JP4665075B2 - 粘膜または皮膚を冒す疾病の防止または治療のための、または妊娠の防止のための製剤、および、粘膜腔内に局所用製剤を到達させるためのアプリケーター - Google Patents
粘膜または皮膚を冒す疾病の防止または治療のための、または妊娠の防止のための製剤、および、粘膜腔内に局所用製剤を到達させるためのアプリケーター Download PDFInfo
- Publication number
- JP4665075B2 JP4665075B2 JP2000544304A JP2000544304A JP4665075B2 JP 4665075 B2 JP4665075 B2 JP 4665075B2 JP 2000544304 A JP2000544304 A JP 2000544304A JP 2000544304 A JP2000544304 A JP 2000544304A JP 4665075 B2 JP4665075 B2 JP 4665075B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- sls
- poloxamer
- mice
- hsv
- infection
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
- A61K31/662—Phosphorus acids or esters thereof having P—C bonds, e.g. foscarnet, trichlorfon
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/155—Amidines (), e.g. guanidine (H2N—C(=NH)—NH2), isourea (N=C(OH)—NH2), isothiourea (—N=C(SH)—NH2)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
- A61K31/52—Purines, e.g. adenine
- A61K31/522—Purines, e.g. adenine having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. hypoxanthine, guanine, acyclovir
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
- A61K31/737—Sulfated polysaccharides, e.g. chondroitin sulfate, dermatan sulfate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/74—Synthetic polymeric materials
- A61K31/765—Polymers containing oxygen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0031—Rectum, anus
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0034—Urogenital system, e.g. vagina, uterus, cervix, penis, scrotum, urethra, bladder; Personal lubricants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M3/00—Medical syringes, e.g. enemata; Irrigators
- A61M3/02—Enemata; Irrigators
- A61M3/0233—Enemata; Irrigators characterised by liquid supply means, e.g. from pressurised reservoirs
- A61M3/0254—Enemata; Irrigators characterised by liquid supply means, e.g. from pressurised reservoirs the liquid being pumped
- A61M3/0262—Enemata; Irrigators characterised by liquid supply means, e.g. from pressurised reservoirs the liquid being pumped manually, e.g. by squeezing a bulb
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M3/00—Medical syringes, e.g. enemata; Irrigators
- A61M3/02—Enemata; Irrigators
- A61M3/0279—Cannula; Nozzles; Tips; their connection means
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M31/00—Devices for introducing or retaining media, e.g. remedies, in cavities of the body
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M35/00—Devices for applying media, e.g. remedies, on the human body
- A61M35/003—Portable hand-held applicators having means for dispensing or spreading integral media
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M2210/00—Anatomical parts of the body
- A61M2210/10—Trunk
- A61M2210/1042—Alimentary tract
- A61M2210/1067—Anus
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M2210/00—Anatomical parts of the body
- A61M2210/14—Female reproductive, genital organs
- A61M2210/1475—Vagina
Description
発明の分野
本発明は、薄膜を形成する構成要素および任意の活性成分を含む製剤、特に局所用製剤に関するものである。より詳細には、本発明は、任意の原因物質、特に病原体により惹起される、粘膜もしくは皮膚に関係する、またはそれらを介して伝染する疾病の防止または治療のための局所用製剤に関するものである。さらに本発明は、粘膜腔に関係するまたはそれを介して伝染する任意の疾病を予防または治療するための、あるいは、精子または微生物のような外来物による侵入を防止するための、局所用製剤を均一に到達させるためのアプリケーターに関するものである。
【0002】
発明の背景
ヒト免疫不全ウイルス(HIV)、ヘルペスおよびその他の病原体により惹起される性感染疾患(STD)の広がりは驚くべき速さで進行している。地球全体のSTDの発生数、罹患率および死亡率は極めて顕著である。全世界で9億人以上の人々が性感染性病原体に感染していると見積もられている。毎年、米国で1200万人の人々がSTDの原因である病原体に新たに感染している。単純ヘルペスウイルス1型(HSV-1)および2型(HSV-2)は開発途上国における最も一般的な生殖器潰瘍形成の原因である。
【0003】
性器ヘルペス感染は生涯にわたるものであり、そして疼痛性且つ再発性の性器病変、全身性合併症、心理社会学的罹病、そしてさらにHSVの分娩時伝搬に続く重篤な新生児疾患をもたらし得る。この病原体の性的伝搬は、通常、自分が感染していることを知らない人々による無症候性ウイルスのまき散らしによる。現在HSV-2は、12歳以上のアメリカ人の5人のうち1人に検出することができる。さらに、世界人口の三分の一以上が再発性HSV感染症を有しており、故に生産的感染のエピソードの最中にこのウイルスを伝搬させる能力を有していると見積もられている。
【0004】
ナイセリア・ゴノルエア(Neisseria gonorrheae)およびクラミジア・トラコマチス(Chlamydia trachomatis) は、最も流行している性感染細菌感染症のうちの二者であると認識されている。全世界で毎年2500万のゴノルエア(gonorrhea) の症例が、そして5000万のクラミジア(chlamydia) の症例が発生していると見積もられている。他方では、近年の疫学データは、HIVに感染している人の数は世界中で劇的に増加していると指摘している。国連職員によれば、疫学データの見積りは、1997年の間、毎日16000人もの人々がHIVに感染するようになることを示唆している。世界保健機関(WHO)からの最近の統計(1997年末現在)は、全世界で約3100万人がHIVに感染しており、この数字は2000年までに4000万人に達すると提言されている。
【0005】
地球上で異性間の伝搬がHIV感染の85-90%の原因であると思われる。HIVに対するワクチンは存在しないため、予防措置がこのレトロウイルスの伝搬を減らす現在唯一の手段である。コンドームの持続的且つ注意深い使用は、HIVおよびその他の性感染病原体の性的伝搬に対する効果的な障壁であるが、感染を獲得する確率を有意に減らすためには、危険度の高い性交の全てでこれを使用しなければならない。アフリカでは、最も集中的な防止プログラムは、売春婦の全性交のおよそ70%までコンドームの使用を高めることができたに過ぎない。その結果、ハイリスク群でAIDS流行を制御するにあたり、コンドーム使用を推進することの将来性について疑問が上がっている。
【0006】
異性間のHIV伝搬が重要である状況において、女性がSTDにかかるリスクを防止できる予防措置は、この伝染病を抑止するもう一つの手段となり得る。このような防護手段は、受け入れ側のパートナーの管理の下でさらなる防護を可能とするため、男性同性愛者の関係にも使用することができる。よって、性的パートナーに頼む必要なく、自身で感染から身を守ることができる、コンドームに代わる手段として使用可能な障壁方法の開発が重要である。AIDS、ヘルペスおよびその他のSTDの原因物質である病原体の初期伝搬を阻止することを目的とする予防方法は、無論多大な利益をもたらすであろう。
【0007】
安全な局所殺菌剤の開発は、実際、HIV予防の分野において世界保健機関(WHO)および合衆国国立衛生院(NIH)にとって非常に高い優先選択肢である。局所殺菌剤はしばしば活性成分および媒質で構成される。活性成分は、
i) 生物の細胞膜、エンベロープまたはカプシド脂質または蛋白構成成分を破壊し(例えば、洗浄剤型の殺精子剤/殺菌剤、例えばノノキシノール-9)、
ii) 感染性に必須のレセプター-リガンド相互作用を遮断し(例えば、硫酸化化合物のような微生物接着インヒビター)、
iii) 病原体の細胞内または細胞外複製を阻害し(例えば抗菌薬)、
iv) 膣環境を変化させて感染の感受性を低下させ(例えば、正常な膣細菌叢および環境を維持する緩衝剤および製品)、または
v) 局所免疫反応を増強する(例えば、免疫応答調節物質)、という機作を包含する、様々な機作によって作用することができる。
【0008】
STDを起こす病原体の性的伝搬に対する局所殺菌剤の総体的有効性は、運ばれる活性成分の有効性および病原体に対して最大の有効性を発揮するために膣/頸部領域全体をカバーする能力に依存している。これらの活性物質が腟腔全体をカバーする能力は、使用する媒質の型に大きく依存する。媒質より成る典型的な製剤は、ゲル、クリーム、フォーム、坐剤、スポンジおよび薄膜を包含する。
【0009】
最も一般に入手可能な膣用製剤は、殺菌剤として非イオン性界面活性剤である殺精子剤ノノキシノール-9を使用している。in vitroでノノキシノール-9は、包膜ウイルス、例えばHSV、HIVおよびクラミジア・トラコマチス(Chlamydia trachomatis)、ナイセリア・ゴノルホエア(Neisseria gonorrhoeae)を包含するその他の微生物を不活性化する。しかしながら、HIVに対するノノキシノール-9の効力の可能性は未だ明確に確立されておらず、臨床試験の結果には議論の余地がある。カメルーンにおいて1292名のHIV陰性の女性性産業従事者に対して実施された最近の対照治験は、70mgのノノキシノール−9を含有する膣用薄膜の使用は、新たなHIV、ゴノルエア(gonorrhea)またはクラミジア(chlamydia)感染の比率を低下させないことを示した(Roddy et al. 1998、N.Engl.J.Med.、339:504-510)。
【0010】
ノノキシノール-9薄膜の、感染性物質伝搬の低減の失敗は、ノノキシノール-9のドラッグデリバリーシステムによる膣/頸部領域全体のカバーが不完全であったこと、または微生物の感染に有利な粘膜毒性が発現したことが原因であったかも知れない。HIV、ヘルペス、またはその他の性感染病原体に感染している人間の数が世界中で劇的に増加しているため、最小限の粘膜刺激および最小限の膣細菌叢およびpHへの影響でこれらの病原体の性的伝搬を低減できる活性物質および/または適当なデリバリーシステムを緊急に開発する必要がある。
【0011】
ラウリル硫酸ナトリウム(SLS)は、病原体の膜蛋白を変性させる硫酸化界面活性剤である。したがってこれは、界面活性剤およびカオトロピック剤という二つの作用を有する。この概念を用いて本発明者等は、HSVおよびHIVに対するSLSの殺菌作用の可能性を評価する実験を行った。本発明者等の予備試験は、SLSが両ウイルスの感染性をin vitroで改変することを明確に証明した。より最近になってHowett等が、SLSはHSV-2、HIV-1の強力な不活性化剤でもあるという本発明者等の発見を確認している(Antimicrob.Agents Chemother.43(2):314-321、1999)。
【0012】
さらに彼等は、SLSが、低濃度のこの物質による短時間の処理の後に、ウサギ、牛および人間のパピローマウイルス(非包膜ウイスル)に対して有効であることを示した。しかしながらこの引用文献は、この、殺菌剤の可能性ある物質を目的部位に到達させる媒質の使用を教示してはいない。媒質の選択は、利用可能な薬物の濃度、薬物の利用可能性の持続、および、侵入している病原体に対する防護を提供する最重要因子である、その製剤による粘膜のカバーの程度に影響を及ぼすため、極めて重要である。
【0013】
殺菌剤候補物質のもう一つの興味深い範疇は、硫酸化化合物のような微生物の接着インヒビターであり、これは宿主細胞レセプターと微生物との間の相互作用を遮断するものである。微生物接着インヒビターの既知の例は、硫酸デキストラン(DS)、ポリ硫酸化炭水化物であり、これはHIVおよびヘルペスウイルスの感染性をin vitroで阻害することが示されている。
【0014】
近年本発明者等は、膣、頸部または肛門-直腸粘膜に適用することができ、性的に伝搬される病原体を防ぐのに有効なゲル製剤を開発した。このゲル製剤の一つの卓越した性質は、熱可逆性である。室温での液体状態から体温でのゲル状態への変移は極めて重要である。何故なら、膣または肛門-直腸上皮のような荒い生物学的表面に適用された時、このゲルは、最も小さな不規則面にも浸透して、感染性物質に対する良好な物理的障壁を形成しなければならないためである。
