RU2396962C2 - Система доставки микробицидных дендримерных композиций - Google Patents
Система доставки микробицидных дендримерных композиций Download PDFInfo
- Publication number
- RU2396962C2 RU2396962C2 RU2008119505/15A RU2008119505A RU2396962C2 RU 2396962 C2 RU2396962 C2 RU 2396962C2 RU 2008119505/15 A RU2008119505/15 A RU 2008119505/15A RU 2008119505 A RU2008119505 A RU 2008119505A RU 2396962 C2 RU2396962 C2 RU 2396962C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- microbicidal
- delivery system
- composition
- compound
- condom
- Prior art date
Links
- 230000003641 microbiacidal effect Effects 0.000 title claims abstract description 93
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 83
- 239000000412 dendrimer Substances 0.000 title claims abstract description 15
- 229920000736 dendritic polymer Polymers 0.000 title claims abstract description 15
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 38
- 239000002855 microbicide agent Substances 0.000 claims abstract description 26
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 23
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims abstract description 14
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims abstract description 13
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims abstract description 11
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 claims abstract description 7
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 claims description 31
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 claims description 25
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 21
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 241000701074 Human alphaherpesvirus 2 Species 0.000 claims description 17
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 10
- 239000003433 contraceptive agent Substances 0.000 claims description 9
- -1 amine salt Chemical class 0.000 claims description 8
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 7
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 claims description 6
- 241000713772 Human immunodeficiency virus 1 Species 0.000 claims description 6
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 claims description 6
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical class [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 230000002254 contraceptive effect Effects 0.000 claims description 5
- 239000003921 oil Substances 0.000 claims description 5
- 241000713340 Human immunodeficiency virus 2 Species 0.000 claims description 4
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 claims description 4
- PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N cyclohexylamine Chemical class NC1CCCCC1 PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 241000700588 Human alphaherpesvirus 1 Species 0.000 claims description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 3
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical class [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen sulfide Chemical class S RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical class NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical class C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 2
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical class [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical class [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical class [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical class C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000011575 calcium Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- VDANGULDQQJODZ-UHFFFAOYSA-N chloroprocaine Chemical class CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1Cl VDANGULDQQJODZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960002023 chloroprocaine Drugs 0.000 claims description 2
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical class OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011777 magnesium Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229960003194 meglumine Drugs 0.000 claims description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 2
- 150000004714 phosphonium salts Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000011591 potassium Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical class CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 claims description 2
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000011734 sodium Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910052725 zinc Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000011701 zinc Chemical class 0.000 claims description 2
- 206010061041 Chlamydial infection Diseases 0.000 claims 2
- 208000009608 Papillomavirus Infections Diseases 0.000 claims 2
- 208000019802 Sexually transmitted disease Diseases 0.000 claims 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical class [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 11
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 9
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 22
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 17
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 15
- 108010037442 SPL7013 Proteins 0.000 description 11
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 10
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 9
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 9
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 8
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 7
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 7
- 239000002054 inoculum Substances 0.000 description 7
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229940124561 microbicide Drugs 0.000 description 7
- 229920004918 nonoxynol-9 Polymers 0.000 description 7
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 7
- 229940087419 nonoxynol-9 Drugs 0.000 description 6
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FBWNMEQMRUMQSO-UHFFFAOYSA-N tergitol NP-9 Chemical compound CCCCCCCCCC1=CC=C(OCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCO)C=C1 FBWNMEQMRUMQSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JVTIXNMXDLQEJE-UHFFFAOYSA-N 2-decanoyloxypropyl decanoate 2-octanoyloxypropyl octanoate Chemical compound C(CCCCCCC)(=O)OCC(C)OC(CCCCCCC)=O.C(=O)(CCCCCCCCC)OCC(C)OC(=O)CCCCCCCCC JVTIXNMXDLQEJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 5
- 239000003599 detergent Substances 0.000 description 5
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 5
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 5
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- 210000001215 vagina Anatomy 0.000 description 5
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 4
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 4
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 4
- 229940124558 contraceptive agent Drugs 0.000 description 4
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 4
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 4
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 description 4
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 4
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 4
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 4
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 4
- 241001529453 unidentified herpesvirus Species 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 239000010408 film Substances 0.000 description 3
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 3
- 235000015110 jellies Nutrition 0.000 description 3
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 3
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 3
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 3
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 3
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 3
- 239000013598 vector Substances 0.000 description 3
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 3
- OVBJJZOQPCKUOR-UHFFFAOYSA-L EDTA disodium salt dihydrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[O-]C(=O)C[NH+](CC([O-])=O)CC[NH+](CC([O-])=O)CC([O-])=O OVBJJZOQPCKUOR-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N Erythromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N 0.000 description 2
- 208000001688 Herpes Genitalis Diseases 0.000 description 2
- 241000701806 Human papillomavirus Species 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- 108010039918 Polylysine Proteins 0.000 description 2
- RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N Progesterone Chemical class C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 2
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 2
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 2
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 2
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 2
- 239000003633 blood substitute Substances 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 201000004946 genital herpes Diseases 0.000 description 2
- 208000002672 hepatitis B Diseases 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 239000008274 jelly Substances 0.000 description 2
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 2
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 2
- 210000003819 peripheral blood mononuclear cell Anatomy 0.000 description 2
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 2
- 229920000962 poly(amidoamine) Polymers 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 229920000656 polylysine Polymers 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- 239000000583 progesterone congener Substances 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 2
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 0 *C(COc1c(ccc(S([O+])(=O)=O)c2)c2cc(S([O+])(=*)=O)c1)O Chemical compound *C(COc1c(ccc(S([O+])(=O)=O)c2)c2cc(S([O+])(=*)=O)c1)O 0.000 description 1
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 description 1
- HNLXNOZHXNSSPN-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[4-(2,4,4-trimethylpentan-2-yl)phenoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethanol Chemical compound CC(C)(C)CC(C)(C)C1=CC=C(OCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCO)C=C1 HNLXNOZHXNSSPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LEACJMVNYZDSKR-UHFFFAOYSA-N 2-octyldodecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCC(CO)CCCCCCCC LEACJMVNYZDSKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NMXDTPBZWZGMMO-UHFFFAOYSA-N 4-(2-methyl-5-propan-2-ylcyclohexyl)phenol Chemical compound C1C(C(C)C)CCC(C)C1C1=CC=C(O)C=C1 NMXDTPBZWZGMMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVEXGJYMHHTVKP-UHFFFAOYSA-N 6-oxabicyclo[3.2.1]oct-3-en-7-one Chemical compound C1C2C(=O)OC1C=CC2 TVEXGJYMHHTVKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010000410 Acetonaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010059313 Anogenital warts Diseases 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- QOPXQNSIMHLWSV-UHFFFAOYSA-N CC(COc1c(ccc(S(O)(=O)=O)c2)c2cc(S(O)(=O)=O)c1)=O Chemical compound CC(COc1c(ccc(S(O)(=O)=O)c2)c2cc(S(O)(=O)=O)c1)=O QOPXQNSIMHLWSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000222122 Candida albicans Species 0.000 description 1
- 208000000907 Condylomata Acuminata Diseases 0.000 description 1
- 241000207201 Gardnerella vaginalis Species 0.000 description 1
- 102000001554 Hemoglobins Human genes 0.000 description 1
- 108010054147 Hemoglobins Proteins 0.000 description 1
- 241000700721 Hepatitis B virus Species 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N IDUR Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(I)=C1 XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- 208000007976 Ketosis Diseases 0.000 description 1
- 239000004166 Lanolin Substances 0.000 description 1
- 241000204031 Mycoplasma Species 0.000 description 1
- 241000588652 Neisseria gonorrhoeae Species 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- 241001631646 Papillomaviridae Species 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 239000004264 Petrolatum Substances 0.000 description 1
- 239000010103 Podophyllin Substances 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 1
- 229920000289 Polyquaternium Polymers 0.000 description 1
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 1
- 241000517304 Pthirus pubis Species 0.000 description 1
- 241000509427 Sarcoptes scabiei Species 0.000 description 1
