することが可能になり、胃炎等に起因する食欲不振や胃もたれ等の症状を患う方、尿路結石を患う方等にとって極めて有用な組成物となる。なお、本明細書において、胃粘膜の保護作用や尿路結石の形成抑制作用を要する疾患としては、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、慢性胃炎、肥満、高血圧症、高尿酸血症等が挙げられる。
　前記組成物における本発明の環状ジペプチド又はその塩の含有量としては、環状ジペプチドの種類、その調製条件や後処理条件等によって一概に設定することはできないが、その効果を発揮する観点から、好ましくは０．０１ｗ／ｗ％以上、より好ましくは０．１ｗ／ｗ％以上、更に好ましくは１．０ｗ／ｗ％以上である。また、上限は特に設定されないが、例えば、５０ｗ／ｗ％程度である。
（アンモニア臭抑制作用をもたらす組成物）
　アンモニア臭抑制作用をもたらす組成物は、アンモニア臭の解消が望まれる箇所や、ヒト、ペット、家畜等の糞尿が存在する場所に直接又はその周辺も含めた一帯に、散布、噴霧、又は塗布することで、本発明の環状ジペプチド又はその塩により尿素の分解が抑制されてアンモニア発生を抑制し、ひいては不快なアンモニア臭を軽減又は除去することができるという効果を奏する。かかる組成物の形態としては、例えば、本発明の環状ジペプチド又はその塩に、所望により溶剤、分散剤、乳化剤、緩衝剤、安定剤等を公知技術に従って混合し、エアゾール剤、噴霧剤、スプレー剤、ムース剤、コーティング剤などの液状製品に調製することもできる。
　前記組成物における本発明の環状ジペプチド又はその塩の含有量としては、環状ジペプチドの種類、その調製条件や後処理条件等によって一概に設定することはできないが、その効果を発揮する観点から、好ましくは０．０１ｗ／ｖ％以上、より好ましくは０．１ｗ／ｖ％以上、更に好ましくは１．０ｗ／ｖ％以上である。また、上限は特に設定されないが、例えば、５０ｗ／ｖ％程度である。
（おむつかぶれ防止作用をもたらす組成物）
　おむつかぶれ防止作用をもたらす組成物は、例えば、おむつ（布、紙、不織布等）に直接噴霧、塗布、又は浸漬して乾燥することにより本発明の環状ジペプチド又はその塩を付着させて、おむつに付帯した糞尿中の尿素からアンモニアが生成することを抑制し、アンモニアによる皮膚刺激を抑制して、おむつかぶれを防止することができる。かかる組成物の形態としては、例えば、本発明の環状ジペプチド又はその塩に、所望により溶剤、分散剤、乳化剤、緩衝剤、安定剤等を公知技術に従って混合し、エアゾール剤、噴霧剤、スプレー剤、ムース剤などの液状製品に調製することもできる。また、おむつ以外に、ウェットティッシュ、おしり拭き、衛生用シート、洗浄剤等に予め含有させることもできる。
　前記組成物における本発明の環状ジペプチド又はその塩の含有量としては、環状ジペプチドの種類、その調製条件や後処理条件等によって一概に設定することはできないが、その効果を発揮する観点から、好ましくは０．０１ｗ／ｖ％以上、より好ましくは０．１ｗ／ｖ％以上、更に好ましくは１．０ｗ／ｖ％以上である。また、上限は特に設定されないが、例えば、５０ｗ／ｖ％程度である。
（家畜用の防臭作用をもたらす組成物）
　家畜用の防臭作用をもたらす組成物は、例えば、畜舎やその敷藁に散布、噴霧、又は塗布することで、あるいは、飼料に混合することで、アンモニアの発生を抑制して防臭効果が得られる。かかる組成物の形態としては、例えば、本発明の環状ジペプチド又はその塩に、所望により溶剤、分散剤、乳化剤、緩衝剤、安定剤等を公知技術に従って混合し、エアゾール剤、噴霧剤、スプレー剤、ムース剤、コーティング剤などの液状製品に調製することができる。また、飼料には、本発明の環状ジペプチド又はその塩をそのまま混合してもよいし、本発明の環状ジペプチド又はその塩に、所望により溶剤、分散剤、乳化剤、緩衝剤、安定剤、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤等を加えて、公知の方法に従って、錠剤、顆粒剤、散剤、粉末剤、カプセル剤等の固形剤に製剤化して混合することができる。
