CN115040501B - 顺-13-十八碳烯酸或其盐化合物在制备促进受损皮肤和/或黏膜愈合的药物中的应用 - Google Patents

Abstract

本发明公开一种顺‑13‑十八碳烯酸或其盐化合物在制备治疗受损皮肤和/或黏膜愈合的药物中的应用。在本发明中，结合药学、临床药理的研究，顺‑13‑十八碳烯酸或其盐化合物具有消肿止痛，止血生肌，促进愈合的功效，通过将含顺‑13‑十八碳烯酸或其盐化合物的药物作用于皮肤和/或黏膜破损处，可在治疗期间明显改善破损创口部位的血流微循环，血流灌注量明显优于油酸、亚油酸、反‑13‑十八碳烯酸等不饱和脂肪酸，可以更快地促进受损皮肤和/或黏膜的愈合，治疗周期短，并且顺‑13‑十八碳烯酸安全，无副作用，对皮肤和/或黏膜刺激小，适合各个年龄段患者使用。

Description

顺-13-十八碳烯酸或其盐化合物在制备促进受损皮肤和/或 黏膜愈合的药物中的应用

技术领域

本发明涉及医药技术领域。更具体地，涉及顺-13-十八碳烯酸或其盐化合物在制备治疗受损皮肤和/或黏膜愈合的药物中的应用。

背景技术

皮肤作为人体最大的组织，是与外界环境接触的屏障，当由于外界损伤或疾病等因素造成皮肤缺损时，常常造成创面水分、电解质及蛋白质的丢失，开放的创面还增加了感染的概率，例如刺伤、划伤、抓伤、烫伤、肛裂等造成的皮肤创面。

烧烫伤是一种常见病多发病，轻者带来巨大痛苦，严重可危及生命，并且烧烫伤痊愈后，皮肤会留下深色疤痕，影响美观。目前，烧烫伤的治疗方式大致为消毒、清理创面、防感染，常采用包扎，涂抹药剂、消炎，补充体液及对症治疗，但目前市场上供治疗烫伤的药物疗效一般，并且在减少疤痕形成方面还不能令人满意，有的治疗方法还会在治疗过程中给患者增加痛苦，因此有必要挖掘疗效显著、价格便宜的治疗烧烫伤的药物。

肛裂是常见肛门疾病，多由肛管狭窄、肛门湿疹、排便损伤和痔疮诱发创伤，未得到有效治疗发展而成，刚烈早期如不及时治疗，会引发更严重的病症。临床上尚无能很好满足需求的治疗方式。目前最常用的手术治疗，术后仍旧有大批病人出现复发的可能，而药物治疗采用的多为口服抗生素类、局部用消炎药物等，尚无促进病灶部位创面修复、结构重建的药物。

然而，现有技术中对于受损皮肤的创面修复的药物研究并不多，目前主要药物有云南白药和马应龙痔疮膏等，但效果并不尽如人意。

脂肪酸(FA)是一端含有一个羧基的长链脂肪族碳氢化合物，根据碳链中不饱和键的个数，可分为饱和脂肪酸(SFA)、单不饱和脂肪酸(MUFA)、多不饱和脂肪酸(PUFA)，根据不饱和键中氢原子的位置，可分为顺式脂肪酸和反式脂肪酸。目前对顺反式脂肪酸的普遍认知为反式脂肪酸中CH基团空间位阻更小、键角更小，呈直线型结构，结构更为稳定，理化性质接近于饱和脂肪酸，摄入人体后会阻碍必需脂肪酸在体内的正常代谢，而顺式脂肪酸，则会有效降低胆固醇水平，预防粥状动脉硬化。但未见有报道顺式脂肪酸可以用于治疗受损皮肤和/或黏膜愈合的研究。

发明内容

基于以上问题，本发明的目的在于提供一种顺-13-十八碳烯酸或其盐化合物在制备治疗受损皮肤和/或黏膜愈合的药物中的新应用。本发明首次公开可以采用顺-13-十八碳烯酸或其盐化合物用于治疗多种情况所致的皮肤和/或黏膜受损，不仅可以改善皮肤和/或黏膜破损处的血流微循环还可以促进受损皮肤和/或黏膜的愈合，拓展了治疗受损皮肤和/或黏膜的药物选择范围，为患者提供新的治疗选择。