- 241000700584 Simplexvirus Species 0.000 description 1
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 1
- HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N Sorbitan monostearate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N 0.000 description 1
- 229910000831 Steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 1
- 239000004098 Tetracycline Substances 0.000 description 1
- 241000589884 Treponema pallidum Species 0.000 description 1
- 241000224527 Trichomonas vaginalis Species 0.000 description 1
- 241000606834 [Haemophilus] ducreyi Species 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 229960004150 aciclovir Drugs 0.000 description 1
- 239000002535 acidifier Substances 0.000 description 1
- 229940095602 acidifiers Drugs 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 230000001464 adherent effect Effects 0.000 description 1
- 230000001195 anabolic effect Effects 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 229940035674 anesthetics Drugs 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 208000025009 anogenital human papillomavirus infection Diseases 0.000 description 1
- 201000004201 anogenital venereal wart Diseases 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000002924 anti-infective effect Effects 0.000 description 1
- 229940124599 anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 229940125681 anticonvulsant agent Drugs 0.000 description 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 1
- 229940030225 antihemorrhagics Drugs 0.000 description 1
- 229940125715 antihistaminic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 239000003096 antiparasitic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003699 antiulcer agent Substances 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- BTFJIXJJCSYFAL-UHFFFAOYSA-N arachidyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCO BTFJIXJJCSYFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 1
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 229940095731 candida albicans Drugs 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229940125692 cardiovascular agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002327 cardiovascular agent Substances 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- 229960004261 cefotaxime Drugs 0.000 description 1
- AZZMGZXNTDTSME-JUZDKLSSSA-M cefotaxime sodium Chemical compound [Na+].N([C@@H]1C(N2C(=C(COC(C)=O)CS[C@@H]21)C([O-])=O)=O)C(=O)\C(=N/OC)C1=CSC(N)=N1 AZZMGZXNTDTSME-JUZDKLSSSA-M 0.000 description 1
- 238000000423 cell based assay Methods 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 229940081733 cetearyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 229940039231 contrast media Drugs 0.000 description 1
- 239000002872 contrast media Substances 0.000 description 1
- 239000012050 conventional carrier Substances 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 239000002612 dispersion medium Substances 0.000 description 1
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 1
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 239000003974 emollient agent Substances 0.000 description 1
- 229960003276 erythromycin Drugs 0.000 description 1
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 description 1
- 229930182833 estradiol Natural products 0.000 description 1
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 1
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 1
- 230000012173 estrus Effects 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 239000003172 expectorant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003419 expectorant effect Effects 0.000 description 1
- RFHAOTPXVQNOHP-UHFFFAOYSA-N fluconazole Chemical compound C1=NC=NN1CC(C=1C(=CC(F)=CC=1)F)(O)CN1C=NC=N1 RFHAOTPXVQNOHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004884 fluconazole Drugs 0.000 description 1
- 235000013373 food additive Nutrition 0.000 description 1
- 239000002778 food additive Substances 0.000 description 1
- 239000003193 general anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 239000000122 growth hormone Substances 0.000 description 1
- 239000007952 growth promoter Substances 0.000 description 1
- 239000002874 hemostatic agent Substances 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 238000002657 hormone replacement therapy Methods 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229960001438 immunostimulant agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003022 immunostimulating agent Substances 0.000 description 1
- 230000003308 immunostimulating effect Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 239000012678 infectious agent Substances 0.000 description 1
- 208000000509 infertility Diseases 0.000 description 1
- 230000036512 infertility Effects 0.000 description 1
- 231100000535 infertility Toxicity 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- 235000019388 lanolin Nutrition 0.000 description 1
- 229940039717 lanolin Drugs 0.000 description 1
- 229920000126 latex Polymers 0.000 description 1
- 230000001050 lubricating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 229960002985 medroxyprogesterone acetate Drugs 0.000 description 1
- PSGAAPLEWMOORI-PEINSRQWSA-N medroxyprogesterone acetate Chemical compound C([C@@]12C)CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@](OC(C)=O)(C(C)=O)CC[C@H]21 PSGAAPLEWMOORI-PEINSRQWSA-N 0.000 description 1
- 229960001112 menfegol Drugs 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229960000282 metronidazole Drugs 0.000 description 1
- VAOCPAMSLUNLGC-UHFFFAOYSA-N metronidazole Chemical compound CC1=NC=C([N+]([O-])=O)N1CCO VAOCPAMSLUNLGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 1
- 244000000010 microbial pathogen Species 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 231100000324 minimal toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 229940035363 muscle relaxants Drugs 0.000 description 1
- 239000003158 myorelaxant agent Substances 0.000 description 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 1
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 description 1
- 150000003833 nucleoside derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000002417 nutraceutical Substances 0.000 description 1
- 235000021436 nutraceutical agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 1
- GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCO GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940098514 octoxynol-9 Drugs 0.000 description 1
- 229920002114 octoxynol-9 Polymers 0.000 description 1
- 229940124583 pain medication Drugs 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 229940066842 petrolatum Drugs 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 229940068582 podophyllin Drugs 0.000 description 1
- 229920000333 poly(propyleneimine) Polymers 0.000 description 1
- 239000001818 polyoxyethylene sorbitan monostearate Substances 0.000 description 1
- 235000010989 polyoxyethylene sorbitan monostearate Nutrition 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 1
- 229940113124 polysorbate 60 Drugs 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 1
- 239000006215 rectal suppository Substances 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 229940064914 retrovir Drugs 0.000 description 1
- 238000011012 sanitization Methods 0.000 description 1
- 229940125723 sedative agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 230000001568 sexual effect Effects 0.000 description 1
- 229940037001 sodium edetate Drugs 0.000 description 1
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- RMLUKZWYIKEASN-UHFFFAOYSA-M sodium;2-amino-9-(2-hydroxyethoxymethyl)purin-6-olate Chemical compound [Na+].O=C1[N-]C(N)=NC2=C1N=CN2COCCO RMLUKZWYIKEASN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000001587 sorbitan monostearate Substances 0.000 description 1
- 235000011076 sorbitan monostearate Nutrition 0.000 description 1
- 229940035048 sorbitan monostearate Drugs 0.000 description 1
- 229960000268 spectinomycin Drugs 0.000 description 1
- UNFWWIHTNXNPBV-WXKVUWSESA-N spectinomycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](NC)[C@@H](O)[C@H]([C@@H]([C@H]1O1)O)NC)[C@]2(O)[C@H]1O[C@H](C)CC2=O UNFWWIHTNXNPBV-WXKVUWSESA-N 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 239000010959 steel Substances 0.000 description 1
- 230000035882 stress Effects 0.000 description 1
- 238000012353 t test Methods 0.000 description 1
- 238000009864 tensile test Methods 0.000 description 1
- 229960002180 tetracycline Drugs 0.000 description 1
- 229930101283 tetracycline Natural products 0.000 description 1
- 235000019364 tetracycline Nutrition 0.000 description 1
- 150000003522 tetracyclines Chemical class 0.000 description 1
- MHXBHWLGRWOABW-UHFFFAOYSA-N tetradecyl octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCCCCCCCCCCCCCC MHXBHWLGRWOABW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 239000012049 topical pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000003204 tranquilizing agent Substances 0.000 description 1
- 230000002936 tranquilizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 208000000143 urethritis Diseases 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 1
- 239000000029 vaginal gel Substances 0.000 description 1
- 239000006216 vaginal suppository Substances 0.000 description 1
- 244000052613 viral pathogen Species 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 239000003871 white petrolatum Substances 0.000 description 1
- HBOMLICNUCNMMY-XLPZGREQSA-N zidovudine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](N=[N+]=[N-])C1 HBOMLICNUCNMMY-XLPZGREQSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/74—Synthetic polymeric materials
- A61K31/785—Polymers containing nitrogen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0034—Urogenital system, e.g. vagina, uterus, cervix, penis, scrotum, urethra, bladder; Personal lubricants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
- A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
- A01N41/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a sulfur atom bound to a hetero atom
- A01N41/02—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a sulfur atom bound to a hetero atom containing a sulfur-to-oxygen double bond
- A01N41/04—Sulfonic acids; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/16—Masculine contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/02—Local antiseptics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
- A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Virology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Environmental Sciences (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Agronomy & Crop Science (AREA)
- Pest Control & Pesticides (AREA)
- Plant Pathology (AREA)
- Dentistry (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Zoology (AREA)
- AIDS & HIV (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Orthopedics, Nursing, And Contraception (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Изобретение относится к медицине и касается системы доставки микробицидного средства, включающей микробицидную композицию, содержащую микробицидное соединение, которое представляет собой дендример, включающий одну или большее число поверхностных групп формулы (IV); его микробицидно-активное производное или его фармацевтически приемлемую соль, или сольват; и носитель, наполнитель или разбавитель для действующего соединения; а также профилактическое устройство. Причем микробицидная композиция нанесена на поверхность профилактического устройства и совместима с ним. Изобретение обеспечивает эффективную доставку микробицидных композиций, которые структурно и химически совместимы с профилактическим устройством. 4 н. и 18 з.п. ф-лы, 3 табл.
Description
Настоящее изобретение относится к профилактике и лечению инфекций, передающихся половым путем и, в частности, относится к применению презерватива, на который нанесен дендример, имеющий нафтилдисульфонатные концевые группы.
В мировом масштабе частота случаев заболеваемости и смертности от инфекций, передающихся половым путем (STI), вызванных вирусом иммунодефицита человека (HIV), вирусом герпеса (HSV) и другими вирусными и микробными патогенами, оценивается несколькими сотнями миллионов людей. Один из подходов к сдерживанию передачи STI заключается в применении мужских/женских вагинальных или ректальных микробицидов местного нанесения, которые инактивируют соответствующие патогены.
