KR20080074130A

KR20080074130A - 살미생물성 덴드리머 조성물 전달 시스템

Info

Publication number: KR20080074130A
Application number: KR1020087011793A
Authority: KR
Inventors: 오웬 티머시 그로간; 토마스 데이빗 매카시; 스코트 앤드루 핸더슨
Original assignee: 스타파마 피티와이 리미티드
Priority date: 2005-10-18
Filing date: 2006-02-01
Publication date: 2008-08-12
Also published as: US20100252050A1; AR054729A1; WO2007045009A1; US8568753B2; KR101451991B1; ES2562055T3; CA2626105C; UY29356A1; CN101365462A; NZ567203A; RU2008119505A; AU2006303860A1; AU2006303860B2; AU2006303860C1; RU2396962C2; JP2009511608A; TW200716085A; DK1937284T3; MY162231A; HK1119081A1

Abstract

본 발명은

하나 이상의 하기 화학식 (IV)의 표면 기를 포함하는 덴드리머를 포함하는 살미생물성 화합물, 이의 살미생물 활성 유도체, 또는 이의 약학적 허용 염이나 용매화물, 및

이를 위한 담체, 부형제 또는 희석제

를 포함하는 살미생물성 조성물, 및

예방 기구

(여기서, 상기 살미생물성 조성물은 상기 예방 기구의 표면에 담지되고 그 예방 기구와는 상용성임)

를 포함하는 살미생물제 전달 시스템에 관한 것이다:

Description

살미생물성 덴드리머 조성물 전달 시스템{MICROBICIDAL DENDRIMER COMPOSITION DELIVERY SYSTEM}

본 발명은 성 매개성 감염의 예방 및 치료에 관한 것이며, 특히, 나프틸 디술포네이트 말단기를 갖는 덴드리머를 담지하는 콘돔의 용도에 관한 것이다.

인체 면역 결핍 바이러스(Human Immunodeficiency virus; HIV), 헤르페스 바이러스(Herpes virus; HSV) 및 기타 바이러스성 병원체와 미생물성 병원체에 의해 일어나는 성 매개성 감염(sexually transmitted infection; STI)의 발병 및 사망의 전세계적 발생 정도는 세계적으로 수억명인 것으로 추정된다. STI의 전염을 억제하기 위한 한 접근법은, 해당 병원체를 불활성화하는 여성/남성 조절형의 질 또는 직장 살미생물제를 국소적으로 도포하는 것이다.

논옥시놀-9(nonoxynol-9; N-9)과 같은 계면활성제계(detergent-based) 살미생물제의 사용이 HSV-2 또는 HIV의 예방에 부작용을 일으킬 수 있음이 더 밝혀졌다. 이러한 계면활성제는, HSV 및 HIV 막을 분열시키는 작용을 하는 동시에, 자연 발생적인 질 장막(vaginal barrier)에 손상을 주고 감염에 대한 감수성을 현저하게 증가시킬 수도 있다.

출원인에게, 국제 특허 출원 PCT/AU02/00407호(WO 02/079299호)[그 내용이 본원에 참고로 인용되어 있음]는, 독성이 적으면서 광범위한 항바이러스 및 항미생물 활성을 나타내는 것으로 밝혀진 덴드리머(다가음이온 또는 양이온 표면 기의 뚜렷한 외피를 갖는 고도로 분지된 거대 분자)의 부류를 개시한다.

항바이러스 및 항미생물 실험에서, 이 덴드리머 구조들의 일부가, 성 매개성 감염과 관련된 광범위한 미생물에 대해 뜻밖으로 이례적인 활성을 보였으며, 이 활성으로 인해 그들이 성 매개성 감염의 치료 또는 예방을 위한 질 또는 직장 살미생물제의 개발용 제제로 선택되었다.

한 화합물, 특히 하기 화학식 I의 SPL7013 또는 이의 약학적 허용 염이나 용매화물은, 예를 들어, 다양한 성 매개성 감염에 대해 활성을 갖는 것으로 밝혀졌다:

상기 화학식에서, R은 하기 화학식 IV의 기를 나타낸다:

SPL7013은 32 나프틸 디술폰산 기들로 이루어진 활성 표면 기들을 갖는 폴리리신 덴드리머 골격으로 구성된다. 각각의 나프틸 디술포네이트 표면 기는 32 말단기에 아미도-메틸렌옥시 결합을 갖는 분지형 덴드리머 골격에 부착되어 있다.

성 매개성 감염의 치료 또는 예방에서, 예를 들어 화학식 I로 표시되는 유형의 화합물 또는 이의 약학적 허용 염이나 용매화물의 투여에는 다수의 선택, 예를 들어 국소 투여가 있다. 다양한 국소 투여 경로가 이용 가능하다. 선택된 특정 방식은 물론, 치료할 특정 병태 및 예방 효력에 필요한 투여량에 좌우될 것이다. 이러한 투여 방식으로 질, 직장, 경구 및 경피 경로가 있다. 국소, 특히 질 또는 직장 투여에 적합한 제제로 용액, 현탁액, 겔, 로션, 발포체, 필름, 젤리 및 크림, 또한 분리 단위, 예컨대 좌약 및 마이크로캡슐형 현탁액이 있다. 다른 전달 시스템은, 본 발명의 활성 성분을 서서히 방출시킬 수 있는 서방 전달 시스템, 예컨대 서방 겔, 크림, 좌약 또는 캡슐을 포함할 수 있다.

