CN103458912B - 治疗皮肤病的方法 - Google Patents

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Abstract

一种用于治疗选自由以下组成的组的皮肤病的局部医药组合物：疱疹病毒感染、水痘病毒感染、皮疹、昆虫叮咬、海蜇螫伤、烧伤、银屑病、瘙痒、皮肤变态反应、药物或医疗副作用或并发症导致的皮肤损伤、以及色素沉着不足。所述组合物包括式pGLU-X-Y-Z肽，其中X、Y和Z是氨基酸，含有或不含有烷基，和医药可接受的赋形剂。

Description

治疗皮肤病的方法
发明领域
本发明涉及一种用于治疗皮肤病的治疗方法。
发明背景
皮肤是身体的最大器官并将体内和外界分开。其发挥多项重要功能，包括保护身体防御可引起感染的微生物、感受外界、调节体温以及维持生物体的内环境稳定。
刺激、堵塞或使皮肤发炎的情况可引起例如发红、肿胀、烧灼和瘙痒的症状。变态反应、刺激物、基因组成和某些疾病以及免疫系统问题可导致多种皮肤病。需要新颖的局部配方来治疗皮肤病。
DiStazio的U.S.4,619,916公开了13种式pGLU-X-TRP的三肽，其中pGLU是环化谷氨酸(焦谷氨酸)，X可为GLY、VAL、GLU、ASP、SER、ALA、ASN、GLN、ILE、LEU、PRO、LYS和ARG。也公开了它们的制法，含它们的口服或肠胃外施用的医药配方，以及它们作为降压和止痛治疗剂的用途。又公开了色氨酸残基的低级烷基酯，尤其指甲基或乙基酯，用于在肽制造中用作保护基团。合成过程结束时将保护基团移除。未公开局部配方。
WO92/19254公开了用于治疗肥胖症、焦虑、胃肠溃疡、疼痛、中风和炎症的α-取代的单肽、二肽、三肽、四肽以及五肽。未公开式pGLU-X-TRP的肽。
WO1999/036078公开了一种从蛇山蝰(Viperaxanthina)毒液分离到的基本上无毒性部分，该部分具有止痛效果。也描述了一种用作止痛剂的包含该无毒性部分的医药组合物，以及一种缓解疼痛的方法，该方法包括施用该无毒性部分。
WO2001/003710公开了一种从多种蛇的毒液分离到的基本上无毒性部分，该部分具有止痛效果。该部分具有通过MonoQ离子交换柱纯化的来自蛇毒液的部分的特征。也描述了一种用作止痛剂的包含该无毒性部分的医药组合物，以及一种缓解疼痛的方法，该方法包括施用该非毒性部分。
WO2002012269公开了一种局部施用的医药组合物，其包含止痛有效量的式(I)：pGLU-X-Y-Z(I)的包含L-氨基酸的肽，和医药可接受的赋形剂。X是一种氨基酸，其选自由GLY、VAL、GLU、ASP、SER、ALA、ASN、GLN、ILE、LEU、PRO、LYS和ARG组成的组，Y是TRP或THR，而Z是任意L-氨基酸，或Z不存在。当Z是任意L-氨基酸时，Y和Z中一者而非二者是TRP，而当Z不存在时，Y＝TRP。烷基可连接到肽中氨基酸。也描述了肽、该医药组合物的制备以及治疗或预防哺乳动物疼痛的局部方法。
发明概述
本发明提供了一种治疗受试者皮肤病的方法，其中所述皮肤病选自由以下组成的组：疱疹病毒感染、水痘病毒感染、皮疹、昆虫叮咬、海蜇螫伤、烧伤、银屑病、瘙痒、皮肤变态反应、药物或医疗副作用或并发症导致的皮肤损伤、色素沉着不足(hypopigmantation)以及对清洗消毒剂的敏感。该方法包括对所述受试者局部地施用有效量的式(I)：pGLU-X-Y-Z的包含L-氨基酸的肽、或皮肤治疗有效量的烷基连接到所述肽的氨基酸的肽衍生物，以及医药可接受的赋形剂：