Далее было обнаружено, что применение микробицидов на основе детергентов, например ноноксинола-9 (N-9), может приводить к неблагоприятным результатам при профилактике HSV-2 или HIV. Хотя такие детергенты разрушают оболочки HSV и HIV, они также могут ставить под угрозу естественный вагинальный барьер и значительно увеличивать восприимчивость к инфекции.
В международной заявке на патент No PCT/AU 02/00407 (WO 02/079299), поданной заявителями, содержание которой включено в настоящую заявку с помощью ссылки, раскрыт класс дендримеров (сильно разветвленных макромолекул, имеющих определенную оболочку из полианионных или катионных поверхностных групп), которые, как было показано, проявляют комплекс антивирусной и антимикробной активности при минимальной токсичности.
При антивирусном и антимикробном тестировании было неожиданно обнаружено, что некоторые из упомянутых дендримерных структур проявляют дополнительную активность против широкого спектра микроорганизмов, с которыми связаны инфекции, передающиеся половым путем, что делает их предпочтительным средством для разработки вагинального или ректального микробицида, предназначенного для лечения или профилактики инфекций, передающихся половым путем.
В частности, было, например, обнаружено, что одно из соединений, а именно SPL7013, имеющее формулу (I)
где R представляет собой группу формулы (IV)
или его фармацевтически приемлемая соль, или сольват обладают активностью против различных инфекций, передающихся половым путем.
SPL7013 состоит из каркаса, образованного полилизиновым дендримером, с активными поверхностными группами, которые представляют собой 32 группы нафтилдисульфоновой кислоты. Каждая из поверхностных нафтилдисульфонатных групп присоединена к 32 концевым группам разветвленного дендримерного каркаса амидометиленокси связью.
Существует ряд возможностей введения соединений типа представленного, например, формулой (I) или их фармацевтически приемлемых солей, или сольватов при лечении и профилактике инфекций, передающихся половым путем, например местное введение. Доступно большое количество путей местного введения. Конкретный выбранный путь введения, безусловно, будет зависеть от конкретного подвергаемого лечению состояния и дозировки, требуемой для профилактической эффективности. Такие способы введения включают вагинальный, ректальный, пероральный и трансдермальный пути. Подходящие составы для местного, в частности, вагинального или ректального введения включают растворы, суспензии, гели, лосьоны, пены, пленки, желе и кремы, а также отдельные единицы, такие как суппозитории и микрокапсулированные суспензии. Другие системы доставки могут включать системы с продолжительным высвобождением, которые могут обеспечить медленное выделение действующего компонента, раскрытого в изобретении, в т.ч. гели, кремы, суппозитории или капсулы с продолжительным высвобождением.
Однако некоторые из местных способов введения могут обладать определенными недостатками. Например, вагинальные или ректальные суппозитории могут не обеспечивать распространение препарата по всей внутренней поверхности влагалища или прямой кишки из-за их формы и/или размещения во влагалище или прямой кишке, осуществленного пользователем. Кроме того, лекарственное средство, введенное с помощью суппозитория, может вытекать из влагалища или прямой кишки слишком быстро, уменьшая тем самым потенциальную эффективность препарата. Аналогично применение местных составов в форме пены, желе, крема или пленки может быть ненадежным, и эффективность состава может оказаться пониженной из-за вытекания состава из влагалища или прямой кишки.
Способы, связанные с созданием барьеров, например применение презервативов, также применяются для профилактики инфекций, передающихся половым путем. Однако известно, что презервативы рвутся из-за нагрузки, вызванной, например, растяжением или неправильным использованием. Кроме того, в презервативе могут развиваться микроскопические утечки или же появляться небольшие отверстия, которые могут вести к прохождению жидкостей организма сквозь барьер, приводя к угрозе инфекции.
Соответственно цель настоящего изобретения заключается в том, чтобы преодолеть или хотя бы уменьшить одно или несколько из описанных осложнений и недостатков, связанных с известным уровнем техники.
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
В первом варианте осуществления настоящего изобретения разработана система доставки микробицидного средства, включающая:
микробицидную композицию, включающую
микробицидное соединение, в число которых входят дендример, включающий одну или большее число поверхностных групп формулы (IV)
его микробицидно-активное производное или фармацевтически приемлемая соль, или сольват; и
носитель, наполнитель или разбавитель; а также
профилактическое устройство;
причем микробицидная композиция нанесена на поверхность профилактического устройства и совместима с ним.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
В настоящей заявке, как в описании, так и в формуле изобретения, форма единственного числа включает упоминание множественного числа, если контекст явно не указывает на другое. Так, например, упоминание «макромолекулы» включает в себя упоминание одной или многих таких макромолекул.
Термин «содержит» (или его грамматические варианты) в настоящей заявке, как в описании, так и в формуле изобретения, эквивалентен термину «включает», и не должен пониматься, как исключающий наличие каких-либо других элементов или отличительных черт.
Под термином «поверхность профилактического устройства» в настоящей заявке, как в описании, так и в формуле изобретения, авторы подразумевают либо внутреннюю поверхность, либо внешнюю поверхность, либо обе поверхности устройства.
Неожиданно было установлено, что эффективность микробицидной композиции может быть увеличена путем доставки композиции в потенциальный участок (участки) инфекции, сопровождающей сексуальную активность.
Далее потенциально неблагоприятные последствия частичного повреждения профилактического устройства могут быть в значительной степени снижены за счет включения микробицидной композиции, которая описана выше.
Система доставки по этому аспекту настоящего изобретения может также уменьшать или устранять неблагоприятные побочные эффекты, связанные с микробицидами на основе детергентов, что приводит к значительному уменьшению восприимчивости к инфекциям, вызванным HSV-2 или HIV.
Предпочтительно микробицидное соединение выбирают из одного или нескольких соединений из числа SPL7013 (представленного формулой (I) ниже), SPL7304 (представленного формулой (II) ниже), SPL7320 (представленного формулой (III) ниже), где R в каждом случае представляет собой группу формулы (IV); их микробицидно-активных производных, их фармацевтически приемлемых солей, или сольватов.
где R представляет собой группу формулы (IV)
Структуры этих соединений состоят из полилизинового дендримерного, полипропилениминового дендримерного и полиамидоаминового (PAMAM) дендримерного каркасов соответственно, и активных поверхностных групп, которыми являются 32 группы нафтилдисульфоновой кислоты в виде натриевой соли. Каждая из нафтилдисульфонатных функциональных поверхностных групп присоединена к разветвленному дендримерному каркасу амидометиленокси связью по одной из 32 концевых групп. Соединение SPL7013 является предпочтительным.
Как указано выше, соединения SPL7013, SPL7304 и SPL7320 являются предпочтительными соединениями по настоящему изобретению и было обнаружено, что они проявляют значительную антивирусную активность, в частности, против вирусных и микробных векторов наиболее обычных инфекций, передающихся половым путем. Обычные инфекции, передающиеся половым путем, включают, но не ограничиваются перечисленным, папилломавирусы, Chlamidia trachomatis, Candida albicans, Trichomonas vaginalis, вирус простого герпеса, цикломегаловирус, Neisseria gonorrhoeae, вирус иммунодефицита человека, Treponema pallidum, вирусы гепатита B и C, Calymmato bacterium granulomatis, Haemophilus ducreyi, Sarcoptes scabiei, Phthirus pubis, Mycoplasma, Gardnerella vaginalis.
SPL7013 демонстрирует антивирусную активность широкого спектра против векторов нескольких наиболее важных вагинальных или ректальных инфекций, передающихся половым путем, в сочетании с высокой эффективностью и минимальной клеточной токсичностью и токсичностью в отношении животных. Высокая активность была установлена в отношении вируса генитального герпеса-2 (HSV-2) как в клеточных тестах in vitro, так и тестах на животных моделях (мышах) in vivo, а также in vitro клеточных тестах в отношении вируса герпеса-1 (HSV-1) и вирусов иммунодефицита человека (HIV-1 и HIV-2). Было показано также, что SPL7013 проявляет активность против возбудителя остроконечной кондиломы, т.е. папилломавируса человека (HPV) и против бактериального вектора неспецифического уретрита, т.е. Chlamidia trachomatis. Кроме того, в клеточных тестах SPL7013 проявил активность против вирусных штаммов вируса герпеса-2, которые устойчивы к применяемым в настоящее время противовирусным средствам на основе модифицированных нуклеозидов. Кроме того, SPL7304 и SPL7320 демонстрируют высокую активность против HSV-1, HSV-2, HIV-1 и HIV-2. Помимо этого SPL7013, SPL7304 и SPL7320 проявляют активность в CD4-зависимом и CD4-независимом анализе переноса HIV и эффективны в предотвращении прикрепления и проникновения HIV-1. Было показано, что все соединения не ингибируют рост различных видов полезных молочных бактерий. Кроме того, было показано, что SPL7013, SPL7304 и SPL7320 являются эффективными в профилактике инфекций мононуклеарных клеток периферической крови человека (PBMCs), вызываемых или HIV-1 RoJo, или SIV 89.6pd.