为达到上述目的，本发明采用下述技术方案：

本发明公开一种顺-13-十八碳烯酸或其盐化合物在制备治疗受损皮肤和/或黏膜愈合的药物中的应用。

在本发明中，结合药学、临床药理的研究，顺-13-十八碳烯酸或其盐化合物具有消肿止痛，止血生肌，促进愈合的功效，通过将含顺-13-十八碳烯酸或其盐化合物的药物作用于皮肤和/或黏膜破损处，可在治疗期间明显改善破损创口部位的血流微循环，血流灌注量明显优于油酸、亚油酸、反-13-十八碳烯酸等不饱和脂肪酸，以此更快地促进受损皮肤和/或黏膜的愈合，治疗周期短，并且顺-13-十八碳烯酸安全，无副作用，对皮肤和/或黏膜刺激小，适合各个年龄段患者使用。

本发明所使用的顺-13-十八碳烯酸或其盐化合物来源广泛，可以通过天然来源直接提取法、化学合成法、生物发酵法等制得，式I为顺-13-十八碳烯酸的结构式(CAS号：13126-39-1)。例如：直接提取法是指以富含顺-13-十八碳烯酸或其盐化合物的天然药物为原料，利用目标物质顺-13-十八碳烯酸或其盐化合物特定的沸点通过蒸馏、结晶、萃取等手段得到高纯度顺-13-十八碳烯酸或其盐化合物；化学合成法主要以油酸、亚油酸等较为常见的脂肪酸为原料，通过烯丙醇脱水、碱异构化、金属催化剂催化等方式合成顺-13-十八碳烯酸或其盐化合物；生物发酵法以油酸、亚油酸为底物，加入乳酸菌或其他菌种，通过发酵产生高浓度的顺-13-十八碳烯酸或其盐化合物，再通过低温结晶、分子蒸馏、尿素包和等分离纯化方法获得高纯度顺-13-十八碳烯酸或其盐化合物。

进一步，所述药物通过改善皮肤和/或黏膜破损处的血流微循环促进皮肤和/或黏膜愈合。

进一步，所述顺-13-十八碳烯酸的盐化合物包括但不限于顺-13-十八碳烯酸钙、顺-13-十八碳烯酸钠、顺-13-十八碳烯酸钾、顺-13-十八碳烯酸镁或顺-13-十八碳烯酸铁中的一种或多种，由于该化合物的药效基团在于水解后的去氢产物，因此药效与盐的种类无关，下述实施例以其钙盐进行疗效测试。

进一步，所述受损皮肤和/或黏膜具体包括如下之一情况：

(1)因外伤引起的皮肤和/或黏膜破损；

(2)因组织溃烂引起的皮肤和/或黏膜破损。

进一步，所述因外伤引起的皮肤和/或黏膜破损包括但不限于因刺伤、划伤或抓伤引起的皮肤和/或黏膜破损。

进一步，所述因组织溃烂引起的皮肤和/或黏膜破损包括但不限于因烫伤或肛裂引起的皮肤和/或黏膜破损，并且在烫伤治疗后，皮肤患处不会产生烫伤瘢痕，与正常皮肤的肤色一致。

进一步，所述药物的剂型包括内服或外用剂型。所述药物的内服剂型包括但不限于丸剂、颗粒剂、片剂或胶囊剂中的一种或多种，所述药物的外用剂型包括但不限于膏剂、搽剂、乳剂、散剂、糊剂、贴剂、洗剂或溶液剂中的一种或多种。

本发明的有益效果如下：

本发明公开一种顺-13-十八碳烯酸或其盐化合物在制备治疗受损皮肤和/或黏膜愈合的药物中的应用。在本发明中，结合药学、临床药理的研究，顺-13-十八碳烯酸或其盐化合物具有消肿止痛，止血生肌，促进愈合的功效，通过将含顺-13-十八碳烯酸或其盐化合物的药物作用于皮肤和/或黏膜破损处，可在治疗期间明显改善破损创口部位的血流微循环，血流灌注量明显优于油酸、亚油酸、反-13-十八碳烯酸等不饱和脂肪酸，可以更快地促进受损皮肤和/或黏膜的愈合，治疗周期短，并且顺-13-十八碳烯酸安全，无副作用，对皮肤和/或黏膜刺激小，适合各个年龄段患者使用。

