CN101365462A - 杀微生物的树枝状大分子组合物递送系统 - Google Patents

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Abstract

杀微生物递送系统，其包括：杀微生物组合物，其包含杀微生物化合物，该化合物包括包含一个或多个式(IV)表面基团的树枝状大分子；其杀微生物活性的衍生物，或其药学可接受的盐或溶剂化物；和其载体、赋形剂或稀释剂；和预防装置；所述杀微生物组合物负载在预防装置表面上，且与其相容。

Description

杀微生物的树枝状大分子组合物递送系统
本发明涉及性传播感染的预防和治疗，更具体地，涉及负载具有萘基二磺酸末端基团的树枝状大分子(dendrimer)的避孕套的应用。
估计全世界由人免疫缺陷病毒(HIV)、疱疹病毒(HSV)和其它病毒和微生物病原体造成的性传播感染(STI)的发病率和死亡率的总发生率是数亿人。控制STI的传播的一个途径是，使用局部应用的、女性/男性控制的阴道或直肠杀微生物剂，它们会使相关的病原体灭活。
已经进一步发现，基于去污剂的杀微生物剂例如壬苯醇醚-9(N-9)的应用，可能对HSV-2或HIV的预防具有不利作用。尽管这样的去污剂通过瓦解HSV和HIV膜起作用，它们可能也削弱天然阴道屏障，并显著增加对感染的易感性。
申请人的国际专利申请号PCT/AU02/00407(WO 02/079299)(其内容通过引用并入本文)公开了一类树枝状大分子(高度分支的大分子，具有多阴离子或阳离子性表面基团的确定外壳)，已经证实它们会表现出一定范围的抗病毒和抗微生物活性，且具有最小毒性。
在抗病毒和抗微生物测试中，这些树枝状大分子结构的一个亚组出人意料地表现出对抗广谱的性传播感染相关微生物的异常活性，这使得它们成为开发治疗或预防性传播感染的阴道或直肠杀微生物剂的选择药剂。
例如，尤其是一种化合物，SPL7013，式I，
Figure A200680042352D00111
其中R代表式IV的基团
Figure A200680042352D00112
或其药学可接受的盐或溶剂化物；已经被发现具有抗多种性传播感染的活性。
SPL7013由聚赖氨酸树枝状大分子支架构成，其活性表面基团由32个萘基二磺酸基团组成。每个萘基二磺酸表面基团连接到分支的树枝状大分子支架上，以酰氨基-亚甲氧基键连接32个末端基团。
施用由例如式I代表的化合物类型或其药学可接受的盐或溶剂化物来治疗或预防性传播感染存在许多选择，例如局部给药。多种局部给药途径都是可行的。所选择的特定模式当然将取决于所治疗的特定病症以及预防效力所需的剂量。这样的给药模式包括阴道、直肠、经口和经皮途径。对于局部、特别是阴道或直肠给药的合适制剂包括溶液、悬浮液、凝胶、洗剂、泡沫、薄膜、胶状剂和乳膏，以及离散单位如栓剂和微囊化的悬浮液。其它递送系统可包括持续释放递送系统，它能提供本发明活性成分的缓慢释放，包括持续释放凝胶、乳剂、栓剂或胶囊。
但是，有些局部给药模式可能具有一些缺点。例如，阴道或直肠栓剂可能不会提供对整个阴道或直肠的药物治疗，这是由于它们的形状和/或使用者在阴道或直肠中的放置。另外，栓剂提供的药物治疗可能非常快地排出阴道或直肠，从而减小药物治疗的潜在功效。类似地，应用泡沫、胶状剂、乳膏或薄膜形式的局部制剂可能是麻烦的，且由于制剂从阴道或直肠排出，可能降低制剂的有效性。
屏障方法，例如，避孕套，也用于预防性传播感染。但是，已知避孕套会由于应力而破裂，所述应力由例如拉伸和不正确使用造成。避孕套也可能形成微观泄漏，或可能含有小穿孔，它们可能导致体液穿过屏障，导致感染的危险。
因此，本发明的一个目的是，克服或至少减少与现有技术有关的一种或多种困难和不足。