Фармацевтически приемлемая соль или сольват могут быть любого подходящего типа. Примеры подходящих солей включают, не ограничиваясь перечисленным, соли металлов (например, соли алюминия, кальция, лития, магния, калия, натрия и цинка), органические соли (например, N,N'-дибензилэтилендиамина, хлорпрокаина, диэтаноламина, этилендиамина, циклогексиламина, меглумина (N-метилглюкамина) и прокаина), соли четвертичного аммония (например, холина), сульфониевые соли и фосфониевые соли.
Микробицидные композиции предпочтительно обладают такой вязкостью, которая позволяет им оставаться в соприкосновении с профилактическим устройством в течение продолжительного периода времени и не стекать с профилактического устройства при контакте.
Как указано выше, микробицидная композиция по данному варианту осуществления настоящего изобретения включает носитель, наполнитель или разбавитель. Микробицидная композиция может быть получена в форме раствора, суспензии, лосьона, пленки, желе, пены, геля, крема и т.п. Носитель, наполнитель или разбавитель могут включать один или несколько растворителей из числа всех без исключения обычных растворителей, дисперсионных сред, наполнителей, твердых носителей, водных растворов, покрытий, средств, изменяющих вязкость, антибактериальных и антигрибковых средств, изотонических средств и средств, улучшающих или замедляющих абсорбцию, средств улучшающих активность или замедляющих ее проявление и т.п. Применение таких сред и средств для фармацевтически активных веществ хорошо известно в технике и описано, например, в Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Edition, Mack Publishing Company, Pennsylvania, USA. В настоящем изобретении рассматривается применение любых традиционных носителей и/или разбавителей, за исключением тех, которые несовместимы с действующим ингредиентом.
Носители, которые подходят для местного введения, включают эмульсии масло в воде и вода в масле, белый вазелин, гидрофильный вазелин, эмульсии ланолина, полиэтиленгликоли, масло какао, буферные средства (включая Carbopol 971P), смягчающие масла (например, водорастворимые масла, включающие, например, полиэтиленгликоль), смазывающий гель (включающий, например, воду, пропиленгликоль, гидроксиэтилцеллюлозу, бензойную кислоту и гидроксид натрия), водорастворимое масло (включающее, например, глицерин, пропиленгликоль, поликватерниум #5, метилпарабен и пропилпарабен), крем (включающий, например, бензиловый спирт, цетиариловый спирт, цетиловые эфиры, воск, октилдодеканол, полисорбат 60, очищенную воду и сорбитан моностеарат) и т.п.
Предпочтительно носители, наполнители и/или разбавители включают одно или несколько веществ из группы, состоящей из гидроксида натрия, водорастворимых масел, буферных средств, пропиленгликоля, глицерина и воды. Более предпочтительно носители, наполнители и/или разбавители включают гидроксид натрия, дигидрат эдетата натрия, метилпарабен, пропилпарабен, Carbopol 971P, пропиленгликоль, глицерин и очищенную воду в комбинации.
Кроме того, микробицидная композиция может включать вспомогательное фармацевтически активное соединение.
Согласно другому варианту осуществления настоящего изобретения разработана микробицидная композиция, включающая
микробицидное соединение, в которое входит дендример, включающий одну или большее число поверхностных групп формулы (IV)
его микробицидно-активное производное или фармацевтически приемлемая соль, или сольват;
вспомогательное фармацевтически активное соединение; и
носитель, наполнитель или разбавитель указанных соединений.
Примерами вспомогательного фармацевтически активного компонента являются, не ограничиваясь приведенным перечнем, одно или несколько соединений, выбранных из группы, состоящей из:
| Препаратов против ацетонемии | Анаболических средств |
| Анестетиков | Аналгетиков |
| Средств против кислотности | Средств против артрита |
| Антибактериальных средств | Антител |
| Противосудорожных средств | Антигрибковых средств |
| Антигистаминных препаратов | Противоинфекционных средств |
| Противовоспалительных средств | Антимикробных средств |
| Антипаразитических средств | Средств против простейших |
| Средств против STI | Противоязвенных средств |
| Антивирусных препаратов | Препаратов, изменяющих поведение |
| Биотестов | Крови и заменителей крови |
| Бронхорасширяющих и отхаркивающих средств | Средств для лечения рака и родственных препаратов |
| Сердечно-сосудистых средств | Препаратов для центральной нервной системы |
| Контрастных средств | Контрацептивов |
| Средств для лечения диабета | Диуретиков |
| Средств от бесплодия | Гормонов роста |
| Средств, способствующих росту | Средств для увеличения содержания гемоглобина |
| Гемостатических средств | Гормонов и их аналогов |
| Средств гормонозамещающей терапии | Иммуностимуляторов |
| Минералов | Мышечных релаксантов |
| Природных продуктов | Нутрицевтиков и пищевых добавок |
| Средств для лечения ожирения | Глазных средств |
| Средств против остеопороза | Средств для лечения боли |
| Пептидов и полипептидов | Средств для лечения дыхательных путей |
| Успокоительных средств и транквилизаторов | Продуктов трансплантации |
| Подкислителей мочи | Вакцин и вспомогательных средств |
| Витаминов |
Предпочтительно вспомогательное фармацевтически активное соединение представляет собой контрацептив или средство, проявляющее активность против инфекций, передающихся половым путем. Более предпочтительно вспомогательное фармацевтически активное соединение представляет собой контрацептив, наиболее предпочтительно средство, разрушающее сперматозоиды. Примеры контрацептивов и средств, проявляющих активность против инфекций, передающихся половым путем, включают, не ограничиваясь перечисленным, подофиллин, тетрациклин, ниастатин, флюконазол, метронидазол, ацикловир, пенициллин, цефотаксим, спектиномицин, ретровир, эритромицин, цефтриаксон, котримоксазол, бензилбензоат, малатион, ноноксинол-9, октоксинол-9, менфегол, прогестин, эстроген и эстрадиол. Другие подходящие вспомогательные фармацевтически активные компоненты, которые представляют собой контрацептивы или средства, проявляющие активность против инфекций, передающихся половым путем, должны быть известны специалисту в данной области техники.
Микробицидная композиция может быть нанесена на профилактическое устройство любым подходящим способом. Примеры включают, не ограничиваясь перечисленным, композицию, нанесенную на поверхность профилактического устройства (например, внутреннюю поверхность, внешнюю поверхность или обе поверхности устройства), композиция может быть импрегнирована в профилактическое устройство, композиция может быть ковалентно связана с поверхностью профилактического устройства и т.п.
Профилактическое устройство может представлять собой устройство любого подходящего типа, например, могут применяться презерватив, маточный колпачок, противозачаточный колпачок, вагинальная губка, пессарий и т.п. Наиболее предпочтительным является презерватив.
Профилактическое устройство и микробицидная композиция могут быть выбраны таким образом, чтобы гарантировать совместимость между ними.
Если в качестве профилактического устройства применяется презерватив, микробицидная композиция может быть нанесена на внешнюю поверхность и/или внутреннюю поверхность презерватива. Предпочтительно микробицидной композицией покрыта как минимум значительная часть внешней поверхности и/или внутренней поверхности презерватива.
В предпочтительном аспекте этого варианта осуществления настоящего изобретения разработана система доставки микробицидного средства, включающая:
микробицидное соединение формулы I
где R представляет собой группу формулы (IV)
носитель, наполнитель или разбавитель указанного соединения; и
презерватив;
причем микробицидная композиция нанесена на поверхность презерватива и совместима с ним.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения разработана система доставки микробицидного средства, включающая
микробицидную композицию, включающую
микробицидное соединение, в которое входит дендример, включающий одну или несколько поверхностных групп формулы (IV)
его микробицидно-активное производное, фармацевтически приемлемая соль или сольват;
вспомогательное фармацевтически активное соединение; и
носитель, наполнитель или разбавитель указанных соединений; а также
профилактическое устройство;
причем микробицидная композиция нанесена на поверхность профилактического устройства и совместима с ним.
Предпочтительно вспомогательное фармацевтически активное соединение представляет собой средство, проявляющее активность против инфекций, передающихся половым путем.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения разработан способ профилактики инфекций, передающихся половым путем, у пациента из числа людей, предусматривающий применение системы доставки микробицидного средства, включающей
микробицидную композицию, включающую
микробицидное соединение, в которое входит дендример, включающий одну или несколько поверхностных групп формулы (IV)
его микробицидно-активное производное или фармацевтически приемлемая соль, или сольват; и
носитель, наполнитель или разбавитель указанного соединения; а также
профилактическое устройство;
причем микробицидная композиция нанесена на поверхность профилактического устройства и совместима с ним.