其中X是一种氨基酸，其选自由以下组成的组：GLY、VAL、GLU、ASP、SER、ALA、ASN、GLN、ILE、LEU、PRO、LYS和ARG，
Y是TRP或THR，
Z是任意L-氨基酸，或Z不存在，
并且其中当Z是任意L-氨基酸时，Y和Z中一者但非两者是TRP，当Z不存在时，Y＝TRP。
本发明的另一个方面是一种用于治疗选自由以下组成的组的皮肤病的局部医药组合物：疱疹病毒感染、水痘病毒感染、皮疹、昆虫叮咬、海蜇螫伤、烧伤、银屑病、瘙痒、皮肤变态反应、药物或医疗副作用或并发症导致的皮肤损伤、以及色素沉着不足，其包含皮肤治疗有效量的本发明肽或其烷基酯或酰胺以及医药可接受的赋形剂。
术语“皮肤”包括嘴唇和口腔，其易患水疱或溃疡，例如口疮性口炎。
术语“受试者”包括所有活体动物，包括鱼和鸟。在一个实施方案中，所治疗的受试者是哺乳动物。在一个优选实施方案中，哺乳动物是人类。
目前，已发现某些肽可用作治疗选自由以下组成的组的皮肤病的局部组合物中的活性成分：疱疹病毒感染、水痘病毒感染、皮疹、昆虫叮咬、海蜇螫伤、烧伤、银屑病、瘙痒、皮肤变态反应、药物或医疗副作用或并发症导致的皮肤损伤、以及色素沉着不足。本发明不涉及治疗疼痛本身。
用于本发明方法的活性成分是式(I)肽。根据本发明的肽的实例是三肽和四肽，其中pGLU是NH2端氨基酸，TRP位于第三个(Y)或第四个(Z)氨基酸位置。在一个优选实施方案中，肽是四肽。优选肽的实例是pGLU-ASN-TRP-OH(pENW)、pGLU-GLU-TRP-OH(pEEW)、pGLU-ASN-TRP-THR-OH(pENWT)、pGLU-ASN-THR-TRP-OH(pENTW)、和pGLU-ASN-TRP-LYS-OH(pENWK)。
在一个实施方案中，X＝ASN。在另一个实施方案中，Y＝TRP。在另一个实施方案中，Z＝THR或LYS。在一个实施方案中，肽是pGLU-ASN-TRP-THR。在另一个实施方案中，烷基是C8。在一个实施方案中，肽是pGLU-ASN-TRP-LYS-C8。
可用于本发明方法的肽衍生物是一种烷基链连接到所述肽的肽衍生物。这可通过以下方式获得：将脂肪酸连接到氨基，例如连接到赖氨酸或精氨酸残基的ε-氨基，由此得到所述肽的烷基酰胺；或连接到羟基，由此得到所述肽的烷基酯。可将烷基链连接到可与烷基链反应的肽的任意氨基酸，如技术人员所熟知。烷基链可具有任意长度，但优选具有中链至长链长度，例如，4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30个碳。肽衍生物的实例是pGLU-ASN-TRP-LYS(辛酰基)-OH(pENWK-C8)、pGLU-ASN-TRP-THR-OH和pGlu-Asn-Trp-O-辛基(pENW-C8)。
术语“治疗”指施用有效改善与皮肤病相关的症状、减弱严重程度、提供缓解或治愈疾病的治疗物质。在一个实施方案中，初期疗效是在施用后的24小时内，有时在10-15分钟内。在一个实施方案中，可持续治疗而没有时间限制，或作为预防治疗。
“皮肤治疗有效量”是可导致所需药理作用(即，治疗皮肤病)的活性成分量。此量取决于多个参数，例如，活性成分和载剂的精确组成、施用位置、皮肤病根源等。此量可由一般技术人员通过实施有限次数的剂量反应试验(例如，通过将一系列浓度的给定配方施用给身体的指定位置)来轻易地确定。被发现有效的浓度的实例包括，但不限于，0.0015-1.0mg/g载体。在一个实施方案中，浓度是0.05mg/g载体。在另一个实施方案中，浓度是0.2、0.5或1.0mg/g载体。
