CN1302215A - 含有泊洛沙姆和其它杀微生物剂的局部制剂,以及施用器 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及用于预防由任何病原体和/或任意疾病引起的粘膜和/或皮肤的感染和/或异常情况,更具体是用于预防性传播感染HIV和HSV的制剂。本发明还涉及用于治疗皮肤和/或粘膜的感染和/或异常情况,特别是治疗疱疹损害的制剂。所述制剂可以作为预防性试剂来预防保健工作者的意外感染。该制剂可以用来愈合和/或治疗烫伤和预防继发感染。本发明还涉及开发独特的阴道/肛门直肠施用器以将治疗和/或预防由任何病原体和/或疾病引起的粘膜腔的感染和/或异常情况的局部制剂均匀给药。
Description
发明领域
本发明涉及含有成膜成分和任意活性组分的制剂,特别是局部用制剂。具体而言,本发明涉及预防或治疗与粘膜或皮肤有关或通过它们传播的由任何致病体,特别是病原体引起的疾病的局部制剂。本发明还涉及用于将局部制剂均匀给药以预防或治疗与粘膜腔有关或传播的疾病,或防止外源性物质如精子或微生物侵入的施用器。
发明背景
由免疫缺陷病毒(HIV)、疱疹和其他病原体引起的性传播病(STD)正以蔓延的节律传播。全球STD的发生率、发病率和死亡率极其严重。据推测全世界约有900,000,000人感染了性传播性病原体。每年美国有12,000,000多人新被感染上STD病原体。在发达国家中单纯疱疹病毒1型(HSV-1)和2型(HSV-2)是最常见的生殖器溃疡致病因素。生殖疱疹感染是长期性的,并且可以引起疼痛和复发性生殖损害、系统性并发症、身心疾病,还可以由分娩传染HSV导致严重的新生儿疾病。生殖传播的病原体通常归因于那些不知其自身已被感染的人群的无症状病毒脱落。目前在5个12岁或更高年龄的美国人中就可检测出有1人感染了HSV-2。此外,据估计三分之一以上的世界人口患有复发性HSV感染,且由此可以在生产性感染的发作期时传播病毒。淋病奈瑟氏球菌和沙眼衣原体被认为是两种最盛行的性传播细菌感染。据推测全世界每年的发生率是淋病25,000,000例,衣原体50,000,000例。在另一方面,最近的流行病学数据显示,被HIV感染的个体的数量在全球范围内急剧增长。按照美国官方所述,在1997年中每天有多达16,000人被HIV感染。世界健康组织(WHO)提供的最新统计数据(至1997年末)指出,全世界约3千1百万人口感染了HIV,并且这个数字在2000年将达到4千万。
从整体看,异性传染导致了85-90%的HIV感染。由于没有抗HIV的疫苗,预防措施是现今仅有的可以减少这种反转录病毒传播的工具。持续和小心地使用避孕套是抗性传播的HIV和其他性病病原体的有效屏障,但应在所有危险的性交中使用避孕套以明显减少获得感染的可能性。在非洲,最强有力的预防方案只能是在妓女约70%的性交中增加使用避孕套。所以,避孕套在提高控制高危人群中AIDS流行的可行性受到怀疑。在严重异性传播HIV的情况中,妇女提防其接触STD的危险的预防性措施成为遏制该流行病的另一种工具。这种预防工具也可用于男性同性关系,因该工具在受体伙伴的控制下提供了附加保护作用。因此,重要的是开发出可以代替避孕套的防护方法,其中人们可以在无需询问其性伙伴下保护自身不被感染。显然,能够对引起AIDS、疱疹和其他STD疾病的病原体的起始传播起阻断作用的预防方法将产生巨大效益。
在预防HIV的领域中,国际卫生组织(WHO)和国立卫生研究所(NIH)实际上极其优先开发了安全的局部用杀微生物药。局部杀微生物药经常由活性组分和赋形剂组成。活性组分可以通过不同的机制起作用,其中包括:ⅰ)破坏生物细胞膜、包膜或壳脂质或蛋白质组成(例如去污剂型杀精子剂/杀微生物药,例如壬苯醇醚-9),ⅱ)阻断对传染力来说是必要的受体-配体相互作用(例如微生物粘附抑制剂,例如硫酸化化合物),ⅲ)抑制病原体的细胞内或细胞外复制(例如杀微生物药),ⅳ)改变阴道环境和降低对感染的敏感性(例如维持正常阴道菌落和环境的缓冲剂和产品)或ⅴ)提高局部免疫反应(例如免疫反应调节剂)。局部杀微生物药对抗引起STD的性传播病原体的总效能取决于所施用活性组分的效能及其覆盖整个阴道/子宫颈区域以增大对抗病原体效能的性能。这些活性剂覆盖整个阴道腔的容量极大程度取决于所用赋形剂的类型。典型赋形剂的制剂包括凝胶、霜剂、泡沫、栓剂、海绵和膜。
最常用的阴道制剂采用杀精子剂壬苯醇醚-9,一种非离子表面活性剂,作为杀微生物药。在体外,壬苯醇醚-9灭活有包膜病毒,例如HSV、HIV和其他微生物,其中包括沙眼衣原体、淋病奈瑟氏球菌。然而,壬苯醇醚-9对抗HIV的潜在效能仍不清楚并且临床试验的结果都有争议。最近在喀麦隆1292名HIV阴性的妓女中进行的控制试验显示,应用含有70mg壬苯醇醚-9的阴道薄膜并未降低新HIV、淋病或衣原体感染的发生率(Roddy等人,1998,新英格兰医学杂志,339:504-510)。壬苯醇醚-9在降低感染体传播中的失败可以归因于壬苯醇醚-9所用给药体系对整个阴道/子宫颈的不完全覆盖或发生了有利于粘膜毒性的微生物感染。由于全世界感染HIV、疱疹或其他性传播病原体的个体数量急剧增加,迫切需要开发可以减少这些病原体传播同时粘膜刺激性低且对阴道菌落和pH影响很小的活性产品和/或适当给药体系。
十二烷基硫酸钠(SLS)是一种硫酸化表面活性剂,该化合物可以将病原体的膜蛋白变性。因此,它具有作为洗涤剂和离液剂的双重作用。就此概念,我们进行了评估SLS对HSV和HIV的潜在杀微生物作用的试验。我们的初步研究清楚地证明,SLS使两种病毒的体外感染力改性。最近,Howett等人业已证实了我们有关SLS还是HSV-2、HIV-1的有效灭活剂的发现(《杀微生物药的化学治疗术》(Antimicrob.Agents Chemother.)43(2):314-321,1999)。此外,他们还表明,SLS在用低浓度短期治疗后可有效对抗兔、牛和人体乳头瘤病毒(无包膜病毒)。然而,这篇参考文献没有建议应用赋形剂施用这种有效的杀微生物药。对赋形剂的选择至关重要,因这会影响有效药物的浓度、药物的有效期和制剂对粘膜的覆盖程度,它们是提供防护侵入病原体的关键因素。另一类令人感兴趣的候选杀微生物药是微生物粘附抑制剂,例如硫酸化化合物,它们阻断宿主细胞受体和微生物之间的相互作用。一种已知的微生物粘附抑制剂实例是葡聚糖硫酸盐(DS),该化合物是一种多硫酸化碳水化合物,并且业已表现出可以体外抑制HIV和疱疹病毒的感染力。
最近,我们开发出一种可以涂敷在阴道、子宫颈或肛门直肠粘膜上的且能够有效预防性传播病原体的凝胶制剂。该凝胶制剂的一个首要特征是其热可逆性。由室温下的液态在体温下向凝胶态的转化是最重要的,因为当涂敷在粗糙生理表面如阴道或肛门直肠上皮上时,该凝胶应渗透至最细小的不规则表面内,形成良好的抗感染物物理屏障。凝胶制剂具有下列FDA和NIH认为是很重要的关键特征:ⅰ)该制剂无色、无味或无染色,ⅱ)该制剂应覆盖在整个阴道/子宫颈,因它是以液态涂敷,ⅲ)该制剂适合于男性乳胶避孕套,ⅳ)该制剂能够抗水流的冲洗,ⅴ)该制剂具有和健康阴道相类似的pH(pH4.0-4.5),ⅵ)在极热和冷的条件下该制剂可以保持理想的流变特性和ⅶ)该制剂在体外不影响正常的阴道菌落,尤其是乳杆菌属。
我们的国际专利申请(WO97/42962)公开了含成膜成分的制剂的应用,该制剂自身能够形成抗病原体物理屏障。热可逆凝胶如泊洛沙姆(poloxamer)特别适合于此用途。该成膜制剂还可以含有杀微生物药、杀精子剂或其他任何药物,而选择取决于被灭活或被治疗的病原体、生物或疾病。因此,制剂在给药部位可以有效地用作物理屏障,和任选地用作化学或药物屏障,以及适用作药物缓释体系。这些制剂可用于预防性病,并且用于治疗感染、癌症、炎症或任意需要药物治疗的疾病或情况。另外,该专利公开指出,所述制剂降低有效杀精子剂/杀微生物药如壬苯醇醚-9的毒性。然而,该专利公开没有具体教导用SLS作为一种混合在局部制剂中的候选化学物质。
HSV-1和HSV-2是亲神经病毒,它们主要感染神经外胚层组织(包括皮肤)、外周神经和中枢神经系统。粘膜或皮肤表面一般是初次感染的部位。复发性唇疱疹(labialis herpes)和生殖疱疹分别是与HSV-1和HSV-2感染相关的最常见的临床表现形式。复发是自发的,但它们与机体或情绪紧张、发烧、紫外线暴晒、组织损伤和免疫抑制有关联。尽管在具有免疫能力的个体中它是温和的疾病,但是HSV感染很麻烦,尤其是对于时常发作的患者来说。接受免疫疗法或遭受疾病的患者具有患HSV感染的高危性。已证实肾和心脏移植的接受者感染的程度很高。此外,AIDS的暴发增强了无免疫应答宿主HSV临床疾病的严重性。