Микробицидная композиция может присутствовать в любых подходящих количествах. Количество микробицидной композиции должно быть достаточным для уменьшения риска или предотвращения инфекций, передаваемых половым путем. Это количество может зависеть от того, какую конкретную инфекцию, передаваемую половым путем, предполагается предотвратить, а также от индивидуальных параметров пациента, включая возраст, физическое состояние, габариты, массу и сопутствующее лечение(я). Эти факторы хорошо известны обычному специалисту в данной области техники и их можно установить не выходя за рамки обычного исследования.
Массовый % микробицидного соединения, включенного в микробицидную композицию по настоящему изобретению, может находиться в пределах от примерно 0,5% до 20% по массе, более предпочтительно в диапазоне от примерно 1% до 18% по массе, наиболее предпочтительно в диапазоне от примерно 2% до 15% по массе.
Микробицидную композицию по настоящему изобретению можно вводить в количестве, достаточном для профилактики инфекций, передающихся половым путем. Это количество может зависеть от того, какую конкретную инфекцию, передаваемую половым путем, предполагается предотвратить, а также от индивидуальных параметров пациента, включая возраст, физическое состояние, габариты, массу и сопутствующее лечение(я). Эти факторы хорошо известны обычному специалисту в данной области техники и их можно установить не выходя за рамки обычного исследования.
Количество микробицидной композиции, входящей в состав системы доставки микробицидного препарата по настоящему изобретению, может находиться в диапазоне от 0,25 г до 2 г. Если микробицидную композицию наносят на внешнюю поверхность профилактического устройства, количество микробицидной композиции предпочтительно находится в пределах от 0,5 до 2,0 г, более предпочтительно от примерно 0,75 г до 1,75 г, наиболее предпочтительно от примерно 1,0 г до 1,5 г. Если микробицидную композицию наносят на внутреннюю поверхность профилактического устройства, количество микробицидной композиции предпочтительно находится в пределах от примерно 0,1 г до 1,0 г, более предпочтительно от примерно 0,15 г до 1,0 г, наиболее предпочтительно от примерно 0,25 до 0,65 г.
Другие отличительные особенности настоящего изобретения будут ясны из следующих примеров, которые включены в описание с целью иллюстрации, а не для ограничения объема изобретения.
ПРИМЕРЫ
Пример 1. Приготовление микробицидной композиции (3% действующего вещества).
| Таблица 1 Ингредиенты 3% микробицидной композиции |
||
| Ингредиент | Фармакопея | Количество на загрузку (кг) |
| Наполнители | ||
| Гидроксид натрия NF | NF | 0,1443 |
| Дигидрат динатрий эдетата USP | USP | 0,010 |
| Метилпарабен NF | NF | 0,018 |
| Пропилпарабен NF | NF | 0,002 |
| Carbopol 971P NF | NF | 0,500 |
| Пропиленгликоль USP | USP | 0,100 |
| Глицерин USP | USP | 0,100 |
| Очищенная вода I | USP | 1,804 |
| Очищенная вода II | USP | 8,370 |
| Действующие фармацевтические ингредиенты | ||
| SPL7013 | 0,339 | |
Протокол
i. Перед получением композиции оборудование подвергают санитарной обработке.
ii. В стальной кружке растворяют гидроксид натрия NF в очищенной воде.
iii. В сосуде из нержавеющей стали к очищенной воде добавляют дигидрат динатрий эдетата USP и перемешивают с помощью мешалки с большим усилием сдвига до растворения.
iv. Метил- и пропилпарабен NF добавляют одновременно и перемешивают до полного диспергирования.
v. Медленно добавляют Carbopol 971P NF и смесь перемешивают до полного диспергирования Carbopol 971P NF и образования однородного геля.
vi. В сосуд добавляют пропиленгликоль USP и глицерин USP и раствор перемешивают до полного диспергирования содержимого.
vii. Добавляют раствор гидроксида натрия, полученный на стадии II, до достижения pH 4,5.
viii. После измерения pH к смеси добавляют очищенную воду и раствор перемешивают до тех пор, пока все ингредиенты не окажутся диспергированы и не образуется гомогенный гель.
ix. Измеряют объемный выход.
Пример 2. Прочность презерватива, исследование геля на основе Carbopol с содержанием действующего вещества 1%, 3% и 5%.
Индивидуально упакованные мужские презервативы, изготовленные из каучукового латекса и предназначенные для однократного применения, удовлетворяют определенным минимальным требованиям, установленным в способе тестирования согласно указаниям ASTM: D 3492-97 (Американское общество специалистов по испытаниям и материалам, стандартные технические условия на резиновые контрацептивы, мужские презервативы). Методика тестирования предназначена для гарантии того, что презервативы обладают надлежащим качеством. Некоторые ингредиенты вагинальных составов могут подвергать риску целостность презерватива. Указанный способ применяют для определения воздействия вагинальных составов на презервативы. Для обработанных и необработанных презервативов определяют следующие параметры: давление при разрыве, объем при разрыве, длина, толщина и ширина. Ожидается, что если состав ухудшает качество презервативов, давление и объем при разрыве будут ниже. Кроме того, состав может оказать влияние на длину презервативов.
Образец геля массой 4,0 г распределяют по поверхности алюминиевой фольги 7,5 см × 410 см, и оборачивают ей презерватив. Презерватив помещают на полипропиленовый стержень, обмотанный алюминиевой фольгой, содержащей исследуемый гель. Через 30 минут алюминиевую фольгу удаляют и презерватив отчищают от прилипшего геля. Затем измеряют длину, ширину, объем и давление при разрыве обработанного презерватива.
Свойства при разрыве воздухом (давление и объем при разрыве)
1. Тестирование выполняют при 25±5°C.
2. Надевают презерватив на опору без растяжения. Длина испытываемого презерватива должна быть 150±3 мм (не наполненного воздухом).
3. Герметичное крепление презерватива к системе с помощью надуваемого резинового кольца (это резиновое кольцо оставляет свободной определенную длину презерватива).
4. Обеспечивают невозможность выхода воздуха через герметичное крепление или через систему во время надувания.
5. Открывают клапан, регулирующий поступление воздуха в презерватив, и одновременно включают самописец.
6. Надувают презерватив с постоянной скоростью, равной 0,4-0,5 л/с (24-30 л/мин). Фиксируют скорость потока.
7. Регистрируют давление как функцию времени до разрыва презерватива. Наблюдают немедленный рост давления, указывающий на момент начала надувания. При разрыве давление возвращается к нулю.
8. Фиксируют давление разрыва (с точностью до 0,1 килопаскаля (кПа)) и рассчитывают объем при разрыве (с точностью до 0,5 л). Давление при разрыве может быть взято с графика самописца. Объем при разрыве рассчитывают с использованием следующего уравнения:
Объем при разрыве (л) = скорость потока × время от начала опыта до разрыва.
Данные, полученные в описанном эксперименте, приведены в таблице 2.
| Таблица 2 Результаты воздействия вагинальных гелей на презервативы в течение 30 минут |
|||||||
| Обработка | Необработанные | Обработанные в течение 30 минут | Результат | ||||
| давление разрыва (кПа) | время до разрыва (с) | объем при разрыве (л) | давление разрыва (кПа) | время до разрыва (с) | объем при разрыве (л) | ||
| плацебо | 1,97 | 84 | 38,27 | 1,96 | 80 | 36,43 | не оказал влияния |
| 1% гель | 1,97 | 84 | 38,27 | 1,86 | 83 | 37,85 | не оказал влияния |
| 3% гель | 1,97 | 84 | 38,27 | 1,82 | 82 | 37,58 | не оказал влияния |
| 5% гель | 1,97 | 84 | 38,27 | 1,91 | 87 | 40,03 | не оказал влияния |
Измерение длины
1. Раскатывают презерватив и убирают складки (эта операция не является необходимой для обработанных презервативов).
2. Помещают презерватив на пустотелый стержень и оставляют его свободно висеть, только под действием его собственной массы.
3. Фиксируют длину презерватива с точностью до миллиметра по делению шкалы, выступающему за пределы открытого конца презерватива.
Измерение ширины
1. Раскатывают презерватив и разглаживают складки (эта операция не является необходимой для обработанных презервативов).
2. Помещают презерватив на плоскую поверхность.
3. Измеряют ширину лежащего на плоскости презерватива с точностью до 0,5 мм на расстоянии 30±5 мм от открытого конца.