【0015】
このゲル製剤は、FDAおよびNIHの両者が重要と考える、以下の重要な性質を持っている:
i) 無色無臭且つ非染色性である、
ii) 液体状態で適用されるため、膣/頸部全体をカバーすべきである、
iii) 男性のラテックスコンドームと共存できる、
iv) 水流による溶出に抵抗する、
v) 健康な膣のpH(pH4.0-4.5)に類似のpHを有する、
vi) 極端な熱および寒冷条件の下で所望の流動性を維持する、そして、
vii) in vitroで正常な膣細菌叢、特にラクトバシルス・スペーシーズ(Lactobacillus spp.)に影響を及ぼさない。
【0016】
本発明者等の国際公開(WO 97/42962)は、それ自体で病原体に対する物理的障壁を形成することのできる、薄膜形成要素を含む製剤の使用を開示している。ポロキサマーのような熱可逆性ゲルはこの用途にとってとりわけ好ましい。薄膜形成製剤はさらに、殺菌剤、殺精子剤または他の任意の薬物を含んでよく、その選択は、その病原体、生物、または不活性化もしくは治療されるべき疾病に左右される。故にこの製剤は、物理的障壁、および所望により化学的または薬理学的障壁として有効であると同時に、投与部位での持続薬物放出系として利用することができる。
【0017】
これらの製剤は、性感染症の防止、ならびに感染症、癌、炎症または薬理学的処置を必要とする任意の疾病または状態の治療への使用を意図するものである。加えて、この刊行物は、該製剤が、ノノキシノール-9のような強力な殺精子剤/殺菌剤の毒性を低下させることを教示している。しかしながらこの刊行物は、該局所用製剤中に配合される、選ばれた化学的候補物質としてのSLSの用途を特に教示している訳ではない。
【0018】
HSV-1およびHSV-2は、皮膚、末梢神経および中枢神経系を包含する神経外胚葉性組織に主として感染する、向神経性ウイルスである。粘膜または皮膚表面が通常の一次感染部位である。再発性口唇ヘルペスおよび性器ヘルペスは、それぞれHSV-1およびHSV-2感染に伴う最も一般的な臨床症状である。再発は自然発生性であるが、身体的または情緒的ストレス、発熱、紫外光への暴露、組織の損傷および免疫抑制に伴って起こる。
【0019】
HSV感染は、免疫応答性の人間においては軽度の疾患であるが、特に頻回のエピソードを有する患者にとってはHSV感染は厄介である。免疫療法または基礎疾患により免疫無防備状態となっている患者は、HSV感染の発現に対するリスクが上がっている。腎臓および心臓移植された患者は、感染症の重篤度の上昇を示した。さらに、AIDSの勃発は、免疫無防備状態の宿主におけるHSVの臨床疾患の重篤度を増強した。
【0020】
現在利用可能な局所用抗ウイルス治療は、特に症候性再発性ヘルペスに対しては限られた有効性を持つに過ぎない。ヘルペスによる粘膜皮膚病変の発現の際のこれら局所製剤の限られた有効性は、当該薬物が皮膚に浸透する能力が低いことによるのかも知れない。角質層(stratum corneumまたはhorny layer)は、殆どの物質が皮膚内部に浸透するのを防ぐ障壁を構成する。この層は、コレステロール、遊離脂肪酸およびセラミドで構成される二層の脂質マトリックスに固定された角質細胞より成る。したがって、皮膚浸透促進剤の使用は、皮膚内部への局所用薬剤の浸透を増強するための簡便な方策となり得る。
【0021】
SLSは、表皮脂質の流動性を増強することによる皮膚浸透促進剤の性質を有する界面活性剤である。SLSの皮膚浸透促進性は、その洗浄性およびカオトロピック性によりウイルスの感染性を改変する能力と組み合わさって、局所薬剤の有効性をさらに高めることができる。その上、そのカオトロピック性のため、SLSは、精子、細菌、真菌およびウイルスに対し、他の単純な洗浄剤よりも広域のスペクトルを有することができる。
【0022】
ポロキサマーは多数の薬剤適用に広範に使用されており、その非毒性は、これを持続性薬剤デリバリーシステムにとって好適なものとしている。ポロキサマーは、皮膚科適用に好適なマトリックスである。事実、液体形態で適用する時、ポロキサマーは、粘膜および/または皮膚の最も小さな不規則面中にも浸透することによって、より良い表面被覆を可能にする。さらに、これらのポロキサマーにより形成された網状の列は、薬物の作用を延長させる持続薬物放出系として作用することができる。
【0023】
発明の要約
本発明によれば、粘膜または皮膚の表面に適用される、好ましくはゲル、クリームまたは軟膏の形の、薄膜形成要素を含む製剤を提供することが、第一の目的である。ゲル製剤は、粘膜および/または皮膚の感染および/または異常な状態を防止するため、膣、頸部、肛門-直腸、眼、口といった異なる型の粘膜、または皮膚を覆うことを目的として使用されるはずである。さらに、このゲル製剤は、眼科感染症の治療および/または防止のために眼に局所適用することができる。
【0024】
好ましくは熱可逆性ゲルを使用するが、これは液体の形で適用し、表面に広がり、体表面の温度に達した後に半固体の被覆を形成する。より好ましくは該熱可逆性ゲルはポロキサマー407より成る。ポロキサミンのような類似のポリマーもまた使用できる。上の製剤はさらに、その生物の細胞膜、エンベロープもしくはカプシドの脂質、または標的細胞、組織もしくは微生物の蛋白構成成分に干渉することのできる物質をも含む。薄膜形成要素および上記物質の上のような組み合わせは、有効性が改善され且つ毒性が低下した製剤を提供し得る。
【0025】
特別の態様において、該物質は、微生物の外側の蛋白が宿主のレセプターに結合するのを妨害することができる。より特定の態様においては、該物質は微生物接着インヒビターであり、または、当該微生物の外側蛋白の完全性を破壊できる洗浄剤もしくはカオトロピック剤である。さらに特別な態様においては、この微生物接着インヒビターは硫酸デキストランであり、この洗浄剤は、ラウリル硫酸ナトリウム、塩化ベンザルコニウム、ラウロイルサルコシン、ポリオキシエチレン脂肪酸アシル誘導体およびポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸アシルエステル誘導体であり、そしてカオトロピック剤は、ラウリル硫酸ナトリウムまたはグアニジンである。
【0026】
最も特別な態様において、該物質はSLSであり、これは、その洗浄剤およびカオトロピック剤および推定的微生物接着インヒビターとしての数多くの性質の故に、選択された候補化学物質である。SLS単独でも微生物に対して有効である。SLSの有効性は、本発明に係る製剤中に配合される時、さらに改善される。故に、SLSまたは任意の等価な物質を単独または上記の薄膜形成要素と組み合わせて使用して、微生物感染を防止することができる。SLSは、単独で、または、任意の適当な濃度、好ましくは約0.1〜25%(w/v)、より好ましくは約1〜15%(w/v)の濃度で上の製剤と組み合わせて使用することができる。
【0027】
ポロキサマー407の濃度は、適当な濃度、好ましくは約5〜50%(w/v)、より好ましくは約15〜35%(w/v)の濃度で使用することができる。最終的な製剤の物理的性質は、大抵、それらに加えられる薬物、該製剤の製造に使用するpHおよび溶質、ならびに与えられた目的のために求められる粘度に依存する。上の製剤はさらに、粘膜または皮膚の感染および/または異常な状態を防止するのに有効な薬物を含み得る。膣用製剤は、その薄膜形成要素および微生物殺滅要素の故に、物理的および化学的障壁を構成する。感染性物質に対する活性と共に、これらの製剤は、妊娠の防止にも有効となり得る。
【0028】
SLSはこの製剤中のノノキシノール-9と有利に置き換えられる。SLSは特に精子、包膜および非包膜ウイルスに対して広域スペクトルの活性を有するため、これは本発明に係る製剤において、選択された候補物質である。ゲルは、粘膜および/または皮膚の感染および/または異常状態の防止に有効である薬物を含有することができる。本発明の目的のため、「薬物」という語は、任意の抗菌、殺菌、殺ウイルス、化学療法、抗炎症、抗新生物、免疫調節もしくはその他の物質または粘膜および/または皮膚の感染の防止に有効なそれらの組み合わせを包含することを意図している。
【0029】
「薬物」という語はさらに、感染を防御する免疫反応を刺激し得るサイトカインまたは抗原をも意味する。該薬物は、そのカプセル化が感染防止の改善をもたらすような、ゲル、リポソーム、ナノ粒子またはシクロデキシトリンといったような薬物担体中に配合することができる。
【0030】
膣および/または肛門-直腸に使用して、粘膜の感染および/または異常状態の治療および/または防止を行うための局所製剤を目的部位に到達させる、独特のアプリケーターを提供することが、本発明のさらなる目的である。該アプリケーターは、異なった有様に設計して、発明の詳細な説明で明記される、同一の必要な性質を与えることができる。幾つかの相異なる概念の例もまた詳細な説明に記載するが、これは該アプリケーターの一般的意匠の可能性の幾つかを記載することを意図するものであって、その範囲の限定を意図するものでは決してない。アプリケーターの最終的な形および外観は、本明細書に述べる実施例と相違することもあり得るという事に言及するのは重要である。
【0031】
別の好ましい態様において、この製剤はウイルス疾患の治療に使用され、それらは、薬物としてさらに、アシクロビルまたはホスカネットのような抗ウイルス薬、またはその他の任意の抗微生物薬を、単独または組み合わせて適当な濃度で含有する。最も好ましい態様においては、該製剤はポロキサマー407より成り、ホスカネットを0.5ないし5%(w/v)の濃度範囲で含有する。もう一つの最も好ましい態様では、該製剤はポロキサマー407より成り、アシクロビルを0.5ないし5%(w/v)の濃度範囲で含有する。さらに別の最も好ましい態様では、該製剤はポロキサマー407より成り、1ないし10%の濃度範囲のSLSおよび上記濃度のホスカネットまたはアシクロビルを含有する。
【0032】
粘膜および/または皮膚の感染症、より詳細には性的に伝搬される感染症、そしてさらに詳細にはHIVおよびヘルペスにより惹起される感染症を防止するための新しい局所製剤を開発することが本発明の目的である。殺菌薬または他の任意の薬物は、該ゲル製剤中に、遊離の形で、またはリポソーム、ナノカプセルもしくはシクロデキストリンのような薬物担体中に包まれて捕捉され得る。このような殺菌ゲルは、局所の殺菌活性を延長し、局所の刺激を取り除き、そして取り込まれた活性物質の全身性副作用を低減させることができる。
【0033】
膣への適用のために、病原体の性的伝搬に対して最大の防御をするため、膣全体(側面へのデリバリー)および頸部(正面へのデリバリー)に内容物を均一に分布させる、独特のアプリケーターの開発もまた、本発明の目的である。故に、本発明者等は、膣の中、そして頸部にまでその内容物を約360度分布させることのできる、独特のアプリケーターを設計したが、これは、内容物を正面のみ(頸部領域のみ)に到達させる既存の常套的な膣アプリケーターに優る大きな改善である。
【0034】
粘膜皮膚感染、より詳細にはHSV感染により惹起される粘膜皮膚感染に対し化学的または薬理学的に活性な物質の有効性を改善できる薬物の局所用製剤を開発することは、本発明のもう一つの目的である。適当なマトリックスおよび/または薬物担体内に配合された場合の、改善された薬物の有効性は、投薬間隔を縮小し、そしてその結果患者の生活の質を改善することができる。熱傷の治療および/または治癒ならびにそれらの感染可能性を防止するための局所用製剤の開発もまた、本発明の目的である。
【0035】
本発明の特定の態様の説明
以下に本発明を特定の態様および付随する図面に言及することにより説明するが、その目的は、本発明の範囲を限定することではなく、本発明を例示することにある。
ゲル製剤
ポロキサーマー407は、ポリオキシエチレンとポリオキシプロピレンの重量比7:3のブロック共重合体であり、平均分子量は12500である。このブロック共重合体の一つの重要な特性は、熱可逆性ゲルを形成できることである。低温での液体状態から体温でのゲル状態への転移(相転移温度は、一部、ゲルの濃度、イオン強度及び取り込まれた溶質に依存する)が、局所施用も含めいくつかの興味深い医学的応用を可能にする。この特性は極めて重要である。何故なら、このゲル製剤は、その液体状態で粘膜に局所的に塗布されたときに、塗布時には皮膚及び/又は粘膜の不規則な凹みに良く浸透し、かつ、いったんゲルが体温に達すると長く存続するからである。
【0036】
このゲル製剤は毒性及び刺激性が極めて低いので、局所薬剤デリバリー・システムとして魅力的なアプローチになる。このゲル製剤の調製に関する詳細は以下で述べる。この発明は、適当な任意の濃度の、詳しくは約10乃至35% w/wのポロキサーマー407ゲル製剤をカバーする。この発明はまた、他のどのような膜形成成分、ゲル、クリーム、軟膏、又は他のポロキサーマー、ポロキサミン、又は化学物質を含む熱可逆性物質もカバーする。
【0037】
薬剤
何らかの病原体及び/又は疾患によって生じた粘膜及び/又は皮膚の感染及び/又は異常状態を予防又は治療するのに有効な抗微生物剤、殺菌剤、抗ウイルス剤、化学療法剤、抗炎症剤、抗腫瘍剤、免疫調節剤、又はそれらの組み合わせは、この発明の範囲に入る。病原体の膜を破壊できる洗浄剤、粘膜及び/又は皮膚への薬剤及び/又は薬剤キャリアの浸透を高める皮膚浸透強化剤、標的細胞への病原体の侵入を阻止する微生物吸着阻害剤、病原体の感染に対して防御する免疫反応を活発にするシトキン又は抗原、もこの発明の範囲に入る。この発明はまた、局所施用製剤及び/又は薬剤のどのような組み合わせにも適用される。
【0038】
感染予防にこのゲル製剤を用いる例
以下の例は、何らかの病原体及び/又は疾患によって生じた粘膜及び/又は皮膚の感染及び/又は異常状態を予防するのに有効なゲル製剤の調製を例示しようとするものであり、いかなる意味でも本発明の範囲を限定しようとするものではない。
【0039】
ゲル製剤の調製
ゲル製剤は、ポロキサーマー407に適当な量の蒸留水、緩衝液、又はその他の適当な水溶液を加えて所望の濃度にすることによって調製される。次いで、適当な量の薬剤をポロキサーマーの粉末又は溶液に加えて所望の濃度にする。ゲル製剤のpHを調節して、この製剤を塗布しようとする標的組織の要求に合わせることができる。例えば、膣粘膜に製剤を用いようとする場合、pHが約4.0〜4.5の酸性溶液が用いられる。ポリマーのパーセンテージをそれに応じて調節して、液体から固体状態への十分な転移温度を得ることができる。これらの調節は、当業者の知識と能力の範囲内に十分収まるものである。
【0040】
この発明の記述は特定の場合に限られるが、どのような膜形成成分及び/又は薬剤及び/又はリポゾーム(又は他の薬剤キャリア)又は上記のどんな組み合わせも、このような局所投与を開発する場合の候補になる可能性があると考えられ、この発明の範囲に入る。この製剤はまた、どのような膜形成成分及び/又は薬剤及び/又はリポゾーム(又は他の薬剤キャリア)又は任意の適当な濃度でのこれらの製品の組み合わせも含む。
【0041】
SLS又はDSで前処理されたヘルペスウイルスの In vitro 感染力
いろいろなヘルペスウイルス株のSLS又はDSによる前処理が、感受細胞へのウイルスの感染力に及ぼす影響が評価された。簡単に言うと、細胞は24ウエル・プレート(Costar, Montreal, QC, Canada)に植えられた。感染の前に、ウイルスは培地又は燐酸緩衝生理食塩水(PBS)に懸濁されるか、又はPBS中のいろいろな濃度のSLSで1時間、37℃で培養された。
【0042】