附图说明

下面结合附图对本发明的具体实施方式作进一步详细的说明。

图1示出实施例不同样品对大鼠皮肤烫伤创面愈合的测试对比。

图2示出实施例不同样品对大鼠皮肤烫伤皮肤血流灌注量的测试对比。

图3示出实施例不同样品对大鼠皮肤破损创口愈合的测试对比。

图4示出实施例不同样品对大鼠皮肤破损创口血流灌注量的测试对比。

具体实施方式

为了更清楚地说明本发明，下面结合优选实施例和附图对本发明做进一步的说明。应当明确，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其它实施例，都属于本发明保护的范围。

实施例：临床效果验证

本课题组开展了相关的药理学实验，证实顺-13-十八碳烯酸或其盐化合物对皮肤裂口愈合切实有效，下面分别对烫伤、破损创口、肛裂治疗效果进行了考察，结果如下：

1)对大鼠皮肤烫伤的治疗效果及微循环改善：

选取SD大鼠80只，SPF级，体质量160-180g，雄性，由北京华阜生物科技股份有限公司提供，许可证号：SCXK(京)2014-0004。随机分为8组，每组10只。烫伤时，麻醉大鼠(10％水合氯醛腹腔注射，30mg/kg)，脱毛备皮，将麻醉大鼠置于泡沫板上(预先在泡沫板上作出2cm×2cm小孔)，并使脱毛部位正对小孔。泡沫板下方置一盛水的烧杯，电炉加热产生水蒸气，利用水蒸气灼烫大鼠背部10s，制备大鼠深Ⅱ度烫伤模型。

大鼠烫伤模型制备完成后，设置空白对照组和受试药物组，空白对照组的大鼠创面用生理盐水冲洗烫伤部位，7组受试药物组的大鼠用生理盐水冲洗烫伤部位后附上对应各组药物，处理完成后各组均以无菌敷料覆盖创面，纱布包扎，每天换药1次，观察大鼠烫伤部位的情况，记录烫伤后0h以及治疗后第5、10、15、20d创面面积，治疗后第20d采用激光散斑法检测烫伤部位血流微循环的改善情况。

需要说明的是，其中一受试药物组为50％顺-13-十八碳烯酸，意为加入的是50wt％的顺-13-十八碳烯酸和50wt％的常规辅料制备的药物。

由图1可以看出，不饱和脂肪酸对大鼠烫伤皮肤愈合效果明显优于空白对照组和饱和脂肪酸组(P<0.01)，并且顺-13-十八碳烯酸及顺-13-十八碳烯酸钙药物组优于油酸、亚油酸及反-13-十八碳烯酸药物组(P<0.01)，并且在治疗后不留烫伤瘢痕。

在治疗第20d时对以上各组大鼠利用moorFLPI-2激光散斑血流成像系统对皮肤表面血流灌注量情况进行扫描，记录2min内的血流情况，观察血流改善的情况，通过moorFLPI-2measurement V4.0数据处理软件进行量化测定，所得结果见图2。结果显示不饱和脂肪酸对大鼠烫伤皮肤血流灌注量明显优于空白对照组和饱和脂肪酸组(P<0.01)，并且顺-13-十八碳烯酸及顺-13-十八碳烯酸钙药物组优于油酸、亚油酸及反-13-十八碳烯酸药物组(P<0.01)。

2)对大鼠皮肤破损创口的治疗效果及血流微循环改善：

选取SD大鼠40只，SPF级，体质量160-180g，雄性，由北京华阜生物科技股份有限公司提供，许可证号：SCXK(京)2014-0004。随机分为8组，每组5只，切除皮肤时，麻醉大鼠(10％水合氯醛腹腔注射，30mg/kg)，背部脱毛备皮，外科方法切除大鼠背部皮肤进行造模，在大鼠背部胸段减去一块1cm×1cm皮肤，深达筋膜，造成开放性伤口，止血包扎后单笼饲养，每天换药1次，观察大鼠破损部位的情况，记录0h以及治疗后第3、7d创面面积。治疗后第7d采用激光散斑法检测破损创口部位微循环的改善情况(中国中医科学院科技创新工程项目CI2021A05011资助建立的激光散斑血流检测方法)。