Данные этих исследований приведены в таблице 3.
| Таблица 3 Размеры презерватива, усилие разрыва и объем при разрыве после обработки микробицидной композицией |
|||||||||
| Презер-ватив | Обработка | До обработки | После обработки | Давление при разрыве (кПа) | Объем при разрыве (л) | Средний объем (л) | |||
| Размеры (мм) | Размеры (мм) | ||||||||
| длина | ширина | длина | ширина | время до разрыва (с) | |||||
| 1 | нет(контроль) | 182 | 53 | 85 | 1,98 | 38,99 | 38,27 | ||
| 2 | нет(контроль) | 185 | 53 | 83 | 1,9 | 37,93 | |||
| 3 | нет(контроль) | 184 | 53 | 83 | 2,02 | 37,88 | |||
| 1 | плацебо гель | 185 | 53 | 187 | 53 | 70 | 1,69 | 32,22 | 36,43 |
| 2 | плацебо гель | 184 | 53 | 186 | 53 | 83 | 2,10 | 37,85 | |
| 3 | плацебо гель | 185 | 53 | 185 | 53 | 86 | 2,09 | 39,23 | |
| 1 | 1% композиция | 185 | 53 | 186 | 53 | 83 | 1,9 | 37,93 | 37,85 |
| 2 | 1% композиция | 186 | 53 | 185 | 53 | 82 | 1,89 | 37,65 | |
| 3 | 1% композиция | 186 | 53 | 184 | 53 | 83 | 1,79 | 37,97 | |
| 1 | 3% композиция | 186 | 53 | 187 | 53 | 89 | 1,95 | 40,65 | 37,58 |
| 2 | 3% композиция | 187 | 53 | 189 | 53 | 88 | 1,96 | 40,38 | |
| 3 | 3% композиция | 186 | 53 | 187 | 53 | 69 | 1,55 | 31,71 | |
| 1 | 5% композиция | 185 | 53 | 187 | 53 | 90 | 1,72 | 41,3 | 40,03 |
| 2 | 5% композиция | 185 | 53 | 185 | 53 | 82 | 1,9 | 37,65 | |
| 3 | 5% композиция | 186 | 53 | 185 | 53 | 80 | 2,1 | 41,14 | |
Ссылки:
1. ASTM Designation: D 3492-97, Standard Specification for Rubber Contraceptives (Male Condoms).
2. Condom Burst Test on a Placebo and Active Gel Formulation, CDDR-R4316-0600-NL-3, pages 106 of 108 and 107 of 108, June 26, 2000.
Пример 3. Оценка влияния микробицидной композиции на презервативы
В данном исследовании производится оценка устойчивости презерватива к растяжению (с использованием теста на разрыв) на примере презервативов, смазанных микробицидной композицией по настоящему изобретению до и после выдерживания в течение 7 дней при 70°C.
В испытаниях использовали презервативы: DF 53N Thin, партия № 0509052516 и испытания проводили в S&T, Shah Alam.
Методика
1. 0,5 г микробицидной композиции, содержащей 3% (по массе) действующего вещества, наносят на внешнюю и внутреннюю поверхности презерватива (всего 1,0 г) и упаковывают в алюминиевую фольгу (56 мм × 56 мм);
2. Описанным способом получают образцы из 160 шт. презервативов, из которых 80 шт. выдерживают в печи при температуре 70°C в течение 7 дней (искусственное старение) для ускоренного исследования поведения при хранении и другие 80 шт. исследуют без выдерживания (не состаренные образцы).
3. Все не выдержанные и выдержанные образцы испытывают на разрыв.
Результаты
Свойства при испытании на разрыв (испытано по стандарту ISO 4074:2002)
| Партия No | Невыдержанные образцы | Выдержанные образцы (7 дней, 70°C) | ||||||||||
| MV | SDV | NCV | MP | SDP | NCP | MV | SDV | NCV | MP | SDP | NCP | |
| 0509052516 | 51,34 | 5,93 | 0 | 1,63 | 0,18 | 2 | 44,14 | 3,01 | 0 | 1,49 | 0,10 | 0 |
Примечания: MV-средний объем, SDV-стандартное отклонение объема, NCV-несовпадение объема, MP-среднее давление, SDP-стандартное отклонение давления, NCP-несовпадение давления.
Результаты испытания на разрыв показывают, что микробицидная композиция, содержащая 3% (масс.) действующего вещества, вызывает значительное уменьшение средних объемов и давления на 14,0% и 8,6% соответственно, но как средние объемы, так и давления существенно превышают принятые критерии (объем при разрыве: 18 литров, давление при разрыве: 1кПа). В результате авторы пришли к выводу, что хотя микробицидная композиция, содержащая 3% (масс.) действующего вещества, и уменьшает в значительной степени давление и объем при разрыве презерватива (DF 53 Thin) результат все-таки является приемлемым.
Пример 4. Тест на перемещение микробицидной композиции, содержащей 3% (по массе) действующего вещества.
| Образец: | Неупакованный презерватив DF 53N Thin, микробицидная композиция, содержащая 3% (по массе) действующего вещества |
| Дозировка: | 1. 0,5 г на внутреннюю и внешнюю поверхности презерватива |
| 2. 0,5 г только на внешнюю поверхность. |
Результаты
Презервативы готовят для исследования согласно примеру 3 выше, затем хранят при комнатной температуре и испытывают для определения перемещения смазки каждую неделю в течение 7 недель. Презервативы осторожно разворачивают и помещают на лист чистой бумаги. Расстояние, пройденное смазкой от верхушки презерватива, измеряют мерной линейкой.
| Дата | Время выдерж. (недели) | Образцы | Внутреннее и внешнее нанесение | Только внешнее нанесение | ||||
| 1 | 2 | среднее | 1 | 2 | среднее | |||
| 6 октября 2005 | 0 (24 часа) |
1 2 |
2,50 2,80 |
4,00 3,60 |
3,25 3,20 |
3,50 2,00 |
2,00 1,90 |
2,75 1,95 |
| 3,23 | 2,35 | |||||||
| 13 октября 2005 | 1 | 1 2 |
3,40 2,10 |
4,00 2,00 |
3,70 2,05 |
0,90 2,50 |
2,50 1,20 |
1,70 1,85 |
| 2,88 | 1,78 | |||||||
| 20 октября 2005 | 2 | 1 2 |
3,90 1,70 |
2,00 4,00 |
2,95 2,05 |
2,70 2,80 |
2,70 2,80 |
2,70 2,55 |
| 2,50 | 2,63 | |||||||
| 27 октября 2005 | 3 | 1 2 |
2,40 2,70 |
3,50 3,20 |
2,45 2,95 |
2,70 2,50 |
2,20 2,50 |
2,45 2,50 |
| 2,70 | 2,48 | |||||||
| 3 ноября 2005 | 4 | 1 2 |
- - |
- - |
- - |
- - |
- - |
- - |
| 10 ноября 2005 | 5 | 1 2 |
3,90 3,20 |
3,30 2,90 |
3,60 3,05 |
2,30 2,60 |
2,10 3,10 |
2,20 2,85 |
| 3,33 | 2,53 | |||||||
| 17 ноября 2005 | 6 | 1 2 |
3,10 2,00 |
3,30 2,50 |
3,20 2,25 |
3,20 1,90 |
2,70 2,40 |
2,95 2,15 |
| 2,73 | 2,55 | |||||||
| 24 ноября 2005 | 7 | 1 2 |
2,80 3,90 |
4,80 2,80 |
3,80 3,35 |
2,90 1,50 |
3,00 1,70 |
2,95 1,60 |
| 3,58 | 2,28 | |||||||
Пример 5. Исследование для оценки влияния микробицидной композиции по настоящему изобретению на восприимчивость к HSV-2
Предпосылки исследования
Исследование проводят для обнаружения потенциального неблагоприятного воздействия микробицидной композиции по настоящему изобретению путем измерения восприимчивости мышей к заражению простым вирусом герпеса типа 2 (HSV-2), т.е. вирусом, который чаще всего вызывает генитальный герпес. Модель вагинальной передачи HSV-2 у мышей использована Richard Cone в Johns Hopkins University, Балтимор, США для оценки, связанной с микробицидами токсичности, которая могла бы приводить к восприимчивости к патогенам, например HSV-2.
Методики
Мышиная модель:
Перед оценкой восприимчивости женских особей мышей CF-1 (Harlan, Indianapolis, IN, USA) в возрасте 6-8 недель подвергают действию прогестина (Depo Provera®, медроксипрогестерона ацетат), чтобы увеличить восприимчивость к HSV-2 и сделать мышей более однородными по восприимчивости, по сравнению с мышами на разных стадиях течкового цикла.
Вирусный инокулят:
Штамм G HSV-2, 5×108 TCID50/мл.
Методика:
20 мкл микробицидной композиции по настоящему изобретению вводят во влагалище и затем через 12 часов вводят инокулят HSV-2 в низкой дозировке (0,1 ID50) в 10 мкл среды Бартелса. Контрольным животным вместо тестируемого продукта вводят 20 мкл PBS.
Инокулят вводят через 12 часов после применения исследуемого продукта, т.к. предварительные эксперименты показали, что это является временем максимальной восприимчивости к заражению HSV-2, наблюдаемому после введения ноноксинола-9.
В описываемом исследовании микробицидную композицию по настоящему изобретению вводят в общей сложности 40 мышам и такому же количеству мышей вводят PBS.
Результаты
Только одна из 40 мышей, которым вводили микробицидную композицию по настоящему изобретению, оказалась заражена HSV-2. В противоположность этому зараженными оказались 7 из 40 мышей в контрольной группе. Другими словами, повышение восприимчивости после введения микробицидной композиции по настоящему изобретению не имело места.