　前記組成物における本発明の環状ジペプチド又はその塩の含有量としては、環状ジペプチドの種類、その調製条件や後処理条件等によって一概に設定することはできないが、その効果を発揮する観点から、好ましくは０．０１ｗ／ｖ％以上、より好ましくは０．１ｗ／ｖ％以上、更に好ましくは１．０ｗ／ｖ％以上である。また、上限は特に設定されないが、例えば、５０ｗ／ｖ％程度である。
（口臭若しくは体臭抑制作用をもたらす組成物）
　口臭若しくは体臭抑制作用をもたらす組成物は、例えば、口腔内やアンモニア臭の解消が望まれる体の箇所に直接噴霧又は塗布することで、アンモニアの発生を抑制することができて防臭効果が得られる。かかる組成物の形態としては、例えば、本発明の環状ジペプチド又はその塩に、所望により溶剤、分散剤、乳化剤、緩衝剤、安定剤等を公知技術に従って混合し、エアゾール剤、噴霧剤、スプレー剤、ムース剤、コーティング剤などの液状製品に調製することもできる。
　前記組成物における本発明の環状ジペプチド又はその塩の含有量としては、環状ジペプチドの種類、その調製条件や後処理条件等によって一概に設定することはできないが、その効果を発揮する観点から、好ましくは０．０１ｗ／ｖ％以上、より好ましくは０．１ｗ／ｖ％以上、更に好ましくは１．０ｗ／ｖ％以上である。また、上限は特に設定されないが、例えば、５０ｗ／ｖ％程度である。
　本発明はまた、本発明の環状ジペプチド又はその塩を用いることを特徴する、各種方法を提供する。即ち、本発明の方法としては、前記特徴を有する、ウレアーゼの活性を阻害する方法、胃粘膜を保護する方法、尿路結石の形成を抑制する方法、アンモニア臭を抑制する方法、おむつかぶれを防止する方法、家畜の臭気を抑制する方法、及び、口臭若しくは体臭を抑制する方法を挙げることができる。これらの方法において用いることのできる環状ジペプチド又はその塩、それらの使用量、及びその使用方法については、本発明のウレアーゼ活性阻害剤及び各種方法に対応する組成物の項を参照することができる。
　またさらに、本発明は、本発明の環状ジペプチド又はその塩を、本発明の組成物の原料として使用することを特徴とする、各種組成物の製造方法を提供する。即ち、本発明の製造方法としては、前記特徴を有する、ウレアーゼ活性阻害作用をもたらす組成物の製造方法、胃粘膜保護作用をもたらす組成物の製造方法、尿路結石形成抑制作用をもたらす組成物の製造方法、アンモニア臭抑制作用をもたらす組成物の製造方法、おむつかぶれ防止作用をもたらす組成物の製造方法、家畜用の防臭作用をもたらす組成物の製造方法、口臭若しくは体臭抑制作用をもたらす組成物の製造方法、ならびに、ヘリコバクター・ピロリに起因する疾患の予防又は治療などの効果をもたらす組成物の製造方法を挙げることができる。
　本発明の製造方法は、本発明の環状ジペプチド又はその塩を組成物の原料として使用するのであれば使用量、添加時期、添加方法は特に限定されず、その他に添加配合される成分も限定なく用いることができ、その使用量や添加方法も公知技術に従って適宜選択することができる。具体的には、例えば、製剤分野や食品分野等において通常使用される担体、基剤、及び／又は添加剤等を本発明の目的を達成する範囲内で適宜配合することができる。
　上述した実施形態に関し、本発明は、さらに、以下の剤及び組成物、それらの使用を開示する。
＜１＞　環状ジペプチド又はその塩を有効成分とする、ウレアーゼ活性阻害剤。
＜２＞　環状ジペプチドが、シクロトリプトファニルプロリン、シクロアルギニルフェニルアラニン、シクロイソロイシルロイシン、シクログルタミルリシン、シクロメチオニルセリン、シクロアルギニルグルタミン酸、シクロアスパラギニルアスパラギン、シクログルタミニルグルタミン、及びシクログルタミルグルタミン酸からなる群より選ばれる１つ又は２つ以上を含むものである、前記＜１＞記載のウレアーゼ活性阻害剤。
＜３＞　環状ジペプチド又はその塩が、植物由来成分及び／又は動物由来成分に含有されてなる、前記＜１＞又は＜２＞記載のウレアーゼ活性阻害剤。
