CN105622716A - 一种用于创面修复的环二肽 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种用于创面修复的环二肽，所述的环丙-甘二肽（ala-gly）、环丙-亮二肽（ala-leu）中的一种。本发明所述的环二肽对创面的治疗效果显著，如对急慢性胃溃疡的抑制率高，烧烫伤的创面愈合速度快，疤痕浅等。
Description
技术领域
本发明所属生物医药领域，特别是一种用于创面修复的环二肽。
背景技术
2,5-二酮哌嗪类化合物(DKP)，又称环二肽。该类化合物是由两个氨基酸通过肽键缩合环合而形成的，是自然界中存在最小的环肽类化合物，并且广泛存在于自然界，在人、脊椎动物、无脊椎动物、细菌和真菌中均有发现。2,5-二酮哌嗪类化合物拥有两个氢键给体和两个氢键受体，因为氢键是受体与药物相互作用的主要方式之一，因而DKP的六元环在药物化学中是一个重要的药效团，已经发现的许多有活性的天然产物中含有DKP的六元环结构，具有多种生物活性如广谱抗菌活性、抗肿瘤活性、调节免疫能力(刘友涛.几种2,5-二酮哌嗪类化合物的合成及其生物活性研究.2011)。本发明的发明人以丙氨酸、甘氨酸、亮氨酸为原料合成的环二肽不仅具有广谱的抗菌活性、抗肿瘤活性、调节免疫功能，还发现了创面修复的功能。
创面是正常皮肤组织在外界致伤因子如外科手术、外力、热、电流、化学物质、低温以及机体内在因素如局部血液供应障碍等作用下所导致的损害。常伴有皮肤组织完整性的破坏以及一定量正常组织的丢失，同时，皮肤组织的正常功能受损。常见的创面有烧烫伤、溃疡、擦伤等。大范围、深度的创面为外界的致病菌提供了一个类似营养基的场所，这也是创面容易感染的原因。而环二肽是由两个氨基酸残基通过肽键连接形成的肽在经过缩合成环状的最小的环肽，在体内可被二肽酶水解而成两个游离氨基酸。在体内肠粘膜细胞上存在着吸收二肽的耗能主动运转体系，因此二肽比氨基酸更易于被吸收。将具有一定生理活性的环二肽应用到创面中，可以有目的的降低创面的感染，提高机体的自身免疫能力，在外界与机体的双重作用下对创面进行修复。
未见以丙氨酸、甘氨酸、亮氨酸为原料合成的环二肽在创面修复中的应用的报道出现。
发明内容
针对上述技术问题，本发明的目的在于提供一种用于创面修复的环二肽。
本发明所述的环二肽为环丙-甘二肽(ala-gly)、环丙-亮二肽(ala-leu)的中的任意一种。
本发明所述的环二肽的制备方法为：
1.氨基酸的甲酯盐酸盐的制备：向适量甲醇与二氯亚砜的混合液中加入适量的氨基酸，在室温下搅拌。TLC跟踪反应完成，减压旋干溶剂，得到氨基酸的甲酯盐酸盐。
2.中和缩合：取进行Boc氨基保护的丙氨酸与氨基酸的甲酯盐酸盐在含有THF(四氢呋喃)、吡啶、(Boc)2O、DMAP(催化剂)的条件下进行中和缩合反应得到N-叔丁氧羰基-丙氨酰氨基酸甲酯；
3.脱保护：在EtoAc(乙酸乙酯)和HCl的饱和溶液的作用下对步骤2中得到的N-叔丁氧羰基-丙氨酰氨基酸甲酯进行氨基脱保护处理，得到丙氨酰氨基酸甲酯；
4.环化：将步骤3中得到的丙氨酰氨基酸甲酯与甲醇混合，用NaHCO3调节pH后，加热回流18-22小时，过滤,柱层析纯化,得到所述的环二肽。
本发明所述的环二肽的制备方法，其中步骤1中所述的氨基酸为甘氨酸、亮氨酸中的任意一种。
有益效果：本发明所述的环二肽通过小鼠烧烫伤实验与小鼠溃疡实验，结果显示本发明所述的环二肽具有良好的创面修复作用，且具有治疗效果明显，创面愈合速度快、疤痕浅等优点。
具体实施方式
以下是结合具体试验对本发明的说明，并不是对本发明保护范围的限制。
实施例1本发明中所述的环二肽(环丙-甘二肽)的制备方法
主要药品试剂：甘氨酸、经Boc氨基保护的丙氨酸
制备环ala-gly二肽的过程：
(1)甘氨酸甲酯盐酸盐的制备：向适量甲醇与二氯亚砜的混合液中加入甘氨酸10g，在室温下搅拌20h。TLC跟踪反应完成，减压旋干溶剂，得到甘氨酸甲酯盐酸盐13.91g。