集密的になったとき、細胞はウイルスが吸着されるようにプレートを遠心分離にかけて(750×g、20℃で45分間)、ウイルス懸濁液と共に培養された。ウイルスを除去し、次に細胞シートに適当な培地で調製された0.5mlの0.6%アガロースSeaplaque (Marine Colloids, Rockland, MA)を重層した。次に、細胞は2日間、37℃で培養された。次に、細胞はPBS中の10%ホルムアルデヒドで20分間固定され、脱イオン水で洗浄され、0.05%メチレンブルーで染色された。ウイルスの感染力はプラック形成単位(PFU)を測定して評価された。
【0043】
表1は、いろいろなHSV−1及びHSV−2株をSLSによって37℃で1時間前処理すると、Vero細胞への感染力が濃度に依存する形で減少することを示している。HSV−1(株F)の感染力は、ウイルス粒子を25μMのSLSで前処理したとき21%に減少した。すべてのHSV−2株の感染力は、25μMのSLSで前処理した後、50乃至70%になった。ウイルスを50μMのSLSで前処理した後、テストしたすべての株で感染力の完全な消失が得られた。Vero細胞を、HSV−1(株F)に感染させる前に、6.25から100μMまでにわたる濃度のSLSで1時間、37℃で前処理しても、ウイルスの感染力の減少は生じなかった(データは示されない)。この結果は、SLSがウイルスに直接作用し、細胞には作用しないことを示唆する。
【0044】
【表1】
【0045】
図1は、いろいろな濃度のSLS又はDSによるHSV−1(株F)の前処理がVero細胞への感染力に及ぼす影響を示す。感染の後で直ちにVero細胞にSLSを加えた場合、同じSLS濃度で1時間37℃で前処理したウイルスで得られる感染力低下と比べて、ウイルス感染力の低下はそれほど劇的ではなかった。前処理の後、ウイルス感染力の50%の低下が20μMの濃度で見られたが、これに対しウイルスが前処理されない場合は75μMであった。さらに、50μMのSLSで前培養した後ではウイルス感染の完全な阻害は得られず、前処理なしでは100μMでも阻害は完全でなかった。
【0046】
同様に、SLSによるHSV−2(株333)の前処理もこの株の感染力に影響を及ぼした(データは示されない)。他方、DSは、ウイルスをDSで前処理するかどうかに関わりなく、ウイルスの感染力を低下させた。この場合、ウイルス感染力の50%の低下は約1nMの濃度で観測された。
図1及び表1で用いられたと同様なSLS又はDS濃度に1時間、37℃で曝露されたVero細胞の生活能力もMTSテストを用いて調べられた。使用された濃度の範囲で細胞毒性の徴候は何も見られなかった。
【0047】
図2は、Vero細胞におけるHSV−1(株F)に対するいろいろな濃度のSLS(パネルA)又はDS(パネルB)の効力を示す。簡単に言うと、細胞をウイルスに2時間、37℃で感染させた。その後、上澄みを除去し、細胞に、0.6%アガロースSeaplaque と所望の濃度のSLS又はDSを含む0.5mlのEMEM+2%FBSをオーバーレイした。次に、プレートを2日間、37℃で5%CO2雰囲気中で培養した。
【0048】
細胞はPBS中の10%ホルムアルデヒドで20分間固定され、イオン除去された水で洗浄され、0.05%メチレンブルーで染色された。ウイルスの感染力はプラック形成単位(PFU)を測定して評価された。結果は、SLSもDSも濃度に依存する仕方でウイルスの複製を同じように減少させたことを示し、完全な効力はSLS及びDSで、それぞれ、100μM及び20nMで見られた。どのようなメカニズムにも拘束されることなく、上記の結果はSLSが微生物付着阻害効果を有する可能性を示唆する。
【0049】
SLSで前処理されたHIV−1の In Vitro 感染力
HIV−1(株NL4−3)のSLSによる前処理が1G5細胞(HIV−1SF2LTRのコントロールの下にあるルシフェラーゼ遺伝子から成る二つの安定に一体化された構造を有するJurkat E6-1 誘導体)への感染力に及ぼす影響も評価された。簡単に言うと、感染の前に、ウイルスは培地又は500μMのSLSで1時間、37℃で培養された。次に、細胞(1×105 個/ウエル)は、HIV−1の株NL4−3(10ngのp24)と共に5%のCO2 雰囲気中で2時間、37℃で培養された。
【0050】
その後、細胞は洗浄され、200μlの完全な培地に再懸濁され、96ウエルの平底組織培養プレート(Microtest III, Falcon; Becton Dickinson, Lincoln Park, NJ)に移された。37℃で48時間の培養の後、細胞は溶解され、凍結溶解サイクルにかけられ、ルシフェラーゼ活性がマイクロプレート・ルミノメータ(MLX;Dynex Technologies, Chantilly, VA )を用いてモニターされた。この実験の組からの結果は、HIV−1(株NL4−3)の500μMのSLSによる1時間37℃での前処理が、1G5細胞へのHIV−1の感染力をほぼ完全に阻害することを示している(図3)。
【0051】
SLSで前処理されたHSV−1(株F)に感染された Vero 細胞の電子顕微鏡
観察
いろいろなSLS濃度で(50, 75, 及び 100μM)1時間、37℃で前処理されたHSV−1(株F)の外観が、Vero細胞で電子顕微鏡を用いて調べられた。簡単に言うと、細胞(80-90%集密)をウイルス(ほぼ70PFU/mlで14ml)に48時間、37℃で5%CO2 雰囲気中で感染させた。
【0052】
細胞を皿からかき取って培地に再懸濁させた。細胞を遠心分離にかけ(515×g、4℃で10分間)、上澄みを静かに流し、細胞を約500μlの培地に再懸濁させた。細胞をエッペンドルフ・チューブに移し、遠心分離にかけた(10,000×g、4℃で5分間)。ペレットをほぼ200μlの20%ウシ血清アルブミン(BSA)に再懸濁させた。数滴の25%グルタルアルデヒドを混合物に加え、サンプルを直ちに氷浴に入れてBSAを重合させた。
【0053】
ペレットを次に1mm3 サンプルに切り分け、それらをPBS中の2%グルタルアルデヒドで1時間、PBS中の1%OsO4 で1時間、次いでPBS中の0.1%タンニン酸で30分間、固定した。サンプルはPBSで3回、各ステップの間に5分間おいて、洗浄された。サンプルは、10%エタノール中の2%酢酸ウラニルで30分間染色された。サンプルを脱水し、決まった手順でエポンに包埋した。切片(厚さ約75nm)を銅グリッド(200メッシュ)に取り付けた。試料を酢酸ウラニルで染色し、クエン酸鉛で対比染色し、JEOL 1010電子顕微鏡(JEOL Canada Inc., St-Hubert, QC, Canada)で観察した。
【0054】
図4(パネルA)は、Vero細胞の核の中にあるウイルスの通常の外観を示す。ウイルス粒子は六角形の形をした、電子密度の高いDNAコアを含むカプシドから成っている。ほとんどの細胞の細胞質にはヌクレオカプシドがエンベロープで囲まれた形の完全なウイルス粒子も見られた。50(パネルB)、75(パネルC)及び100(パネルD)μMのSLSで前処理されたウイルスに感染したVero細胞では、ウイルス粒子は核では見つかるが、細胞質では見つからなかった。
【0055】
成熟したヌクレオカプシドは核に見つからず、ウイルス粒子は電子密度の高い物質が離散的に集まったカプシドで構成されていた。SLSで前処理されたウイルスに感染した細胞の核に見られる空のカプシドの数は、前処理に用いられた薬剤の濃度が高くなるにつれて減少した。100μMのSLSで前処理されたウイルスに感染した細胞では、核内に空のカプシドがある細胞はほんの数個しか見つからなかった。全体として、これらの結果はSLSの存在下でのヘルペス・ウイルスの感染力の低下を説明できるものだった。
【0056】
HSV糖タンパク質D遺伝子の定量化
感染した細胞におけるウイルスDNAの存在を調べるために、SLSで前処理されたHSV−1(株F)の糖タンパク質D遺伝子もVero細胞で定量的に評価された。簡単に言うと、HSV−1(株F)がEMEM+2%FBS中のいろいろな濃度(12.5,25,50,75,及び100μM)のSLSで1時間、37℃で前処理された。Vero細胞(80〜90%集密)にこのウイルス(100PFU/mlで20ml)を48時間、37℃で5%CO2 雰囲気中で感染させた。培地を除去し、細胞シートを1X HBSSで二回洗浄した。細胞を皿からかき取り、EMEM+2%FBS中に再懸濁させた。標準のフェノール/クロロフォルム手順を用いて全DNAが抽出された。全DNAの定量化はバートンの手順を用いて遂行された。この研究に用いたプローブは、HSV−2(株333)の糖タンパク質の一部で、次のプライマー:
【0057】
P1(5’-GCCACCATGGGGCGTTTGACC-3’)及び
P2(5’-AAACTCAGTTATCTAGTCCTCGGGGTC-3’)
を用いてPCRによって発生されたものに対応し、ランダム・プライミングによって[32P]-標識された。ハイブリダイゼーションは、65℃で、0.25MのNa2HPO4(正リン酸によってpH6.8)と7%SDSの中で行われた。洗浄は40mMのNa2HPO4(正リン酸によってpH6.8)と1%SDSの中で、65℃で20分間、その後25℃で20分間行われた。
【0058】
図5(パネルA)は、Vero細胞におけるいろいろな濃度のSLSで前処理されたHSV−1(株F)の糖タンパク質D遺伝子の定量測定を示す。48時間の培養の後、細胞が集められ、全DNAが抽出された。パネルAは、0.8%アガロース・ゲルに適用され、ナイロン膜に移され、糖タンパク質DプローブとハイブリダイズしたBglΠフラグメントDNAアリコット(325ng)を示す。パネルBは、AlphaImagerを用いてオートラジオグラムの走査濃度測定を行って得られたHSV−1のDNAレベルの定量的測定を示す。12.5、25、及び50μMのSLSで前処理されたHSV−1(株F)に感染した細胞では、ウイルスの糖タンパク質D遺伝子の発現に対照と比べて何も大きな変化は見られなかった。
【0059】
オートラジオグラムの走査濃度測定によって得られたHSV−1のDNAレベルの定量的測定も同様であった(パネルB)。しかし、ウイルスがもっと高い濃度(75及び100μM)のSLSで前処理されたときは、糖タンパク質D遺伝子の発現に顕著な減少が見られ、DNAレベルの減少は、それぞれ対照値の65.1%及び34.9%になった。これらのデータは、SLSがウイルスのヌクレオカプシドの成熟に、成熟速度を低下させるか又はカプシド殻へのDNAのカプシド化(encapsidation) を妨げるという形で干渉する可能性があることを示唆する。
SLSで前処理されたヘルペス・ウイルスの In vivo 感染力(鼻腔内モデル)
HSV−2(株22)のSLSによる前処理がウイルスの感染力に及ぼす影響をマウス鼻腔内モデルで評価した。簡単に言うと、生後4週の雌Balb/cマウス(Charles River Breeding Laboratories Inc.,St-Constant, QC, Canada)がこの研究全体にわたって用いられた。感染前に、HSV−2(株22)を1時間、37℃で、PBS又はいろいろな濃度(6.25、25、及び100μM)のSLSで培養し、2,000PFU/20μlという最終ウイルス接種源に達した。マウスはAerraneR(Isoflurane, USP; Jansen, North York, ON, Canada)を用いて少し麻酔して、ウイルス懸濁液をマウスの左外鼻孔に塗布した。その後、マウスをケージに戻して毎日生存率を評価した。
【0060】
図6は、処理されないウイルスに感染したすべてのマウスが9日目から11日目までの間に脳炎で死亡したことを示す。対照的に、6.25及び25μMのSLSで前処理されたウイルス接種源に感染したマウスの67%がその感染を生き延びた。非常に興味深いことに、100μMのSLSで前処理されたウイルス懸濁液で感染したすべてのマウスはその感染で生き延び、何も病気の徴候を示さなかった。
【0061】
SLSで前処理されたヘルペス・ウイルスの In vivo 感染力(皮膚モデル)
SLSによるHSV−1(株F)の前処理がウイルスの感染力に及ぼす影響が、マウス皮膚感染モデルでも評価された。生後5〜6週の雌ヘアレス・マウス(SKHI; Charles River Breeding Laboratories Inc., St-Constant, QC, Canada)がこの研究全体にわたって用いられた。感染の前に、HSV−1(株F)を37℃で、PBSで、6.25、25、又は100μMのSLSで、又は0.25、1、又は10nMのDSで1時間培養し、3×105 PFU/50μlというウイルス接種源を得た。
【0062】
マウスは、70mg/kgのケタミン・ヒドロクロライド(Rogarsetic* injection USP; Rogar/STB Inc., Montreal,QC Canada)と11.5mg/kgのキシラジン(RompunR; Miles Canada Inc., Etobicoke, ON, Canada)を含む混合物の腹腔内注射によって麻酔された。ウイルスは体の側面で左腰部皮膚に接種された。皮膚は、垂直に保持された27ゲージの針で6回、交叉−平行線パタンで引っかかれた。
【0063】
ウイルス懸濁液(50μl)が乱切された区域に落とされ、10乃至15秒間EMEM+20%FBS又はSLS又はDS溶液で飽和した綿チップ塗布器でこすられた。乱切された区域は外科用テープでマウスの体に留められたコーンクッションで保護された。コーンクッションの開口の多孔質内壁を使用前に組織接着剤で不透過性にして薬剤の吸収を防止した。コーンクッションの開口はまた、外科用テープによっても閉じられた。その後、マウスをケージに戻し、一日二回観察した。
【0064】
図7は、いろいろな濃度のSLSまたはDSで1時間、37℃で前処理されたHSV−1(株F)に皮膚から感染したヘアレス・マウスの平均病変スコアの時間的な進展を示す。病変スコアの評価は表2に示された規準に従って行われた。処理されずに感染したマウスでは、皮膚感染の病理的徴候は感染後の最初の4日間は何も見られず、乱切された区域だけがはっきり見えていた。5日目に、一部のマウスで疱疹性皮膚病変が接種部位から離れた場所に小水疱の形で現れ始めた。
【0065】
6日目に、処理されないマウスのほとんど全てが疱疹性皮膚病変を、帯状ヘルペス感染と同様な、感染したデルマトームの脊柱から腹部中線へ延びた4〜5mm幅の帯の形で発現させた。最大の平均病変スコアは8日目に見られた。その後、平均病変スコアは11日目から15日目まで一部のマウスで皮膚病変が自然退行したために減少した。6.25及び25μMのSLSで前処理されたウイルスに感染したマウスは、平均病変スコアの顕著な減少を示さなかった。
【0066】
しかし、100μMのSLSで前処理されたウイルスに感染したマウスは皮膚病変の徴候を何も示さなかった。最も重要なことは、 100μMのSLSで前処理されたウイルスに感染した全てのマウスはこの感染を生き延びたということである(データは示されない)。他方、 0.25nMのDSで前処理されたウイルスに感染したマウスは平均病変スコアの部分的減少を示し、1又は10nMのDSで前処理されたウイルスに感染したマウスは疱疹性病変の発現に対するもっと良い防護を示した。
【0067】
【表2】
【0068】
SLSを含む又は含まないポロキサーマー製剤の In vivo 予防効果(皮膚モデ
ル)
マウスにおける皮膚病変の発現を予防するためのポロキサーマー単独又は5%SLSを含むポロキサーマーの効力も評価された。雌ヘアレス・マウス(生後5−6週)がこの研究全体にわたって用いられた。簡単に言うと、マウスは、70mg/kgのケタミン・ヒドロクロライドと11.5mg/kgのキシラジンを含む混合物の腹腔内注射によって麻酔された。
【0069】