将本发明医药组合物配制成用于局部施用。此组合物也可包含一种或多种医药可接受的载剂或赋形剂，例如羊毛脂和凡士林的混合物或以软膏剂、霜剂、油膏剂、凝胶剂或多种贴剂和喷雾剂形式局部使用的其它已知混合物。局部使用的其它载剂对本领域技术人员而言是熟知的，并包括在本发明范围内。芳香剂、稳定剂、着色剂、增稠剂和其它传统物质可包含在组合物中。在施用到口腔损伤的情况下，可使用适口载体(例如牙膏)。
肽的局部施用可采用用于局部组合物的传统方式。
本发明还提供了皮肤治疗有效量的式(I)的包含L-氨基酸的肽或皮肤治疗有效量的烷基连接到所述肽的氨基酸的肽衍生物在制备用于治疗皮肤病的局部医药组合物的用途：
pGLU-X-Y-Z(I)
其中X是一种氨基酸，其选自由GLY、VAL、GLU、ASP、SER、ALA、ASN、GLN、ILE、LEU、PRO、LYS和ARG组成的组，
Y是TRP或THR，
Z是任意L-氨基酸，或Z不存在，
其中当Z是任意L-氨基酸时，则Y和Z中一者而非两者是TRP，当Z不存在时，Y＝TRP，
所述皮肤病选自由以下组成的组：疱疹病毒感染、水痘病毒感染、皮疹、昆虫叮咬、海蜇螫伤、烧伤、银屑病、瘙痒、皮肤变态反应、药物或医疗副作用或并发症导致的皮肤损伤、以及色素沉着不足。
具体实施方式
已针对多种皮肤病实施了本发明方法。以下阐述结果。利用两种肽中的一种来治疗患者，每种浓度是50μg/g霜剂(除非另外指出)：
pGLU-ASN-TRP-LYS-C8(以下称为：“ZEP3”)
pGLU-ASN-TRP-THR(以下称为：“TETl”或“ZEP4”)
霜剂是由AmigaLTD，Israel制造，包含以下组分：
A.病毒感染
1.一名83岁男性被诊断患有带状疱疹(鹅卵石)，表现为腹部区域疼痛的圆周皮疹。该患者已服用抗生素，而没有改善。将ZEP3局部地施用于皮疹，一天2-3次。
结果：持续每天的皮疹立即(2-10min)改善：皮肤发红减弱以及肿胀和瘙痒程度降低。
2.一名85岁男性被诊断患有带状疱疹，表现为中背部具有皮水的疼痛损伤，一年发作多次。发作后，将ZEP3或TET1(ZEP4)局部地施用于损伤处，4-5次。
结果：瘙痒得到立即(10-20min)缓解，皮水减小而攻击间隔增加。皮疹减小，溃疡和肿胀程度降低，恢复(治愈)时间缩短。
3.一名59岁男性被诊断患有严重水痘，遍布全身。患者剧烈瘙痒并脱皮。市面治疗无效。开始，将ZEP3局部地施用于手部，在24小时内得到改善和缓解。然后，将肽施用于全身，每天两次，持续两周。
结果：皮疹以及溃疡和肿胀程度立即(10-20分钟)减少，恢复(治愈)时间缩短。10天后，没有疾病迹象，也没有任何其它并发症。
4.一名40岁以上的女性患有晚期阴道疱疹，外部生殖器多处损伤，瘙痒和肿胀明显。每天将ZEP3局部地施用于患处。
结果：发红和肿胀减弱，损伤处得到治愈。
5.一名56岁女性颈部患有单纯疱疹多年，商业治疗后未得到缓解。将ZEP3局部地施用于损伤处，每天一次。
结果：在10-20分钟内，瘙痒和皮疹得到缓解。损伤消失，在未来的5年内未复发。
6.一名40岁女性被诊断患有单纯疱疹。将ZEP4局部地施用于损伤处多次，直至消失。
结果：损伤停止恶化，开始形成痂，刺痛/瘙痒感消失。与Zovirax治疗相比，痂形成时间缩短。
7.一名30岁女性被诊断患有单纯疱疹。在损伤出现后，将ZEP4局部地施用于损伤处多次，直至消失。