目前有效的局部抗病毒疗法只是具体针对症状性复发疱疹产生有限的疗效。这些局部制剂对疱疹性粘膜损害的恶化的有限效能可以归因于药物渗透入皮肤内的能力较低。角质层或表皮角质层构成了多数物质渗透入皮肤的屏障。该层是由包埋在双层脂质基质内的角质细胞组成,所述基质由胆固醇、游离脂肪酸和神经酰胺构成。所以,应用皮肤渗透促进剂是提高局部药物制剂渗透至皮肤内的常规策略。
SLS是一种表面活性剂,它通过提高表皮脂质的流动性而具有皮肤渗透促进特性。SLS的皮肤渗透促进性质结合其通过其洗涤和离液性(chaotropic properties)改变病毒感染力的性能进一步提高了局部药物制剂的效能。而且,因其离液特性,SLS比其他简单洗涤剂具有广谱的抗精子、细菌、真菌和病毒的活性。
泊洛沙姆被广泛应用于许多药物用途,并且其无毒特性使它们适合于缓释给药体系。泊洛沙姆是皮肤病应用的适当基质。事实上,当以液态形式应用时,泊洛沙姆因能够渗透至粘膜和/或皮肤的细小不规则处内而提供较佳的表面覆盖度。此外,泊洛沙姆形成的网状可以作为药物缓释体系用来延迟药物作用。
发明概述
按照本发明,第一个目的是提供一种含有成膜成分的涂敷在粘膜或皮肤表面上的制剂,优选采用凝胶、霜剂或软膏的形式。该凝胶制剂可用于覆盖在不同类型的粘膜如阴道、子宫颈、肛门直肠、眼部、口腔、鼻腔或皮肤上以预防粘膜和/或皮肤的感染和/或异常状况。而且,该凝胶制剂可以局部涂敷在眼部以治疗和/或预防感染的眼科病症。优选采用热可逆凝胶,该凝胶以液态形式涂敷,涂布在表面,当它达到体表的温度后形成半固体涂层。更优选该热可逆凝胶由泊洛沙姆407组成。也可以采用类似的聚合物如聚胺(poloxamine)。上述制剂还含有能够在靶向细胞、组织或微生物中干扰生物细胞膜、包膜或壳脂质或蛋白质组成的试剂。上述成膜成分和上述试剂的组合可以提供效能增高和毒性降低的制剂。
在一个具体实施方案中,所述试剂可以干扰微生物外蛋白和宿主受体的结合。在一个更具体的实施方案中,所述试剂是微生物粘附抑制剂,或能够破坏该微生物外蛋白的完整性的洗涤剂或离液剂。在特别具体的实施方案中,所述微生物粘附抑制剂是葡聚糖硫酸盐;所述洗涤剂选自十二烷基硫酸钠、苯扎氯铵、月桂酰基肌氨酸、聚氧化乙烯脂肪酰衍生物和聚氧化乙烯脱水山梨醇脂肪酰酯衍生物;所述离液剂是十二烷基硫酸钠或胍。在最具体的实施方案中,所述试剂是SLS,后者因其许多特性而成为作为洗涤剂和离液剂和推定微生物粘附抑制剂的候选化合物。单用SLS可以有效抗微生物。当被混合在本发明制剂中时,SLS的效能得到进一步的提高。所以,可以认为,SLS或任何等效产品可以单用或和上述成膜成分合用于预防微生物感染。SLS可以单用或以适当浓度合用于上述制剂,优选浓度约为0.1-25%(w/v),和更优选浓度约为1-15%(w/v)。泊洛沙姆407可以采用任何适当的浓度,优选浓度约为5-55%(w/v)并且更优选的浓度是约15-35(w/v)。最终制剂的物理性质极大地取决于混合在其中的药物、pH和制备制剂所用的溶剂并且取决于为符合指定目的所寻求的粘度。上述制剂还可以含有可以有效预防粘膜或皮肤感染和/或异常情况的药物。阴道用制剂因其成膜成分和微生物破坏成分构成了物理和化学屏障。在具有抗感染物的活性的同时,这些制剂也可以有效地避孕。在制剂中适宜用SLS代替壬苯醇醚-9。SLS具有广谱的抗精子、包膜或未包膜病毒活性,它是本发明制剂的候选物质。所述凝胶可以含有用于有效预防粘膜和/或皮肤的感染和/或异常情况的药物。鉴于本发明的这个目的,术语“药物”概括了任何可以有效预防粘膜和/或皮肤感染的杀微生物药、杀菌剂、抗病毒药、化疗剂、抗炎药、抗肿瘤药、免疫调节剂或任何其他试剂,或它们的组合物。术语“药物”也指能够刺激免疫应答对抗感染的细胞因子或抗原。所述药物可以混合在药物载体如凝胶、脂质体、毫微颗粒或环糊精中,其包封作用导致了提高对感染的预防作用。
本发明的另一个目的是提供一种独特的施用器,该施用器可用于阴道和/或肛门直肠施用局部制剂以治疗和/或预防粘膜的感染和/或异常情况。可以以不同方式设计该施用器以便提供本发明下文将详细描述的相同必要特征。下文还将详细讨论某些不同概念的实例,这些实例用于描述一些该施用器的通用设计可行性,但不以任何方式限制其范围。重要的是,该施用器的最终形状和外观可以不同于在此给出的实施例。
在其他优选实施方案中,本发明制剂可用来治疗病毒性疾病,并且它们进一步含有作为药物的抗病毒剂,如无环鸟苷或磷卡萘,或任何其他杀微生物药,这些药物可以以任意适当浓度单用或合用。在最优选的实施方案中,该制剂是由泊洛沙姆407构成并且含有0.5-5%(w/v)的磷卡萘。在另一个首选实施方案中,该制剂是由泊洛沙姆407构成并且含有浓度为0.5-5%(w/v)的无环鸟苷。在另外一个首选实施方案中,所述制剂是由泊洛沙姆407构成并且含有1-10%的SLS以及上述浓度的磷卡萘或无环鸟苷。
本发明的一个目的是开发新的预防粘膜和/或皮肤感染,尤其是性传播感染且更优选由HIV和疱疹引起的那些感染的局部制剂。杀微生物药或任何其他药物可以包载在该凝胶制剂中,采取游离形式或被包封在药物载体如脂质体、毫微颗粒或环糊精内。所述杀微生物凝胶可以延迟局部杀微生物活性,消除局部刺激和降低混合活性药物的系统副作用。
本发明的一个目的还在于开发一种用于阴道给药的独特施用器,该施用器可以使内容物均匀分配在整个阴道(侧面给药)和子宫颈(正面给药)内以增大抗性传播病原体的防护作用。所以,我们业已设计出一种独特的施用器,该施用器能够使其内容物以大致360°分配在阴道内并且深达子宫颈,它是对仅将内容物给药至正前方(仅到子宫颈区域)的现有常规阴道施用器的极大改进。
本发明的另一个目的是开发一种药物的局部制剂,该制剂提高了化学或药理学活性试剂对抗粘膜感染并且具体地说是对抗HSV引起的那些感染的效能。药物因混合在适当基质和/或药物载体中而提高的效能可以减少给药间隔,由此提高患者的生活质量。本发明的一个目的还在于开发用于治疗和/或愈合烫伤和预防其潜在感染的局部制剂。本发明具体实施方案的详述
本发明下文将参考具体实施方案和附图详细描述,其目的是举例说明而不是限定本发明的范围。
附图简述
图1表示HSV-1(菌株F)对非洲绿猴肾细胞株系细胞的感染力,该病毒经不同浓度的SLS(A组)或DS(B组)在37℃预处理1小时(●)或向未经预处理的病毒中加入SLS或DS(○)。噬斑形成单位(PFU)表示为对照的百分比。结果为4个独立实验的平均值±SD。
图2表示不同浓度SLS(A组)或DS(B组)在非洲绿猴肾细胞株系细胞中的抗HSV-1(菌株F)效能。噬斑形成单位(PFU)表示为对照的百分比。结果为4个独立实验的平均值±SD。
图3表示在37℃下用500μM的SLS对HIV-1(菌株NL4-3)预处理1小时对其感染1G5细胞的感染力的影响。其中的数值表示3个测定值的平均值±SD。
图4表示用50μM(B组)、75μM(C组)和100μM(D组)SLS在37℃下预处理1小时的HSV-1(菌株F)感染的非洲绿猴肾细胞的电子显微照片。用不存在SLS下的HSV-1(菌株F)感染细胞作为对照(A组)。放大率70,000X。
图5表示非洲绿猴肾细胞中用12.5、25、50、75和100μM SLS在37℃下预处理1小时的HSV-1(菌株F)的糖蛋白D定量。用存在于EMEM+2%FBS中的HSV-1感染的细胞作为对照物。数据表示为和对照物对比的杂交信号强度的百分比。
图6表示用经6.25(●)、25(○)和100(▲)μM的SLS在37℃下预处理1小时的HSV-2(菌株22)经鼻感染的小鼠随时间的存活进展。用被未处理病毒感染的小鼠作为对照(□)。结果取每组8只动物的平均值。
图7表示经不同浓度(6.25(●)、25(○)和100(▲)μM)的SLS(A组)或不同浓度(0.25(●)、1(○)和10(▲)nM)的DS(B组)在37℃下预处理1小时的HSV-1(菌株F)经皮感染的小鼠的平均损伤评分随时间的进展情况。用未处理的病毒感染的小鼠作为对照(□)。结果取每组6只动物的平均值。
图8表示在感染之前小鼠经泊洛沙姆制剂单独预处理5分钟(○)或1小时(▲)后或在感染之前小鼠用含5%SLS的泊洛沙姆制剂预处理5分钟(●)或1小时(▲)后,被HSV-1(菌株F)感染的小鼠的平均损伤评分随时间的进展情况。用未处理的感染小鼠作为对照(□)。结果取每组6只动物的平均值。