发明简述
在本发明的第一个实施方案中，提供了杀微生物递送系统，其包括：
杀微生物组合物，其包含
杀微生物化合物，其包括包含一个或多个式IV表面基团的树枝状大分子
Figure A200680042352D00131
其杀微生物活性的衍生物，或其药学可接受的盐或溶剂化物；和
其载体、赋形剂或稀释剂；和
预防装置；
所述杀微生物组合物负载在预防装置表面上，且与其相容。
发明详述
如本文在说明书和权利要求书中所使用的，单数形式“一个”、“一种”和“该”包括复数指代，除非上下文另有清楚说明。因而，例如，＂一个大分子＂包括一个或多个这样的大分子。
本文在说明书和权利要求书中使用的术语＂包含＂(或它的语法变体)相当于术语“包括”，且不应当理解为排除其它元件或特征的存在。
本文在说明书和权利要求书中使用的术语“预防装置表面”是指该装置的内表面或外表面或这2个表面。
已经令人惊奇地发现，通过伴随性活动将组合物递送至潜在感染部位，可以增加杀微生物组合物的功效。
此外，包含上述的杀微生物组合物，可以实质上降低预防装置部分失败的潜在不利后果。
根据本发明该方面的递送系统也可以减少或消除与基于去污剂的杀微生物剂有关的不利副作用，导致显著降低的对HSV-2或HIV感染的易感性。
优选地，杀微生物化合物选自下述的一种或多种：SPL7013(由下面的式I代表)，SPL7304(由下面的式II代表)，SPL7320(由下面的式III代表)，其中R在每种情况下由式IV的基团代表；其杀微生物活性的衍生物，和其药学可接受的盐或溶剂化物。
Figure A200680042352D00141
其中R代表式IV的基团
Figure A200680042352D00151
这些化合物的结构分别由聚赖氨酸树枝状大分子、聚丙烯亚胺树枝状大分子、和聚酰胺型胺(PAMAM)树枝状大分子支架构成，活性表面基团由32个萘基二磺酸基团组成，作为钠盐。每个萘基二磺酸表面官能团结合到分支的树枝状大分子支架上，以酰氨基-亚甲氧基键连接32个末端基团。化合物SPL7013是优选的。
如上所述，化合物SPL7013、SPL7304和SPL7320是本发明的优选化合物，且已经发现会表现出显著的抗病毒活性，尤其是抗最常见的性传播感染的病毒和微生物载体。常见性传播感染包括、但不限于，乳头瘤病毒，沙眼衣原体，白色念珠菌，阴道毛滴虫，单纯疱疹病毒，巨细胞病毒，淋病奈瑟氏菌，人免疫缺陷病毒，梅毒螺旋体，乙肝和丙肝病毒，肉芽肿鞘杆菌，杜克雷氏嗜血杆菌，疥螨，阴虱，支原体，阴道加德纳氏菌。
SPL7013表现出抗几种最重要的阴道或直肠性传播感染的载体的广谱抗病毒活性，且具有高功效和最小的细胞或动物毒性。已经在体外细胞实验和体内动物(小鼠)模型实验中测定了抗生殖器疱疹病毒-2(HSV-2)的高活性，并在体外细胞实验中测定了抗疱疹病毒-1(HSV-1)和人免疫缺陷病毒(HIV-1和HIV-2)的高活性。还已经证实其对生殖器疣的病原体人乳头瘤病毒(HPV)和非特异性尿道炎的细菌载体沙眼衣原体是有活性的。在细胞实验中，SPL7013也已经表现出抗疱疹病毒-2的病毒株的活性，所述病毒株对目前使用的基于修饰的核苷的抗病毒剂是耐药的。另外，SPL7304和SPL7320表现出抗HSV-1、HSV-2、HIV-1和HIV-2的高活性。此外，SPL7013、SPL7304和SPL7320在CD4依赖性的和CD4不依赖性的HIV传播测定中是有活性的，且有效地预防HIV-1附着和融合。已经证实，所有化合物都不会抑制各种有益的乳酸杆菌种的生长。另外，已经证实SPL7013、SPL7304和SPL7320可以有效地预防HIV-1 RoJo或SIV 89.6pd对人外周血单核细胞(PBMC)的感染。