그러나, 일부의 국소 투여 방식은 다소의 불리점을 가질 수 있다. 예를 들어, 질 또는 직장 좌약은 이들의 형상 및/또는 사용자에 의한 질 또는 직장 내의 배치 때문에, 전체 질 또는 직장에 약물을 제공하지 못할 수 있다. 또한, 좌약에 의해 공급되는 약물은, 질 또는 직장에서 다소 신속하게 배출되어 약물의 잠재적 유효성이 감소할 수 있다. 마찬가지로, 발포체, 젤리, 크림 또는 필름 형태의 국소 제제를 도포하는 것은 성가실 수 있고, 제제가 질 또는 직장에서 배출됨으로써 제제의 유효성이 감소할 수 있다.

장막 방법, 예를 들어 콘돔도 성 매개성 감염을 예방하는 데 이용될 수 있다. 그러나 콘돔은, 예를 들어 잡아당김이나 부정확한 사용으로 야기되는 응력으로 인해 파열되는 것으로 알려져 있다. 또한, 콘돔은 미세한 누출이 일어날 수 있거나, 체액이 장막을 통과하게 하여 감염의 위험을 높일 수도 있는 작은 구멍을 가질 수 있다.

따라서, 본 발명의 목적은, 선행 기술에 관련된 난점 및 결함 중 하나 이상을 극복하거나 적어도 다소 해결하는 것이다.

발명의 개요

본 발명의 첫 번째 구체예에서,

하나 이상의 하기 화학식 IV의 표면 기를 포함하는 덴드리머를 포함하는 살미생물성 화합물, 이의 살미생물성 활성 유도체 또는 이의 약학적 허용 염이나 용매화물; 및

이를 위한 담체, 부형제 또는 희석제

를 포함하는 살미생물성 조성물; 및

예방 기구

를 포함하는 살미생물제 전달 시스템이 제공되며, 여기서 상기 살미생물성 조성물은 예방 기구의 표면에 담지되고 그 예방 기구와 상용된다:

상세한 설명

본원의 명세서와 청구항에 사용되는 바와 같이, 단수형 단어들은 문맥에서 달리 분명하게 명시되지 않은 한, 복수의 지시사도 포함한다. 따라서, 예를 들어 "거대 분자"에 대한 언급에는 하나 이상의 이러한 거대 분자들이 포함된다.

본원의 명세서와 청구항에 사용되는 바와 같은 용어 "함유하다"(또는 이의 문법상 변형)는 용어 "포함하다"와 동등하며, 다른 요소 또는 특징의 존재를 배제하는 것으로 여겨져서는 안 된다.

본원의 명세서와 청구항에 사용되는 바와 같은 용어 "예방 기구의 표면"으로, 본 발명자들은 기구의 내면이나 외면 또는 두 표면 모두를 나타낸다.

본 발명자들은 놀랍게도, 살미생물성 조성물의 효력이, 성적 활성을 수반하는 감염의 잠재 부위(들)로 이 조성물이 전달됨으로써 증가될 수 있음을 발견하였다.

추가로, 예방 기구의 부분적인 파손으로 인한 잠재적 역효과는, 전술한 바와 같이 살미생물성 조성물을 함유시킴으로써 실질적으로 감소시킬 수 있다.

또한, 본 발명의 이 양상에 따른 전달 시스템은, 계면활성제계 살미생물제와 관련된 해로운 부작용을 감소시키거나 제거하여, HSV-2 또는 HIV 감염에 대한 감수성을 현저하게 저하시킬 수 있다.

바람직하게는, 살미생물성 화합물은 SPL7013(하기에 화학식 I로 표시됨), SPL7304(하기에 화학식 II로 표시됨), SPL7320(하기에 화학식 III로 표시됨), 이의 살미생물 활성 유도체, 및 이의 약학적 허용 염이나 용매화물 중 하나 이상에서 선택된다:

상기 화학식들에서, R은 하기 화학식 IV의 기를 나타낸다:

.

상기 화합물들의 구조는, 나트륨 염으로서 32 나프틸 디술폰산으로 이루어진 활성 표면 기를 갖는 폴리리신 덴드리머, 폴리프로필렌이민 덴드리머 및 폴리아미도아민(polyamidoamine; PAMAM) 덴드리머 골격으로 각각 구성된다. 각각의 나프틸-디술포네이트 작용성 표면 기는, 32 말단기에 아미도-메틸렌옥시 결합을 갖는 분지형 덴드리머 골격에 부착되어 있다. 화합물 SPL7013이 바람직하다.