图9表示感染之前用凝胶单独预处理5分钟(■,▲,●)的、阴道内感染HSV-2(菌株333)的小鼠平均损伤评分(A组)和存活(B组)随时间的进展情况。用未处理的感染小鼠作为对照(□,△,○)。结果取每组8只动物的平均值。
图10表示阴道内感染了经2.5%SLS(*)或凝胶+2.5%SLS(●)在感染之前预处理5分钟的HSV-2(菌株333)小鼠的存活情况随时间的进展。用未处理的感染小鼠作为对照(□)。结果取每组8只动物的平均值。
图11表示了经凝胶+5%聚氧化乙烯40硬脂酸酯(●)、凝胶+5%胍(○),凝胶+2.5%月桂酰肌氨酸(▲),凝胶+2.5%苯扎氯铵(△)或凝胶+5%吐温80(◆)预处理5分钟的、阴道内感染HSV-2(菌株333)的小鼠存活随时间的进展情况。用未处理的感染小鼠作为对照(□)。结果取每组7-10只动物的平均值。
图12a是一幅透视图,它举例说明了本发明所述施用器的第一种实施方案。
图12b是一幅侧视图,它表示图12a的施用器以英寸计的尺寸大小。
图12c是一幅图12a的施用器构件的部件分解图。
图12d是一幅透视图,它详细说明了图12a施用器近端内壁的外表面。
图13a是一幅透视图,它举例说明本发明所述施用器的第二种实施方案。
图13b是一幅侧视图,它表示图13a的施用器处于插入位置和启动位置时以英寸计的尺寸大小。
图13c是一幅图13a的施用器构件的部件分解图。
图14a是一幅透视图,它举例说明本发明所述施用器的第三种实施方案;该施用器处于插入位置。
图14b是一幅图14a的施用器处于启动位置时的透视图。
图14c是一幅图14a施用器处于插入位置时的详细内部侧视图。
图14d是一幅图14a施用器处于启动位置时的详细内部侧视图。
图15a是一幅透视图,它举例说明本发明所述施用器的第四种实施方案。
图15b是一幅图15a的施用器构件的部件分解图。
图15c是一幅图15a的施用器外壁的侧视图,其中尺寸以英寸计。
图15d是一幅图15a的施用器活塞/储库的侧视图,其中尺寸以英寸计。
图15e是部分的图15a施用器的截面侧视图,它详细描述了活塞/储库相对于施用器本体的内壁或外壁的安装。
图16表示皮肤感染HSV-1且局部用泊洛沙姆单独(■)、0.5%磷卡萘的水溶液(○)或含0.5%磷卡萘的泊洛沙姆(●)处理的无毛小鼠的平均损伤评分(A组)和存活(B组)随时间的进展情况。用未处理的感染小鼠作为对照(□)。感染24小时后开始处理并且每天重复3次共4天。数据表示为每组4只动物的平均值。
图17表示皮肤感染HSV-1(菌株F)且感染24小时后用含5%无环鸟苷的泊洛沙姆(●)或Zovirax_软膏(○)处理一次的无毛小鼠的平均损伤评分(A组)和存活(B组)随时间的进展情况。用未处理的感染小鼠作为对照(□)。数据表示为每组7-10只动物的平均值。
图18表示皮肤感染HSV-1(菌株F)且用泊洛沙姆单独(■)、含5%无环鸟苷的泊洛沙姆(●)或Zovirax_软膏(○)处理的无毛小鼠的平均损伤评分(A组)和存活(B组)随时间的进展情况。用未处理感染小鼠作为对照(□)。处理是在感染5天后开始并且每天重复3次共4天。数据表示为每组7-10只动物的平均值。
图19表示用磷卡萘(△,▲)和无环鸟苷(○,●)局部给药24小时后在未感染(A,C,E组)小鼠和感染(B,D,F组)小鼠的皮肤组织中的分布,两种化合物存在于磷酸盐缓冲液(空心符号)或存在于泊洛沙姆(实心符号)中。A组和B组表示磷卡萘和无环鸟苷在角质层带中的分布。C组和D组表示磷卡萘和无环鸟苷在表皮中的浓度,而E组和F组表示磷卡萘和无环鸟苷在真皮中的浓度。数据表示为每组4-6只动物的平均值。
图20表示用无环鸟苷局部涂敷24小时后在未感染和感染的小鼠血浆内的浓度,无环鸟苷存在于磷酸盐缓冲液(空心符号)或泊洛沙姆(实心符号)中。数值表示为每组4-6只动物的平均值。
图21表示皮肤感染HSV-1(菌株F)的用泊洛沙姆单独(■)、含3%磷卡萘的泊洛沙姆(○)、含5%SLS的泊洛沙姆(●)或含3%磷卡萘+5%SLS的泊洛沙姆(△)处理的无毛小鼠的平均损伤评分(A组)和存活(B组)随时间的进展情况。用未处理感染小鼠作为对照(□)。数据表示为每组5只动物的平均值。
图22表示在非洲绿猴肾细胞内HSV-1(菌株F)对不同浓度的磷卡萘和SLS的组合物的敏感性。数值表示为3个测量值的平均值±SD。
凝胶制剂
泊洛沙姆407是聚氧化乙烯和聚氧化丙烯以重量比7∶3的嵌段共聚物,其平均分子量为12500。该嵌段共聚物的一个重要特征是形成热可逆凝胶的性能。由低温下的液态在体温下转变为凝胶态(相变温度部分取决于凝胶的浓度、离子强度和混合的溶剂)能够实现许多令人感兴趣的临床应用,其中包括局部应用。这种特征是至关重要的,因为当以流体状态局部涂敷在粘膜上时,该凝胶制剂应能够在涂敷期间和凝胶达到体温后的较长时间内较好地渗透到皮肤和/或粘膜的不规则内。由于本发明的凝胶制剂毒性和刺激性极轻,它们是局部给药体系的有利途径。下文将提供制备该凝胶制剂的详细内容。本发明包括任何适当浓度的,更具体是约10-35%(w/w)的泊洛沙姆407的凝胶制剂。本发明还涉及任何其他成膜成分、凝胶、霜剂、软膏或热可逆物质,其中包括其他泊洛沙姆类物质、聚胺或化合物。药物
任何可有效预防或治疗粘膜和/或皮肤由病原体和/或疾病引起的感染和/或异常情况的杀微生物药、杀菌剂、抗病毒药、化疗剂、抗炎剂、抗肿瘤药、免疫调节剂或它们的组合物属于本发明的范围。本发明的范围还包括:任何可以破坏病原体膜的洗涤剂,可以提高药物和/或药物载体渗透至粘膜和/或皮肤内的透皮促进剂,任何可以防止病原体进入靶细胞的微生物吸附抑制剂,任何可以刺激免疫应答以抵抗病原体感染的细胞因子或抗原。本发明还包括任何局部制剂和/或药物的组合物。用于预防感染的本发明凝胶制剂的实例
下列实施例用来证明本发明凝胶制剂能有效预防由任意病原体和/或疾病引起的粘膜和/或皮肤的感染和/或异常情况,但这些实施例不以任何方式限定本发明的范围。凝胶制剂的制备
所述凝胶制剂是通过向泊洛沙姆407中加入适当体积的蒸馏水、缓冲液或任何其他适用水溶液达到预定浓度来制备。随后向泊洛沙姆的粉末或溶液中加入适当量的药物达到预定浓度。该凝胶制剂的pH可以调至符合各个被本发明制剂涂敷的靶向组织的要求,如果用制剂涂敷在阴道粘膜上,采用pH约4.0-4.5的酸性溶液。聚合物的百分比可以根据获得适当的液态向固态的转变温度来调整。这些调整是所属领域技术人员所熟知和有能力完成的。
虽然本发明的说明书仅仅局限于特定情况,但任何成膜成分和/或药物和/或脂质体(或其他药物载体)或任何其组合物都是开发这些局部制剂的潜在候选物质并且属于本发明的范围。制剂还包括任何成膜成分和/或药物和/或脂质体(或其他药物载体)或这些产品在任意适当浓度的任何组合物。用SLS或DS预处理的疱疹病毒的体外感染力
评估SLS或DS对不同菌株疱疹病毒的预处理对这些病毒对于敏感细胞的感染力的影响。简单而言,将细胞接种在24孔平板(Costar,Montreal,QC,加拿大)。感染之前,将病毒悬浮在培养基或磷酸盐缓冲盐水(PBS)中,或用在PBS中浓度不同的SLS在37℃温育1小时。在融合时,用病毒混悬液通过离心平板(750xg 45分钟,20℃下)培养细胞以吸附病毒。除去病毒,随后用0.5ml在适当培养基中制备的0.6%琼脂糖Seaplaque(Marine Colloids,Rockland,MA)铺盖在细胞层上。将平板在37℃下温育2天。随后将细胞用10%存在于PBS中的甲醛固定20分钟,用去离子水洗涤并且用0.05%亚甲蓝染色。利用噬斑形成单位(PFU)测定法来评估病毒的感染力。
表1表示用SLS在37℃下预处理不同的HSV-1和HSV-2菌株1小时可以以浓度依赖方式降低菌株对非洲绿猴肾细胞的感染力。当病毒颗粒用25μM SLS预处理时,HSV-1(菌株F)的感染力降低到21%。在用25μM SLS预培养后,HSV-2菌株的感染力为50-70%。所有试验菌株在病毒经50μM SLS预处理后彻底丧失了感染力。在用HSV-1(菌株F)感染之前,用6.25-100μM浓度的SLS在37℃下预培养非洲绿猴肾细胞1小时没有使病毒丧失感染力(未给出数据)。这些结果表明SLS直接对病毒而不是细胞起作用。
表1:用不同浓度的SLS在37℃下预处理1小时的多种HSV-1和
HSV-2菌株的感染力。
a野生型菌株b耐无环鸟苷菌株c耐磷卡萘菌株
SLS浓度(μM) | PFU(%对照) | ||||
HSV-1(F)a | HSV-2(333)a | HSV-2(22)a | HSV-2(6)b | HSV-2(15589)c | |