结果：该妇女称刺痛/瘙痒感立即(10-20分钟)减弱，损伤处快速变干，痂形成时间缩短。
8.一名56岁男性自童年就患有单纯疱疹。将ZEP3或ZEP4局部地施用于损伤处多次，直至消失。
结果：与Zovirax治疗相比，损伤处快速变干，肿胀收缩，暴发快速结束。
9.一名59岁男性唇部和面部患有单纯疱疹损伤。将ZEP3局部地施用于损伤处多次，直至消失。
结果：施用ZEP3后，损伤仅偶尔出现。1-2次施用使损伤消失。
10.一名38岁女性，唇部患单纯疱疹，主要在处于压力下时。唇部出现刺痛感时，在白天，局部地施用ZEP4多次。
结果：该妇女称刺痛感立即减弱。24小时后水疱消失。
11.一名61岁女性唇部患有单纯疱疹。在白天，将ZEP3(500μg/g霜剂)局部地施用于伤口多次。
结果：该妇女在数分钟后感觉得到缓解。瘙痒和发红立刻减弱，而伤口在36小时后消失。
12.利用ZEP3治疗7名患有单纯疱疹的受试者。发现此治疗具有治疗性。
13.一名55岁男性唇部患有单纯疱疹损伤。在唇部出现刺痛感或出现损伤时，局部地施用ZEP4(200μg/g霜剂)。
结果：立即缓解；疾病未进一步发展。
14.一名55岁男性患有溃烂的单纯疱疹损伤。一般地讲，需要10天复原。如所需要，施用ZEP3(500μg/g霜剂)。
结果：复原时间缩短一半。
15.一名57岁女性唇部间歇地患有单纯疱疹，并有水疱。如所需要，局部地施用ZEP3(500μg/g霜剂)。
结果：该妇女感到立即缓解；水疱停止生长并在数小时后消失。
16.一名57岁女性唇部间歇地患有单纯疱疹，上唇部有刺痛感。如所需要，局部地施用ZEP3(500μg/g霜剂)。
结果：刺痛感停止，疱疹损伤未加重。
B.昆虫叮咬
1.一名40岁女性时常被跳蚤叮咬，引起瘙痒感。多次将ZEP4或ZEP3施用到叮咬处。
结果：瘙痒感立即停止。6小时后，再施用软膏。
2.一名对跳蚤叮咬非常敏感的30岁女性被跳蚤叮咬，引起瘙痒感。将ZEP4或ZEP3施用到叮咬处。
结果：瘙痒感几乎立即停止。12小时后，应再施用软膏。
3.一名33岁男性被蜜蜂螫伤。螫伤24小时后，施用ZEP4一次。
结果：发红、肿胀和疼痛立即减弱。
4.一名56岁男性双手被蜜蜂螫伤。螫伤后大概10分钟，出现肿胀和发红，此时施用ZEP4(1000μg/g霜剂)或ZEP3(500μg/g霜剂)一次，每种施用给不同的手。
结果：每只手上，肿胀收缩以及发红降低到相同程度。
5.一名69岁男性双手被蜜蜂螫伤。螫伤后大概10分钟，出现肿胀和发红，此时施用ZEP4(1000μg/g霜剂)或ZEP3(500μg/g霜剂)一次，每种施用给不同的手。
结果：每只手上，肿胀收缩以及发红降低到相同程度。
6.一名56岁男性在美国犹他州踩到火蚁(Solenopsisspp.)窝，脚底被螫伤。他感到剧痛。每天，将ZEP4施用于脚部多次。
结果：2-3分钟内缓解，疼痛感减弱。
7.一名75岁女性遭受不明螫刺，引起腿上剧烈的瘙痒感并出现红点。将ZEP4或ZEP3施用于患处，一天2-3次。
结果：在数分钟内，瘙痒感得到缓解。2天后，发红消失。
8.两名40岁和57岁男性和四名30、40、49和50岁女性被蚊子叮咬。如所需要，将ZEP4[男性以及30、40和50岁女性]或ZEP3[女性以及57岁男性](500μg/g霜剂)施用到患处。
结果：感到瘙痒感得到立即缓解。
9.利用ZEP3处理被蚊子叮咬的3名患者。发现此处理对于瘙痒和对于愈合两者都是有疗效的。