전술한 바와 같이, 화합물 SPL7013, SPL7304 및 SPL7320은 본 발명의 바람직한 화합물이며, 특히 대부분의 일반적인 성 매개성 감염의 바이러스 및 미생물 벡터에 대해, 현저한 항바이러스 활성을 보이는 것으로 밝혀졌다. 일반적인 성 매개성 감염은 유두종 바이러스, 클라미디아 트라코마티스(Chlamydia trachomatis), 칸디다 알비칸스(Candida albicans), 트리코모나스 바지날리스(Trichomonas vaginalis), 헤르페스 단순 포진 바이러스(Herpes simplex virus), 시클로메갈로바이러스(Cyclomegalovirus), 나이세리아 고노리아(Neisseria gonorrhoeae), 인체 면역 결핍 바이러스, 트레포네마 팔리둠(Treponema pallidum), 간염 B 및 C 바이러스, 칼리마토 박테리아 그래뉼로마티스(Calymmato bacterium granulomatis), 헤모필루스 듀크레이(Haemophilus ducreyi), 사르코프테스 스카비에이(Sarcoptes scabiei), 프티루스 푸비스(Phthirus pubis), 마이코플라즈마(Mycoplasma), 가드네렐라 바지날리스(Gardnerella vaginalis)를 포함하나, 이에 한정되지는 않는다.

SPL7013은, 효력은 높고 세포 또는 동물 독성은 최소이면서, 대부분의 중대한 질 또는 직장 성 매개성 감염의 몇몇 벡터에 대해 광역 스펙트럼 항바이러스 활성을 나타낸다. 생식기 헤르페스 바이러스-2(HSV-2)에 대해서는 시험관내 세포 시험과 동물(마우스) 모델 생체내 시험 모두에서, 그리고 헤르페스 바이러스-1(HSV-1)과 인체 면역 결핍 바이러스(HIV-1 및 HIV-2)에 대해서는 시험관내 세포 시험에서 높은 활성이 측정되었다. 또한, 이것은 생식기 혹의 감염 인자인 인체 유두종 바이러스(Human Papillomavirus; HPV) 및 비특이성 요도염의 세균 벡터인 클라미디아 트라코마티스에 대해 활성인 것으로 밝혀졌다. 세포 시험에서, SPL7013는 또한, 현재 사용되는 변성 뉴클레오시드계 항바이러스제에 내성이 있는 헤르페스 바이러스-2의 바이러스 균주에 대해 활성을 보였다. 또한 SPL7304 및 SPL7320은 HSV-1, HSV-2, HIV-1 및 HIV-2에 대해 높은 활성을 보인다. 또한 SPL7013, SPL7304 및 SPL7320은 CD4 의존 및 CD4 독립 HIV 전염 분석 시험에서 활성이고, HIV-1 부착 및 융합의 방지시에 효력이 있다. 모든 화합물은 다양한 종류의 유익한 젖산간균의 성장을 억제하지 않는 것으로 밝혀졌다. 또한 SPL7013, SPL7304 및 SPL7320은 인간 말초 혈액 단안 세포(peripheral blood monocular cell; PBMC)의 HIV-1 RoJo 또는 SIV 89.6pd 감염의 예방에 유효한 것으로 밝혀졌다.

약학적 허용 염 또는 용매화물은 임의의 적합한 유형을 가질 수 있다. 적합한 염의 예로는 금속 염(예를 들어, 알루미늄, 칼슘, 리튬, 마그네슘, 칼륨, 나트륨 및 아연 염), 유기 염[예를 들어, N,N'-디벤질에틸렌디아민, 클로로프로카인, 디에탄올아민, 에틸렌디아민, 시클로헥실아민, 메글루민(N-메틸글루카민) 및 프로카인], 4차 아민(예를 들어, 콜린), 술포늄 염 및 포스포늄 염이 있으나, 이제 한정되지는 않는다.

살미생물성 조성물은 바람직하게는, 오랜 기간 동안 예방 기구에 붙어있고 접촉시 예방 기구에서 흘러내리지 않을 정도의 점도를 갖는다.

전술한 바와 같이, 본 발명의 이 구체예의 살미생물성 조성물은 담체, 부형제 또는 희석제를 포함한다. 살미생물성 조성물은 용액, 현탁액, 로션, 필름, 젤리, 발포체, 겔, 크림 등의 형태로 제공될 수 있다. 담체, 부형제 또는 희석제는 임의의 및 모든 통상적인 용매, 분산 매질, 충전제, 고체 담체, 수용액, 코팅, 점도 개질제, 항균제와 항진균제, 등장, 및 흡수 증진제 또는 흡수 지연제, 활성 증진제 또는 활성 지연제 등에서 하나 이상을 포함할 수 있다. 약학적 활성 물질에 이러한 매질 및 제제를 사용하는 것은 당업계에 잘 알려져 있으며, 예를 들어 문헌(Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Edition, Mack Publishing Company, Pennsylvania, USA)에 기술되어 있다. 임의의 통상적인 담체 및/또는 희석제가 활성 성분과 상용성이 아닌 경우를 제외하고는, 본 발명의 살미생물성 조성물에 상기 매질 및 제제를 사용하는 것이 고려된다.

국소 투여에 적합한 비히클은, 수중유 및 유중수 에멀션, 백색 페트롤레이텀, 친수성 페트롤레이텀, 라놀린 에멀션, 폴리에틸렌 글리콜, 코코아 버터, 완충제(Carbopol 971P 포함), 연화 오일(예를 들어, 폴리에틸렌 글리콜을 포함한 수용성 오일), 윤활 겔(예를 들어, 물, 프로필렌 글리콜, 히드록시에틸 셀룰로스, 벤조산 및 수산화나트륨 포함), 수용성 오일(예를 들어, 글리세린, 프로필렌 글리콜, 폴리쿼터늄 #5, 메틸 파라벤 및 프로필 파라벤 포함), 크림(예를 들어, 벤질 알콜, 세테아릴 알콜, 세틸 에스테르, 왁스, 옥틸도데칸올, 폴리소르베이트 60, 정제수 및 소르비탄 모노스테아레이트 포함) 등을 포함한다.