6.2512.52550 | 101.1±7.079.2±36.421.2±18.00 | 102.9±23.5115.4±17.072.9±9.10 | 102.9±23.5115.4±17.072.9±9.10 | 105.3±12.482.1±40.751.1±30.10 | 108.7±22.2115.1±17.559.0±24.00 |
图1表示用不同浓度的SLS或Ds预处理HSV-1(菌株F)对其感染非洲绿猴肾细胞的影响。当在感染后即刻加入SLS时,病毒感染力的丧失率大大低于用相同浓度SLS在37℃下预处理1小时的病毒所获得的结果。预处理后,在201μM下观察到病毒的感染力比在751μM浓度下病毒未经处理时丧失了50%。此外,尽管在用50μM SLS预培养后能够彻底抑制了病毒的感染力,但抑制作用在100μM SLS未预处理下无法达到完全。同样地,用SLS预处理HSV-2(菌株333)也影响该菌株的感染力(未给出数据)。另一方面,Ds不依赖于病毒是否用Ds预处理来降低病毒的感染力。在这种情况中,在浓度约1nM下可以观察到病毒的感染力丧失了50%。
利用MTS实验还对非洲绿猴肾细胞在37℃下接触如图1和表1相同浓度的SLS或Ds下1小时的存活力。在所用的浓度范围内证实没有细胞毒性的迹象(数据未显示)。
图2表示不同浓度的SLS(A组)或Ds(B组)在非洲绿猴肾细胞中对抗HSV-1(菌株F)的效能。简单而言,在37℃下用病毒感染细胞2小时。此后,除去上清液,用0.5ml的含有0.6%琼脂糖seaplaque和预定浓度SLS或DS的EMEM+2%FBS覆盖在细胞上。随后将平板在37℃下和5%CO2中温育2天。细胞用10%存在于PBS中的甲醛固定20分钟,用去离子水洗涤和用0.05%亚甲蓝染色。利用PFU测定后评估病毒的感染力。结果表明,SLS和DS都以浓度依赖方式降低病毒相同途径的复制(repication),SLS和DS分别在100μM和20nM时具有完全效能。不受任何机理的限制,上述结果揭示SLS具有微生物粘附抑制剂的作用。用SLS预处理的HIV-1的体外感染力
现评估SLS对HIV-1(菌株NL4-3)的预处理对该病毒对于1G5细胞、Jurkat E6-1衍生物的感染力的影响,该Jurkat E6-1衍生物在HIV-1SF2LTR的控制下锚合有两个由荧光素酶基因组成的稳定整合结构。简单而言,感染之前,病毒用培养基或500μM SLS在37℃下温育1小时。随后细胞(1×105个细胞/孔)用HIV-1菌株NL4-3(10ng的P24)在37℃的5%CO2气氛下温育2小时。以后,洗涤细胞,重新悬浮在200μl的完全培养基中并且转移至96孔的平底组织培养平板(Microtest Ⅲ,Falcon;Becton Dickinson,Lincoln Park,NJ)中。在37℃下培养48小时后,溶解细胞,经过一个冻融循环并且用微量平板发光计(MLX;Dynex Technologies,Chantilly,VA)监测荧光素酶的活性。得自该组实验的结果清楚地显示,用500μM SLS在37℃下预处理HIV-1(菌株NL4-3)1小时几乎彻底抑制了HIV-1对1G5细胞的感染力(图3)。感染用SLS预处理的HSV-1(菌株F)的非洲绿猴肾细胞的电子显微镜学
利用电子显微镜评估非洲绿猴肾细胞中经不同SLS浓度(50,75和100μM)在37℃预处理1小时的HSV-1(菌株F)的外观。简单而言,细胞(80-90%融合)用病毒(约70PFU/ml,14ml)在37℃的5%CO2气氛中感染48小时。由培养皿中刮得细胞并且重新悬浮在培养基中。将细胞离心(515xg,10分钟,4℃)和弃去上清液,将细胞重新悬浮在约500μl培养基中。将细胞转移至微量离心管内并且离心(10,000xg,5分钟,4℃下)。再将该沉淀悬浮在约200μl的20%牛血清白蛋白(BSA)中。向该混合物中加入数滴25%戊二醛并且立刻将样本置于冰浴中以使BSA聚合。随后将沉淀切成1mm3的样本,以后将其在2%存在于PBS中的戊二醛中固定1小时,在1%存在于PBS中的OsO4内固定1小时,随后用O.1%存在于PBS中的鞣酸处理30分钟。每步操作之间将样本在PBS中漂洗5分钟共3次。样本用存在于10%乙醇中的2%醋酸双氧铀染色30分钟。将样本脱水并且按照常规方法包埋在Epon中。将切片(约75nm厚)装在铜框(200目)上。标本用醋酸双氧铀染色,用柠檬酸铅复染,用JEOL 1010电子显微镜(JEOL Canada Inc.,St-Hubert,QC,加拿大)观察。
图4(A组)表示病毒在非洲绿猴肾细胞核中的正常外观。病毒颗粒由壳体组成,形状为六角形,并且含有电子致密的DNA核。在多数细胞的胞浆中还发现,完整的病毒颗粒是由包有被膜的核壳构成。在感染了用50(B组),75(C组)和100(D组)μM SLS预处理的病毒的非洲绿猴肾细胞中,病毒颗粒可以在细胞核中恢复,但不能在细胞浆中恢复。在细胞核中观察不到成熟的核壳,而病毒颗粒是由含有离散积聚的电子致密的物质的壳体构成。在感染了经SLS预处理的病毒的细胞核中观察到,空壳体数量随着预处理药物所用浓度的增加而降低。在感染了用100μM SLS预处理的病毒的细胞中,在核中只能检测出少量带有空壳体的细胞,这个结果解释了疱疹病毒在SLS存在下丧失感染力的原因。对HSV糖蛋白D基因的定量
在非洲绿猴肾细胞中评估经SLS预处理的HSV-1(菌株F)的糖蛋白D基因的量,目的是测定感染细胞中存在的病毒DNA。简单而言,HSV-1(菌株F)用不同浓度的SLS(12.5,25,50,75和100μM)在EMEM+2%FBS中37℃下预处理1小时。非洲绿猴肾细胞(80-90%融合)用病毒(100PFU/ml,20ml)在37℃的5%CO2气氛中感染48小时。除去培养基,将细胞层用1×HBSS洗涤二次,从培养皿上刮下细胞,并且再悬浮在EMEM+2%FBS中。用标准苯酚/氯仿法提取全部DNA。利用Burton法获得DNA总量。该试验所用的探针对应于HSV-2(菌株333)的一部分糖蛋白D,通过PCR技术用下列引物来生成:
P1(5’-GCCACCATGGGGCGTTTGACC-3’)和
P2(5’-AAACTCAGTTATCTAGTCCTCGGGGTC-3’)并且通过随机引发来标记[32P]。杂交是在0.25M Na2HPO4(pH6.8和正磷酸)和7%SDS中在65℃下进行。在40mM Na2HPO4(pH6.8和正磷酸)和1%SDS洗涤20分钟,随后在25℃下洗涤20分钟。
图5(A组)表示非洲绿猴肾细胞中用不同浓度SLS预处理的HSV-1(菌株F)的糖蛋白D基因的定量。在培养48小时后,收集细胞并且提取全部DNA。A组显示,BglⅡ片段的DNA试样(325ng)加入0.8%琼脂糖凝胶,转移至尼龙膜,并且用糖蛋白D探针杂交。B组表示,通过放射自显影图的扫描显微测密法、利用α成像仪定量测定获得HSV-1的DNA水平。在经12.5、25和50μM SLS预处理的HSV-1(菌株F)感染的细胞中可以观察到,病毒糖蛋白D基因的表达和对照物对比没有巨大改变。通过放射自显影图的扫描显微测密法定量测得的HSV-1DNA水平相似(B组)。但是,当用较高浓度的SLS(75和100μM)预处理病毒时,可以观察到糖蛋白D基因的表达明显降低,并且DNA水平分别减少至对照值的65.1%和34.9%。这些数据表明SLS可以通过降低病毒成熟率或通过扰乱DNA包被在病毒壳体内来干扰病毒核壳的成熟。用SLS预处理疱疹病毒的体内感染力(鼻内模型)
在鼻内感染的鼠模型中评估SLS对HSV-2(菌株22)的预处理对病毒感染力的影响。简单而言,整个研究中采用四周龄雌性Balb/c小鼠(Charles Ricer Breeding Laboratories Inc.,St-Constant,QC,Canada)。感染之前,用PBS或用不同浓度的SLS(6.25、25或100μM)在37℃下培养HSV-2(菌株22)1小时使最终的病毒接种物为2000PFU/20μl。用Aerrane_(异氟烷,USP;Janssen,North York,ON,Canada)轻度麻醉小鼠并且将病毒混悬液(总体积20μl)涂敷在小鼠左鼻孔外侧。随后令小鼠返回其笼中并且每天评估其存活。
图6表示被未处理病毒感染小鼠在第9至11天内全部死于脑炎。相反,67%的经6.25和25μM SLS预处理的病毒接种物感染的小鼠在感染中幸存下来。特别值得注意的是,经100μM SLS预处理的病毒混悬液感染的小鼠在感染中全部幸存下来并且证明没有任何患病迹象。用SLS或DS预处理疱疹病毒的体内感染力(皮肤模型)