製剤は体の側面で左腰部皮膚に塗布された。塗布から5分及び1時間後、ウイルス接種源(3.15×108 PFU/ml)の一滴が皮膚に落とされ、医療作業者に起こりうる事故を模してこの滴全体にわたって27Gの針による乱切が行われた。このモデルでほとんど全てのマウスで完全な帯状ヘルペスの形の発疹を得るためには、ウイルス接種源はもっと高いことが必要である。しかし、感染に関連した死亡率は低く、処理の効力を評価する基準として用いることができなかった。乱切された区域はコーンクッションで保護され、コーンクッションは外科用テープでマウスの体に留められた。コーンクッションの開口も外科用テープで閉じられた。マウスはその後ケージに戻して一日二回観察した。
【0070】
図8は、感染した処理されないマウスと、ポロキサーマー単独又は5%SLSを含むポロキサーマーで、HSV−1(株F)に皮膚感染する5分又は1時間前に前処理されたマウスの平均病変スコアの時間的進展を示す。結果は、感染の5分又は1時間前にゲル単独で前処理されたマウスは皮膚病変の発現に対するわずかな防護しか得られなかったことを示している。極めて興味深いことに、5%SLSを含むポロキサーマーで5分又は1時間前処理されたマウスでは、皮膚病変に対する完全な防護が見られた。これらの結果は、我々の製剤が、病原体による感染を予防する方法として大きな可能性を持っているということを示している。実際、このような手段で医療作業者の偶発的感染を防ぐことができるであろう。
【0071】
ヘルペス・ウイルスによる感染を防ぐゲル製剤の In vivo 効力(膣内モデル)
HSV−2の性器伝染を予防するためのゲル製剤の効力がマウスの膣内感染モデルで評価された。簡単に言うと、生後4週の雌Balb/cマウスがこの研究で用いられた。ヘルペスに対するマウスの感受性を高めるために、HSV−2を接種する7日前及び1日前に各マウスに2.5mgの黄体ホルモン(Depo-Provera)が皮下注射で投与された。
【0072】
麻酔されたマウスに、カルシウム・アルジネートの細い先端の綿棒で膣を拭いた後、5μlの2.4×107pfu/mlのHSV−2(株333)を接種した。ヘルペス感染を阻止するゲル製剤の効力を測定するために、15μlのゲルが接種の数分前にピペットチップで膣に投与された。ピペットチップは、性交での攪拌作用をシミュレートするために4回、出血を起こさないように用心しながら出し入れした。
【0073】
図9は、感染した処理されないマウスとHSV−2(株333)に感染する前にゲルだけで膣内を前処理されたマウスの平均病変スコアと生存率を示す。感染4日後、感染した処理されないマウスは、会陰浮腫と発赤を示し、6乃至12日目までにほとんどのマウスは脳炎で死亡した。極めて重要なことは、ゲルのみで前処理された全てのマウスがこの感染を生き延び、感染16日後まで病気の徴候を何も示さなかったことである。このようにゲルが存在するだけでHSV−2感染を防ぐことができた。
【0074】
図10は、感染した処理されないマウス、及びHSV−2(株333)に感染する前に2.5%SLS又は2.5%SLSを含むゲルで膣内前処理されたマウスの生存率を示す。感染4日後、感染した処理されないマウスは、会陰浮腫と発赤を示し、6乃至12日目までにほとんどのマウスは脳炎で死亡した。極めて重要なことは、2.5%SLSのみ又は2.5%SLSを含むゲルで前処理された全てのマウスがこの感染で生き延び、感染16日後まで病気の徴候を何も示さなかったことである。これらの結果は、全体として、我々のゲル製剤の使用はヘルペス、HIV、及びSTDsを生ずる他の病原体の性的伝染を予防する革新的な手段になりうることをはっきりと示している。
【0075】
図11は、感染した処理されないマウスと、HSV−2(株333)に感染する前にいろいろな化合物を含むゲルで膣内前処理されたマウスの生存率を示す。化合物は、洗浄性を有する又は有しない、硫酸塩を含む又は含まない他の化合物を代表するように選ばれた。また、いろいろなイオン(陰イオン及び陽イオン)及び非イオン化合物も代表していた。このスクリーニング方式は他の可能な殺菌剤候補を見つけることを目指していた。結果は、2.5%ローロイル・サルコシンを含むゲル製剤が感染に対する完全な防護を与えることを示した(100%生存)。
【0076】
他方、2.5%塩化ベンザルコニウム、5%ポリオキシエチレン40ステアリン酸、及び5%グアニジンを含むゲル製剤は、それぞれ60、60、及び30%という生存率を与えた。我々の予備的結果は、ローロイル・サルコシンが、現在我々が追求している殺菌剤の候補として大きな可能性を持つことを示した。しかし、部分的に殺菌剤としての可能性を示した塩化ベンザルコニウム、ポリオキシエチレン40ステアリン酸、及びグアニジンなど他の化合物も、効力を高めるように最適化して追求する余地がある。
【0077】
あるいは、これらの化合物の組み合わせが、もしも両立できる場合、最適な効力を与えるかもしれない。どのような理論にも拘束されることなく、洗浄剤とカオトロピック化合物の組み合わせがSLSと同等又はそれ以上の効力を与える可能性も考えられる。これらは可能な殺菌剤の具体的な例であるが、いかなる意味でもその範囲を限定するものではない。
【0078】
製剤を膣/肛門直腸に送達する塗布器の設計
上述したように、本発明の目的は、病原体及び/又は疾患によって生ずる粘膜及び/又は皮膚の感染及び/又は異常な状態を予防する製剤を提供することである。膣への施用では、局所施用される製剤は塗布器を用いて投与され、塗布器は効力を最大にするために膣(側面への送達)及び頸部(前面への送達)の全体に内容物を一様に配給できるものでなければならない。
【0079】
そのため、我々はユニークな塗布器を設計したが、これは内容物を膣及びずっと前面まで、ほぼ360°にわたって分配できるものであり、内容物を前面(頸部)だけに送達する従来からある塗布器に比べて大きな改良になる。達成すべきいろいろな目標及び局所施用する製剤を送達するために我々のユニークな塗布器が持たなければならない主な特性は次ぎのようなものである:
【0080】
a)局所施用製剤の膣/頸部全体への液体又はゲルとしての一様な分配
b)その内容物の効率的及び速やかな供給
c)温度変動に対する抵抗力(-40から60℃まで)
d)塗布器のポリマーとゲル製剤の両立性
e)滅菌の容易さ
f)漏れがないこと
g)操作及び挿入の容易さ
h)折損、内容物の膨張、及び輸送による振動に対する抵抗力
i)周囲の環境に存在する物質及び/又は条件との両立性
【0081】
技術的背景と戦略
STDsを引き起こす病原体の性的伝染を阻止する製剤の効力は、(1)送達される製剤の性質、及び(2)膣/頸部全体を覆う能力、に依存する。他の製品と異なり、我々のユニークな製剤には熱可逆性があり、液体の形で送達して膣/頸部粘膜の最も小さな不規則な凹みにも良く浸透させることができる。防護を最大にするには、この製剤が膣/頸部全体を覆わなければならない。しかし、従来からある膣塗布器は先端にただ一つの孔があるだけで、内容物は膣を除く頸部にだけ送達され、その効力が制限される。
【0082】
我々のユニークな膣塗布器は、多数の孔及び/又は溝が(先端及び側面に)あって、STDs、癌又はその他の疾患を治療又は予防するための我々の製剤、又は他の膜形成成分、ゲル、クリーム、軟膏及び/又は抗菌剤、殺菌剤、抗ウイルス薬、化学療法剤、抗炎症剤、抗腫瘍剤、又は免疫調節剤、洗浄剤、微生物吸着防止剤、皮膚浸透強化剤、シトキン、抗原、ワクチン、又はそれらの組み合わせを送達して、膣と頸部の両方を一様に覆って最大の防護を与える。文献を探索してみると、膣/頸部全体に内容物を送達することを可能にするこのような設計の塗布器又はその他の同様な製品は市場にはないということが明らかになった。
【0083】
我々の塗布器の特徴
既存の膣塗布器は全て製剤をゲル/クリームの形で送達するので、膣/頸部全体を覆うことができないという欠点がある。他方、我々の製剤には熱可逆性という重要な特性があり、室温では液体であり、体温でゲル化する。液体として送達されるときは、我々の製剤は膣/頸部の全体を覆い、膣と頸部粘膜のごく小さな不規則な凹みにも浸透する。
【0084】
STDs、癌、その他の疾患を治療又は予防するための我々のユニークな製剤、又は他の膜形成成分、ゲル、クリーム、軟膏及び/又は抗菌剤、殺菌剤、抗ウイルス薬、化学療法剤、抗炎症剤、抗腫瘍剤、又は免疫調節剤、洗浄剤、微生物吸着防止剤、皮膚浸透強化剤、シトキン、抗原、ワクチン、又はそれらの組み合わせのために、我々は、先端からも側面からも送達して膣/頸部の全体を覆うことができるユニークな塗布器を必要とする。これは、STDsを引き起こす病原体に対する最大の防護を与えるための最重要因子である。この塗布器のおもな特性を以下に述べる(表3も見よ):
【0085】
a)局所施用製剤の膣/頸部全体への液体又はゲルとしての一様な分配
塗布器は、製剤を一様に送達しなければならず、先端及び側方の孔から送達することで膣/頸部全体を覆わなければならない。さらに、塗布器は頸部も膣も覆うに十分な量を送達しなければならない。これによって、STDsを引き起こす病原体に対して人を最大限に防護できるようになる。
【0086】
b)内容物の効率的かつ速やかな供給
既存の膣塗布器のほとんどは、その内容物の一部しか送達せず、製剤の効力が制限される。すなわち、塗布器は収容部に残留物を残さずに内容物を全部送達するか、又は全ての標的粘膜を十分覆うに必要な量を送達しなければならない。これは、収容部の設計と、それを押して内容物を放出する指の平均的な力を計算することで達成される。送達の時間は、内容物が液体か、半粘性的か、それともゲルであるかによって異なる。しかし、塗布器の内容物の送達は速やかでなければならない。
【0087】
c)温度変動に対する抵抗力( -40 から 60 ℃まで)
塗布器は温度変動に対する抵抗力がなければならない。何故なら貯蔵及び輸送の環境は国によって大きく異なるからである。塗布器と製剤は、−40から60℃までにわたる温度条件で変化しないように設計すべきである。
d)塗布器のポリマーとゲル製剤の両立性
膣塗布器の製造に用いられるポリマーはゲル製剤の性質(安定性、粘性パラメータ、非細胞毒性、病原体を阻止する効力、など)に影響を及ぼしてはならない。
【0088】
e)滅菌の容易さ
塗布器の設計及び材料は、適当な方法で殺菌できるようになっていなければならず、塗布器又はその内容物の特性に変化を生じないようにすべきである。
f)漏れがないこと
塗布器は貯蔵及び輸送条件の下で漏れがないものでなければならない。箱が次々と積み重ねられても、塗布器から内容物が漏れてはならない。
g)操作及び挿入の容易さ
塗布器はユーザーに優しく、操作が容易で挿入し易く、ユーザーに不快感を与えないものでなければならない。さらに、それはユーザーにとって魅力的でなければならない。
【0089】
h)折損、内容物の膨張、及び輸送による振動に対する抵抗力
塗布器はユーザーの手から落ちたとき、あるいは輸送のさいの取り扱いで、折損しないで耐えなければならない。また、内容物の膨張にも耐えなければならない。さらに、塗布器は安定で、輸送の際の振動に耐えなければならない。
i)周囲の環境に存在する物質及び/又は条件との両立性
塗布器は周囲の環境に存在する作用因及び/又はいろいろな条件にも耐えなければならない。例えば、膣内の酸性のpH、膣の分泌物、又は他の同様な条件に影響されてはならない。
【0090】
【表3】
【0091】
【表4】
【0092】
以下は、いくつかの異なるコンセプトの例であり、それらはこの塗布器の一般的な設計可能性の一部を記述することを意図したものであって、いかなる意味でもその範囲を限定することを意図したものではない。塗布器の最終的な形はここに示されている例とは異なることもあり得るということを注意しておく必要がある。これらの設計は、肛門直腸用途に合うように変更することができると考えられる。
図12〜15は、本発明の一つの様態による塗布器の具体的な例を示している。以下の開示で、これらの図に示されている塗布器の4つの実施形態を説明する。
【0093】
一般的に言うと、本発明の塗布器は何らかの製剤を、液体、半粘性物、ゲル、クリーム、軟膏、その他ここで上述した何らかの膜形成成分として、粘膜空洞に、ごくわずかな残留量しか残さないで一様に送達するように設計される。この塗布器は、長手方向に延伸した、基部端と遠方端を有するボディを含む。基部端は、患者がアクセスできる粘膜空洞の外側部位の近くに位置する。
【0094】
ボディには、患者の粘膜空洞に送達される上述のような製剤の一様な配給のために、一連の溝又は孔として作られた外側パーフォレーションが設けられている。塗布器を挿入し、粘膜空洞に製剤を押し出すとき、収容部に収められている製剤は小さな容積を有する拡散チャンネルを通って進んだ後パーフォレーションを通って押し出されるの有利である。実際、これは製剤の速やかな押出と、押出後に塗布器に残される製剤の量を最小にすることを可能にする。
【0095】
拡散チャンネルは、ボディを画定している二つの壁の間の自由空間によって作り出される。第一の壁はボディの外壁であり、開口を含む。第二の、パーフォレーションのない内壁が第一の壁の内側に設けられ、拡散チャンネルを作り出している。内壁は第一の壁に摺動可能に挿入できるような形及びサイズである。あるいはまた、内壁は、第一の壁より小さいサイズで、ボディの外壁と共に一体成形することもできる。
【0096】
内壁には基部端があり、それは拡散チャンネルへの製剤の導入端である。誘導エレメントを設けて、製剤を拡散チャンネルの導入端に製剤を導くようにしても良い。従って誘導エレメントは製剤が拡散チャンネル以外のコンパートメントに入り込むのを防ぐ。
【0097】
製剤を収容できる収容部も塗布器の一部である。収容部は塗布器のボディの近くに配置しても、又はボディの内側に配置しても良い。収容部は、押出エレメントと操作的に結合している。押出エレメント自体はコネクタ・エレメントによってボディの基部端に結合されている。押出エレメントは、患者が作動させる。圧縮、引き又は押しの動きが加えられると、押出エレメントは、拡散チャンネルの近接導入端と接触している収容部の内容物を放出する。製剤は拡散チャンネルに進入し、パーフォレーションを通って押し出されて粘膜空洞に進む。
【0098】
次ぎに、添付図面の図12a 〜12dを参照して、本発明の一様態による塗布器の第一の実施形態について説明する。図12bは、この第一の塗布器の分解図を示す。塗布器のボディの外壁(1)は、パーフォレーション(2)を示し(一つだけ示されている)、ここではボディの一方の側から反対の側まで外壁(1)の遠方端で中断されずに延びた単一の溝として作られる。従ってこの長手方向の溝は側面及び遠方端のパーフォレーションを定める。この実施形態では、収容部及び押出エレメントは圧縮できる物質で作られた単一エレメント(3)である。製剤は収容部に収容され、収容部は指で押されてその内容物を排出する。収容部は、圧縮に弱い膜(4)で終端する。
【0099】
収容部は押出エレメントなので、ねじ込み式又はスナップ式コネクタ・エレメントで代表されるコネクタ・エレメント(5)によってボディの基部端に結合されている。この特定の実施形態では、ボディの内壁(6)は、外壁より小さくなるように寸法設計された別のエレメントとして設けられている。内壁の基部端は突出したカラーで終端し、これが外壁の基部端に形成されたコネクタ・エレメントにはまり込む。内壁の近接部は密閉エレメント(7)を含み、これが内壁によって形成される内部ルーメンを閉じる。密閉エレメントは円板の形であっても良い。
【0100】
あるいは、内壁の基部端はそれと一体成形して単純に閉じられるようにしても良い。この密閉エレメントと同心的に、密閉エレメントの周縁に位置する開いた同心エレメントがある。これらのエレメントが誘導エレメントと総称される手段となり、これが製剤を内壁(6)の内側表面から内壁と外壁の間に形成される拡散チャンネルに導く。図12c はまた、誘導手段の中心に位置し、十分な圧力が加えられたときに膜(4)を破るために設けられたテーパー・エレメント(9)も示している。