(2)中和缩合反应：向100ml无水四氢呋喃中加入步骤(1)中得到的甘氨酸甲酯盐酸盐、经Boc氨基保护的丙氨酸20g、吡啶20ml、DMAP(4-二甲氨基吡啶)，待全部混合后，在氩气的保护下加入无水四氢呋喃的(Boc)2O，室温下搅拌10小时。TLC跟踪反应完成，柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝4:1)，旋干溶剂得到N-叔丁氧羰基-丙氨酰甘氨酸甲酯固体22.97g。
(3)Boc保护氨基脱保护处理：取步骤(2)中得到的N-叔丁氧羰基-丙氨酰甘氨酸甲酯，加入乙酸乙酯盐酸(HCl/EtOAc)的饱和溶液2.5L，冰水浴下搅拌1.5h，冰水浴中减压蒸掉溶剂，以甲醇-乙醚重结晶得丙氨酰甘氨酸甲酯固体20.78g。
(4)环丙-甘二肽的制备：将步骤(3)中得到的丙氨酰甘氨酸甲酯加入到0.9L甲醇中，用NaHCO3调节pH为7-8，加热回流18h，过滤，柱层析纯化(乙酸乙酯:甲醇＝2:1)，最后得到环丙-甘二肽固体13.88g。
实施例2本发明中所述的环二肽(环丙-亮二肽)的制备方法
主要药品试剂：亮氨酸、经Boc氨基保护的丙氨酸
制备环ala-leu二肽的过程：
(1)亮氨酸甲酯盐酸盐的制备：向适量甲醇与二氯亚砜的混合液中加入亮氨酸10g，在室温下搅拌24h。TLC跟踪反应完成，减压旋干溶剂，得到亮氨酸甲酯盐酸盐14.34g。
(2)中和缩合反应：向100ml无水四氢呋喃中加入步骤(1)中得到的亮氨酸甲酯盐酸盐、经Boc氨基保护的丙氨酸20g、吡啶20ml、DMAP(4-二甲氨基吡啶)，待全部混合后，在氩气的保护下加入无水四氢呋喃的(Boc)2O，室温下搅拌12小时。TLC跟踪反应完成，柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝4:1)，旋干溶剂得到N-叔丁氧羰基-丙氨酰亮氨酸甲酯固体24.55g。
(3)Boc保护氨基脱保护处理：取步骤(2)中得到的N-叔丁氧羰基-丙氨酰亮氨酸甲酯，加入乙酸乙酯盐酸(HCl/EtOAc)的饱和溶液2.5L，冰水浴下搅拌2h，冰水浴中减压蒸掉溶剂，以甲醇-乙醚重结晶得丙氨酰亮氨酸甲酯固体22.15g。
(4)环丙-亮二肽的制备：将步骤(3)中得到的丙氨酰亮氨酸甲酯加入到1.2L甲醇中，用NaHCO3调节pH为7-8，加热回流18h，过滤，柱层析纯化(乙酸乙酯:甲醇＝2:1)，最后得到固体环丙-亮二肽(ala-leu)15.19g。
以下通过实验对上述实施例1-2制备的环二肽做进一步的应用说明。
实施例3本发明所述的环二肽在溃疡中的应用
1、实验材料
1.1样品：按实施例1-2制得样品：环丙-甘二肽(ala-gly)、环丙-亮二肽(ala-leu)
1.2实验动物：KM小鼠，18～22g，120只，雌雄各半。SD大鼠，200～220g，180只，雌雄各半。
1.3实验试剂：盐酸雷尼替丁胶囊、达喜(铝碳酸镁片)
2、样品对胃溃疡粘膜的保护功能评价方法
2.1无水乙醇致小鼠胃粘膜损伤模型试验
40只KM小鼠按性别与体重随机分组(详见表1)，各组给予相应的药物，各组小鼠给药连续10天，第9天给药后禁食24h，自由饮水。每组的小鼠在末次给药3h后，所有小鼠给予0.2ml无水乙醇进行灌胃，1小时后处死动物，结扎幽门，1％甲醛固定，观察并评定溃疡指数(标准：条索状损伤的长度大于1mm者，测定其长度，每毫米计1分，其宽度大于1mm者计分加倍，长度与宽度均小于1mm，计0.5分，将计分相加即为该鼠的溃疡指数)并计算溃疡抑制百分率。重复试验3次。
2.2乙酸致大鼠慢性胃溃疡模型试验
除假手术组(12只)，其余大鼠采用10％醋酸按0.05ml/只平刺于胃浆膜下0.4-0.5mm造模。术后造模大鼠进一步分组(详见表2)，并于第2日开始给药，每日1次，各组给药14天，末日给药后禁食禁水一夜后处死动物。以游标卡尺测定溃疡最大长径及垂直于最大长径的最大宽径。计算溃疡指数(溃疡指数＝溃疡最大长径×垂直于最大长径的最大宽径)及溃疡抑制率。重复试验3次。