В предшествующих исследованиях 29 из 40 животных, которым вводили ноноксинол-9, 20 из 30 животных, которым вводили микробицидный ингредиент 1, и 25 животных из 41, которым вводили микробицидный ингредиент 2, оказались зараженными.
Для определения относительной восприимчивости мышей в предыдущем исследовании для каждой группы мышей, обработанных тестируемым продуктом брали две группы контрольных мышей, которым вводили PBS. Одной контрольной группе вводили инокулят в количестве 0,1ID50, тогда как другой вводили инокулят в количестве 10ID50. Затем данные о доле инфицированных животных в каждой группе использовали для построения графика доза-реакция (в координатах доля инфицированных-log ID), осуществляя линейную интерполяцию между точками, соответствующими высокой и низкой дозировкам. Затем долю инфицированных мышей в тестовой группе наносили на этот график для определения эффективного ID инокулята в низкой дозировке в тестируемой группе. Относительную восприимчивость определяли как эффективное значение ID инокулята в низкой дозировке, введенного тестовым мышам, деленное на ID, полученное для контрольных животных.
Животные, подвергшиеся воздействию ноноксинола-9, оказались в 29,7 раз более восприимчивы к заражению HSV-2 по сравнению с контрольными животными (P<0,001, точный двухсторонний t-тест Фишера), в то время как животные, подвергшиеся воздействию микробицидных ингредиентов 1 и 2, оказались в 29,1 (P<0,001) и 17,5 (P<0,001) раз восприимчивее соответственно.
Заключение
Микробицидная композиция по настоящему изобретению, по-видимому, не приводит к увеличению восприимчивости к заражению HSV-2 в мышиной модели. Ноноксинол-9 и другие детергентные микробициды могут приводить к увеличению восприимчивости.
Ссылка
Cone RA, Hoen TE, Wang XX & Moench TR. Microbicidal Detergents Increase HSV Susceptibility in Mice Without Causing Visible Epithelial Defects. Abstract # 02421, «Microbicides 2004» Conference, London, UK; March 2004.
Следует понимать, что в изобретение могут быть внесены изменения и модификации, в широком смысле описанные в настоящем описании, которые отличаются от конкретно описанных вариантов осуществления, что не ведет к отступлению от сути и объема изобретения. Необходимо понимать, что объем настоящего изобретения расширяется таким образом, чтобы включить все такие изменения и модификации.
Claims (22)
1. Система доставки микробицидного средства, включающая
микробицидную композицию, содержащую
микробицидное соединение, которое представляет собой дендример, определенный в любой из формул I, II и III
и включающий одну или большее число поверхностных групп формулы (IV)
или его микробицидно-активные производные, или его фармацевтически приемлемые соли или сольваты; и
носитель, наполнитель или разбавитель для действующего соединения; а также
профилактическое устройство;
причем микробицидная композиция нанесена на поверхность профилактического устройства, или импрегнирована в профилактическое устройство, или ковалентно связана с поверхностью профилактического устройства, и совместима с ним.
микробицидную композицию, содержащую
микробицидное соединение, которое представляет собой дендример, определенный в любой из формул I, II и III
и включающий одну или большее число поверхностных групп формулы (IV)
или его микробицидно-активные производные, или его фармацевтически приемлемые соли или сольваты; и
носитель, наполнитель или разбавитель для действующего соединения; а также
профилактическое устройство;
причем микробицидная композиция нанесена на поверхность профилактического устройства, или импрегнирована в профилактическое устройство, или ковалентно связана с поверхностью профилактического устройства, и совместима с ним.
2. Система доставки микробицидного средства по п.1, где микробицидное соединение представляет собой фармацевтически приемлемую соль соединений формул (I), (II) или (III).
3. Система доставки микробицидного средства по п.1, где микробицидное соединение является соединением формулы (I) или его фармацевтически приемлемой солью.
4. Система доставки микробицидного средства по п.2 или 3, где соль представляет собой соль металла, выбранную из группы, состоящей из одной или нескольких солей алюминия, кальция, лития, магния, калия, натрия и цинка.
5. Система доставки микробицидного средства по п.2 или 3, где соль представляет собой органическую соль амина, выбранную из группы, состоящей из одной или нескольких солей N,N'-дибензилэтилендиамина, хлорпрокаина, диэтаноламина, этилендиамина, циклогексиламина, меглумина (N-метилглюкамина) и прокаина.
6. Система доставки микробицидного средства по п.2 или 3, где соль выбрана из одной или нескольких групп, состоящих из солей четвертичного аммония, солей сульфония и солей фосфония.
7. Система доставки микробицидного средства по любому из пп.1, 2 или 3, где носитель, наполнитель или разбавитель включают одно или несколько соединений из группы, состоящей из гидроксида натрия, водорастворимых масел, буферных агентов, пропиленгликоля, глицерина и воды.
8. Система доставки микробицидного средства по любому из пп.1, 2 или 3, где микробицидное соединение присутствует в микробицидной композиции в количестве от примерно 0,5 до 20 мас.%.
9. Система доставки микробицидного средства по п.8, где микробицидное соединение присутствует в микробицидной композиции в количестве от примерно 2 до 15 мас.%.
10. Система доставки микробицидного средства по любому из пп.1, 2 или 3, где микробицидная композиция присутствует в количестве от примерно 0,25 до 2 г.
11. Система доставки микробицидного средства по любому из пп.1, 2 или 3, где профилактическое устройство выбрано из группы, состоящей из презерватива, маточного колпачка, противозачаточного колпачка, вагинальной губки или пессария.
12. Система доставки микробицидного средства по п.11, где профилактическое устройство представляет собой презерватив.
13. Система доставки микробицидного средства по любому из пп.1, 2 или 3, где микробицидная композиция нанесена на внешнюю и/или внутреннюю поверхность профилактического устройства.
14. Система доставки микробицидного средства по любому из пп.1, 2 или 3, где микробицидная композиция импрегнирована в профилактическое устройство.
15. Система доставки микробицидного средства по любому из пп.1, 2 или 3, где микробицидная композиция ковалентно связана с поверхностью профилактического устройства.
16. Система доставки микробицидного средства, включающая микробицидное соединение формулы (I)
где R представляет собой группу формулы (IV)
или его фармацевтически приемлемую соль; и
носитель, наполнитель или разбавитель для этого соединения; а также презерватив;
причем микробицидная композиция нанесена на поверхность презерватива и совместима с ним.
где R представляет собой группу формулы (IV)
или его фармацевтически приемлемую соль; и
носитель, наполнитель или разбавитель для этого соединения; а также презерватив;
причем микробицидная композиция нанесена на поверхность презерватива и совместима с ним.
17. Система доставки микробицидного средства по п.16, где микробицидная композиция нанесена на внешнюю поверхность и/или внутреннюю поверхность презерватива.
18. Система доставки микробицидного средства по п.17, где микробицидная композиция покрывает, как минимум, значительную часть внешней поверхности и/или внутренней поверхности презерватива.
19. Способ профилактики инфекций, передающихся половым путем, у человека, включающий применение системы доставки микробицидного средства по любому из пп.1, 2, 3 или 16.
20. Способ по п.19, где заболевание представляет собой инфекцию, передающуюся половым путем, передаваемую вагинально, ректально или орально, выбранную из одной или нескольких групп, состоящих из HSV-1, HSV-2, HIV-1, HIV-2 и HPV инфекций и инфекции Chlamydia trachomatis.
21. Применение микробицидного соединения по любому из пп.1, 2, 3 или 16, его микробицидно активного производного или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата в производстве системы доставки микробицидного средства, предназначенной для профилактики у человека заболеваний, передающихся половым путем.