在皮肤感染的鼠科模型中评估SLS对HSV-1(菌株F)的预处理对于该病毒感染力的影响。简单而言,整个研究中采用5-6周龄的雌性无毛小鼠(SKH1;Charles River Breeding Laboratories Inc.,St-Constant,QC,加拿大)。感染之前,用PBS、用6.25、25或100μM的SLS,或用0.25,1或10nM的DS在37℃下培养HSV-1(菌株F)1小时以获得3×105PFU/50μl的病毒接种物。腹膜内注射含有70mg/kg盐酸氯胺酮(Rogarsetic*注射剂USP;Rogar/STB Inc.,Montreal,QC,加拿大)和11.5mg/kg的赛拉嗪(Rompun_;Miles Canada Inc.,Etobicoke,ON,加拿大)的混合液麻醉小鼠。将病毒接种在鼠体外侧的左腰皮肤区域内。用27规格的针垂直方向以交叉方式刮擦该皮肤6次。病毒混悬液(50μl)沉积在划痕区域上并且用棉签施用器磨擦10-15秒,该施用器用EMEM+2%FBS或SLS或DS溶液饱和。划痕区域用棉垫(corn cushion)保护起来,并且该棉垫用外科绷带固定在小鼠身体上。在用来防止吸收药物之前,棉垫缝隙的多孔内壁用组织粘合剂粘合至不渗透。棉垫的缝隙也用外科绷带封闭。随后令小鼠返回笼中并且每天观察2次。
图7表示经不同浓度SLS或DS在37℃预处理1小时的HSV-1(菌株F)皮肤感染的无毛小鼠的平均损伤评分随时间的进展情况。按照表2提供的标准评定损害评分。在未处理的感染小鼠中,在感染后前4天中没有观察到皮肤感染的病理征兆,并且划痕区域仍很明显。第5天,在一些小鼠中开始出现疱疹损伤,在远离接种位置形成小水庖。第6天,几乎全部未处理小鼠出现疱疹皮肤损伤,自脊柱至腹中线的感染皮区形成4-5mm宽的类似于带状疱疹样感染带区。在第8天时观察最大平均损伤评分。此后从第11天至15天内平均损伤评分降低,因为在某些小鼠中皮肤损伤自发退化。经6.25和25μM SLS预处理的病毒感染的小鼠无法证明其平均损伤评分显著降低。然而,经100μMSLS预处理的病毒感染的小鼠没有表现出任何皮肤损伤的征兆。首要的是,所有感染了用100μM SLS预处理的病毒的小鼠在感染中幸存(未给出数据)。另一方面,经0.25nM DS预处理的病毒感染的小鼠表现出其平均损伤评分部分降低,而经1或10nM DS预处理的病毒感染的小鼠提供了良好的抗疱疹损伤恶化的防护作用。表2:用于评估疱疹皮肤损伤的标准
评分 损伤的外观
0 无可见的感染
1 仅仅在接种位置、划痕区域可以观察到感染
2 仅仅在接种位置出现感染,肿胀、痂和红斑
3 在接种位置感染,但在远离接种位置处形成分散的损伤
4 在半个身体四周形成可见的皮疹,但皮疹未汇合
5 皮疹汇合但未坏死或溃烂
6 全身皮疹,坏死或溃烂,后肢麻痹,发胀,死亡含有或不含有SLS的泊洛沙姆制剂的体内预防作用(皮肤模型)
现评估单用泊洛沙姆或含5%SLS的泊洛沙姆在预防小鼠皮肤损伤恶化中的效能。整个研究采用雌性无毛小鼠(5-6周龄)。简单而言,腹膜内注射含有70mg/kg盐酸氯胺酮和11.5mg/kg赛拉嗪的混合液麻醉小鼠。在左腰皮肤区域身体外侧局部施用制剂。给药5分钟和1小时后,将1滴的病毒接种物(3.15×108PFU/ml)沉淀在皮肤上并且用27G针将该液滴刮擦以模拟可能发生在保健工作者中的意外事件。在这个模型中,需要较高浓度的病毒接种物以便在几乎全部动物中获得完全带状疱疹皮疹。然而,与感染有关的死亡率降低并且不能用作评估治疗功效的标准。划痕区域用棉垫保护起来,并且用外科绷带保持在小鼠身体上。棉垫的缝隙用外科绷带封闭。随后令小鼠返回笼中并且每天观察2次。
图8表示未处理感染小鼠和在用HSV-1(菌株F)经皮感染之前用泊洛沙姆单独或含5%SLS的泊洛沙姆预处理5分钟或1小时的小鼠的平均损伤评分随时间的进展情况。结果表明,用凝胶在感染前单独预处理5分钟或1小时的小鼠仅仅产生中等的抗皮肤损伤恶化的防护作用。特别令人感兴趣的是,在用含5%SLS的泊洛沙姆预处理5分钟或1小时的小鼠中,观察到完全的抗皮肤损伤恶化的防护作用。这些结果显示,我们的制剂在预防病原体感染的预防途径中极其有效。这种工具可以真正地保护保健工作者不受到意外感染。凝胶制剂抗疱疹病毒所致感染的体内效能(阴道内模型)
现在阴道内感染的鼠模型中评估凝胶制剂预防生殖传播HSV-2的效能。简单而言,本研究中采用4周龄的雌性Balb/c小鼠。为了提高小鼠对疱疹的敏感性,在接种HSV-2前7天和前1天,皮下给各个小鼠施用2.5mg孕酮(Depo-Provera)。用藻酸钙细尖药签擦拭阴道后,给麻醉小鼠接种5μl的2.4×107pfu/ml的HSV-2(菌株333)。为了测试凝胶制剂阻断疱疹感染的效能,在接种前数分钟,用吸管尖将15μl的凝胶给药至阴道内。将吸管尖取出和插入4次以刺激性交的活动,同时注意不要引起任何出血。
图9表示未处理小鼠和在被HSV-2(菌株333)感染之前阴道内经凝胶单独预处理的小鼠的平均损伤评估。感染4天后,未处理感染小鼠出现会阴水肿和红色,并且在6-12天时这些动物几乎全部死于脑炎。重要的是,所有经凝胶单独预处理的小鼠在感染中幸存下来并且在感染后16天后证明没有任何疾病迹象。所以凝胶的单独存在可以消除HSV-2感染。
图10表示未处理感染小鼠和在被HSV-2(菌株333)感染之前阴道内经2.5%SLS或含有2.5%SLS的凝胶预处理的小鼠的存活率。感染4天后,未处理感染动物出现会阴水肿和红色,并且在6-12天时这些动物几乎全部死于脑炎。重要的是,所有经2.5%SLS单独或含有2.5%SLS的凝胶预处理的小鼠在感染中幸存下来并且在感染后16天后证明没有任何疾病迹象。总之,这些结果显然表明,应用本发明凝胶是减少性传播疱疹、HIV和其他引起STD病原体的创造性预防方式。
图11表示未处理感染小鼠和在被HSV-2(菌株333)感染之前阴道内经含不同化合物的凝胶预处理的小鼠的存活率。所述化合物选自其他硫酸化和非硫酸化的具有或不具有洗涤性的化合物。它们也可以是不同的离子(阴离子和阳离子)和非离子化合物。这种筛选方式的目的是发现其他有效的杀微生物活性物质。结果表明,含有2.5%月桂酰肌氨酸的凝胶制剂产生完全的抗感染防护作用(100%存活)。另一方面,含有2.5%苯扎氯铵、5%聚氧化乙烯40硬脂酸酯和5%胍的凝胶制剂分别使小鼠存活60%、60%和30%。我们的初步结果表明,月桂酰肌氨酸具有作为杀微生物候选物的良好功效,实际上目前我们正在加以开发。而且,其他表现出不完全杀微生物功效的化合物如苯扎氯铵、聚氧化乙烯40硬脂酸酯和胍也可以通过最佳化其浓度来开发出其良好效能。另外,如果彼此匹配,这些化合物的组合物也可以提供优化的功效。不受任何理论的约束,可以想象,洗涤剂和离液剂的组合可以提供如同或甚至优于SLS的良好功效。这些是有效杀微生物药的特定实例,但它们不以任何方式限定其范围。用于制剂阴道/肛门直肠给药的施用器的设计
如上所述,本发明的一个目的是提供预防粘膜和/或皮肤由任何病原体和/或任意疾病引起的感染和/或异常情况的制剂。为了阴道给药,任何局部制剂应利用施用器给药,该施用器能够令内含物均匀分配在整个阴道(侧面给药)和子宫颈(正面给药)上以达到最大功效。所以,我们设计了一种独特的施用器,该施用器可以使其内含物约360°分配在阴道内并且远及子宫颈,它是对现有常规阴道施用器仅将内容物给药至正前方(子宫颈区域)的极大改进。本发明独特施用器施用局部制剂的多个目标和主要特征包括:
a)令局部制剂作为液体或凝胶均匀分配在整个阴道/子宫颈;
b)有效且快速施用其内含物;
c)耐受温度变化(-40℃至60℃);
d)施用器的聚合物和凝胶制剂相容;
e)易于灭菌;
f)无渗漏;
g)易于操作和插入;
h)耐破损,耐内含物的膨胀并且耐运输所致震荡;
i)与试剂和/或环境条件匹配。技术背景和策略