药学可接受的盐或溶剂化物可以是任意合适的类型。合适的盐的实例包括、但不限于，金属性盐(例如，铝、钙、锂、镁、钾、钠、和锌盐)，有机盐(例如，N，N′-二苄基乙二胺，氯普鲁卡因，二乙醇胺，乙二胺，环己胺，葡甲胺，(N-甲基葡萄糖胺)和普鲁卡因)，季胺(例如，胆碱)，锍盐和磷盐。
杀微生物组合物优选地具有粘性，使它保持与预防装置接触较长的时间段，且在接触时不会脱离预防装置。
如上所述，本发明的该实施方案的杀微生物组合物包括载体、赋形剂或稀释剂。杀微生物组合物可以以溶液、悬浮液、洗剂、薄膜、胶状剂、泡沫、凝胶、乳膏等的形式提供。载体、赋形剂或稀释剂可以包括一种或多种任意和所有常规的溶剂、分散介质、填充剂、固体载体、含水溶液、包衣、粘度调节剂、抗细菌和抗真菌剂、等渗剂、和吸收增强或延迟剂、活性增强或延迟剂等。对于药学活性物质，这些介质和试剂的应用，是本领域众所周知的，且描述在例如Remington′s Pharmaceutical Sciences，第18版，Mack PublishingCompany，Pennsylvania，USA中。除了与活性成分不相容的任意常规载体和/或稀释剂以外，预见到其在本发明的杀微生物组合物中的应用。
适合局部给药的介质包括水包油和油包水乳剂、白凡士林、吸水性软石蜡、羊毛脂乳剂、聚乙二醇、可可脂、缓冲剂(包括聚羧乙烯971P)，柔润油(例如水溶性油，包括，例如，聚乙二醇)，润滑凝胶(包括，例如，水，丙二醇，羟乙基纤维素，苯甲酸和氢氧化钠)，水溶性油(包括，例如，甘油，丙二醇，聚季铵盐#5，对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯)，乳膏(包括，例如，苯甲醇，硬脂醇(cetearylalcohol)，鲸蜡酯，蜡，辛基月桂醇，聚山梨酯60，纯化水，和失水山梨醇单硬脂酸酯)，等。
优选地，载体、赋形剂和/或稀释剂包括下述一种或多种：氢氧化钠，水溶性油，缓冲剂，丙二醇，甘油和水。更优选地，载体、赋形剂和/或稀释剂包括组合的氢氧化钠、依地酸二钠二水合物、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、聚羧乙烯971 P、丙二醇、甘油和纯化水。
杀微生物组合物还可以包括第二种药学活性的化合物。
因此，在本发明的另一个实施方案中，提供了杀微生物组合物，其包括：
杀微生物化合物，其包括包含一个或多个式IV表面基团的树枝状大分子
Figure A200680042352D00171
其杀微生物活性的衍生物，或其药学可接受的盐或溶剂化物；
第二种药学活性的化合物；和
其载体、赋形剂或稀释剂。
第二种药学活性的组分可以例举为，但不限于，一种或多种选自下述的化合物：
 
丙酮血制剂 同化激素类药
麻醉剂 镇痛药
抗酸剂 抗关节炎药
抗细菌剂 抗体
抗惊厥剂 抗真菌剂
抗组胺药 抗感染剂
 
抗炎药 抗微生物剂
抗寄生虫剂 抗原虫剂
抗-STI剂 抗溃疡剂
抗病毒药 行为修正药
生物制剂 血液和血液代用品
支气管扩张剂和祛痰剂 癌症治疗和相关药物
心血管药物 中枢神经系统药物
造影剂 避孕药
糖尿病治疗剂 利尿剂
生育药物 生长激素
生长促进剂 补血药
止血剂 激素和类似物
激素替代疗法 免疫刺激物
矿物质 肌肉松弛药
天然产物 营养制品和营养品
肥胖治疗剂 眼科药物
骨质疏松症药物 疼痛治疗剂
肽和多肽 呼吸系统药物
镇静药和安定药 移植产品
尿酸化剂 疫苗和佐剂
维生素