＜４＞　植物由来成分が、大豆、麦芽、大麦、小麦、花き、及び茶からなる群より選ばれる１種又は２種以上の抽出物である、前記＜３＞記載のウレアーゼ活性阻害剤。
＜５＞　動物由来成分が、コラーゲン、アルブミン、カゼイン、プラセンタ、及びグロブリンからなる群より選ばれる１種又は２種以上である、前記＜３＞記載のウレアーゼ活性阻害剤。
＜６＞　胃粘膜保護、尿路結石形成抑制、アンモニア臭抑制、おむつかぶれ防止、家畜の防臭、又は、口臭若しくは体臭抑制に用いられる、前記＜１＞～＜５＞いずれかに記載のウレアーゼ活性阻害剤。
＜７＞　ウレアーゼ産生性の微細物に起因する疾患の予防又は治療に用いられる、前記＜１＞～＜５＞いずれかに記載のウレアーゼ活性阻害剤。
＜８＞　環状ジペプチド又はその塩を有効成分とする、胃粘膜保護剤。
＜９＞　環状ジペプチドが、シクロトリプトファニルプロリン、シクロアルギニルフェニルアラニン、シクロイソロイシルロイシン、シクログルタミルリシン、シクロメチオニルセリン、シクロアルギニルグルタミン酸、シクロアスパラギニルアスパラギン、シクログルタミニルグルタミン、及びシクログルタミルグルタミン酸からなる群より選ばれる１つ又は２つ以上を含むものである、前記＜８＞記載の胃粘膜保護剤。
＜１０＞　環状ジペプチド又はその塩が、植物由来成分及び／又は動物由来成分に含有されてなる、前記＜８＞又は＜９＞記載の胃粘膜保護剤。
＜１１＞　環状ジペプチド又はその塩を有効成分とする、尿路結石形成抑制剤。
＜１２＞　環状ジペプチドが、シクロトリプトファニルプロリン、シクロアルギニルフェニルアラニン、シクロイソロイシルロイシン、シクログルタミルリシン、シクロメチオニルセリン、シクロアルギニルグルタミン酸、シクロアスパラギニルアスパラギン、シクログルタミニルグルタミン、及びシクログルタミルグルタミン酸からなる群より選ばれる１つ又は２つ以上を含むものである、前記＜１１＞記載の尿路結石形成抑制剤。
＜１３＞　環状ジペプチド又はその塩が、植物由来成分及び／又は動物由来成分に含有されてなる、前記＜１１＞又は＜１２＞記載の尿路結石形成抑制剤。
＜１４＞　環状ジペプチド又はその塩を有効成分とする、アンモニア臭抑制剤。
＜１５＞　環状ジペプチドが、シクロトリプトファニルプロリン、シクロアルギニルフェニルアラニン、シクロイソロイシルロイシン、シクログルタミルリシン、シクロメチオニルセリン、シクロアルギニルグルタミン酸、シクロアスパラギニルアスパラギン、シクログルタミニルグルタミン、及びシクログルタミルグルタミン酸からなる群より選ばれる１つ又は２つ以上を含むものである、前記＜１４＞記載のアンモニア臭抑制剤。
＜１６＞　環状ジペプチド又はその塩が、植物由来成分及び／又は動物由来成分に含有されてなる、前記＜１４＞又は＜１５＞記載のアンモニア臭抑制剤。
＜１７＞　環状ジペプチド又はその塩を有効成分とする、おむつかぶれ防止剤。
＜１８＞　環状ジペプチドが、シクロトリプトファニルプロリン、シクロアルギニルフェニルアラニン、シクロイソロイシルロイシン、シクログルタミルリシン、シクロメチオニルセリン、シクロアルギニルグルタミン酸、シクロアスパラギニルアスパラギン、シクログルタミニルグルタミン、及びシクログルタミルグルタミン酸からなる群より選ばれる１つ又は２つ以上を含むものである、前記＜１７＞記載のおむつかぶれ防止剤。
＜１９＞　環状ジペプチド又はその塩が、植物由来成分及び／又は動物由来成分に含有されてなる、前記＜１７＞又は＜１８＞記載のおむつかぶれ防止剤。
＜２０＞　環状ジペプチド又はその塩を有効成分とする、家畜の防臭剤。
＜２１＞　環状ジペプチドが、シクロトリプトファニルプロリン、シクロアルギニルフェニルアラニン、シクロイソロイシルロイシン、シクログルタミルリシン、シクロメチオニルセリン、シクロアルギニルグルタミン酸、シクロアスパラギニルアスパラギン、シクログルタミニルグルタミン、及びシクログルタミルグルタミン酸からなる群より選ばれる１つ又は２つ以上を含むものである、前記＜２０＞記載の家畜の防臭剤。