바람직하게는, 담체, 부형제 및/또는 희석제는 수산화나트륨, 수용성 오일, 완충제, 프로필렌 글리콜, 글리세린 및 물로 이루어진 군 중 하나 이상을 포함한다. 더 바람직하게는, 담체, 부형제 및/또는 희석제는 수산화나트륨, 에데테이트 이나트륨 디히드레이트, 메틸 파라벤, 프로필 파라벤, Carbopol 971P, 프로필렌 글리콜, 글리세린 및 정제수를 조합하여 포함한다.

살미생물성 조성물은 제2의 약학적 활성 화합물을 더 포함할 수 있다.

따라서, 본 발명의 추가의 구체예에서,

하나 이상의 하기 화학식 IV의 표면 기를 포함하는 덴드리머를 포함하는 살미생물성 화합물, 이의 살미생물 활성 유도체 또는 이의 약학적 허용 염이나 용매화물;

제2의 약학적 활성 화합물; 및

이를 위한 담체, 부형제 또는 희석제

를 포함하는 살미생물성 조성물이 제공된다:

.

제2의 약학적 활성 성분은,

아세토네미아 제제 동화제

마취제 진통제

제산제 항관절염제

항균제 항체

항경련제 항진균제

항히스타민제 항전염제

항염증제 항미생물제

구충제 항원충제

항STI제 항궤양제

항바이러스성 의약 행동 변화제

생물학제 혈액 및 혈액 대체물

기관지 확장제 및 거담제 암치료제 및 관련 의약

심혈관 의약 중추 신경계 의약

조영제 피임약

당뇨병 치료제 이뇨제

임신 촉진제 성장 호르몬

성장 촉진제 조혈제

지혈제 호르몬 및 유사체

호르몬 치환 요법제 면역자극제

광물 근육 이완제

천연 산물 건강증진제 및 영양물

비만 치료제 안약

골다공증 약 진통제

펩티드 및 폴리펩티드 호흡기약

진정제 및 정온제 이식 산물

비뇨 산성화제 백신 및 보조제

비타민

으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 화합물로 예시될 수 있으나, 이에 한정되지는 않는다.

바람직하게는, 제2의 약학적 활성 화합물은 피임약, 또는 성 매개성 감염에 대한 활성제이다. 더 바람직하게는, 제2의 약학적 활성 화합물은 피임약이고, 가장 바람직하게는 살정제이다. 피임약, 및 성 매개성 감염에 대한 활성제의 예로 포도필린, 테트라사이클린, 니아스타틴, 플루코나졸, 메트로니다졸, 아시클로비어, 페니실린, 세포탁심, 스펙티노마이신, 레트로비어, 에리트로마이신, 세프트리악손, 코트리목사졸, 벤질 벤조에이트, 말라티온, 논옥시놀-9, 옥톡시놀-9, 멘페골, 프로게스틴, 에스트로겐 및 에스트라디올이 있으나, 이에 한정되지는 않는다. 피임약, 또는 성 매개성 감염에 대한 활성제인, 다른 적합한 제2의 약학적 활성 성분은 당업자에게 알려져 있을 것이다.

살미생물성 조성물은 임의의 적합한 방식으로 예방 기구에 담지될 수 있다. 예로, 예방 기구의 표면(예를 들어, 기구의 내면, 외면 또는 두 표면 모두)에 담지되고, 예방 기구로 함침되고, 예방 기구의 표면에 공유 결합되는 조성물 등이 있으나, 이에 한정되지는 않는다.

예방 기구는 임의의 적합한 유형을 가질 수 있다. 콘돔, 경부 캡, 피임 격막, 질 스폰지, 페서리 등이 사용될 수 있다. 콘돔이 바람직하다.

예방 기구와 살미생물성 조성물은, 이 둘 사이의 상용성을 보장하도록 선택할 수 있다.

콘돔이 예방 기구로 사용되는 경우, 살미생물성 조성물은 콘돔의 외면 및/또는 내면에 담지될 수 있다. 살미생물성 조성물이 콘돔의 외면 및/또는 내면의 상당 부분 이상을 덮는 것이 바람직하다.

본 발명의 이 구체예의 바람직한 양상에서,

하기 화학식 I의 살미생물성 화합물,

이를 위한 담체, 부형제 또는 희석제, 및

콘돔

을 포함하는 살미생물제 전달 시스템이 제공되며, 여기서 상기 살미생물성 조성물은 콘돔의 표면에 담지되고 그 콘돔과는 상용성이다:

상기 화학식에서, R은 하기 화학식 IV의 기를 나타낸다:

.