优选地，第二种药学活性的化合物是避孕剂或有效抗性传播感染的药剂。更优选地，第二种药学活性的化合物是避孕剂，最优选杀精子剂。避孕剂和有效抗性传播感染的药剂的实例包括、但不限于，鬼臼树脂，四环素，制霉菌素，氟康唑，甲硝唑，阿昔洛韦，青霉素，头孢噻肟，大观霉素，叠氮胸苷，红霉素，头孢三嗪，磺胺甲基异噁唑，苯甲酸苄酯，马拉硫磷，壬苯醇醚-9，辛苯聚醇-9，草孟苯聚醇，孕激素，雌激素，和雌二醇。本领域技术人员已知作为避孕剂或有效抗性传播感染的药剂的其它合适的第二种药学活性的组分。
杀微生物组合物可以以任意合适的方式负载在预防装置上。实例包括、但不限于，所述组合物负载在预防装置的表面上(例如，该装置的内表面，外表面或这2个表面)，浸透到预防装置中，共价结合到预防装置的表面等。
预防装置可以是任何合适的类型，可以使用避孕套、宫颈帽、避孕隔膜、阴道海绵、子宫托等。避孕套是优选的。
可以选择预防装置和杀微生物组合物，以确保二者之间的相容性。
当将避孕套用作预防装置时，杀微生物组合物可以负载在避孕套的外表面和/或内表面上。优选地，杀微生物组合物至少覆盖避孕套的外表面和/或内表面的实质部分。
在本发明该实施方案的一个优选方面，提供了杀微生物递送系统，其包括：
式I的杀微生物化合物，
Figure A200680042352D00191
其中R代表式IV的基团
Figure A200680042352D00201
其载体、赋形剂或稀释剂；和
避孕套；
杀微生物组合物负载在避孕套的表面上，且与其相容。
在本发明的另一个实施方案中，提供了杀微生物递送系统，其包括：
杀微生物组合物，其包含
杀微生物化合物，其包括包含一个或多个式IV表面基团的树枝状大分子
Figure A200680042352D00202
其杀微生物活性的衍生物，或其药学可接受的盐或溶剂化物；
第二种药学活性的化合物；和
其载体、赋形剂或稀释剂；和
预防装置；
所述杀微生物组合物负载在预防装置表面上，且与其相容。
优选地，所述第二种药学活性的化合物是有效抗性传播感染的药剂。
在本发明的另一个实施方案中，提供了预防人患者的性传播感染的方法，包括提供杀微生物递送系统，其包括：
杀微生物组合物，其包含
杀微生物化合物，其包括包含一个或多个式IV表面基团的树枝状大分子
Figure A200680042352D00211
其杀微生物活性的衍生物，或其药学可接受的盐或溶剂化物；和
其载体、赋形剂或稀释剂；和
预防装置；
所述杀微生物组合物负载在预防装置表面上，且与其相容。
所述杀微生物化合物可以以任意合适的量存在。杀微生物组合物的量应当足以减少或预防性传播感染。该量可取决于待预防的特定性传播感染，和个体患者参数，包括年龄、身体健康状况、大小、体重和同时进行的治疗。这些因素对于本领域的普通技术人员是熟知的，并且仅通过常规试验就可加以确定。
包含在根据本发明的杀微生物组合物中的杀微生物化合物的重量％的范围可以是约0.5％-20％重量/重量、更优选约1％-18％重量/重量、最优选约2％-15％重量/重量。
根据本发明的杀微生物组合物可以以足以预防性传播感染的量施用。该量可取决于待预防的特定性传播感染，和个体患者参数，包括年龄、身体健康状况、大小、体重和同时进行的治疗。这些因素对于本领域的普通技术人员是熟知的，并且仅通过常规试验就可加以确定。
包含在根据本发明的杀微生物递送系统中的杀微生物组合物的量的范围可以是0.25g-2g。当将杀微生物组合物应用于预防装置的外表面时，杀微生物组合物的量优选地是约0.5g-2.0g、更优选约0.75g-1.75g，最优选约1.0g-1.5g。当将杀微生物组合物应用于预防装置内时，杀微生物组合物的量优选地是约0.1g-1.0g、更优选约0.15g-1.0g、最优选约0.25-0.65g。
从下面的实施例会明白本发明的其它特征，包括这些实施例旨在举例说明而不是限制本发明。
实施例
实施例1-杀微生物组合物(3％活性剂)的制备。