【0101】
図13に器具の第二の実施形態を図示する。この器具には図12と同じ外壁および内壁が用いられる。しかしながら外壁には互いに規則正しい間隔で配置された複数の細溝が設けられている。この特殊バージョンでは、放出部および槽もまた一つの単一部材である。しかしながら、放出部は圧縮可能な槽ではない。どちらかといえば、袋(11)の中に用意された製剤を含むピストン様の構造(10)である。この実施形態においてコネクタ部(5)はピストン様の構造(10)に伸縮式に挿入可能である。
【0102】
袋は圧力に対する抵抗の少ない材料でできている。この膜を破壊するために先細の部材が内壁の近位にある端部に設けられている。図13はこの先細の部材(9)を尖った部分を備えた円板として示す。円板は内壁の近位にある端部に配置され、尖った部分が袋(11)に面している。使用時にピストン様の構造(10)が使用者により圧縮され、こうして膜が尖った部分により貫かれ、こうして製剤が拡散チャンネルを通って押し出され、穿孔を通って放出される。
【0103】
図14はこの器具の第三の実施形態を図示する。前述の二つの実施形態は拡散チャンネルの近位にある端部近くに配置された槽を示すが、この第三の実施形態は拡散チャンネルの近位にある端部から離れて設けられた槽(12)を示す。この場合には槽から離れて配置された坐面(13)が設けられる。坐面は動作可能に槽(12)の近位に配置されたピストン(14)に連結している。使用者はピストンを引き、こうして槽を圧縮し、その内容物が拡散チャンネルの近位の入り口端部に入る。製剤は、図14に複数の孔(2)として示された器具本体部の外壁に作られた穿孔を通って排出される。
【0104】
孔は、製剤が粘膜腔の中に均一に分布するように間隔を置いて配置される。孔は外壁の遠位にある端部だけでなく、その縦方向の部分にも配置される。さらに図14は、器具本体部の内、外壁が一体で形成できることを示す。別法では、内壁もまた先細の部材を必要としない図12および13に示した形を採用することができる。槽は、ピストン(14)を引く動きにより圧縮されたとき膜が破れ、拡散チャンネル中にその内容物を排出するように圧縮に対して抵抗の少ない膜を備えることができる。器具のこの実施形態において、誘導部は拡散チャンネルの近位の流入端により形成され、この時閉止部は本体部の近位にある端部(図示されていない)に配置される。
【0105】
図15は、本発明の態様による器具の第四の実施形態を示す。この実施形態において槽および放出部は単一部材である。抵抗の少ない膜(4)は本体部(1)の近位にある端部近くに配置される。器具の外壁は複数の溝として穿たれた細溝を備える。内壁(6)は外壁と一体で形成される。内壁は先細の部材(15)を備えたその近位にある端部で終わる。槽/ピストン(16)は器具本体部の内壁の外径よりわずかに大きく、しかし外壁の内径よりも小さい径を有する。使用時に、槽は滑動可能に二つの壁の間に嵌り、膜が貫かれ、その内容物が拡散チャンネル中、および外壁の側部および遠位にある端部に配置された穿孔中に押し出される。
【0106】
前述の全ての実施形態において、誘導部は、本体部の内壁の近位にある端部と一体で形成されてもよく、あるいは内壁により形成された内側の管腔中への製剤の通路を遮断し、拡散チャンネル中へ製剤の流れを導くための閉止部または円板として設けられてもよい。
さらに使用しやすいように幾つかの実施形態においては、使用者が放出部を作動させながら器具を所定の位置に保つのを助けるために握り部を設けてもよい。より具体的には第二の実施形態において、握り部はコネクタ部(5)の外周に形成された輪状のつば(17)により画定される。
【0107】
輪状のつばは使用者が指の間につばの遠位にある端部を掴み、別の指でピストンを押すのに十分な空間があるような外部厚を有する。第三の実施形態において、握り部はピストンの近位にある端部に設けられる(符号18参照)。本体部の外壁はピストンより大きな部分なので、使用者は一方の手で器具の本体部をその近位にある端部で把持し、もう一方の手でピストンを押すことができる。最後に第四の実施形態において、握り部は器具本体部の近位にある端部に配置され、コネクタ部を囲む楕円形のハンドル(19)として設けられる。このハンドルは2本の指の間に保持し、一方で別の指でピストンを押すことができる。
【0108】
感染治療用の本発明のポロキサマー製剤を含む実施例
皮膚HIV−1に感染したネズミのモデルで本発明のゲル製剤の有効性を試験するため、皮膚のpHに適合するリン酸塩緩衝液(0.2M、pH6)中で溶液を調製した。
マウスのHIV−1による皮膚の病変に対するホスカーネット、アシクロビル
の局所用製剤、およびZovirax軟膏剤の有効性比較
本発明のいろいろな局所用製剤の有効性を、皮膚HIV−1に感染したネズミのモデルで評価した。手短に言えば、生後5〜7週間の雌の無毛マウス(SKH1; Charles River Breeding Laboratories Inc., St-Constant, QC, Canada)にケタミン・塩酸70mg/kgおよびキシラジン11.5mg/kgを含有する混合物を腹腔内注射して麻酔をかけた。ウィルスを、左腰部の皮膚面の体側方でインキュベートした。
【0109】
皮膚を、垂直に保持したゲージ27の針で6回斜交平行線模様に引っ掻いた。ウィルスの懸濁液(HIV−1の株F、1.5×106プラーク形成単位(PFU)/ml)50μlを、培養液(ペニシリン−ストレプトマイシン100U/ml、L−グルタミン2mM、およびウシ胎児血清2%(MEM-E+FBS2%)を補った最少必須培地(MEM))を十分含ませた、先端が綿の塗布具を用いて表皮処理した面に10から15秒間擦り付けた。表皮処理された面はトウモロコシのクッションで保護され、それは外科用テープでマウスの体に支持された。トウモロコシのクッションの穴の多孔性内壁は、薬剤の吸収を妨げるように使用前に組織の粘着物で不浸透性にした。次いでマウスは籠に戻され、1日に2回観察された。
【0110】
この調査ではいろいろな治療の養生法が評価された。手短に言えば、トウモロコシのクッションの穴を塞ぐテープを取り除き、冷水を十分含ませた、先端が綿の塗布具を用いて表皮処理された面を洗浄した。表皮処理された面にはいろいろな製剤15μlが塗布された。トウモロコシのクッションの穴は、マウスにより薬剤が速やかに除去されるのを避けるために外科用テープで塞いだ。またこの手順は、治療された病変を知らないうちに舐めることにより起こり得る偶発的な全身的治療がなされるのを防ぐ。いろいろな製剤の有効性を病変の点数および生存率を用いて評価した。
【0111】
図16(パネルA)は、非処理の感染マウス、あるいは溶液の、またはポロキサマーに混ぜたホスカーネットで処理したマウスの平均病変点数の時間的展開を示す。処理は感染24時間後に始め、4日間毎日3回繰り返した。ポロキサマーのみで処理したマウスでは、皮膚の病変の退縮が後者の群でより速く進行するように見えたことを除いて非処理マウスに見られたものと極めて似たパターンが観察された。ホスカーネット0.5%溶液で処理したマウスでは平均病変点数の大きな減少が観察され、それは薬剤がポロキサマー製剤と関連した場合により顕著であった。
【0112】
図16(パネルB)は、非処理の感染マウスおよび薬剤製剤で処理したマウスの対応する生存率を示す。脳炎による死が非処理マウスの75%において7日と8日の間に起こった。死亡率はポロキサマーのみを投与されたマウスにおいては同様であり、8日と10日の間に起こった。ホスカーネット溶液で処理したマウスの半数が感染に生き残った。最も重要な興味深い点は、ホスカーネットのポロキサマー製剤で処理したマウスの75%が感染に生き残ったことである(p<0.05)。
【0113】
図17(パネルA)は、非処理の感染マウス、および感染24時間後にアシクロビル5%またはZovirax(商標)軟膏剤を含有するポロキサマーの単独塗布により処理したマウスの平均病変点数の時間的展開を示す。最も重要な興味深い点は、アシクロビル5%を含有するポロキサマー製剤が、マウスの皮膚の病変の進展に対して優れた有効性を示し、一方Zovirax(商標)軟膏剤はわずかな効果しか示さなかったことである。しかしながら、ポロキサマーに混ぜたアシクロビルは到死率を著しく減少させた(p<0.05)が、Zovirax(商標)軟膏剤はそうではなかった(パネルB)。市販のZovirax(商標)軟膏剤に比べてアシクロビルのポロキサマー製剤の有効性がより大きいことは、ポロキサマーがこの薬剤の局所への送達の優れたビヒクルである可能性を強く示唆している。
【0114】
図18(パネルA)は、対照のマウスおよび4日間毎日3回アシクロビル5%またはZovirax(商標)軟膏剤を含有するポロキサマーのみにより感染5日後に処理を始めたマウスの平均病変点数の時間的展開を示す。アシクロビルのみを投与したマウスには非処理の感染のマウスと比べて平均病変点数の減少が観察された。Zovirax(商標)軟膏剤による処理はわずかな効果しか示さなかった。
【0115】
しかしながら、アシクロビル5%を含有するポロキサマー製剤で処理したマウスでは、非処理の感染動物と比べた場合、平均病変点数の著しい減少が観察された。最も重要な興味深い点は、アシクロビル5%を含有するポロキサマー製剤で処理した全てのマウスが感染を生き残ったことである(p<0.001)(図18、パネルB)。Zovirax(商標)軟膏剤による処理は、感染マウスの生存率を、より低レベルで増加させる(p<0.05)。
【0116】
抗ウィルス性物質の生体条件内での皮膚浸透
図19は、非感染マウス(パネルA、C、E)および感染マウス(パネルB、D、F)の皮膚組織へのリン酸塩緩衝液中かポロキサマーの基質中かいずれかのホスカーネットおよびアシクロビルの局所的塗布24時間後の分散を示す。ホスカーネット製剤とアシクロビルの緩衝溶液の両者の分散は、非感染マウスおよび感染マウスの表皮角質層のテープ細片中で同様であった。これと対称的に、ポロキサマー中にアシクロビルを混ぜた場合、非感染マウスと感染マウスの両者の表皮角質層中に回収された薬剤の量を著しく増加させた。
【0117】
また薬剤浸透の増加は感染マウスにおいて、より顕著であった。薬剤の塗布に用いたキャリヤーの有無に関わらず非感染マウスの下側の表皮および真皮中に見られたホスカーネットの量は全くないかあるいはごくわずかであった。感染マウスの表皮および真皮中のホスカーネットの濃度は薬剤をポロキサマーに混ぜた場合著しく高かった。非感染マウスと感染マウスの両者の表皮および真皮中のアシクロビルの濃度は、用いたキャリヤーに関わらずホスカーネットの濃度より高かった。
【0118】
非感染マウスの表皮中のポロキサマーに混ぜたアシクロビルの濃度は、緩衝溶液中の薬剤濃度より6.1倍高かった。マウスの感染が表皮中のアシクロビルの量を著しく増加させることはなかった。薬剤がポロキサマーの基質に投薬した場合、感染マウスの真皮中のアシクロビル濃度は非感染マウスのそれより7.9倍高かった。
【0119】
図20は、リン酸塩緩衝液中かポロキサマーの基質中かいずれかで局所的塗布して24時間後の非感染マウスおよび感染マウスの血漿中のアシクロビル濃度を示す。両製剤に対して非感染マウスの血漿中のアシクロビル濃度は同じであることが分かった。マウスの感染は血漿中のアシクロビル濃度を著しく増加させ、特に薬剤をポロキサマーの基質に混ぜた場合、その濃度の増加は4倍に達した。感染マウスの血漿中のアシクロビル濃度は、薬剤をポロキサマーの基質に混ぜた場合、2.1倍高かった。
【0120】
マウスのHSV−1による皮膚の病変に対するホスカーネットまたはアシクロ
ビルを含有するポロキサマー製剤の有効性に及ぼすSLSの効果
HSV−1感染に対するホスカーネットを含有するポロキサマー製剤の有効性に及ぼすSLSの影響もまたマウスで評価された。図21(パネルA)は、非処理の感染マウスと、ポロキサマー単独、ホスカーネットを3%含有するポロキサマー、SLSを5%含有するポロキサマー、またはホスカーネット3%+SLS5%を含有するポロキサマーの1回塗布(感染して24時間後に投与)で処理した感染マウスの平均病変点数の時間的展開を示す。ポロキサマー単独では感染に対してなんの保護も与えなかった。
【0121】
そのうえ、非処理の感染マウスと比べて、SLS5%またはホスカーネット3%のどちらかを含有するポロキサマーで処理したマウスでは平均病変点数のわずかな減少が観察された。最も重要な興味深い点は、ホスカーネット3%とSLS5%を含有するポロキサマーで処理したマウスでは、非処理の感染マウスと比べて平均病変点数の顕著でかつ有意な低下(p<0.05)が観察されたことである。平均病変点数の結果を裏付ける同一処理群の対応する生存率をパネルBに示した。ウィルス感染能を改変する能力と組み合わされたSLSの皮膚浸透を増強させる性質によりホスカーネット製剤の有効性の増強を説明することができる。
【0122】
ホスカーネットとSLSの組み合せに対するHIV−1の生体内での感度
HIV−1(株F)に対するホスカーネットの有効性に及ぼすSLSの効果をVero細胞中で調べた。手短に言えば、細胞を24枚のウェルプレート(Costar, Montreal, QC, Canada)に接種し、HIV−1株F(約100PFU/ml)と共に37℃で2時間インキュベートしてウィルスを吸収させた。その後、ウィルスを取り除き、いろいろな濃度のホスカーネット、SLS、または両化合物の組み合せを含有する0.6%のSeaplaqueアガロース(Marine Collids, Rockland, MA)0.5mlで細胞の表面を覆った。
【0123】
プレートを37℃で2日間インキュベートした。次いで、細胞をPBSに溶かした10%ホルムアルデヒドで20分間固定し、脱イオン水で洗浄し、0.05%メチレンブルーで染色した。ウィルスの感度はPFU測定を介して評価した。図22はVero細胞上のホスカーネットとSLSの様々な濃度の組み合わせに対するHIV−1株Fの感度を示す。結果は、SLSの存在によりVero細胞中のHIV−1(株)に対するホスカーネットの有効性が増強したことを示す。
【0124】
応用の可能性
本明細書に記述した下記の実施例は、本発明者による局所用製剤の特殊な応用であり、決してその範囲を制限することを意図するものではない。上記結果で実証されたように、このゲル製剤は皮膚および/または粘膜の感染の予防、より具体的にはHSVおよびHIVの予防に用いることができる。さらに本発明者の結果は、このゲル製剤が健康管理従事者の不慮の感染を予防するための予防薬として役立つ可能性があることを示した。また上記結果で実証されたように、このゲル製剤は、皮膚および/または粘膜の状態の治療および感染の予防、より具体的には疱疹性の病変の治療および予防に用いることができる。
【0125】
上記の応用に加えてさらに可能性のある応用は、このゲル製剤を、i)火傷およびさらなる感染の治癒および/または治療用、およびii)眼の状態の感染の治療および/または予防用に用いることである。上記実施例においてこのゲル製剤は、幾つかの病原体および/または幾つかの疾病により引き起こされた粘膜および/または皮膚の感染、および/または異常な状態の治療および/または予防に有効な、殺菌剤、殺微生物剤、殺ウィルス剤、化学療法薬、抗炎症薬、抗腫瘍薬、免疫調節薬、または任意の他の薬剤もしくはそれらの組み合せを含んでもよい。
【0126】
本明細書に記述した下記の実施例は、本発明者による独特の器具の特殊な用途であり、決してその範囲を制限することを意図するものではない。上述のようにこの器具は、粘膜の感染および/または異常な状態の治療および/または予防用の頚部/膣/肛門−直腸の粘膜を被覆するために使用される任意の局所用製剤の送達に用いることができる。