본 발명의 추가의 구체예에서,

하나 이상의 하기 화학식 IV의 표면 기를 포함하는 덴드리머를 포함하는 살미생물성 화합물, 이의 살미생물 활성 유도체, 또는 이의 약학적 허용 염이나 용매화물,

제2의 약학적 활성 화합물, 및

이를 위한 담체, 부형제 또는 희석제

를 포함하는 살미생물성 조성물; 및

예방 기구

를 포함하는 살미생물제 전달 시스템이 제공되며, 여기서 상기 살미생물성 조성물은 예방 기구의 표면에 담지되고, 그 예방 기구와는 상용성이다:

.

바람직하게는, 제2의 약학적 활성 화합물은 성 매개성 감염에 대한 활성제이다.

본 발명의 다른 구체예에서,

하나 이상의 하기 화학식 IV의 표면 기를 포함하는 덴드리머를 포함하는 살미생물성 화합물, 이의 살미생물 활성 유도체, 또는 이의 약학적 허용 염이나 용매화물; 및

이를 위한 담체, 부형제 또는 희석제

를 포함하는 살미생물성 조성물, 및

예방 기구

를 포함하는 살미생물제 전달 시스템을 제공하는 것을 포함하는, 인간 환자에서 성 매개성 감염을 예방하는 방법이 제공되며, 여기서 상기 살미생물성 조성물은 예방 기구의 표면에 담지되고, 그 예방 기구와는 상용성이다:

.

살미생물성 화합물은 임의의 적합한 양으로 존재할 수 있다. 살미생물성 조성물의 양은 성 매개성 감염의 경감 또는 예방에 충분해야 한다. 이 양은, 예방하려는 특정한 성 매개성 감염, 그리고 연령, 신체 상태, 신장, 체중 및 병행 치료(들)를 비롯한 개개 환자의 변수에 좌우될 것이다. 이 요인들은 당업자에게 잘 알려져 있고, 일상 실험 이하로 검토될 수 있다.

본 발명에 따른 살미생물성 조성물에 포함된 살미생물성 화합물의 중량%는 약 0.5%∼20% 중량/중량의 범위, 더 바람직하게는 약 1%∼18% 중량/중량의 범위, 가장 바람직하게는 약 2%∼15% 중량/중량의 범위일 수 있다.

본 발명에 따른 살미생물성 조성물은 성 매개성 감염의 예방에 충분한 양으로 투여될 수 있다. 이 양은 예방하려는 특정한 성 매개성 감염, 그리고 연령, 신체 상태, 신장, 체중 및 병행 치료(들)를 비롯한 개개 환자의 변수에 좌우될 것이다. 이 요인들은 당업자에게 잘 알려져 있고, 일상 실험 이하로 검토될 수 있다.

본 발명에 따른 살미생물제 전달 시스템에 포함된 살미생물성 조성물의 양은 0.25 g∼2 g의 범위일 수 있다. 살미생물성 조성물을 예방 기구의 외면에 도포하는 경우, 살미생물성 조성물의 양은 바람직하게는 약 0.5 g∼2.0 g, 더 바람직하게는 약 0.75 g∼1.75 g, 가장 바람직하게는 약 1.0 g∼1.5 g이다. 살미생물성 조성물을 예방 기구의 내부에 도포하는 경우, 살미생물성 조성물의 양은 바람직하게는 약 0.1 g∼1.0 g, 더 바람직하게는 약 0.15 g∼1.0 g, 가장 바람직하게는 약 0.25 g∼0.65 g이다.

본 발명의 추가의 특징은 하기의 실시예들로부터 명백해질 것이며, 이 실시예들은 본 발명의 예시로서 포함되나 본 발명을 한정하는 것은 아니다.

실시예 1 - 살미생물성 조성물(3% 활성)의 제조

3% 살미생물성 조성물의 성분
성분	모노그래프	뱃치당 양(kg)
부형제
수산화나트륨 NF	NF	0.1443
에데테이트 이나트륨 디히드레이트 USP	USP	0.010
메틸파라벤 NF	NF	0.018
프로필파라벤 NF	NF	0.002
Carbopol 971P NF	NF	0.500
프로필렌 글리콜 USP	USP	0.100
글리세린 USP	USP	0.100
정제수 I	USP	1.804
정제수 II	USP	8.370
활성 약학 성분
SPL7013		0.339

프로토콜

i. 제조에 앞서 장비를 소독하고, 씻어낸다.

ii. 스테인리스강 단지에서, 수산화나트륨(NF)을 정제수에 용해시킨다.

iii. 스테인리스강 용기에서, 에데테이트 이나트륨 디히드레이트(USP)를 정제수에 첨가하고, 용해될 때까지 고전단 혼합기로 교반한다.

iv. 메틸파라벤과 프로필파라벤(NF)을 한번에 하나씩 첨가하고, 완전히 분산될 때까지 혼합한다.

v. Carbopol 971P(NF)를 서서히 첨가하고, 혼합물을 Carbopol 971P(NF)가 완전히 분산될 때까지 교반하여, 매끄러운 겔을 형성시킨다.

vi. 프로필렌 글리콜(USP) 및 글리세린(USP)을 용기에 첨가하고, 용액을 내용물이 완전히 분산될 때까지 혼합한다.

vii. pH가 4.5가 될 때까지 단계 ii로부터의 수산화나트륨 용액을 첨가한다.

viii. pH 측정에 이어서, 정제수를 부피로 첨가하고, 용액을 모든 성분이 분산될 때까지 혼합하여, 균일한 겔을 형성시킨다.

ix. 부피 수율(bulk yield)을 측정한다.