  表1-3％杀微生物组合物的成分
Figure A200680042352D00221
操作规程
i.在生产之前，将设备消毒并冲洗。
ii.在不锈钢壶中，将氢氧化钠NF溶于纯化水中。
iii.在不锈钢容器中，将依地酸二钠二水合物USP加入纯化水，用高剪切混合器搅拌，直到溶解。
iv.一次一个地加入对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯NF，混合至完全分散。
v.缓慢加入聚羧乙烯971P NF，搅拌混合物至Carbopol 971P NF完全分散，形成光滑的凝胶。
vi.将丙二醇USP和甘油USP加入容器中，混合溶液至内容物完全分散。
vii.加入来自步骤ii的氢氧化钠溶液，直到pH是4.5。
viii.测量pH后，加入纯化水至体积，混合溶液至所有成分都分散，形成均匀的凝胶。
ix.测量总产率。
实施例2-避孕套稳定性研究，在聚羧乙烯凝胶中的1％、3％和5％活性剂
从天然橡胶胶乳制备并旨在单次使用的单个包装的男性避孕套满足ASTM标识：D 3492-97(美国测试和材料学会，关于橡胶避孕用品男性避孕套的标准规格)测试方法中指定的某些最低要求。将测试方法设计成确保避孕套具有一致的质量。阴道制剂中的某些成分可能损害避孕套完整性。该方法用于测定阴道制剂对避孕套的影响。对处理过的和未处理过的避孕套测定下述参数：破裂时的压力，破裂时的体积，长度，厚度和宽度。如果制剂损害避孕套，预期破裂时的压力和体积较低。也可能影响避孕套的长度。
将4.0g凝胶样品涂布在7.5cm x 410cm铝箔上，包住避孕套。将避孕套置于聚丙烯桩子上，用含有实验物的铝箔包裹桩子。30min后，去除铝箔，沾吸除去避孕套上的粘附凝胶。然后测量处理过的避孕套的长度、宽度体积、和在破裂时的压力。
空气破裂性质(破裂时的压力和体积)
1.在25±5℃进行实验。
2.将避孕套展开到支架上，不伸拉。测试的避孕套的长度应当是150±3mm(未膨胀)。
3.将避孕套用可膨胀的橡胶环密封到系统(该橡胶环夹掉避孕套的恒定长度)。
4.确保在充气过程中，空气不会通过封口或从系统泄漏。
5.打开控制空气进入避孕套的阀门，同时启动图表记录器。
6.以0.4-0.5L/s(24-30L/min)的恒定速率，给避孕套充气。记录流速。
7.记录随时间而变化的压力，直到避孕套破裂。观察到指示起始时间的压力立即上升。在破裂时，压力回到零。
8.记录破裂压力(精确至0.1千帕(kPa))，并计算破裂体积(精确至0.5L)。从记录纸上的记录可以读出破裂时的压力。使用下述方程计算破裂时的体积：
破裂时的体积(L)＝流速x从研究开始至破裂的时间
在表2中提供了该实验的数据。
  表2-避孕套暴露于阴道凝胶30分钟。
Figure A200680042352D00241
长度的测量
1.展开避孕套，弄平皱纹(对于处理过的避孕套，这不是必需的)。
2.将避孕套置于芯棒上，使它自由悬挂，仅靠它自己的质量拉伸。
3.记录在避孕套开口端外面的标尺所指示的避孕套长度，精确至毫米。
宽度的测量
1.展开避孕套，弄平皱纹(对于处理过的避孕套，这不是必需的)。
2.将避孕套置于平坦表面上。
3.测量在离开口端30±5mm距离处展平的避孕套的宽度，精确至0.5mm。
在表3中提供了这些试验的数据。
Figure A200680042352D00251
参考文献
1.ASTM标识：D 3492-97，关于橡胶避孕用品(男性避孕套)的标准规格。
2.Condom Burst Test on a Placebo and Active Gel Formulation，CDDR-R4316-0600-NL-3，Pages 106 of 108 and 107 of 108，June 26，2000。