22. Применение по п.21, где заболевание представляет собой инфекцию, передающуюся половым путем, передаваемую вагинально, ректально или орально, выбранную из одной или нескольких групп, состоящих из HSV-1, HSV-2, HIV-1, HIV-2 и HPV инфекций и инфекции Chlamydia trachomatis.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| AU2005905750 | 2005-10-18 | ||
| AU2005905750A AU2005905750A0 (en) | 2005-10-18 | Delivery system |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2008119505A RU2008119505A (ru) | 2009-11-27 |
| RU2396962C2 true RU2396962C2 (ru) | 2010-08-20 |
Family
ID=37962098
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2008119505/15A RU2396962C2 (ru) | 2005-10-18 | 2006-02-01 | Система доставки микробицидных дендримерных композиций |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US8568753B2 (ru) |
| EP (1) | EP1937284B1 (ru) |
| JP (1) | JP5213718B2 (ru) |
| KR (2) | KR101451991B1 (ru) |
| CN (1) | CN101365462A (ru) |
| AR (1) | AR054729A1 (ru) |
| AU (1) | AU2006303860C1 (ru) |
| CA (1) | CA2626105C (ru) |
| DK (1) | DK1937284T3 (ru) |
| ES (1) | ES2562055T3 (ru) |
| HK (1) | HK1119081A1 (ru) |
| MX (1) | MX2008005048A (ru) |
| MY (1) | MY162231A (ru) |
| NZ (1) | NZ567203A (ru) |
| PL (1) | PL1937284T3 (ru) |
| RU (1) | RU2396962C2 (ru) |
| TW (1) | TWI429427B (ru) |
| UY (1) | UY29356A1 (ru) |
| WO (1) | WO2007045009A1 (ru) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2611399C1 (ru) * | 2016-01-19 | 2017-02-21 | Федеральное государственное бюджетное учреждение "Государственный научный центр "Институт иммунологии" Федерального медико-биологического агентства России | Меченые дендримерные пептиды |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB0209022D0 (en) | 2002-04-19 | 2002-05-29 | Imp College Innovations Ltd | Compounds |
| US20100120707A1 (en) * | 2008-09-16 | 2010-05-13 | Playtex Products, Llc | Dosages for menstrual suppression, contraception, and hormone replacement therapy, and methods of administering same |
| CN107669698A (zh) * | 2011-05-16 | 2018-02-09 | 星法马私人有限公司 | 治疗或预防细菌性阴道病的方法 |
| CN103012781B (zh) * | 2011-09-22 | 2015-01-14 | 中国石油化工股份有限公司 | 一种聚季铵盐及其制备方法和应用 |
| EP2895161B1 (en) * | 2012-09-13 | 2017-05-03 | Starpharma Pty Limited | Method of treatment or prophylaxis of infections of the eye |
| CA2897038C (en) | 2014-07-14 | 2016-10-04 | Novicol International Holding Inc. | Microbicidal composition comprising an octoxynol and a quinolizidine alkaloid compound or a source thereof |
| CN114053392A (zh) * | 2020-07-30 | 2022-02-18 | 广州朗圣药业有限公司 | 新型化合物在制备预防和/或治疗hpv感染的药物中的应用 |
Family Cites Families (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5229490A (en) * | 1987-05-06 | 1993-07-20 | The Rockefeller University | Multiple antigen peptide system |
| GR940100370A (el) * | 1993-07-28 | 1994-07-26 | Johnson & Johnson Consumer Products Inc. | Μια σπερμοκτονος λιπαντικη αντι-ιου συνθεση και μεθοδος χρησης της. |
| GB9407812D0 (en) | 1994-04-20 | 1994-06-15 | Nycomed Salutar Inc | Compounds |
| AUPM623994A0 (en) | 1994-06-15 | 1994-07-07 | Biomolecular Research Institute Limited | Antiviral dendrimers |
| US5985275A (en) * | 1995-04-12 | 1999-11-16 | New York Blood Center | β-Lactoglobulin modified with aromatic anhydride compound for preventing HIV infection |
| JPH09286720A (ja) * | 1996-04-22 | 1997-11-04 | Sagami Gomme Kogyo Kk | コンドーム用防着剤組成物及び同組成物を塗布したコ ンドーム |
| AUPP584398A0 (en) * | 1998-09-14 | 1998-10-08 | Starpharma Limited | Inhibition of toxic materials or substances |
| AUPP584298A0 (en) * | 1998-09-14 | 1998-10-08 | Starpharma Limited | Antimicrobial and antiparasitic agents |
| US6471968B1 (en) | 2000-05-12 | 2002-10-29 | Regents Of The University Of Michigan | Multifunctional nanodevice platform |
| ATE455526T1 (de) | 2000-08-24 | 2010-02-15 | Sidney Lerner | Nicht-hormonales vaginales verhütungsmittel |
| AUPR412801A0 (en) * | 2001-03-30 | 2001-05-03 | Starpharma Limited | Agent for the prevention and treatment of sexually transmitted disease s - I |
| AUPR412901A0 (en) | 2001-03-30 | 2001-05-03 | Starpharma Limited | Agents for the prevention and treatment of sexually transmitted disease s - II |
| ES2392247T3 (es) | 2002-03-05 | 2012-12-07 | Ramot At Tel-Aviv University Ltd. | Compuesto inmunizante y método para inducir una respuesta inmune contra el sitio de escisión de la beta-secretasa de la proteína precursora de amiloide |
| JP2003325565A (ja) * | 2002-05-10 | 2003-11-18 | Toshio Kishimoto | コンドーム、コンドーム用潤滑剤およびクラミジア感染予防治療剤 |
-
2006
- 2006-02-01 CN CNA2006800423527A patent/CN101365462A/zh active Pending
- 2006-02-01 DK DK06704802.5T patent/DK1937284T3/en active
- 2006-02-01 NZ NZ567203A patent/NZ567203A/en unknown
- 2006-02-01 MX MX2008005048A patent/MX2008005048A/es active IP Right Grant
- 2006-02-01 KR KR1020087011793A patent/KR101451991B1/ko active IP Right Grant
- 2006-02-01 US US12/090,580 patent/US8568753B2/en active Active
- 2006-02-01 WO PCT/AU2006/000120 patent/WO2007045009A1/en active Application Filing
- 2006-02-01 KR KR1020147002276A patent/KR20140027528A/ko not_active Application Discontinuation
- 2006-02-01 AU AU2006303860A patent/AU2006303860C1/en active Active
- 2006-02-01 UY UY29356A patent/UY29356A1/es not_active Application Discontinuation
- 2006-02-01 CA CA2626105A patent/CA2626105C/en active Active
- 2006-02-01 JP JP2008535836A patent/JP5213718B2/ja active Active
- 2006-02-01 AR ARP060100368A patent/AR054729A1/es unknown
- 2006-02-01 PL PL06704802T patent/PL1937284T3/pl unknown
- 2006-02-01 RU RU2008119505/15A patent/RU2396962C2/ru active
- 2006-02-01 EP EP06704802.5A patent/EP1937284B1/en active Active
- 2006-02-01 ES ES06704802.5T patent/ES2562055T3/es active Active
- 2006-02-03 MY MYPI20060435A patent/MY162231A/en unknown
- 2006-02-03 TW TW095103811A patent/TWI429427B/zh active
-
2008
- 2008-11-28 HK HK08113065.5A patent/HK1119081A1/xx unknown
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| LANGENBERG A. Interrupting herpes simplex virus type 2 transmission: the role of condoms and microbicides. Herpes. 2004 Aug., 11 Suppl. 3: 147A-154A. PMID: 15319084. * |
| КОРХОВ В.В. Медицинские аспекты применения контрацептивных препаратов. СПб. Специальная Литература, 1996, с.149-150. * |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2611399C1 (ru) * | 2016-01-19 | 2017-02-21 | Федеральное государственное бюджетное учреждение "Государственный научный центр "Институт иммунологии" Федерального медико-биологического агентства России | Меченые дендримерные пептиды |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP5213718B2 (ja) | 2013-06-19 |
| RU2008119505A (ru) | 2009-11-27 |
| UY29356A1 (es) | 2008-01-02 |
| CA2626105C (en) | 2015-08-18 |
| EP1937284A4 (en) | 2012-12-19 |
| CN101365462A (zh) | 2009-02-11 |
| WO2007045009A1 (en) | 2007-04-26 |
| AU2006303860A1 (en) | 2007-04-26 |
| AU2006303860B2 (en) | 2012-07-19 |
| KR101451991B1 (ko) | 2014-10-22 |
| JP2009511608A (ja) | 2009-03-19 |
| DK1937284T3 (en) | 2016-02-22 |
| TWI429427B (zh) | 2014-03-11 |
| HK1119081A1 (en) | 2009-02-27 |
| EP1937284A1 (en) | 2008-07-02 |
| MY162231A (en) | 2017-05-31 |
| KR20140027528A (ko) | 2014-03-06 |
| KR20080074130A (ko) | 2008-08-12 |
| US20100252050A1 (en) | 2010-10-07 |
| CA2626105A1 (en) | 2007-04-26 |
| MX2008005048A (es) | 2008-11-18 |
| NZ567203A (en) | 2010-06-25 |
| TW200716085A (en) | 2007-05-01 |
| ES2562055T3 (es) | 2016-03-02 |
| EP1937284B1 (en) | 2015-12-02 |
| US8568753B2 (en) | 2013-10-29 |
| AU2006303860C1 (en) | 2016-01-21 |
| PL1937284T3 (pl) | 2016-05-31 |
| AR054729A1 (es) | 2007-07-11 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2396962C2 (ru) | Система доставки микробицидных дендримерных композиций | |
| US20070231358A1 (en) | Intravaginal treatment of vaginal infections with metronidazole compositions | |
| US8552064B2 (en) | Suramin and derivatives thereof as topical microbicide and contraceptive | |
| JPH04500365A (ja) | 緩衝メトロニダゾール組成物による膣感染症の改良された膣内治療 | |
| JP5322918B2 (ja) | 避妊用組成物 | |
| US20170281657A1 (en) | Low Osmolality Gel Composition | |
| US20210030785A1 (en) | Method of prophylaxis of zika virus infection |