用于阻断引起STD的病原体性传播的制剂的效能取决于ⅰ)给药制剂的性质和ⅱ)其覆盖整个阴道/子宫颈区域的性能。与其他产品不同的是,我们的特有制剂具有以液体形式给药的热可逆性质,以保证制剂较好地渗透至阴道和/或子宫颈粘膜细小不规则处。为了使防护作用达到最大,所述制剂应覆盖在整个阴道/子宫颈上。然而,现有的常规阴道施用器只是在其顶端带有一个孔以便将内含物给药至子宫颈区域,但不包括阴道,由此限制了其功效。本发明的独特阴道施用器具有多个孔和/或缝(在顶端和侧面)以施用本发明制剂或任何其他成膜成分、凝胶、霜剂、软膏和/或杀微生物药、杀菌剂、抗病毒药、化疗剂、抗炎药、抗肿瘤药、免疫调节剂、洗涤剂、微生物吸收抑制剂、透皮促进剂、细胞因子、抗原、疫苗或其可以治疗或预防STD、癌症或任何其他疾病的组合物,令它们均匀覆盖在阴道和子宫颈处以达到最大的防护作用。文献检索表明,市场上尚无设计为令内含物给药至整个阴道/子宫颈的施用器或类似产品。本发明施用器的特征
现有所有用于凝胶/霜剂形式的制剂给药的阴道施用器都存在无法覆盖整个阴道/子宫颈区域的缺点。另一方面,本发明制剂具有至关重要的热可逆性质,它在室温下为液体而在体温下胶凝。当作为液态给药时,本发明制剂能够覆盖在整个阴道/子宫颈上并且渗透至阴道和子宫颈粘膜内细小不规则处。对于可以治疗或预防STD、癌症或任何其他疾病的本发明的独特制剂或任何其他成膜成分、凝胶、霜剂、软膏和/或杀微生物药、杀菌剂、抗病毒药、化疗剂、抗炎药、抗肿瘤药、免疫调节剂、洗涤剂、微生物吸收抑制剂、透皮促进剂、细胞因子、抗原、疫苗或其组合物,我们需要一种可以从末端和侧面给药的独特施用器以覆盖整个阴道/子宫颈,这是提供最大的抗致STD病原体保护作用的关键因素。本发明施用器的主要特征如下所述(参见表3):a)令局部制剂作为液体或凝胶均匀分配在整个阴道/子宫颈
施用器必须能够将制剂均匀给药并且必须广泛在整个阴道/子宫颈区域,这是通过顶端和侧面的孔给药。此外,施用器应提供足够量的制剂以同时覆盖子宫颈和阴道。这使个体对致STD病原体具有最大的防护作用。b)有效且快速施用其内含物
多数现存阴道施用器仅能施用部分其内含物,由此限制了制剂的功效。所以,施用器必须可以施用其全部内含物而在储库内无残留物,或可以施用充分覆盖所有靶向粘膜所需要的量。这可以通过对储库的设计和计算手指在释放内含物所施加的平均作用力来实现。给药时间应根据给药内含物是否是液体、半粘性体或凝胶来改变。但是,施用器内含物的给药必须迅速。c)耐受温度变化(-40℃至60℃)
施用器必须耐受温度变化,因为保藏和运输环境将因国家的不同而差别很大。施用器和制剂应设计为在-40℃至60℃的温度条件下保持不变。d)施用器的聚合物和凝胶制剂相容
开发阴道施用器所用的聚合物应不影响凝胶制剂的性质(稳定性、粘度参数、无细胞毒性、阻断病原体的功效等)。e)易于灭菌
施用器设计和材料必须确保它可以利用适当方法灭菌并且不导致其自身或其内含物特性的改变。f)无渗漏
施用器必须在保藏和运输条件下不渗漏。如果包装箱相互堆放,施用器应不泄漏出其内含物。g)易于操作和插入
施用器必须被使用者认同,易于操作和易于插入,不引起用户的任何不适感。而且,它应对使用者有吸引力。h)耐破损,耐内含物的膨胀并且耐运输所致震荡;
如果从用户手中跌落或在运输中搬运时,施用器应耐破损。它还应该可以耐受内含物的膨胀。而且,施用器应保持稳定并且在运输期间耐受震荡。i)与试剂和/或环境条件匹配。
施用器应可以耐受试剂和/或不同环境条件。另外,它应不受阴道酸性pH、阴道排出物或其他类似情况的影响。
表3:施用器的预期功能和目标值
序号 | 功能 | 说明 | 目标值 |
1 | 分配为液体、半粘性体、凝胶、霜剂、软膏或任何成膜成分的制剂 | 一旦引入,开始排放和分配制剂 | 定量约3-5ml |
2 | 均匀分配制剂 | 将制剂分配在整个阴道/子宫颈 | 以约360°分配在阴道内和以约360°分配在子宫颈内 |
3 | 含有液体、半粘性体、凝胶、霜剂、软膏或任何成膜成分的制剂 | 施用器具有储库 | 最小的内含物注射体积 |
4 | 无渗漏 | 包装和开始操作后无渗漏 | 0ml |
5 | 易于操作 | 施用器易于手持且被用户认同 | 志愿者的意见良好(7/10) |
6 | 易于插入 | 插入施用器无疼痛并且阻力小 | 平均直径约0.5英寸(12.5mm) |
7 | 给药至阴道/子宫颈 | 施用器长度保证它可以到达子宫颈 | 平均长度约4.5英寸(115mm),包括储库和手柄 |
8 | 耐跌落 | 如果由用户手中跌落,施用器应不破碎且内含物不泄漏 | 自约60英寸(1.5m)落下 |
9 | 耐受环境条件 | 施用器应不受其内含物、阴道分泌物或包装材料的影响 | 得自制备热塑树脂的数据 |
10 | 无毒和不影响周围环境 | 不影响组合物或制剂的质量;还应不影响周围环境 | 得自制造热塑树脂和局部制剂所有人的数据 |
11 | 耐受运输期间的震荡 | 施用器和储库应不损坏并且应在运输后正常操作 | 核实标准 |
12 | 有效 | 可操作(施用内含物并成功地均衡地分配) | 志愿者的反映良好 |
13 | 给药迅速 | 内容物由施用器中快速排出 | 约5秒 |
14 | 耐受温度变化 | 施用器应不受温度变化的影响 | -40℃至+60℃ |
15 | 可以用水漂洗 | 如果由用户手中跌落可以洗涤 | 得自制造热塑树脂的数据 |
16 | 灭菌 | 选择适当的方法 | 核实标准 |
下列实施例是某些不同概念的实例,这些概念描述了施用器的一些常规设计可行性,但不以任何方式限制其范围。重要的是,施用器的最终形状可以不同于在此提供的实施例。据信这种设计可以改进为适合肛门直肠给药。
图12-15举例说明按照本发明一个方面的施用器的特定实例。下文描述了4种施用器的实施方案,如图所述。
总之,本发明施用器设计为将上述液体、半粘性体、凝胶、霜剂、软膏或任何其他成膜成分的制剂均匀施用至粘膜腔,而残留在施用器内的残余量极小。本发明施用器包括纵向延伸的主体,该主体具有近端和远端。近端定位于接近进入患者体内的粘膜腔的外侧位置。该主体带有外穿孔,形成一系列的狭缝和孔,以便将上述任何制剂均匀分配至患者粘膜腔中。由于需要插入施用器并且将制剂排放至粘膜腔中,在经穿孔排出之前,含在储库中的制剂应适合通过具有小体积的扩散道。事实上,这使制剂能够快速排出并且在排放后制剂在该施用器中的残留量很少。
所述扩散道是在组成上述主体的两壁之间形成的自由空间。第一管壁是该主体的外壁并且带有孔隙。无穿孔的第二内壁位于第一管壁内部形成扩散道。内壁的结构和尺寸应使其能够滑动插入至第一管壁内。另外,较小于第一管壁的内壁在整体上和主体的外壁模合。
内壁具有一个近端,它是制剂进入扩散道的进料端。定向部件还可以使制剂直接进入扩散道的进料端。所以,定向部件防止制剂进入扩散道以外的另一个腔室内。
能够容纳制剂的储库也成为施用器的一部分。储库可以位于近施用器主体处或主体内部。储库可操作地与排放部件相连。所述排放部件本身通过连接部件连接于主体近端。患者可以启动该排放部件。在受到挤压、拉伸或按压作用时,排放部件释放出储库的内含物,它与扩散道的进口近端接触。所以,制剂移动至扩散道内进入粘膜腔,经穿孔排放制剂。
参见附图12a-12d,它们描述了按照本发明一个方面的第一施用器实施方案。附图12b表示第一施用器的部件分解图。该施用器的主体外壁(1)带有多个穿孔(2)(只图示一个穿孔),自主体的一侧不间断地通过外壁(1)远端延伸至对侧,形成一个狭缝。因此,纵向狭缝规定了侧孔和末端孔。在本实施方案中,储库和排放部件是一个单一部件(3),它由可压材料构成。制剂含在储库内,通过用手指按压可以将储库的内含物排出。该储库末端是一个对压缩低抗性的膜(4)。由于储库也是排放部件,它通过连接部件(5)相连于主体的近端,该连接部件为可螺旋或拨入的连接部件。在这个具体实施方案中,主体的内壁(6)作为尺寸小于外壁的分离部件提供。内壁近端的末端是突套环,它压制在外壁近端处形成的连接部件上。内壁的近端包括密闭部件(7),它将内壁形成的内腔密封。该密闭部分可以具有圆盘的形状。另外,内壁的近端可以和后者整体模合以直接密封。与该密闭部件同心的是一个同心开放部件(8),它位于该密闭部件的外周。这些部件提供了一个总体定向部件,它使制剂定向进入内壁和外壁间形成的扩散道内并且离开内壁(6)的内表面。图12c还表示锥形部件(9),它位于定向装置的中心,作用是在施加了足够的压力时将膜(4)穿破。
图13举例说明了所述施用器的第二种实施方案。该施用器采用了和附图12中相同的外壁和内壁。但是,在外壁中提供了多个彼此规则间隔开的狭缝。在本特定实施方案中,排放部件和储库也是一个单一部件。然而,排放部件不是一个可压缩储库。它是活塞形构造(10),它将给药制剂含在囊袋(11)中。在本实施方案中,连接部件(5)在活塞形构造(10)内可以伸缩方式插入。该囊袋是由对压缩低抗性的材料制成。为了打破此膜,在内壁的近端提供一个锥形部件。图13表示此锥形部件(9),它是带有尖端的圆盘。该圆盘位于内壁的近端处,尖端面向囊袋(11)。在使用中,使用者压缩活塞形结构(10),由此该膜被该尖端刺破,制剂被迫穿过扩散道并且经穿孔排出。