由图3可以看出，不饱和脂肪酸对大鼠皮肤破损创口愈合效果优于空白对照组和饱和脂肪酸组(P<0.05)，顺-13-十八碳烯酸及顺-13-十八碳烯酸钙药物组明显优于油酸、亚油酸及反-13-十八碳烯酸组(P<0.01)。

通过激光散斑血流成像系统对皮肤表面血流灌注量检测发现(图4)，不饱和脂肪酸对大鼠烫伤皮肤血流灌注量明显优于空白对照组和饱和脂肪酸组(P<0.05)，并且顺-13-十八碳烯酸及顺-13-十八碳烯酸钙药物组优于油酸、亚油酸及反-13-十八碳烯酸药物组(P<0.01)。

3)对肛裂等肛肠疾病的治疗效果

选择2015年1月-2019年12月期间经医院诊断为肛裂的100例患者为研究对象，随机分为对照组和治疗组，各50例，其中对照组男23例，女27例，平均45.30岁；治疗组男26例，女24例，平均44.56岁，两组患者平均年龄及一般资料比较，无显著差异(P﹥0.05)。

纳入标准：各种肛裂患者；创口持续1周以上未愈者；患者知情同意。

实验方法：对照组采用马应龙麝香痔疮膏进行对照，治疗组患者每次便后清水洗净肛门，擦干后，用棉签蘸顺-13-十八碳烯酸药物于肛门内外涂抹均匀，5天为1个疗程，10天后观察临床疗效，10天后将对照组治疗无效的患者，改用顺-13-十八碳烯酸药物治疗，5天后观察临床疗效。

其中创口完全愈合为治愈，创口变小为有效，创口无明显变化为无效。

表1疗效对照表

表2对照治疗无效改用顺-13-十八碳烯酸治疗疗效表

经过5年100例患者的临床观察，在临床观察中发现，顺-13-十八碳烯酸针对肛裂的治疗效果明显优于马应龙麝香痔疮膏(表1、表2)，而且愈合迅速，所用时间短，消肿止痛效果好，在所有治愈的患者中，有70％的患者5天即可痊愈，而且顺-13-十八碳烯酸安全无副作用，适合各个年龄段患者使用。

显然，本发明的上述实施例仅仅是为清楚地说明本发明所作的举例，而并非是对本发明的实施方式的限定，对于所属领域的普通技术人员来说，在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式的变化或变动，这里无法对所有的实施方式予以穷举，凡是属于本发明的技术方案所引伸出的显而易见的变化或变动仍处于本发明的保护范围之列。

Claims (4)

1.顺-13-十八碳烯酸或其盐化合物作为单一活性成分在制备促进受损皮肤和/或黏膜愈合的药物中的应用；

其中，所述受损皮肤和/或黏膜具体为如下之一情况：

（1）因外伤引起的皮肤和/或黏膜破损；

（2）因组织溃烂引起的皮肤和/或黏膜破损；

所述因外伤引起的皮肤和/或黏膜破损包括因刺伤、划伤或抓伤引起的皮肤和/或黏膜破损；

所述因组织溃烂引起的皮肤和/或黏膜破损包括因烫伤或肛裂引起的皮肤和/或黏膜破损。

2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述顺-13-十八碳烯酸的盐化合物选自顺-13-十八碳烯酸钙、顺-13-十八碳烯酸钠、顺-13-十八碳烯酸钾、顺-13-十八碳烯酸镁、顺-13-十八碳烯酸铁中的一种。

3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述药物的剂型为外用剂型。

4.根据权利要求3所述的应用，其特征在于，所述药物的外用剂型选自膏剂、搽剂、乳剂、散剂、糊剂、贴剂、洗剂、溶液剂中的一种。