【0127】
またこの器具は、
i)STDを引き起こす病原体の性行為による伝播を予防する可能性のある任意の局所用製剤、
ii)膣避妊薬、
iii)特殊な疾病に対する局所用の殺菌製剤、および
iv)任意の殺菌剤、殺微生物剤、殺ウィルス剤、化学療法薬、抗炎症薬、抗腫瘍薬、免疫調節薬、界面活性剤、細菌吸着防止薬、皮膚浸透増強剤、サイトカイン、抗原、ワクチン、放射性物質、またはそれらの組み合せを送達するために用いることができる。
【0128】
開示の要約
本発明は、幾つかの病原体および/または幾つかの疾病により引き起こされた粘膜および/または皮膚の感染および/または異常状態の予防用の、より具体的には性行為感染症、特にHIVおよびHSVを予防するための製剤に関する。本発明は、また皮膚および/または粘膜の感染および/または異常状態の治療用の、より具体的には疱疹性病変の治療用の製剤に関する。製剤は健康管理従事者の不慮の感染を防止するために予防薬として用いることができる。
【0129】
製剤は火傷の治癒および/または治療用、さらに感染の予防用に用いることができる。本発明は、また任意の病原体および/または疾病により引き起こされた粘膜腔の任意の感染および/または異常状態を治療および/または予防するための、局所用製剤の均一な送達に用いる独特の膣/肛門−直腸用器具の開発に関する。
【図面の簡単な説明】
【図1】図1は、ウイルスを異なる濃度のSLS(図A)またはDS(図B)により37℃で1時間前処置した後の(●)、または前処置なしでウイルスにSLSまたはDSを添加した後の(○)、Vero細胞に対するHSV-1(菌株F)の感染性を示す図である。プラーク形成単位(PFU)を対照に対するパーセントとして示す。結果は4つの独立した実験の平均値±SDである。
【図2】図2は、Vero細胞における、HSV-1(菌株F)に対する異なる濃度のSLS(図A)またはDS(図B)の有効性を示す図である。プラーク形成単位(PFU)を、対照に対するパーセントとして示す。結果は4つの独立した実験の平均値±SDである。
【図3】図3は、SLS 500μMにより37℃で1時間HIV-1(菌株NL4-3)を前処置することが、1G5細胞への感染性に及ぼす効果を説明する図である。数値は3つの測定の平均値±SDを表す。
【図4】図4は、50μM(図B)、75μM(図C)および100μM(図D)のSLSにより37℃で1時間前処置したHSV-1(菌株F)に感染させたVero細胞の電子顕微鏡写真を示す図である。SLSの不在下でHSV-1(菌株F)に感染させた細胞を対照として使用した(図A)。倍率70000X。
【図5】図5は、Vero細胞において、12.5、25、50、75および100μMのSLSにより37℃で1時間前処置したHSV-1(菌株F)の糖蛋白Dの定量試験を示す図である。EMEM+2%FBS中、HSV-1(菌株F)に感染させた細胞を対照として使用した。数値は、対照と比較したハイブリダイゼーションシグナル強度のパーセントとして表す。
【図6】図6は、6.25(●)、25(○)および100(黒三角)μMのSLSにより37℃で1時間前処置したHSV-2(菌株22)に経鼻感染させたマウスの生存の経時変化を示す図である。非処置ウイルスに感染させたマウスを対照として使用した(□)。結果を一群当たり8匹の動物の平均値として表す。
【図7】図7は、相異なる濃度(6.25(●)、25(○)および100(黒三角)μM)のSLS(図A)または相異なる濃度(0.25(●)、1(○)および10(黒三角)nM)のDS(図B)により37℃で1時間前処置したHSV-1(菌株F)に皮膚感染させたマウスの平均病変評点の経時変化を示す図である。非処置ウイルスに感染させたマウスを対照として使用した(□)。結果を一群当たり6匹の動物の平均値として表す。
【図8】図8は、ポロキサマー製剤単独で感染の5分前(〇)または1時間前(△)、または5%SLSを含有するポロキサマー製剤でやはり感染の5分前(●)または1時間前(黒三角)にマウスを前処置した後にHSV-1(菌株F)に感染させたマウスの平均病変評点の経時変化を示す図である。感染させた非処置マウスを対照として使用した(□)。結果を一群当たり6匹の動物の平均値として表す。
【図9】図9は、感染の5分前にゲルのみで前処置したHSV-2(菌株333)に経腟感染させたマウスの平均病変評点(図A)および生存(図B)の経時変化を示す図である(黒四角、黒三角、●)。感染させた非処置マウスを対照として使用した(□、△、○)。結果を一群当たり8匹の動物の平均値として表す。
【図10】図10は、感染の5分前に2.5% SLS(*)またはゲル+2.5% SLS(●)で前処置したHSV-2(菌株333)に経腟感染させたマウスの生存の経時変化を示す図である。感染させた非処置マウスを対照として使用した(□)。結果を一群当たり8匹の動物の平均値として表す。
【図11】図11は、感染の5分前に、ゲル+5%ステアリン酸ポリオキシエチレン40(●)、ゲル+5%グアニジン(○)、ゲル+2.5%ラウロイルサルコシン(黒三角)、ゲル+2.5%塩化ベンザルコニウム(△)またはゲル+5%トゥイーン80(◆)で前処置したHSV-2(菌株333)に経腟感染させたマウスの生存の経時変化を示す図である。感染させた非処置マウスを対照として使用した(□)。結果を一群当たり7ないし10匹の動物の平均値として表す。
【図12a】図12aは、本発明の或る態様に従うアプリケーターの第一の態様を示す斜視図である。
【図12b】図12bは、図12aのアプリケーターの寸法をインチで示す側面図である。
【図12c】図12cは、図12aのアプリケーターの構成要素の分解図である。
【図12d】図12dは、図12aのアプリケーターの内壁の近端の外表面の詳細を示す斜視図である。
【図13a】図13aは、本発明の或る態様に従うアプリケーターの第二の態様を示す斜視図である。
【図13b】図13bは、挿入位置および作動位置の両者の場合の、図13aのアプリケーターの寸法をインチで示す側面図である。
【図13c】図13cは、図13aのアプリケーターの分解図である。
【図14a】図14aは、本発明の或る態様に従うアプリケーターの第三の態様を示す斜視図である。このアプリケーターは挿入位置で示してある。
【図14b】図14bは、作動位置で示した図14aのアプリケーターの斜視図である。
【図14c】図14cは、挿入位置にある図14aのアプリケーターの内部の詳細を示す側面図である。
【図14d】図14dは、作動位置にある図14aのアプリケーターの内部の詳細を示す側面図である。
【図15a】図15aは、本発明の或る態様に従うアプリケーターの第四の態様を示す斜視図である。
【図15b】図15bは、図15aのアプリケーターの分解図である。
【図15c】図15cは、寸法をインチで示した、図15aのアプリケーターの外壁の側面図である。
【図15d】図15dは、寸法をインチで示した、図15aのアプリケーターのピストン/薬剤入れの側面図である。
【図15e】図15eは、アプリケーター本体の内壁および外壁に関してピストン/薬剤入れの配置の詳細を示す、図15aのアプリケーターの一部の側断面図である。
【図16】図16は、HSV-1に皮膚感染させ、且つポロキサマー単独(黒四角)、0.5%ホスカネット水溶液(○)または0.5%ホスカネットを含有するポロキサマー(●)により局所的に処置した無毛マウスの平均病変評点(図A)および生存(図B)の経時変化を示す図である。感染させた非処置マウスを対照として使用した(□)。処置は感染の24時間後に開始し、1日に3回、4日間反復した。数値は一群当たり4匹の動物の平均値として表す。
【図17】図17は、HSV-1(菌株F)に皮膚感染させ、且つ感染の24時間後に5%アシクロビルを含有するポロキサマー(黒四角)またはZovirax(商標)軟膏(○)のいずれかを1回適用する処置を行った無毛マウスの平均病変評点(図A)および生存(図B)の経時変化を示す図である。感染させた非処置マウス(□)を対照として使用した。数値は一群当たり7ないし10匹の動物の平均値として表す。
【図18】図18は、HSV-1(菌株F)に皮膚感染させ、且つポロキサマー単独(黒四角)、5%アシクロビルを含有するポロキサマー(●)、またはZovirax(商標)軟膏(○)により処置した無毛マウスの平均病変評点(図A)および生存(図B)の経時変化を示す図である。感染させた非処置マウス(□)を対照として使用した。処置は感染の5日後に開始し、1日に3回、4日間反復した。数値は一群当たり7ないし10匹の動物の平均値として表す。
【図19】図19は、燐酸緩衝液(白抜きの記号)またはポロキサマー内(塗りつぶした記号)のいずれかの形で行った局所適用の24時間後の、非感染(図A、C、E)および感染(図B、D、F)マウスの皮膚組織における、ホスカネット(△、黒三角)およびアシクロビル(○、●)の分布を示す図である。図Aおよび図Bは、角質層の細片におけるホスカネットおよびアシクロビルの分布を示す。図Cおよび図Dは表皮内のホスカネットおよびアシクロビルの濃度を示し、一方図Eおよび図Fは真皮内のホスカネットおよびアシクロビルの濃度を示す。数値は一群当たり4ないし6匹の動物の平均値を表す。
【図20】図20は、燐酸緩衝液(白抜きの棒)またはポロキサマー内(塗りつぶした棒)のいずれかの形で行った局所適用の24時間後の、非感染および感染マウスの血漿中のアシクロビルの濃度を示す図である。数値は一群当たり4ないし6匹の動物の平均値で表す。
【図21】図21は、ポロキサマー単独(黒四角)、3%ホスカネットを含有するポロキサマー(○)、5% SLSを含有するポロキサマー(●)または3%ホスカネット+5% SLSを含有するポロキサマー(△)により処置したHSV-1(菌株F)に皮膚感染させた無毛マウスの平均病変評点(図A)および生存(図B)の経時変化を示す図である。感染させた非処置マウス(□)を対照として使用した。結果は一群当たり5匹の動物の平均値として表す。
【図22】図22は、Vero細胞における、相異なる濃度のホスカネットおよびSLSの組み合わせに対するHSV-1(菌株F)の感受性を示す図である。数値は3つの測定の平均値±SDとして表す。
Claims (8)
- ヒト免疫不全ウイルス(HIV)、単純ヘルペスウイルス1型(HSV-1)又は単純ヘルペスウイルス2型(HSV-2)疾患の治療または予防のための局所用製剤の製造における、
(1)ラウリル硫酸ナトリウム
(2)ラウリル硫酸ナトリウムとポロキサマー407との組合せ、
(3)ラウロイルサルコシンとポロキサマー407との組合せ、
(4)ポリオキシエチレン40ステアレートとポロキサマー407との組合せ、又は
(5)グアニジンとポロキサマー407との組合せ、
の使用。 - (1)ラウリル硫酸ナトリウム
(2)ラウリル硫酸ナトリウムとポロキサマー407との組合せ、
(3)ラウロイルサルコシンとポロキサマー407との組合せ、
(4)ポリオキシエチレン40ステアレートとポロキサマー407との組合せ、又は
(5)グアニジンとポロキサマー407との組合せ、
を含んでなる、
ヒト免疫不全ウイルス(HIV)、単純ヘルペスウイルス1型(HSV-1)又は単純ヘルペスウイルス2型(HSV-2)疾患の治療または予防のための局所用製剤。 - 1から15%(w/v)の濃度のラウリル硫酸ナトリウムを含む、請求項2に記載の局所用製剤。
- ポロキサマー407を15から35%(w/v)の濃度で用いる、請求項2又は3に記載の局所用製剤。
- 殺菌剤、殺精子剤、殺細菌剤、殺ウイルス剤、化学療法薬、抗炎症薬、抗腫瘍薬および免疫調節薬からなる群から選択された1または複数種の薬剤を更に含む、請求項2〜4のいずれか1項に記載の局所用製剤。
- 抗ウイルス剤を更に含む、請求項2〜5のいずれか1項に記載の局所用製剤。
- 前記抗ウイルス剤がアシクロビルまたはホスカーネットである、請求項6に記載の局所用製剤。
- さらに、皮膚浸透増強剤を含む、請求項2〜7のいずれか1項に記載の局所用製剤。
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CA2235427 | 1998-04-21 | ||
CA2,235,427 | 1998-04-21 | ||
CA002257001A CA2257001A1 (en) | 1998-12-23 | 1998-12-23 | Method and formulations for prevention of infection of mucosae and/or skin and development of a vaginal/ano-rectal applicator for the delivery of topical formulations |
CA2,257,001 | 1998-12-23 | ||
PCT/CA1999/000359 WO1999053897A2 (en) | 1998-04-21 | 1999-04-21 | Topical formulation comprising poloxamers and further microbicides, and an applicator |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2002512180A JP2002512180A (ja) | 2002-04-23 |
JP4665075B2 true JP4665075B2 (ja) | 2011-04-06 |
Family
ID=25680156
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2000544304A Expired - Lifetime JP4665075B2 (ja) | 1998-04-21 | 1999-04-21 | 粘膜または皮膚を冒す疾病の防止または治療のための、または妊娠の防止のための製剤、および、粘膜腔内に局所用製剤を到達させるためのアプリケーター |
Country Status (22)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US6500460B1 (ja) |
EP (2) | EP1769821A1 (ja) |
JP (1) | JP4665075B2 (ja) |
KR (1) | KR20010042875A (ja) |
CN (2) | CN100374110C (ja) |
AR (1) | AR018194A1 (ja) |
AT (1) | ATE355050T1 (ja) |
AU (1) | AU762461B2 (ja) |
BR (1) | BR9909801A (ja) |
DE (1) | DE69935325T2 (ja) |
ES (1) | ES2284250T3 (ja) |
HK (1) | HK1037861A1 (ja) |
HU (1) | HUP0101507A3 (ja) |
ID (1) | ID26791A (ja) |
IL (1) | IL139173A0 (ja) |
NO (1) | NO20005310L (ja) |
NZ (1) | NZ507609A (ja) |
PL (1) | PL344111A1 (ja) |
RU (1) | RU2224503C2 (ja) |
SK (1) | SK15822000A3 (ja) |
TR (2) | TR200003074T2 (ja) |
WO (1) | WO1999053897A2 (ja) |