附图14举例描述了本发明施用器的第三实施方案。虽然上述两个实施方案中储库接近扩散道的近端,第三实施方案表示储库(12)远离扩散道的近端。在这种情况中,提供了位于远离储库处的基座(13)。该基座可操作地连接于活塞(14),该活塞位于近储库(12)处。使用者拉活塞并且压缩储库,其内含物进入扩散道的进料近端。制剂经施用器主体外壁中的穿孔排出,在附图14所示的多个孔(2)。这些孔可以令制剂均匀分配在粘膜腔内的方式间隔开。这些孔位于外壁的纵向部分及其远端。附图14还表示,施用器主体的内壁和外壁可以形成整体。另外,内壁也可以是如附图12和13所示的一种形状,不需要锥形部件。该储库可以包括对压缩低抗性的膜,其方式是当受到拉动活塞(14)的压缩时,该膜破裂且将其内含物排放至扩散道内。在施用器的这种实施方案中,定向部件是由扩散道的进口近端和此时位于主体近端的密封部件构成(未图示)。
图15表示按照本发明一方面的施用器的第四实施方案。在本实施方案中,储库和排放部件是一个元件。低阻力的膜(4)位于接近主体(1)的近端。施用器的外壁包括多个狭缝,它们在使用中为多个开槽。内壁(6)和外壁形成整体。该内壁近端带有锥形部件(15)。储库/活塞(16)的直径略大于内壁的外径,但小于施用器主体内壁的内径。使用中,储库滑动进入两壁之间,膜被刺破,内含物被迫进入扩散道并且进入位于外壁侧面和末端的穿孔。
应注意,所有上述实施方案中,定向部件可以和主体内壁的近端形成整体,或作为密封部件或圆盘提供以阻断制剂进入由内壁形成的内腔的通道且使制剂定向流入扩散道。
此外,为了便于使用,在一些实施方案中可以提供抓握部件以便有助于用户在启动排放部件的同时将施用器保持在一定位置。具体而言,在第二实施方案中,抓握部件是在连接部件(5)外周形成的套环。该套环的外部厚度可以提供足够的空间使用户在指间抓握该套环远端并且用另一手指拉动活塞。在第三实施方案中,抓握部件位于活塞的远端(参见数字18)。主体的外壁的截面比活塞的大,用户可以用一只手握住施用器主体的近端,同时用另一只手拉动活塞。最后,在第四实施方案中,抓握部件是作为椭圆形把柄(19),它位于施用器主体的近端并且环绕在连接部分的周围。该把柄可以握在两个手指之间,同时用另一手指推动活塞。用于治疗感染的本发明泊洛沙姆的制剂实例
为了试验本发明凝胶制剂在经皮HSV-1感染鼠模型中的效能,在磷酸盐缓冲液(0.2M,pH6)中制备和皮肤pH相容的溶液。磷卡萘、无环鸟苷的局部制剂和Zoriax软膏在小鼠中对HSV-1皮肤损害的功效的比较
在皮肤感染HSV-1的鼠模型中评估不同的本发明局部制剂的效能。简单而言,腹膜内注射含有70mg/kg盐酸氯胺酮和11.5mg/kg赛拉嗪的混合液麻醉5-7周龄的雌性无毛小鼠(SKH1;Charles RiverBreeding Laboratories Inc.,St-Constant,QC,加拿大)。将病毒接种在鼠体左腰身体外侧的皮肤区域内。用27规格的针垂直方向以交叉方式刮擦该皮肤6次。用棉签在10-15秒内将50μl的病毒混悬液(HSV-1菌株,1.5×106噬斑形成单位(PFU)/ml)擦涂在皮肤的划痕区域,该棉签用培养基[最低必需培养基(MEM),补加有100U/ml青霉素-链霉素,2mM L-谷酰胺和2%胎牛血清(MEM-E+2%FBS)]饱和。划痕区域用棉垫保护起来,并且该棉垫用外科绷带保持在小鼠身体上。在用来防止吸收药物之前,用组织粘合剂使棉垫缝隙处的多孔内壁粘合至不渗透。棉垫的缝隙也用外科绷带封闭。随后令小鼠返回笼中并且每天观察2次。
本研究对多种治疗方案进行了评估。简单地说,取下封闭在棉垫缝隙处的绷带,划痕区域用用冷水饱和的棉签清洁。在划痕区域涂敷上15μl的不同制剂。用手术绷带封闭棉垫的缝隙以避免药物被小鼠迅速去除。该方法也可以防止因舔食被治疗损伤可能引起的意外全身治疗。利用损伤评分和存活力来评估不同制剂的功效。
图16(A组)表示未处理感染小鼠或用磷卡萘溶液或混合在泊洛沙姆中的磷卡萘处理的小鼠的平均损伤评分随时间的进展情况。治疗是在感染24小时后开始并且每天重复3次共4天。在单独用泊洛沙姆处理的小鼠中,我们观察到一个与未处理小鼠极其相似的模式,但后一动物组的皮肤损伤退化得更快。在用0.5%磷卡萘溶液处理的小鼠中,我们观察到平均损伤评分大大降低,这在药物与泊洛沙姆制剂联用时变得更明显。图16(B组)表明未处理感染小鼠和用药物制剂处理的小鼠的相应存活性。75%的未处理感染小鼠在第7至8天内死于脑炎。死亡率和用泊洛沙姆单独处理的小鼠相类似并且发生在第8至10内。半数经磷卡萘溶液处理的小鼠经感染后幸存。令人感兴趣的是,75%的用磷卡萘的泊洛沙姆制剂处理的小鼠经感染后幸存(p<0.05)。
图17(A组)表示未处理感染小鼠和感染24小时后用单剂量含5%无环鸟苷的泊洛沙姆或Zovirax_软膏处理的小鼠的平均损伤评分随时间的进展情况。含5%无环鸟苷的泊洛沙姆制剂表现出对抗小鼠中皮肤损伤恶化的良好效能,而Zovirax_软膏仅仅表现出中等程度的作用。然而,混合在泊洛沙姆中的无环鸟苷明显降低了致死率(p<0.05),但Zovirax_软膏(B组)无此作用。无环鸟苷的泊洛沙姆制剂具有比市售Zovirax_软膏高的功效显然揭示了泊洛沙姆将是该药物局部给药的良好赋形剂。
图18(A组)表示对照小鼠和每天处理3次共4天且在感染5天后开始单独用泊洛沙姆、用含5%无环鸟苷的泊洛沙姆或Zovirax_软膏处理的小鼠的平均损伤评分随时间的进展。在接受泊洛沙姆单独处理的小鼠中,观察到平均损伤评分比未处理感染小鼠的低。采用Zovirax_软膏的处理仅仅表现出中度作用。然而,在用含有5%无环鸟苷的泊洛沙姆制剂处理的小鼠中观察到平均损伤评分比未处理感染小鼠显著降低。重要的是,所有用含5%无环鸟苷的泊洛沙姆处理的小鼠经感染后幸存(p<0.001)(图18,B组)。采用Zovirax_软膏的处理较小程度地提高了感染小鼠的存活力(p<0.05)。抗病毒剂的体内皮肤渗透作用
图19表示局部涂敷24小时后磷卡萘和无环鸟苷在未感染小鼠(A、C、E组)和感染小鼠(B、D、F组)的皮肤组织中的分布,磷卡萘和无环鸟苷存在于磷酸盐缓冲液中或存在于泊洛沙姆基质中。磷卡萘的两种制剂和无环鸟苷的缓冲溶液在未感染小鼠和感染小鼠的角质层条带中的分布相类似。相反,将无环鸟苷混合在泊洛沙姆中可以显著提高覆盖在未感染小鼠和感染小鼠的角质层中的药物量;在感染小鼠中药物的渗透作用明显增强。与给药所用载体无关的是,在未感染小鼠的下表皮和真皮中发现不存在或存在可忽略量的磷卡萘。当药物被混合在泊洛沙姆中时,磷卡萘在感染小鼠的表皮和真皮中的浓度明显增高。在未感染小鼠和感染小鼠的表皮和真皮中,无环鸟苷的浓度高于磷卡萘的浓度,这与所用载体无关。混合在泊洛沙姆中的无环鸟苷在未感染小鼠表皮中的浓度比存在于缓冲溶液中的该药物高6.1倍。小鼠的感染没有使表皮中的无环鸟苷量明显增高。当药物在泊洛沙姆基质中给药时,感染小鼠真皮中的无环鸟苷浓度比未感染小鼠中的高7.9倍。
图20表示局部给药24小时后无环鸟苷在未感染小鼠和感染小鼠血浆中的浓度,无环鸟苷或存在于磷酸盐缓冲液,或存在于泊洛沙姆基质中。发现两种制剂在未感染小鼠的血浆中具有类似的无环鸟苷浓度。小鼠的感染使血浆中无环鸟苷浓度明显增高,尤其是当药物混合在泊洛沙姆基质中时,此时浓度升高达4倍。当药物混合在泊洛沙姆基质中时,无环鸟苷在感染小鼠血浆中的浓度提高了2.1倍。SLS在小鼠中对含磷卡萘或无环鸟苷的泊洛沙姆制剂抗HSV-1皮肤感染的效能的影响
在小鼠中评估SLS对含磷卡萘的泊洛沙姆制剂抗HSV-1感染的效能的影响。图21(A组)表示未处理感染小鼠和用泊洛沙姆单独、含3%磷卡萘的泊洛沙姆制剂、含5%SLS的泊洛沙姆或含3%磷卡萘+5%SLS的泊洛沙姆单剂量给药(感染24小时后)处理的感染小鼠的平均损伤评分随时间的进展情况。单用泊洛沙姆不产生任何抗感染防护作用。此外,在用含5%SLS或含3%磷卡萘的泊洛沙姆制剂处理的小鼠中观察到其平均损伤评分比未处理感染小鼠适度降低。重要的是,在经含3%磷卡萘和5%SLS的泊洛沙姆制剂处理的小鼠中,我们观察到其平均损伤评分比未处理感染小鼠的明显降低(p<0.05)。B组提供了相同处理组的相应存活率,其结论支持了所得的平均损伤评分结果。SLS的透皮促进特性结合其改变病毒感染力的性能可以用来解释磷卡萘制剂的这种高效能。HSV-1对磷卡萘和SLS组合物的体外敏感性