10.海蜇螫伤-海蜇是一种有毒的海洋动物。对人的损伤是由海蜇臂中的毒物的注入造成的。海蜇注入的毒液引起皮肤病理学，包括烧灼感和剧痛，体温升高，损伤区肿胀和发红，有时结疤。即使海蜇消失后，水仍有毒性，游泳者会感到麻刺感。
试验将利用来自地中海的海蜇进行。在健康的知情志愿者中对本发明肽的效力进行测试。将测试有关预防和治疗(治愈)的效力。为确保皮肤感染区的一致性，将通过使海蜇臂与受试者皮肤接触来造成受试者皮肤的损伤，受试者皮肤上覆盖了具有固定开口的聚乙烯塑料。
将测定以下参数：肿胀、发红、炎症和温度升高。将确定治疗后得到阳性反应所需的时间长度以及疗效强度。
预防效力将通过在与海蜇接触前施用肽来确定，而疗效将通过在与海蜇接触后施用肽来确定。
C.烧伤
1.一名13岁男性的手背因触碰极热物而被轻微烧伤。立刻将ZEP4施用于烧伤处。
结果：1小时内烧伤痕迹消失。无需另外处理。
2.一名24岁女性的手掌被热水严重烧伤。立刻将ZEP4施用于烧伤处，此后每天施用，施用2星期。
结果：水疱开始出现，然后很快消失。2周后，没有烧伤痕迹，以后也如此。
3.一名40岁女性因热油手指被轻微烧伤。立刻将ZEP4施用于烧伤处。
结果：肿胀消退，直至完全消失。无需另外处理。
4.一名60岁乳腺癌女性接受了放射治疗。该妇女大面积皮肤被放射烧伤，并具有水疱和开放性创伤。直接将ZEP4施用于创伤，施用12天，每天1-2次。
结果：瘙痒感和灼烧感立即(～1分钟)消失。疗效自身在每次处理重复。
5.一名60多女性手部被烤箱烧伤。立刻将ZEP4施用于烧伤处。
结果：疼痛和发红立即减弱。烧伤呈现出淡褐色。应注意，在以前的一个没有利用霜剂处理的类似的烧伤病例中，烧伤没有良好愈合并发炎。
6.4个轻微烧伤病例，三例因为触碰热表面，一例因为实验室的化学物品，利用ZEP3处理。发现此处理对于疼痛和对于治愈两者都是有疗效的。
7.一名患有乳腺癌的40岁女性在乳房切除术后接受了放射治疗。该妇女被严重放射烧伤。直接将ZEP4(500μg/g霜剂)或ZEP3(500μg/g霜剂)施用于创伤，每天施用多次。
结果：感觉立即缓解。
8.一名因表带擦伤而手部皮肤受刺激的69岁男性。使受刺激皮肤与化学物质(用作消毒剂)接触。出现类似烧伤的严重发红，以及剧烈的瘙痒感。施用ZEP4(500μg/g霜剂)或ZEP3(500μg/g霜剂)。
结果：发红和瘙痒立即得到缓解。
D.口腔
1.一名60岁男性口颊腔中部具有多处损伤(5处损伤，每处约3-4mm)。直接将ZEP3施用到损伤。
结果：瘙痒和肿胀几乎立即缓解。
2.一名64岁男性的口腔右侧具有损伤。直接将ZEP4施用于损伤。
结果：瘙痒和肿胀几乎立即缓解。
3.一名40多岁女性癌症患者因接受化疗，口腔及唇部具有多处损伤。直接将ZEP4(500μg/g霜剂)施用到损伤。
结果：嘴部几乎得到立即缓解，但是，因为霜剂口感差而中断了治疗。在几周后，恢复治疗，将牙膏用作肽载体。报道称改善明显，大多数损伤消失，除了两个特别大的损伤，但是其得到了改善。
4.一名87岁男性的口腔具有损伤。直接将ZEP4(500μg/g霜剂)施用到损伤。
结果：几乎立即缓解，损伤消失。
5.一名70岁女性的口腔具有损伤，一般需要7-10天来愈合。直接将ZEP3(1000μg/g霜剂)或ZEP4(1000μg/g霜剂)施用到损伤。
结果：创伤的瘙痒感和疼痛几乎立即缓解。创伤在2天后完全闭合。
E.皮疹
1.皮疹出现在一名40岁女性手腕处，疑似是对表带的变态反应。手腕周围出现大红点。施用ZEP4，一天多次。