실시예 2 - 콘돔 안정성 연구: Carbopol 겔에서의 1%, 3% 및 5% 활성

일회용이며 천연 고무 라텍스로 제조된, 낱개 포장된 남성 콘돔은 ASTM Designation: D 3492-97(American Society for Testing and Materials, Standard Specification for Rubber Contraceptives, Male Condoms) 시험 방법에 명시된 특정한 최소 요건에 부합한다. 상기 시험 방법은 콘돔이 일정한 품질을 갖는 것을 보장하도록 디자인된다. 질 제제(vaginal formulation) 중의 특정 성분은 콘돔 보존성을 손상시킬 수 있다. 이 방법은, 질 제제가 콘돔에 주는 영향을 측정하는 데 이용하였다. 하기의 파라미터를 처리 콘돔 및 미처리 콘돔에 대해 측정하였다: 파열시 압력, 파열시 부피, 길이, 두께 및 너비. 제제가 콘돔을 손상시킬 경우, 파열시 압력과 부피는 더 낮을 것으로 예상된다. 콘돔의 길이도 역시 영향을 받을 수 있다.

4.0 g의 겔 샘플을 7.5 cm × 410 cm 알루미늄 포일에 도포하고, 콘돔 주변을 감쌌다. 콘돔을 폴리프로필렌 은못에 배치하고, 은못을 시험 물품을 함유하는 알루미늄 포일로 감쌌다. 30분후, 알루미늄 포일을 제거하고, 콘돔에 접착된 겔을 닦아 내었다. 이어서, 처리한 콘돔의 길이, 너비, 부피 및 파열시 압력을 측정하였다.

공중 폭발 특성(파열시 압력과 부피)

1. 25 ± 5℃에서 시험을 실시한다.

2. 콘돔을 잡아당기지 않고 판에 펼친다. 시험하는 콘돔의 길이는 150 ± 3 mm(비팽창 상태)이어야 한다.

3. 콘돔을 팽창식 고무 링(이 고무 링은 콘돔의 일정한 길이를 유지시킴)을 갖는 시스템에 밀봉한다.

4. 공기가 팽창 동안에 시스템으로부터 또는 밀봉물을 통해서 누출될 수 없는지 확인함.

5. 콘돔으로의 공기를 제어하는 밸브를 개방하고, 동시에 도표 기록계를 작동시킨다.

6. 0.4∼0.5 L/s(24∼30 L/분)의 일정한 속도로 콘돔을 팽창시킨다. 유속을 기록한다.

7. 콘돔이 파열될 때까지, 압력을 시간의 함수로서 기록한다. 압력의 즉각적인 증가가 관찰되며, 초기 시간을 나타낸다. 파열시 압력은 0으로 돌아간다.

8. 파열 압력을 (가장 근접한 0.1 킬로파스칼(kPa)로) 기록하고, 파열 부피를 (가장 근접한 0.5 L로) 계산한다. 파열시 압력은 도표 용지 상의 기록으로부터 판독할 수 있다. 파열시 부피는 다음의 수학식을 이용하여 계산한다:

파열시 부피(L) = 유속 × 연구 개시부터 파열까지의 시간

이 실험의 데이터를 하기 표 2에 제공한다.

콘돔을 질 겔에 30분간 노출시킴
처리	미처리			30분간 처리			결과
처리	파열 압력 (kPa)	파열 시간 (sec)	파열 부피 (L)	파열 압력 (kPa)	파열 시간 (sec)	파열 부피 (L)	결과
위약	1.97	84	38.27	1.96	80	36.43	손상되지 않음
1% 겔	1.97	84	38.27	1.86	83	37.85	손상되지 않음
3% 겔	1.97	84	38.27	1.82	82	37.58	손상되지 않음
5% 겔	1.97	84	38.27	1.91	87	40.03	손상되지 않음

길이 측정

1. 콘돔을 펼치고 주름을 편다(이는 처리된 콘돔에는 필요치 않음).

2. 굴대에 콘돔을 두어 자유로이 걸리게 하며, 자신의 질량으로만 연신되게 한다.

3. 가장 근접한 밀리미터로, 콘돔의 개방 말단 외부의 눈금에 표시되는 바와 같은 콘돔의 길이를 적는다.

너비 측정

2. 콘돔을 평면에 둔다.

3. 가장 근접한 0.5 mm로 개방 말단으로부터 30 ± 5 mm의 간격에서 편평하게 놓인 콘돔의 너비를 측정한다.

이 분석 시험들로부터의 데이터를 하기 표 3에 제공한다.

참고 문헌

1. ASTM Designation: D 3492-97, Standard Specification for Rubber Contraceptives (Male Condoms).

2. Condom Burst Test on a Placebo and Active Gel Formulation, CDDR-R4316-0600-NL-3, Pages 106 of 108 and 107 of 108, June 26, 2000.

실시예 3 - 콘돔에 미치는 살미생물성 조성물의 영향 평가

이 연구는 70℃에서 7일간 노화시키는 전후의 본 발명에 따른 살미생물성 조성물로 윤활 처리한 콘돔의 콘돔 강도(파열 시험을 이용함)를 평가한다.