＜２２＞　環状ジペプチド又はその塩が、植物由来成分及び／又は動物由来成分に含有されてなる、前記＜２０＞又は＜２１＞記載の家畜の防臭剤。
＜２３＞　環状ジペプチド又はその塩を有効成分とする、口臭若しくは体臭抑制剤。
＜２４＞　環状ジペプチドが、シクロトリプトファニルプロリン、シクロアルギニルフェニルアラニン、シクロイソロイシルロイシン、シクログルタミルリシン、シクロメチオニルセリン、シクロアルギニルグルタミン酸、シクロアスパラギニルアスパラギン、シクログルタミニルグルタミン、及びシクログルタミルグルタミン酸からなる群より選ばれる１つ又は２つ以上を含むものである、前記＜２３＞記載の口臭若しくは体臭抑制剤。
＜２５＞　環状ジペプチド又はその塩が、植物由来成分及び／又は動物由来成分に含有されてなる、前記＜２３＞又は＜２４＞記載の口臭若しくは体臭抑制剤。
＜２６＞　前記＜１＞～＜７＞いずれか記載のウレアーゼ活性阻害剤、前記＜８＞～＜１０＞いずれか記載の胃粘膜保護剤、前記＜１１＞～＜１３＞いずれか記載の尿路結石形成抑制剤、前記＜１４＞～＜１６＞いずれか記載のアンモニア臭抑制剤、前記＜１７＞～＜１９＞いずれか記載のおむつかぶれ防止剤、前記＜２０＞～＜２２＞いずれか記載の家畜の防臭剤、又は前記＜２３＞～＜２５＞いずれか記載の口臭若しくは体臭抑制剤を含有してなる、組成物。
＜２７＞　ウレアーゼの活性を阻害することにより発揮される機能、胃粘膜保護、尿路結石形成抑制、及び、口臭若しくは体臭抑制の少なくとも１つの表示を付した、前記＜２６＞記載の組成物。
＜２８＞　環状ジペプチド又はその塩を有効成分として用いることを特徴とする、アンモニア臭を抑制する方法。
＜２９＞　環状ジペプチド又はその塩を有効成分として用いることを特徴とする、家畜の臭気を抑制する方法。
＜３０＞　環状ジペプチド又はその塩を有効成分として用いることを特徴とする、口臭若しくは体臭を抑制する方法。
＜３１＞　ウレアーゼ活性を阻害するための組成物の調製における、環状ジペプチド又はその塩の使用。
＜３２＞　胃粘膜を保護するための組成物の調製における、環状ジペプチド又はその塩の使用。
＜３３＞　尿路結石の形成を抑制するための組成物の調製における、環状ジペプチド又はその塩の使用。
＜３４＞　アンモニア臭を抑制するための、環状ジペプチド又はその塩の使用。
＜３５＞　おむつかぶれを防止するための組成物の調製における、環状ジペプチド又はその塩の使用。
＜３６＞　家畜の臭気を抑制するための、環状ジペプチド又はその塩の使用。
＜３７＞　口臭若しくは体臭を抑制するための、環状ジペプチド又はその塩の使用。
　以下、実施例を示して本発明を具体的に説明するが、本発明は下記実施例に制限されるものではない。
実施例１　ウレアーゼ活性阻害効果
　ウレアーゼ活性阻害評価は以下のプロトコルに従って検討した。なお、環状ジペプチドは神戸天然物化学社において化学合成した標品を以下の実験に供した。
＜ウレアーゼ溶液の調製＞
　ウレアーゼ粉末（１５１Ｕ/ｍｇ、東洋紡社製）１５ｍｇを純水１００ｍＬに溶解し、凍結保存したものをストックとした。使用前にストックを純水で１０倍に希釈したものを試験に供した。
＜酢酸緩衝液の調製＞
　酢酸水溶液（７１．５ｍＬの酢酸（ナカライテスク社製）を純水に溶解して１０００ｍＬとした）と酢酸ナトリウム水溶液（５１．３ｇの酢酸ナトリウム（ナカライテスク社製）を純水に溶解して５００ｍＬとした）を混合し、ｐＨ４．１に調整した。これを使用時に純水で１０倍に希釈し、エタノール（ナカライテスク社製）と４：１の割合で混合することで０．１ｍｏｌ／Ｌ酢酸緩衝液を得た。
＜基質溶液の調製＞
　尿素（ナカライテスク社製）０．３ｇを５０ｍＬの純水に溶解し、基質溶液を調製した。
＜発色試薬の調製＞
　発色試薬Ａ液、Ｂ液を以下のように調製した。
Ａ液：フェノール（ナカライテスク社製）５ｇとニトロプルシドナトリウム（ナカライテスク社製）２５ｍｇとを５００ｍＬの水に溶解してＡ液とした。
Ｂ液：１％水酸化ナトリウム水溶液（４ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウムを水で希釈して調製、ナカライテスク社製）１９．７ｍＬと次亜塩素酸ナトリウム（ナカライテスク社製）０．３ｍＬとを混合してＢ液とした。