实施例3-评价杀微生物组合物对避孕套的影响
该研究评价了在70℃老化7天之前和之后，用根据本发明的杀微生物组合物润滑的避孕套的避孕套强度(使用破裂实验)。
测试的避孕套是：DF 53 N Thin，批号：0509052516，在S&T，ShahAlam进行实验。
操作程序
1.将0.5g含有3％(w/w)活性剂的杀微生物组合物施用到避孕套的外表面和内表面(共：1.0g)，密封在铝箔(56mm x 56mm)中；
2.准备160个避孕套，80个在70℃烘箱中放置7天(老化)，用于加速贮存期限研究，剩下的80个不经老化进行测试(未老化的样品)。
3.测试所有未老化的和老化的样品的破裂性质。
结果
破裂性质(测试的ISO 4074：2002标准)
Figure A200680042352D00261
备注：MV-平均体积，SDV-体积的标准偏差，NCV-体积的非顺应性，MP-平均压力，SDP-压力的标准偏差，NCP-压力的非顺应性
破裂实验的结果表明，含有3％(w/w)活性剂的杀微生物组合物使平均体积和压力分别显著下降了14.0％和8.6％，但是平均体积和压力都远远超过可接受的标准(破裂体积：18升，破裂压力：1kPa)。因此，我们的结论是，尽管含有3％(w/w)活性剂的杀微生物组合物显著降低了避孕套(DF 53 Thin)的破裂体积和压力，该影响仍然是可接受的。
实施例4-含有3％(w/w)活性剂的杀微生物组合物的迁移实验
样品：散装避孕套DF 53N Thin，含有3％(w/w)活性剂的杀微生物组合物
给药：1. 0.5g避孕套内和外表面
      2. 0.5g仅外表面
结果
根据上面的实施例3准备避孕套，保持在室温，每周测试润滑剂迁移，进行7周。小心地展开避孕套，置于一片干净的纸上。用尺子测量润滑剂从避孕套突起部移行的距离。
实施例5-评价根据本发明的杀微生物组合物对HSV-2易感性的影响的研究
背景
进行该研究来检测根据本发明的杀微生物组合物的可能不利作用，其中测量小鼠对单纯疱疹病毒2型(HSV-2)感染的易感性，该病毒最常造成生殖器疱疹。
在Johns Hopkins University，Baltimore，USA由Richard Cone使用小鼠HSV-2阴道传播模型，来评价与杀微生物剂有关的毒性，其可导致对病原体例如HSV-2的易感性。
方法
小鼠模型：
在易感性评价之前，用孕激素(Depo Provera
Figure A200680042352D00281
，醋酸甲羟孕酮)处理6-8周龄的雌性CF-1小鼠(Harlan，Indianapolis，IN，USA)，以增加HSV-2易感性，并使小鼠在易感性方面比处在动情周期不同阶段的小鼠更均一。
病毒接种物：
HSV-2的G株，5x108 TCID50/mL。
操作程序：
将20μl根据本发明的杀微生物组合物施用到阴道，12小时后，施用在10μL Bartels培养基中递送的HSV-2低剂量接种物(0.1ID50)。对照动物接受20μL PBS替代实验产品。
在应用实验产品后12小时递送接种物，因为先前的实验证实，这是在施用壬苯醇醚-9后发生对HSV-2感染的高峰易感性的时间。
在该研究中，共40只小鼠接受根据本发明的杀微生物组合物，共40只小鼠接受PBS。
结果
用根据本发明的杀微生物组合物处理的40只小鼠中仅有1只受到HSV-2的感染。相比之下，对照组40只小鼠中的7只受到感染。换而言之，在施用根据本发明的杀微生物组合物后易感性没有增加。
在以前的研究中，用壬苯醇醚-9处理的42只动物中的29只、用杀微生物剂成分1处理的30只动物中的20只、和用杀微生物剂成分2处理的41只动物中的25只，受到感染。