시험한 콘돔은 DF 53 N Thin(Batch no.: 0509052516)이었고, 시험은 S&T(샤알람)에서 실시하였다.

절차

1. 3%(w/w)의 활성 성분을 함유하는 살미생물성 조성물 0.5 g을 콘돔의 외면과 내면에 도포하고(총: 1.0 g), 알루미늄 포일(56 mm × 56 mm)로 밀봉하였다.

2. 160개의 콘돔을 준비하고, 80개는 촉진된 저장 수명 연구를 위해 오븐에서 70℃로 7일간(노화됨) 유지하고, 나머지 80개는 노화 없이(비노화 샘플) 시험하였다.

3. 비노화 샘플과 노화 샘플 전부를 파열 특성에 대해 시험하였다.

결과

파열 특성(시험된 ISO 4074:2002 표준물)
뱃치 번호	비노화 파열						노화(7일, 70℃) 파열
뱃치 번호	MV	SDV	NCV	MP	SDP	NCP	MV	SDV	NCV	MP	SDP	NCP
0509052516	51.34	5.93	0	1.63	0.18	2	44.14	3.01	0	1.49	0.10	0
주목: MV - 평균 부피, SDV - 부피의 표준 편차, NCV - 부피의 비 컴플라이언스(non-compliance), MP - 평균 압력, SDP - 압력의 표준 편차, NCP - 압력의 비컴플라이언스

상기 파열 시험의 결과는, 3%(w/w)의 활성 성분을 함유하는 살미생물성 조성물이 평균 부피 및 평균 압력을 각각 14.0% 및 8.6%씩 현저히 떨어뜨렸음을 보여주었으나, 이 평균 부피 및 평균 압력은 허용된 기준(파열 부피: 18 리터, 파열 압력: 1 kPa)보다 훨씬 높았다. 따라서, 본 발명자들은, 3%(w/w)의 활성 성분을 함유하는 살미생물성 조성물이 콘돔(DF 53 Thin)의 파열 부피 및 파열 압력을 현저히 감소시키긴 하였나, 그 효과는 여전히 만족스러운 것으로 결론짓는다.

실시예 4 - 3%(w/w)의 활성 성분을 함유하는 살미생물성 조성물의 이동 시험

샘플: Bulk 콘돔 DF 53N Thin, 3%(w/w)의 활성 성분을 함유하는 살미생물성 조성물

도포량: 1. 콘돔 내부와 외부에 0.5 g씩

2. 외부에만 0.5 g

결과

콘돔을 상기 실시예 3에 따라 준비하고, 실온에서 유지하며, 윤활제 이동에 대해 7주간 매주 시험하였다. 콘돔을 주의 깊게 펼쳐서, 한 장의 청결한 용지에 놓았다. 콘돔의 시험으로부터의 윤활제에 의해 이동된 거리를 자로 측정하였다.

실시예 5 - 본 발명에 따른 살미생물성 조성물이 HSV-2 감수성에 미치는 영향을 평가하는 연구

배경

본 연구는, 가장 통상적으로는 생식기 헤르페스를 유발하는 헤르페스 단순 포진 바이러스 유형 2(HSV-2)로의 감염에 대한 마우스의 감수성을 측정하여 본 발명에 따른 살미생물성 조성물의 잠재적인 부작용을 찾아내기 위해 수행하였다.

마우스 HSV-2 질 전염 모델은, HSV-2와 같은 병원체에 대한 감수성을 유발할 수 있는 살미생물제와 관련된 독성을 평가하기 위해, Richard Cone(미국 볼티모어, 존스 홉킨스 대학)이 사용하였다.

방법

마우스 모델:

감수성 평가에 앞서, 생후 6∼8주된 암컷 CF-1 마우스(Harlan, Indianapolis, IN, USA)를 프로게스틴(Depo Provera®, 메드록시프로게스테론 아세테이트) 처리하여, HSV-2 감수성을 증가시키고 마우스들을 발정 주기의 상이한 단계들에서의 마우스보다 감수성 측면에서 더 균일하게 만들었다.

바이러스 접종원 :

HSV-2의 균주 G, 5 × 10⁸ TCID₅₀/mL

절차:

20 μL의 본 발명에 따른 살미생물성 조성물을 질에 투여한 다음, 12시간 후, 10 μL의 Bartels 배지에 전달된 저투여량 접종원의 HSV-2(0.1 ID₅₀)를 투여하였다. 대조군 동물은 시험 산물 대신 20 μL의 PBS를 투여받았다.

시험 산물을 사용한 지 12시간 후에 접종원을 전달하였는데, 이는, 이전의 실험들을 통해 상기 시간이 논옥시놀-9 투여에 이어지는, HSV-2 감염에 대한 최대 감수성이 일어나는 시간임이 밝혀졌기 때문이다.

이 연구에서, 총 40마리의 마우스는 본 발명에 따른 살미생물성 조성물을 투여받았고, 총 40마리의 마우스는 PBS를 투여받았다.

결과

본 발명에 따른 살미생물성 조성물로 처리한 40마리의 마우스 중 오직 1마리만 HSV-2에 감염되었다. 그에 반해서, 대조군에서는 40마리의 마우스 중 7마리가 감염되었다. 바꿔 말하면, 본 발명에 따른 살미생물성 조성물을 투여한 후에는 감수성의 증가가 없었다.