3、样品对胃溃疡粘膜的保护功能评价结果
3.1样品对无水乙醇致小鼠胃粘膜损伤的影响
表1样品对无水乙醇致小鼠胃粘膜损伤的影响(第一次)
注：*:P<0.001与对照组比较；#：P<0.05与阳性组比较
结果显示，与对照组比较，实施例1-2制备的环二肽均可使无水乙醇致小鼠胃粘膜损伤的溃疡指数明显降低，具有统计学意义(P<0.001)；与阳性组(雷尼替丁)比较，实施例1-2制备的环二肽在溃疡指数的抑制效果上明显高于雷尼替丁的治疗(P<0.05)。实验结果中还显示本发明所述的2种环二肽对无水乙醇致胃粘膜损伤有较好的保护作用。
其余两次的重复试验结果与表1中的结果趋势一样，不做进一步说明。
3.2样品对乙酸致大鼠慢性胃溃疡模型的影响
表2样品对乙酸致大鼠慢性胃溃疡模型的影响(第一次)
注：*表示与模型组比较P<0.05
由表2显示，实施例1-2制备的环二肽对大鼠的溃疡指数与模型组比较有明显统计学意义(P＜0.05)，与达喜治疗组(阳性组)比较，实施例1-2制备的环二肽在治疗小鼠胃溃疡的效果上最优。
3.3功能评价结果由上述实验结果表明：本发明所述的实施例1-2中所述的环二肽对急、慢性胃溃疡的黏膜具有修复作用，且疗效显著，溃疡抑制率高，与普通药物相比，缩短了治疗时间。
实施例4本发明中所述的环二肽对小鼠皮肤烧烫伤的实验研究
1.实验材料
1.1样品：实施例1-2制备的环二肽：环丙-甘二肽(ala-gly)、环丙-亮二肽(ala-leu)
1.2动物：昆明种清洁小鼠，质量18-22g，雌雄各半
1.3试剂：氯化钠注射液、湿润烧伤膏(汕头市美宝制药有限公司)
2.皮肤创面修复功能评价方法
2.1对小鼠实验性烫伤的影响
将小鼠按性别与体重随机分为对照组、阳性组、试验组(实施例1-2)，每组10只，试验时将小鼠右后足跖部位置于预先调至55℃恒温水浴中15秒，此后每隔半小时各组小鼠分别于右足跖部涂药1次，共给药3次，4.5小时后将小鼠脱颈椎处死，于同一部位剪下两足跖部，用精密扭力天平称重，以每鼠右足重减去左足重量为肿胀度并计算肿胀抑制率。试验结果如表3。小鼠实验性烫伤实验均重复3批。
2.2对小鼠实验性烧伤的影响
将中间挖空2cm×2cm的石棉纸置于小鼠背上，用微量移液器吸取100uL无水乙醇滴于20mg棉球上，置于暴露处，点火燃烧造成Ⅱ度烧伤模型。按性别与烧伤面积随机分为对照组、阳性组、治疗组，每组10只。各组分别涂药，连续涂到第10天，用数码相机拍照后，继续涂药到第15天后，再用数码相机拍照。第10天与第15天拍的照片用IPP5.1图像分析软件包测量各组动物烧伤面积。试验结果如表4。小鼠实验性烧伤均重复做3批。
3.皮肤创面修复功能评价结果
3.1样品对小鼠实验性烫伤的影响
表3样品对小鼠实验性烫伤的影响(第一批)
注：#:与对照组比较P<0.01；*：与阳性组比较P<0.05
结果显示，实施例1-2制备的环二肽对热水烫伤致小鼠足跖的肿胀度有不同程度的降低，与对照组比较均有明显差异(P<0.01)，与阳性组(湿润烧伤膏)相比，效果优于湿润烧伤膏，具有统计学意义(P<0.05)。另外本发明所述的2种环二肽对小鼠烫伤部位有抗炎作用。第二、三批次实验结果同第一次实验结果趋势一致。
3.2样品对小鼠实验性烧伤的影响
表4样品对小鼠实验性烧伤的影响(第一次试验结果)
注：#:与模型组比较P<0.01；*：与阳性组比较(P<0.05)
结果显示，与模型组(生理盐水)比较，给药10天后，治疗组小鼠的创面结痂面积均明显减少(P<0.01)，且对小鼠烧伤部位有抗炎作用；给药15天后，治疗组小鼠的创面结痂面积明显减少(P<0.01)，与阳性组(湿润烧伤膏)比较，治疗组的小鼠的创面结痂速度更快，具有明显的治疗效果(P<0.05)。试验结果还表明在停止给药后，治疗组的小鼠的所留疤痕颜色相比于阳性组小鼠要浅些。第二、三批次实验结果同第一次实验结果趋势一致。