为了确定以前研究中小鼠的相对易感性，对于用实验产品处理的每组小鼠，用PBS处理2组对照小鼠。一个对照组接种0.1 ID50，另一个对照组接种10 ID50。然后将在每个对照组中受感染的动物的分数用于构建剂量响应图(受感染的分数vs.log ID)，绘制低和高剂量点之间的线性插值。然后在该图上绘制实验组中受感染的小鼠的分数，以确定在该实验组中低剂量接种物的有效ID。将相对易感性定义为，递送给实验小鼠的低剂量接种物的有效ID除以递送给对照动物的ID。
用壬苯醇醚-9处理的动物对HSV-2感染的易感性是对照动物的29.7倍(P<0.001，Fishers精确2侧t-检验)，而用杀微生物剂成分1和2处理的动物分别是29.1(P<0.001)和17.5(P<0.001)倍更为易感。
结论
在HSV-2感染的小鼠模型中，根据本发明的杀微生物组合物未表现出导致易感性增加。壬苯醇醚-9和其它去污剂杀微生物剂可能导致易感性增加。
参考文献
Cone RA，Hoen TE，Wang XX & Moench TR.MicrobicidalDetergents Increase HSV Susceptibility in Mice Without CausingVisible Epithelial Defects.Abstract # 02421，＂Microbicides2004＂Conference，London，UK；March 2004.
应当懂得，除了那些特别描述的，可以对这里宽泛描述的发明在不偏离本发明的精神和范围的前提下进行变更和改进。应理解本发明延伸到包括所有这些变更和改进。

Claims (34)

1.杀微生物递送系统，其包括：
杀微生物组合物，其包含
杀微生物化合物，其包括包含一个或多个式IV表面基团的树枝状大分子
Figure A200680042352C00021
其杀微生物活性的衍生物，或其药学可接受的盐或溶剂化物；和
其载体、赋形剂或稀释剂；和
预防装置；
所述杀微生物组合物负载在预防装置表面上，且与其相容。
2.根据权利要求1的杀微生物递送系统，其中所述杀微生物化合物选自式I、II或III化合物中的一种或多种：
其中R代表式IV的基团
Figure A200680042352C00041
3.根据权利要求2的杀微生物递送系统，其中所述杀微生物化合物是式I化合物。
4.根据权利要求2的杀微生物递送系统，其中所述杀微生物化合物是式I、II或III化合物的药学可接受的盐。
5.根据权利要求4的杀微生物递送系统，其中所述盐是选自下述一种或多种的金属性盐：铝、钙、锂、镁、钾、钠和锌盐。
6.根据权利要求4的杀微生物递送系统，其中所述盐是选自下述一种或多种的有机盐：N，N′-二苄基乙二胺，氯普鲁卡因，二乙醇胺，乙二胺，环己胺，葡甲胺(N-甲基葡萄糖胺)和普鲁卡因。
7.根据权利要求4的杀微生物递送系统，其中所述盐选自下述的一种或多种：季胺，锍盐和磷盐。
8.根据权利要求1的杀微生物递送系统，其中所述载体、赋形剂或稀释剂包括下述的一种或多种：氢氧化钠，水溶性油，缓冲剂，丙二醇，甘油和水。
9.根据权利要求1的杀微生物递送系统，其中所述杀微生物化合物以约0.5％-20％重量/重量的量存在于所述杀微生物组合物中。
10.根据权利要求9的杀微生物递送系统，其中所述杀微生物化合物以约2％-15％重量/重量的量存在于所述杀微生物组合物中。
11.根据权利要求1的杀微生物递送系统，其中所述杀微生物组合物以约0.25-2g的量存在。
12.根据权利要求1的杀微生物递送系统，其中所述杀微生物组合物还包括第二种药学活性的化合物，它是避孕剂或有效抗性传播感染的药剂。