结果：发红减退，红点直径减小。
2.皮疹出现在一名68岁女性腋下，疑似因为出汗以及胸罩带的摩擦。施用ZEP4，一天两次，施用三天。
结果：处理后不久，发红开始减弱，几天后，完全消失。
F.银屑病
1.一名50多岁男性多年来头部患有间歇性银屑病。疾病暴发时，将ZEP3(500μg/g霜剂)施用到痛处，一天一次或两次。
结果：立即(10-20分钟)缓解，疾病消失。患者认为暴发频率降低。
2.一名50多岁男性手部患有银屑病。将ZEP3(500μg/g霜剂)或ZEP4(500μg/g霜剂)施用到痛处，一天一次。
结果：感到缓解；皮肤感觉舒适并不瘙痒。患者认为2周内有20％的改善。
3.一名43岁男性肛门患有银屑病。将ZEP3或ZEP4(500μg/g霜剂)施用到痛处，一天一次。
结果：4天后感到缓解。停止处理数天，然后重复4天，直到银屑病消失。
4.一名32岁女性多处患有广泛银屑病。如所需要，将ZEP3(500μg/g霜剂)施用到痛处。
结果：12小时内，瘙痒停止。
5.一名50岁男性肘部患有慢性银屑病。将ZEP3(500μg/g霜剂)施用到痛处。
结果：2小时后，瘙痒停止；不久，皮屑消失，皮肤外观恢复正常。
6.一名50多岁男性多处患有严重银屑病。他定期去以色列的死海治疗。将ZEP4(500μg/g霜剂)施用到痛处。
结果：瘙痒停止，皮肤外观恢复正常。
G.皮肤切口
1.利用ZEP3处理4名患者的皮肤切口。发现此处理有效闭合创伤而不引起发炎。
H.瘙痒
1.一名50多岁男性全身皮肤莫名剧烈瘙痒。多次施用ZEP3(500μg/g霜剂)。
结果：瘙痒得到立即缓解，停止。
2.一名87岁男性胸部有红疹和瘙痒感。在2小时内，施用ZEP4(500μg/g霜剂)两次。
结果：10分钟内，瘙痒得到缓解。数小时后，皮疹消失。
3.一名57岁男性的下肢剧烈瘙痒，有时会波及腹部和背部。如所需要，随意地施用ZEP3(500μg/g霜剂)或ZEP4(500μg/g霜剂)。
结果：立即缓解。
I.皮肤感染
1.一名40岁女性的左手腕感染，疑似是对表带的变态反应。手腕周围出现大斑点，伴有发红。施用ZEP4，一天多次。
结果：发红减弱，点尺寸减小。
2.一名69岁男性的左手腕感染，疑似是对表带的变态反应。手腕周围出现大斑点，伴有发红和瘙痒。施用ZEP3(500μg/g霜剂)，一天多次。
结果：瘙痒立即缓解；24小时内，发红减弱。
3.2例感染的皮肤创伤。施用了ZEP3，其有助于创伤愈合。

Claims (4)

1.皮肤治疗有效量的肽在制备用于治疗选自由以下组成的组的皮肤病的局部医药组合物中的用途：疱疹病毒感染、水痘病毒感染、皮疹、昆虫叮咬、海蜇螫伤、热或辐射烧伤、银屑病、皮肤变态反应和药物或医疗副作用或并发症导致的皮肤损伤，其中治疗疼痛本身被排除，
其中所述肽是pGLU-ASN-TRP-THR、pGLU-ASN-TRP-LYS-C8或pGLU-ASN-TRP。
2.根据权利要求1所述的用途，其中所述肽pGLU-ASN-TRP-LYS-C8中的烷基通过酰胺键连接。
3.根据权利要求1所述的用途，其中所述肽pGLU-ASN-TRP-LYS-C8中的烷基通过酯键连接。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的用途，其中初期疗效是在施用的24小时内。
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