＜評価化合物溶液の調製＞
　評価化合物の溶解性に応じて、水又は１％ＤＭＳＯ含有水溶液に環状ジペプチドを溶解したものを試験に供した。評価化合物溶液の代わりに、評価化合物を含有しない水又は１％ＤＭＳＯ含有水溶液をそれぞれコントロール群として使用した。
＜ウレアーゼ活性阻害の評価＞
　以下の反応は全て３７℃の恒温槽において実施した。９６ウェルプラスチックプレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ社製、透明）の各ウェルに上記で調製した酢酸緩衝液１２５μＬ、ウレアーゼ溶液２０μＬ、評価化合物溶液５μＬを添加し、ピペッティングにより混和した後にプレインキュベーションを行った。次に、保温していた基質溶液５０μＬを添加し、ピペッティングによる混和により反応を開始した。一方、これとは別の９６ウェルプレートを測定用プレートとして準備し、各ウェルに水９０μＬ、Ａ液５０μＬ加えて保温した。反応開始１０分後、反応液１０μＬを測定用プレートに移し、ピペッティングにより混合することでウレアーゼによる反応を停止した。さらに１５分後、測定用プレートにＢ液５０μＬを添加して同様に混合し、３０分以上静置した。その後、すべてのウェルについて６４０ｎｍ吸光度を測定し、以下の（式１）を用いてウレアーゼ活性阻害率（％）を算出した。なお、阻害剤のポジティブコントロールとしてアセトヒドロキサム酸（東京化成工業社製）を使用し、１００μＭで５０％以上の阻害がみられることを確認した。結果を表１に示す（ｎ＝３）。ここで表記の濃度は、反応液中での最終濃度（μＭ）を示している。
（式1）
活性阻害率（％）＝１００×（１－評価化合物溶液添加群における吸光度／コントロール群における吸光度）
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000001
　以上の結果から、表１に記載の環状ジペプチドは、ウレアーゼの活性阻害作用を有することがわかる。
　以下、本発明の環状ジペプチド又はその塩を配合した組成物の具体的処方を例示する。これらの組成物は公知の方法に従って調製することができる。
（処方例）
　本発明のウレアーゼ阻害剤を用いた各種医薬品、医薬部外品、清浄用化粧品並びに食品の製造例を以下に示すが、本発明はこれらに限定されるわけではない。
（処方例１）胃粘膜保護剤                                   
環状ジペプチド含有大豆ペプチド熱処理物　　　　　　 15.0g
アスコルビン酸マグネシウム　　　　　　　　　　　　　0.5g
酢酸DL-α-トコフェロール　　　　　　　　　　　　　   0.5g
シリコーン油　　　　　　　　　　　　　　　　　　　 30.0g
ツイーン80　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　0.05g
コーンスターチ　　　　　　　　　　　　　　　　　　 48.95g
　上記の成分を均一に混合し、200mgをゼラチンカプセルに充填して、カプセル剤を製造した。
（処方例２）尿路結石抑制剤                                          
環状ジペプチド含有茶ペプチド熱処理物　　　　　　　 20.0mg
コーンスターチ　　　　　　　　　　　　　　　　　　 50.0mg
ヒドロキシプロピルメチルセルロース　　　　　　　　150.0mg
カルボキシメチルキチン　　　　　　　　　　　　　　 30.0mg
　上記の成分を均一に混合し打錠して、錠剤を製造した。
（処方例３）口臭抑制剤                                          
環状ジペプチド含有麦芽ペプチド熱処理物　　　　　　100.0mg
コーンスターチ　　　　　　　　　　　　　　　　　　 80.0mg
メチルセルロース　　　　　　　　　　　　　　　　　 40.0mg
ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　　　　　　　 20.0mg
タルク　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　 10.0mg
　上記の成分を均一に混合し打錠して、錠剤を製造した。
（処方例４）体臭抑制剤                            質量％
環状ジペプチド含有茶ペプチド熱処理物　　　　　　　　1.8
クエン酸酸ナトリウム　　　　　　　　　　　　　　　　2.0
ラウリン酸カリウム　　　　　　　　　　　　　　　　 15.0
ミリスチン酸カリウム　　　　　　　　　　　　　　　　5.0
プロピレングリコール　　　　　　　　　　　　　　　　5.0
ソルビトール　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　3.0
ポリエチレン末　　　　　　　　　　　　　　　　　　　0.5
ヒドロキシプロピルキトサン溶液　　　　　　　　　　　0.5
防腐剤　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　適量
pH調整剤　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　適量
香料　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　適量
精製水　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　100とする残余
（処方例５）おむつかぶれ防止用ベビーパウダー      質量％
環状ジペプチド含有茶ペプチド熱処理物　　　　　　　　2.0
麦芽ペプチド熱処理物　　　　　　　　　　　　　　　　2.0
酸化亜鉛　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　 35.0
ベタイン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　2.0
ユーカリ葉油　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　1.5
メントール　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　3.2
ポリエチレン末　　　　　　　　　　　　　　　　　　 15.5
香料　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　適量
タルク　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　100とする残余
（処方例６）おしり拭い用シート                    質量％
環状ジペプチド含有茶ペプチド熱処理物　　　　　　　　1.2
セイヨウスモモ抽出物　　　　　　　　　　　　　　　　0.8
エタノール　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　8.0
プロピレングリコール　　　　　　　　　　　　　　　 12.0
防腐剤　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　適量
精製水　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　100とする残余
　上記成分を混合した液剤をガーゼに1.4質量％となる量を均一に噴霧することで、おしり拭い用シートが得られた。
　本発明のウレアーゼ活性阻害剤は、含有される環状ジペプチドが胃内や十二指腸内で分解されづらいという特徴を有し、生体内のウレアーゼの活性を阻害して、例えば胃粘膜保護作用、尿路結石形成抑制作用、あるいは、ウレアーゼ産生性の微生物に起因する疾患の予防又は治療などの作用をもたらす可能性や、糞尿からのアンモニア臭抑制作用やおむつかぶれ防止作用、家畜用の防臭作用、口臭若しくは体臭抑制作用をもたらすことを期待して用いることができる。