实施例5本发明所述的环二肽在小鼠全皮缺损中的应用
1.实验材料
(1)20g左右BALB/c小鼠；
(2)麻醉药，水合氯醛、戊巴比妥钠、或氯胺酮等；
(3)小动物剪毛器、打孔器、眼科剪、眼科镊、纱布、棉花；
(4)消毒药品及用品，碘伏、消毒酒精、消毒酒精棉、无菌卫生棉签；
(5)口罩、无菌乳胶手套等
2.实验材料前期准备
(1)手术台需要彻底灭菌，建议术前至少半小时紫外照射。
(2)手术器械需要彻底灭菌，建议环氧乙烷灭菌、121℃湿热灭菌40min或者消毒酒精浸泡至少两小时。
(3)纱布、棉花、无菌卫生棉签等耗材，建议使用医用独立灭菌封装品。
3.小鼠全皮缺损模型建立
(1)实验小鼠麻醉，由于建模时间消耗不是很久，所以麻醉不宜过深，注意麻醉后动物保暖，降低麻醉意外(参考麻醉剂量，市售水合氯醛口服液，3mL/Kg.b.w.)；
(2)实验小鼠备皮，采用小动物剪毛器将实验小鼠背部毛发剔除，不建议采用脱毛剂或者刀片刮，避免损伤试验区域皮肤而影响实验效果；
(3)小鼠俯卧，均匀提起小鼠背部皮肤，采用打孔器，以脊柱为中线，在实验动物背部中部，对称打两个孔(一般直径为6或8mm；确保剥离掉背部的一半皮肤)，采用纱布止血，避免后期出现血痂。
4.给药及疗效观察
(1)将药物均匀涂抹于对照组、阳性组、治疗组小鼠的创面上，注意避免药物流出创面(第0天)；
(2)麻醉恢复，期间注意动物保暖，待动物恢复后单笼饲养，避免小鼠相互撕咬创面；
(5)每天给药，并观察创面恢复情况，创面是否干燥、是否有感染等；
(6)在第2、4、6、8天测量创面面积。
5.实验结果下表所示(表5)
*：与生理盐水组比较：P<0.05
由表5中的结果可以得出：给药8天后，治疗组与生理盐水组进行比较，在对小鼠全皮缺损的治疗过程中具有显著的统计学意义(P<0.05)；治疗组与阳性组(康复新液)比较，在对小鼠全皮缺损的治疗过程中，其效果与康复新液在创面修复上的效果基本一致，且实验结果中治疗组小鼠愈合后的创面颜色比康复新液组小鼠的愈合后的创面浅。
综上，实施例1-2分别给出了环丙-甘二肽(ala-gly)、环丙-亮二肽(ala-leu)的制备方法，实施例3-5则是对2种环二肽的创面修复效果做的进一步说明，试验结果表明，本发明所述的环二肽对急慢性胃溃疡、烧烫伤等创面具有明显的修复能力，且创面修复速度快，疤痕颜色浅。
Claims (4)
1.一种用于创面修复的环二肽，其特征在于，所述的环二肽为环丙-甘二肽（ala-gly）、环丙-亮二肽（ala-leu）中的任意一种。
2.根据权利要求1所述的环二肽，其特征在于，所述的环二肽制备方法为：
a.氨基酸的甲酯盐酸盐的制备：向适量甲醇与二氯亚砜的混合液中加入适量的氨基酸，在室温下搅拌，TLC跟踪反应完成，减压旋干溶剂，得到氨基酸的甲酯盐酸盐；
b．中和缩合：取进行Boc氨基保护的丙氨酸与氨基酸的甲酯盐酸盐在含有THF（四氢呋喃）、吡啶、(Boc)2O、DMAP（催化剂）的条件下进行中和缩合反应得到N-叔丁氧羰基-丙氨酰氨基酸甲酯；
c.脱保护：在EtoAc（乙酸乙酯）和HCl的饱和溶液的作用下对步骤2中得到的N-叔丁氧羰基-丙氨酰氨基酸甲酯进行氨基脱保护处理，得到丙氨酰氨基酸甲酯；
d.环化：将步骤3中得到的丙氨酰氨基酸甲酯与甲醇混合，用NaHCO3调节pH后，加热回流18-22小时，过滤，柱层析纯化，得到所述的环二肽。
3.根据权利要求2所述的环二肽的制备方法，其特征在于，其中步骤a中所述的氨基酸为丙氨酸、甘氨酸、亮氨酸中的任意一种。
4.根据权利要求1-3所述的环二肽在治疗创面愈合中的应用,如对急慢性胃肠溃疡、烧烫伤、体外创伤等。
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