Families Citing this family (32)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ES2284250T3 (es) * | 1998-04-21 | 2007-11-01 | Infectio Recherche Inc. | Formulaciones para la prevencion o el tratamiento de enfermedades que afectan a la membrana mucosa o la piel, o para la prevencion del embarazo. |
US6835717B2 (en) * | 2000-03-08 | 2004-12-28 | The Johns Hopkins University School Of Medicine | β-cyclodextrin compositions, and use to prevent transmission of sexually transmitted diseases |
US7465295B2 (en) | 2000-10-20 | 2008-12-16 | Bergeron Michel G | Applicator for the delivery of topical formulations into mucosal cavities |
AU2003275069A1 (en) * | 2002-09-20 | 2004-04-08 | La Jolla Biosciences | Compositions and methods for preventing infection |
AU2004218880A1 (en) * | 2003-03-14 | 2004-09-23 | Epistem Limited | Treatment and/or prevention of non-viral epithelial damage |
DE10328942A1 (de) * | 2003-06-27 | 2005-01-27 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag | Transmukosale Darreichungsformen mit verminderter Schleimhautirritation |
CN1311873C (zh) * | 2004-06-30 | 2007-04-25 | 上海复康医药科技发展有限公司 | 一种温度敏感的阴道用原位凝胶制剂 |
US20060127459A1 (en) * | 2004-12-15 | 2006-06-15 | Lei Huang | Urogenital infection inhibition |
US7745158B2 (en) * | 2005-12-14 | 2010-06-29 | Kimberly-Clark Worldwide, Inc. | Detection of secreted aspartyl proteases from Candida species |
US20070134747A1 (en) * | 2005-12-14 | 2007-06-14 | Kimberly-Clark Worldwide, Inc. | Detection of secreted lipase proteins from Candida species |
CN100463675C (zh) * | 2007-01-29 | 2009-02-25 | 高章圈 | 一种可溶性缓释外用避孕药 |
US20080269205A1 (en) * | 2007-04-27 | 2008-10-30 | Ondine International, Ltd. | Methods to prevent vertical transmission of infectious diseases |
DE102008006416A1 (de) * | 2008-01-28 | 2009-07-30 | Mayer, Thomas, Dr. med. | Clindamycin zur Verwendung bei der Behandlung oder Vorbeugung der bakteriellen Vaginosis |
US8591961B2 (en) | 2008-09-04 | 2013-11-26 | Allergan, Inc. | Aesthetic treatment of scars and aging skin |
US8308678B2 (en) * | 2008-09-23 | 2012-11-13 | Mcneil-Ppc, Inc. | Pre-filled applicator device |
US8236768B2 (en) | 2008-10-03 | 2012-08-07 | 3B Pharmaceuticals, Inc. | Topical antiviral formulations |
US8192393B2 (en) * | 2008-10-07 | 2012-06-05 | Christcot Medical Company | Method and apparatus for inserting a rectal suppository |
US9662481B2 (en) | 2008-10-07 | 2017-05-30 | Cristcot Llc | Method and apparatus for inserting a rectal suppository |
JP2013521300A (ja) * | 2010-03-03 | 2013-06-10 | ネオキュティス エスアー | 抗菌ペプチド隔離化合物を用いた皮膚疾患および皮膚障害の処置のための組成物および方法 |
WO2012037193A2 (en) | 2010-09-17 | 2012-03-22 | Brassica Protection Products Llc | Formulations for treatment with glucosinolate |
WO2014063122A1 (en) | 2012-10-19 | 2014-04-24 | Christcot Inc. | Suppository insertion device, suppository, and method of manufacturing a suppository |
WO2014210156A1 (en) | 2013-06-25 | 2014-12-31 | Mission Pharmacal Company | Novel formulations for the treatment of vaginal disorders |
EP4342545A2 (en) * | 2014-07-07 | 2024-03-27 | Elian LLC | Viral prophylaxis treatment methods and pre-exposure prophylaxis kits |
US11071745B2 (en) | 2014-07-07 | 2021-07-27 | Elian Llc | Viral prophylaxis treatment methods and pre-exposure prophylaxis kits |
AU2016205037B2 (en) | 2015-01-10 | 2020-09-03 | Nine Medical, Inc. | Methods and devices to prevent premature birth |
CN109152912B (zh) | 2016-05-12 | 2022-01-18 | 克里斯科特有限责任公司 | 一次性栓剂插入装置及方法 |
ITUA20164065A1 (it) * | 2016-06-01 | 2017-12-01 | Probiotical Spa | Composizioni in gel per applicazioni topiche a base di batteri, preparazione delle stesse e loro usi. |
CN110167517A (zh) * | 2016-10-28 | 2019-08-23 | Rb健康(美国)有限责任公司 | 女性卫生产品 |
CN107224663B (zh) * | 2017-07-21 | 2019-12-03 | 新乡医学院第一附属医院 | 一种泌尿外科用尿道给药器 |
CA3112808A1 (en) | 2018-09-27 | 2020-04-02 | BioPhysics Pharma, Inc. | Transdermal drug delivery system |
CN110624173B (zh) * | 2019-10-12 | 2022-02-08 | 南通大学附属医院 | 一种无创妇科护理用药装置 |
CN115040501B (zh) * | 2022-06-06 | 2023-09-12 | 中国中医科学院广安门医院 | 顺-13-十八碳烯酸或其盐化合物在制备促进受损皮肤和/或黏膜愈合的药物中的应用 |
Family Cites Families (36)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US563349A (en) * | 1896-07-07 | Wash boiler attachment | ||
US2683456A (en) * | 1953-03-02 | 1954-07-13 | Louis A Pierson | Rectal medicator |
DE3324780A1 (de) | 1983-07-08 | 1985-01-17 | Plantorgan Werk Heinrich G.E. Christensen, KG, 2903 Bad Zwischenahn | Vorrichtung zur intra-analen applikation von fluessigen oder pastoesen wirkstoffzubereitungen |
DE3441609A1 (de) * | 1984-11-14 | 1986-05-22 | Bramlage Gmbh, 2842 Lohne | Salbenapplikator |
DE3513645A1 (de) * | 1985-04-16 | 1986-10-16 | Dr. Kade Pharmazeutische Fabrik GmbH, 1000 Berlin | Applikator fuer haemorrhoidalsalben |
FR2585575B1 (fr) * | 1985-08-01 | 1989-03-03 | Pf Medicament | Compositions pharmaceutiques a activite keratolytique sous forme de gel comportant de l'acide salicylique hydro-alcoolique |
US5057310A (en) * | 1986-11-06 | 1991-10-15 | Hill Ira D | Method of manufacturing oral hygiene preparations containing active SnF.sub. |
JPS63253026A (ja) * | 1987-04-10 | 1988-10-20 | Masahiko Ito | エイズ・ウイルス増殖抑制剤 |
US4980152A (en) * | 1987-08-06 | 1990-12-25 | Marion Laboratories | Oral preparation |
JPH0624498B2 (ja) | 1987-11-30 | 1994-04-06 | ▲ひろ▼陸 佐藤 | 噴射装置の噴射ノズル |
US5098711A (en) * | 1988-11-14 | 1992-03-24 | Ira Hill | Method of treating the oral cavity with dental floss containing chemotherapeutic agents |
CA2011423A1 (en) * | 1989-03-07 | 1990-09-07 | Peter M. Taylor | Pharmaceutical compositions useful as drug delivery vehicles and/or as wound dressings |
US5593683A (en) * | 1990-05-01 | 1997-01-14 | Mdv Technologies, Inc. | Method of making thermoreversible polyoxyalkylene gels |
US5298260A (en) * | 1990-05-01 | 1994-03-29 | Mediventures, Inc. | Topical drug delivery with polyoxyalkylene polymer thermoreversible gels adjustable for pH and osmolality |
US5185153A (en) * | 1990-10-04 | 1993-02-09 | The Research Foundation Of The State University Of New York | Agents effecting the lysis of oral bacteria |
ATE152356T1 (de) * | 1991-06-20 | 1997-05-15 | Viro Tex Corp | Topisches präparat zur besseren heilung von herpesverletzungen |
AT408191B (de) | 1991-08-19 | 2001-09-25 | Haemosan Erzeugung Pharmazeuti | Verfahren zur inaktivierung von prionen |
US5260066A (en) * | 1992-01-16 | 1993-11-09 | Srchem Incorporated | Cryogel bandage containing therapeutic agent |
CN2171372Y (zh) * | 1993-03-13 | 1994-07-13 | 谭运江 | 直肠液体注药器 |
CN1054504C (zh) * | 1993-03-15 | 2000-07-19 | 科尔加特·帕尔莫利弗公司 | 洁牙剂 |
CN2183786Y (zh) * | 1993-10-22 | 1994-11-30 | 盖国忠 | 双腔肛点器 |
US5424060A (en) * | 1993-10-25 | 1995-06-13 | Church & Dwight Co., Inc. | Dentifrice composition containing stabilized sodium percarbonate |
US6203803B1 (en) * | 1994-12-14 | 2001-03-20 | Societe L'oreal S.A. | Use of a substance P antagonist in a cosmetic composition, and the composition thus obtained |
WO1996002232A1 (en) * | 1994-07-13 | 1996-02-01 | Alza Corporation | Composition and method for enhancing transdermal electrotransport agent delivery |