Claims (26)

  1. 　環状ジペプチド又はその塩を有効成分とする、ウレアーゼ活性阻害剤。
  2. 　環状ジペプチドが、シクロトリプトファニルプロリン、シクロアルギニルフェニルアラニン、シクロイソロイシルロイシン、シクログルタミルリシン、シクロメチオニルセリン、シクロアルギニルグルタミン酸、シクロアスパラギニルアスパラギン、シクログルタミニルグルタミン、及びシクログルタミルグルタミン酸からなる群より選ばれる１つ又は２つ以上を含むものである、請求項１記載のウレアーゼ活性阻害剤。
  3. 　環状ジペプチド又はその塩が、植物由来成分及び／又は動物由来成分に含有されてなる、請求項１又は２記載のウレアーゼ活性阻害剤。
  4. 　植物由来成分が、大豆、麦芽、大麦、小麦、花き、及び茶からなる群より選ばれる１種又は２種以上の抽出物である、請求項３記載のウレアーゼ活性阻害剤。
  5. 　動物由来成分が、コラーゲン、アルブミン、カゼイン、プラセンタ、及びグロブリンからなる群より選ばれる１種又は２種以上である、請求項３記載のウレアーゼ活性阻害剤。
  6. 　胃粘膜保護、尿路結石形成抑制、アンモニア臭抑制、おむつかぶれ防止、家畜の防臭、又は、口臭若しくは体臭抑制に用いられる、請求項１～５いずれかに記載のウレアーゼ活性阻害剤。
  7. 　ウレアーゼ産生性の微生物に起因する疾患の予防又は治療に用いられる、請求項１～５いずれかに記載のウレアーゼ活性阻害剤。
  8. 　微生物が、ヘリコバクター・ピロリ、シュードモナス　エルギノーサ、スピロヘータ、又はプロテウス・ミラビリスである、請求項７に記載のウレアーゼ活性阻害剤。
  9. 　環状ジペプチド又はその塩を有効成分とする、胃粘膜保護剤。
  10. 　環状ジペプチド又はその塩を有効成分とする、尿路結石形成抑制剤。
  11. 　環状ジペプチド又はその塩を有効成分とする、アンモニア臭抑制剤。
  12. 　環状ジペプチド又はその塩を有効成分とする、おむつかぶれ防止剤。
  13. 　環状ジペプチド又はその塩を有効成分とする、家畜の防臭剤。
  14. 　環状ジペプチド又はその塩を有効成分とする、口臭若しくは体臭抑制剤。
  15. 　請求項１～８いずれか記載のウレアーゼ活性阻害剤、請求項９記載の胃粘膜保護剤、請求項１０記載の尿路結石形成抑制剤、請求項１１記載のアンモニア臭抑制剤、請求項１２記載のおむつかぶれ防止剤、請求項１３記載の家畜の防臭剤、又は請求項１４記載の口臭若しくは体臭抑制剤を含有してなる、組成物。
  16. 　ウレアーゼの活性を阻害することにより発揮される機能、胃粘膜保護、尿路結石形成抑制、及び、口臭若しくは体臭抑制の少なくとも１つの表示を付した、請求項１５記載の組成物。
  17. 　環状ジペプチド又はその塩を有効成分として用いることを特徴とする、アンモニア臭を抑制する方法。
  18. 　環状ジペプチド又はその塩を有効成分として用いることを特徴とする、家畜の臭気を抑制する方法。
  19. 　環状ジペプチド又はその塩を有効成分として用いることを特徴とする、口臭若しくは体臭を抑制する方法。
  20. 　ウレアーゼ活性を阻害するための組成物の調製における、環状ジペプチド又はその塩の使用。
  21. 　胃粘膜を保護するための組成物の調製における、環状ジペプチド又はその塩の使用。
  22. 　尿路結石の形成を抑制するための組成物の調製における、環状ジペプチド又はその塩の使用。
  23. 　アンモニア臭を抑制するための、環状ジペプチド又はその塩の使用。
  24. 　おむつかぶれを防止するための組成物の調製における、環状ジペプチド又はその塩の使用。
  25. 　家畜の臭気を抑制するための、環状ジペプチド又はその塩の使用。
  26. 　口臭若しくは体臭を抑制するための、環状ジペプチド又はその塩の使用。
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