在非洲绿猴肾细胞中研究SLS对磷卡萘抗HSV-1(菌株F)功效的影响。简单而言,将细胞接种在24孔平板(Costar,Montreal,QC,加拿大)并且在37℃下用HSV-1菌株F(约100PFU/ml)培养2小时以吸附病毒。此后,除去病毒且用0.5ml含有不同浓度磷卡萘、SLS或这两种化合物组合物的0.6%琼脂糖Seaplaque(Marine Colloids,Rockland,MA)覆盖细胞。令平板在37℃下温育2天。随后用10%存在于PBS中的甲醛固定20分钟,用去离子水洗涤并且用0.05%亚甲蓝染色。通过测定的PFU来评估病毒的敏感性。图22表示对于非洲绿猴肾细胞来说HSV-1菌株F对不同浓度的磷卡萘和SLS的组合物的敏感性。结果表明SLS的存在提高了磷卡萘在非洲绿猴肾细胞中的抗HSV-1(菌株F)的效能。有效用途
本文的实施例是本发明局部制剂的特定有效用途,但不以任何方式限制其范围。如上述结果所示,本发明的凝胶制剂可以用来预防皮肤和/或粘膜的感染,特别是用于预防HSV和HIV。此外,本发明的结果显示,本发明凝胶制剂可以用作预防保健工作者意外感染的预防性药物。上述结果还证明,本发明的凝胶制剂可以用来治疗和预防皮肤和/或粘膜的感染症状,特别是治疗和预防疱疹损害。除了上述用途以外,其它有效用途是应用本发明的凝胶制剂来ⅰ)愈合和/或治疗烫伤和预防继发感染和ⅱ)治疗和/或预防眼科感染。在上述实施例中,本发明凝胶制剂可以含有任何杀微生物药、杀菌剂、抗病毒药、化疗剂、抗炎药、抗肿瘤药、免疫调节剂或任何其它可以有效治疗和/或预防粘膜和/或皮肤由任何病原体和/或任意疾病引起的感染和/或异常情况的药物或它们的组合物。
本文的实施例是本发明独特施用器的特定有效用途,但不以任何方式限制其范围。如上所述,本发明的施用器可用于将任何局部制剂给药覆盖在子宫颈/阴道/肛门直肠粘膜以治疗和/或预防粘膜的感染和异常情况。本发明的施用器还可以用于施用ⅰ)任何可以预防引起STD的病原体的性传播的局部制剂,ⅱ)阴道避孕制剂,ⅲ)治疗特定疾病的局部杀微生物制剂,ⅳ)任何杀微生物药、杀菌剂、抗病毒药、化疗剂、抗炎药、抗肿瘤药、免疫调节剂、洗涤剂、微生物吸附抑制剂、透皮促进剂、细胞因子、抗原、疫苗或其组合物。
Claims (36)
1.能够干扰靶向细胞、组织或微生物中蛋白质相互作用或破坏蛋白质构象的试剂在制备用于治疗或预防感染患者粘膜或皮肤的疾病,或用于预防外源性物质如精子或微生物侵入的局部制剂中的应用,条件是该试剂不是壬苯醇醚-9。
2.一种局部制剂,其中含有适当量的成膜成分和有效量的试剂,所述成膜成分能够在患者粘膜或皮肤上铺展并形成保护层,所述试剂可以在靶向细胞、组织或微生物中干扰蛋白质相互作用或破坏蛋白质构象,条件是该试剂不是壬苯醇醚-9。
3.如权利要求1或2所述的局部制剂,其中所述试剂可以干扰微生物外蛋白质与宿主受体的结合。
4.如权利要求1-3任一项所述的局部制剂,其中所述试剂是微生物粘附抑制剂,或是可以破坏蛋白质完整性的洗涤剂或离液剂。
5.如权利要求4所述的局部制剂,其中所述微生物粘附抑制剂是葡聚糖硫酸盐。
6.如权利要求4所述的局部制剂,其中所述洗涤剂选自:十二烷基硫酸钠、苯扎氯铵、月桂酰肌氨酸、聚氧化乙烯脂肪酰衍生物和聚氧化乙烯脱水山梨糖醇脂肪酰酯衍生物。
7.如权利要求4所述的局部制剂,其中所述离液剂是十二烷基硫酸钠或胍。
8.如权利要求1-7任一项所述的局部制剂,其中所述试剂是十二烷基硫酸钠。
9.如权利要求8所述的局部制剂,其中所述试剂是浓度约为1至15%(w/v)的十二烷基硫酸钠。
10.如权利要求1-9任一项所述的局部制剂,其中所述成膜成分是泊洛沙姆407。
11.如权利要求10所述的局部制剂,其中泊洛沙姆407在使用中浓度为15至35%(w/v)。
12.如权利要求1-11任一项所述的局部制剂,其中还包括可以有效对抗感染皮肤或粘膜的或通过皮肤或粘膜传播的疾病的药物。
13.如权利要求12所述的局部制剂,其中所述药物是一种或多种选自下列的药物:杀微生物药、杀精子剂、杀菌剂、抗病毒药、化疗剂、抗炎药、抗肿瘤药、免疫调节剂或任何其它试剂。
14.如权利要求13所述的局部制剂,其中含有抗病毒药。
15.如权利要求14所述的局部制剂,其中所述抗病毒药是无环鸟苷或磷卡萘。
16.如权利要求1-15任一项所述的局部制剂,其中还含有透皮促进剂。
17.一种用于将液体至半固体制剂给药至患者粘膜腔内的施用器,其中包括:
-具有近端和远端、具有穿孔的纵向延伸外壁和纵向延伸内壁的主体,所述内壁在构造和大小上与所述外壁隔开以在两者之间形成扩散道;该扩散道具有进料近端;
-能够容纳任何制剂的储库;
-排放部件,它可操作地和所述储库相连并且可由患者启动以将任意制剂自所述储库内排放至所述扩散道内;由此,当启动时,该排放部件迫使所述储库内的制剂通过其进料近端进入所述扩散道,并且该制剂经所述穿孔施用至粘膜腔中。
18.如权利要求17所述的施用器,还包括:
-连接部件,用于将所述排放部件和所述主体的近端相连;和
-位于所述主体近端的定向部件,用于将任意制剂定向施用至所述扩散道的进料近端。
19.如权利要求17所述的施用器,其中该外壁的穿孔包括纵向穿孔和末端穿孔。
20.如权利要求17所述的施用器,其中所述排放部件和所述储库是一个单一部件。
21.如权利要求20所述的施用器,其中所述排放部件是通过压缩启动的挠性部件。
22.如权利要求20所述的施用器,其中所述排放部件是由患者启动的活塞。
23.如权利要求17所述的施用器,其中所述排放部件包括由患者启动的活塞。
24.如权利要求23所述的施用器,其中所述排放部件还包括一个基座,它位于远离储库的由所述内壁形成的腔室中,该基座可操作地和接近储库的活塞相连;由此,当患者拉动该活塞时,所述基座压缩该储库将制剂排放至扩散道内。
25.如权利要求23所述的施用器,其中所述活塞具有直径大于所述内壁外径但小于该主体外壁内径的外壁,并且该活塞可以由患者通过在所述内壁和所述主体外壁之间滑动该外壁来启动。
26.如权利要求17-23和25任一项所述的施用器,其中所述定向部件包括密闭部件,它用来密封由所述主体内壁形成的内腔室。
27.如权利要求26所述的施用器,其中所述定向部件还包括和密闭部件同心的开放部件,该开放部件开向所述扩散道的进料近端,通过该开放部件制剂在排放部件启动时受压。
28.如权利要求26或27所述的施用器,其中所述定向部件与所述主体的内壁近端形成整体。
29.如权利要求24所述的施用器,其中所述定向部件是由邻近入口通道和所述主体近端中提供的密闭部件形成。
30.如权利要求17至29任一项所述的施用器,在储库和所述主体的近端之间还包括低抗性膜。
31.如权利要求30所述的施用器,还包括一个锥形部件以刺破所述膜,该锥形部件位于所述定向部件的近端。
32.如权利要求17-31任一项所述的施用器,其中所述穿孔是由至少两个基本等距离纵向隔开的狭缝和一个末端穿孔构成。
33.如权利要求32所述的施用器,其中所述狭缝和末端穿孔是连续的。
34.如权利要求17-31任一项所述的施用器,其中所述穿孔是由多个孔构成,这些孔以使制剂基本均匀给药至粘膜腔内的方式隔开。
35.如权利要求17-34任一项所述的施用器,其中还包括位于连接部件外周的抓握部件。
36.如权利要求17-34任一项所述的施用器,其中还包括和所述连接部件形成整体的抓握部件。
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Owner name: UNIV. OF LAVAL Free format text: FORMER OWNER: INFECTIO RECHERCHE INC. Effective date: 20120619 |
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TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20120619 Address after: Quebec Patentee after: Univ. of Laval Address before: Quebec Patentee before: Infectio Rech Inc. |
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CX01 | Expiry of patent term |