WO1996017592A2 (en) * | 1994-12-06 | 1996-06-13 | The Procter & Gamble Company | Shelf stable skin cleansing liquid with gel forming polymer, lipid and crystalline ethylene glycol fatty acid ester |
US5624906A (en) * | 1994-12-08 | 1997-04-29 | Lever Brothers Company, Division Of Conopco, Inc. | Oral hygiene compositions comprising heteroatom containing alkyl aldonamide compounds |
DE19530879A1 (de) | 1995-08-10 | 1997-02-13 | Schuelke & Mayr Gmbh | Vorrichtung zum Aufbringen von Medikamentenflüssigkeit auf Schleimhäute in Körperhöhlungen |
BR9709228A (pt) * | 1996-05-09 | 1999-08-10 | Michel G Bergeron | Método e formulações para prevenir e/ou tratar qualquer infecção (especificamente as dst incluindo hiv) inflamátoria neoplastica ou qualquer outro tipo de doenças das mucosas e/ou pele |
US6191165B1 (en) * | 1996-05-31 | 2001-02-20 | Allelix Neuroscience Inc. | Pharmaceutical for treatment of neurological and neuropsychiatric disorders |
US5908612A (en) * | 1996-12-31 | 1999-06-01 | Basf Corporation | Oral care compositions comprising liquid polyoxyalkylene compounds as solubilizers/gelling agents |
US5843043A (en) * | 1997-03-25 | 1998-12-01 | Markus; George | Syringe and process for dispensing treatment fluid |
US5843471A (en) * | 1997-11-06 | 1998-12-01 | Chaykin; Sterling | Oral cleansing: methods and compositions |
BR9815708B1 (pt) * | 1998-03-07 | 2010-10-19 | composição tópica para tratar lesões cutáneas. | |
DE29807045U1 (de) * | 1998-04-18 | 1998-06-25 | Jakoubek Medizintechnik Gmbh | Flexible Katheder-Hülsenführung |
ES2284250T3 (es) * | 1998-04-21 | 2007-11-01 | Infectio Recherche Inc. | Formulaciones para la prevencion o el tratamiento de enfermedades que afectan a la membrana mucosa o la piel, o para la prevencion del embarazo. |
EP1427404A4 (en) * | 2001-08-20 | 2005-10-26 | Maiken Nedergaard | TREATMENT OF GLIAL TUMORS WITH GLUTAMATE ANTAGONISTS |
-
1999
- 1999-04-21 ES ES99917703T patent/ES2284250T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-04-21 EP EP06120931A patent/EP1769821A1/en not_active Withdrawn
- 1999-04-21 CN CNB998064661A patent/CN100374110C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1999-04-21 HU HU0101507A patent/HUP0101507A3/hu unknown
- 1999-04-21 NZ NZ507609A patent/NZ507609A/en unknown
- 1999-04-21 ID IDW20002400A patent/ID26791A/id unknown
- 1999-04-21 AT AT99917703T patent/ATE355050T1/de not_active IP Right Cessation
- 1999-04-21 JP JP2000544304A patent/JP4665075B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1999-04-21 KR KR1020007011651A patent/KR20010042875A/ko not_active Application Discontinuation
- 1999-04-21 TR TR2000/03074T patent/TR200003074T2/xx unknown
- 1999-04-21 WO PCT/CA1999/000359 patent/WO1999053897A2/en active IP Right Grant
- 1999-04-21 RU RU2000129136/14A patent/RU2224503C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-04-21 IL IL13917399A patent/IL139173A0/xx unknown
- 1999-04-21 CN CNB2004100617915A patent/CN100396344C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1999-04-21 DE DE69935325T patent/DE69935325T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-04-21 TR TR2001/02067T patent/TR200102067T2/xx unknown
- 1999-04-21 SK SK1582-2000A patent/SK15822000A3/sk unknown
- 1999-04-21 AR ARP990101844A patent/AR018194A1/es unknown
- 1999-04-21 EP EP99917703A patent/EP1079802B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-04-21 PL PL99344111A patent/PL344111A1/xx unknown
- 1999-04-21 BR BR9909801-6A patent/BR9909801A/pt not_active Application Discontinuation
- 1999-04-21 AU AU35904/99A patent/AU762461B2/en not_active Ceased
-
2000
- 2000-10-20 US US09/693,289 patent/US6500460B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-10-20 NO NO20005310A patent/NO20005310L/no not_active Application Discontinuation
-
2001
- 2001-09-07 HK HK01106351A patent/HK1037861A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-11-07 US US10/289,622 patent/US7192607B2/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP4665075B2 (ja) | 粘膜または皮膚を冒す疾病の防止または治療のための、または妊娠の防止のための製剤、および、粘膜腔内に局所用製剤を到達させるためのアプリケーター | |
EP0930886B1 (en) | Formulation for use in the prevention of pathogen induced diseases including hiv and hsv | |
RU2274442C2 (ru) | Композиции и способы улавливания и инактивации патогенных микроорганизмов и сперматозоидов | |
PL215128B1 (pl) | Zastosowanie pochodnej pirymidynowej do zapobiegania przenoszeniu lub infekcji wirusa HIV i kompozycja farmaceutyczna | |
CN101374502A (zh) | 局部应用的药剂 | |
Neyts et al. | Hydrogels containing monocaprin prevent intravaginal and intracutaneous infections with HSV‐2 in mice: Impact on the search for vaginal microbicides | |
JP2002515410A (ja) | 広域スペクトルの殺菌用及び殺精子用の組成物、装置、及び方法 | |
CN101365462A (zh) | 杀微生物的树枝状大分子组合物递送系统 | |
CN101374501A (zh) | 组合物及其使用方法 | |
CA2591758C (en) | Applicator for the delivery of topical formulation into mucosal cavities | |
Williams et al. | Warts and molluscum contagiosum | |
NZ527295A (en) | Applicator for delivering a liquid or semi-solid topical formulation into a mucosal cavity, for example, a vagina | |
ZA200005873B (en) | Topical formulation comprising poloxamers and further microbicides, and an applicator. | |
CZ20003899A3 (cs) | Přípravky pro prevenci nebo léčbu onemocnění postihujících sliznice nebo kůži nebo pro prevenci otěhotnění a aplikátor pro dodávání místních přípravků do slizničních kavit | |
MXPA00010328A (en) | Formulations for the prevention or the treatment of diseases affecting mucosae or skin, or for pregnancy prevention, and an applicator for the delivery of topical formulations into mucosal cavities | |
Ding et al. | Optimized Benzalkonium Chloride gel: A potential vaginal microbicides | |
CA2257001A1 (en) | Method and formulations for prevention of infection of mucosae and/or skin and development of a vaginal/ano-rectal applicator for the delivery of topical formulations |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20060223 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20090512 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20090724 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20090731 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20091105 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20091208 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20100305 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20100312 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20100519 |
|
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20101005 |
|
A711 | Notification of change in applicant |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A711 Effective date: 20101104 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20101104 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20101112 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20140121 Year of fee payment: 3 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
EXPY | Cancellation because of completion of term |