13.根据权利要求12的杀微生物递送系统，其中所述第二种药学活性的化合物是避孕剂。
14.根据权利要求13的杀微生物递送系统，其中所述第二种药学活性的化合物是杀精子剂。
15.根据权利要求12的杀微生物递送系统，其中所述第二种药学活性的化合物选自下述的一种或多种：鬼臼树脂，四环素，制霉菌素，氟康唑，甲硝唑，阿昔洛韦，青霉素，头孢噻肟，大观霉素，叠氮胸苷，红霉素，头孢三嗪，磺胺甲基异噁唑，复方新诺明，苯甲酸苄酯，马拉硫磷，壬苯醇醚-9，辛苯聚醇-9，草孟苯聚醇，孕激素，雌激素和雌二醇。
16.根据权利要求1的杀微生物递送系统，其中所述预防装置选自：避孕套，宫颈帽，避孕隔膜，阴道海绵或子宫托。
17.根据权利要求16的杀微生物递送系统，其中所述预防装置是避孕套。
18.根据权利要求1的杀微生物递送系统，其中所述杀微生物组合物负载在所述预防装置的外表面上。
19.根据权利要求1的杀微生物递送系统，其中所述杀微生物组合物浸透入所述预防装置中。
20.根据权利要求1的杀微生物递送系统，其中所述杀微生物组合物与所述预防装置表面共价结合。
21.杀微生物递送系统，其包括：
式I的杀微生物化合物，
Figure A200680042352C00061
其中R代表式IV的基团
其载体、赋形剂或稀释剂；和
避孕套；
所述杀微生物组合物负载在避孕套的表面上，且与其相容。
22.根据权利要求21的杀微生物递送系统，其中所述杀微生物组合物负载在避孕套的外表面和/或内表面上。
23.根据权利要求22的杀微生物递送系统，其中所述杀微生物组合物至少覆盖避孕套的外表面和/或内表面的实质部分。
24.杀微生物组合物，其包括：
杀微生物化合物，其包括包含一个或多个式IV表面基团的树枝状大分子
其杀微生物活性的衍生物，或其药学可接受的盐或溶剂化物；和
第二种药学活性的组合物；和
25.根据权利要求24的杀微生物组合物，其中所述杀微生物化合物选自式I、II或III化合物中的一种或多种：
Figure A200680042352C00072
Figure A200680042352C00081
其中R代表式IV的基团
Figure A200680042352C00082
26.根据权利要求24的杀微生物组合物，其中所述杀微生物化合物以约0.5％-20％重量/重量的量存在于所述杀微生物组合物中。
27.根据权利要求26的杀微生物组合物，其中所述杀微生物化合物以约2％-15％重量/重量的量存在于所述杀微生物组合物中。
28.根据权利要求24的杀微生物组合物，其中所述杀微生物组合物以约0.25-2g的量存在。
29.根据权利要求24的杀微生物组合物，其中所述第二种药学活性的化合物是避孕剂或有效抗性传播感染的药剂。
30.预防人患者的性传播感染的方法，包括提供根据权利要求1的杀微生物递送系统。
31.根据权利要求30的方法，其中所述疾病是选自下述一种或多种的阴道、直肠或经口传播的性传播感染：HSV-1，HSV-2，HIV-1，HIV-2和HPV感染和沙眼衣原体感染。
32.根据权利要求1的杀微生物化合物、其杀微生物活性的衍生物、或其药学可接受的盐或溶剂化物在生产杀微生物递送系统中的应用，所述杀微生物递送系统用于预防人患者的性传播感染。
33.根据权利要求2的式I、II或III的化合物、其杀微生物活性的衍生物、或其药学可接受的盐或溶剂化物在生产杀微生物递送系统中的应用，所述杀微生物递送系统用于预防人患者的性传播感染。
34.根据权利要求32的应用，其中所述疾病是选自HSV-1、HSV-2、HIV-1、HIV-2和HPV感染和沙眼衣原体感染的阴道、直肠或经口传播的性传播感染。
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