이전의 연구들에서는, 논옥시놀-9로 처리한 42마리의 동물 중에서는 29마리, 살미생물제 성분 1로 처리한 30마리의 동물 중에서는 20마리, 살미생물제 성분 2로 처리한 41마리의 동물 중에서는 25마리가 감염되었다.

이전의 연구들에서의 마우스의 상대 감수성을 측정하기 위해, 두 그룹의 대조군 마우스를 PBS로 처리하였으며, 모든 그룹의 마우스는 시험 산물로 처리한 상태였다. 한 대조군은 0.1 ID₅₀를 접종한 한편, 다른 대조군은 10 ID₅₀로 접종하였다. 이어서, 각각의 대조군의 감염된 동물 중 일부를, 투여량 반응 그래프(감염된 일부 대 log ID)를 작도하는 데 이용하여, 투여량 저점과 투여량 고점 사이에 선형 보간을 그렸다. 이어서, 시험군의 감염된 마우스 중 일부를 이 그래프에서 플롯하여, 이 시험군에서 저투여량 접종원의 유효한 ID를 측정하였다. 상대적인 감수성을 유효한 ID, 즉 ID로 분류한 시험 마우스에 전달된 저투여량 접종원으로 정의하였고, 이 접종원은 대조군 동물에 전달되었다.

논옥시놀-9로 처리한 동물은 대조군 동물[P < 0.001, 피셔 정확 양측 t-감정(Fisher's exact two-sided t-test)]보다 29.7배 더 HSV-2 감염되기 쉬웠던 반면, 살미생물제 성분 1 및 2로 처리한 동물은 각각 29.1배(P < 0.001) 및 17.5배(P < O.001) 더 감염되기 쉬웠다.

결론

본 발명에 따른 살미생물성 조성물은 HSV-2 감염 마우스 모델에서 감수성을 증가시키지 않는 것으로 생각된다. 논옥시놀-9 및 다른 계면활성제 살미생물제는 감수성을 증가시킬 수 있다.

참고 문헌

Cone RA, Hoen TE, Wang XX & Moench TR. Microbicidal Detergents Increase HSV Susceptibility in Mice Without Causing Visible Epithelial Defects. Abstract # 02421, "Microbicides 2004" Conference, London, UK; March 2004.

본원에 광범위하게 기술한 바와 같은 본 발명은, 본 발명의 개념 및 범위를 벗어나지 않으면서, 구체적으로 기술된 것들 이외로 변화 및 변형시킬 수 있음이 이해될 것이다. 본 발명이 이러한 변화 및 변형을 모두 포함하는 것으로 확장됨이 이해될 것이다.

Claims

하나 이상의 하기 화학식 IV의 표면 기를 포함하는 덴드리머를 포함하는 살미생물성 화합물, 이의 살미생물 활성 유도체, 또는 이의 약학적 허용 염이나 용매화물, 및

이를 위한 담체, 부형제 또는 희석제

를 포함하는 살미생물성 조성물, 및

예방 기구

(여기서, 상기 살미생물성 조성물은 상기 예방 기구의 표면에 담지되고 그 예방 기구와는 상용성임)

를 포함하는 살미생물제 전달 시스템:

.
제1항에 있어서, 상기 살미생물성 화합물은 하기 화학식 I, II 또는 III의 화합물 중 하나 이상에서 선택되는 것인 살미생물제 전달 시스템:

(상기 화학식들에서, R은 하기 화학식 IV의 기를 나타냄)

.
제2항에 있어서, 상기 살미생물성 화합물은 화학식 I의 화합물인 살미생물제 전달 시스템.
제2항에 있어서, 상기 살미생물성 화합물은 화학식 I, II 또는 III의 화합물의 약학적 허용 염인 살미생물제 전달 시스템.
제4항에 있어서, 상기 염은 알루미늄, 칼슘, 리튬, 마그네슘, 칼륨, 나트륨 및 아연 염 중 하나 이상으로 이루어진 군에서 선택되는 금속 염인 살미생물제 전달 시스템.
제4항에 있어서, 상기 염은 N,N'-디벤질에틸렌디아민, 클로로프로카인, 디에탄올아민, 에틸렌디아민, 시클로헥실아민, 메글루민(N-메틸글루카민) 및 프로카인 중 하나 이상으로 이루어진 군에서 선택되는 유기 염인 살미생물제 전달 시스템.
제4항에 있어서, 상기 염은 4차 아민, 술포늄 염 및 포스포늄 염 중 하나 이상으로 이루어진 군 중 하나 이상에서 선택되는 것인 살미생물제 전달 시스템.
제1항에 있어서, 상기 담체, 부형제 또는 희석제는 수산화나트륨, 수용성 오일, 완충제, 프로필렌 글리콜, 글리세린 및 물로 이루어진 군 중 하나 이상을 포함하는 것인 살미생물제 전달 시스템.
제1항에 있어서, 상기 살미생물성 화합물은 상기 살미생물성 조성물에 약 0.5%∼20% 중량/중량의 양으로 존재하는 것인 살미생물제 전달 시스템.
제9항에 있어서, 상기 살미생물성 화합물은 상기 살미생물성 조성물에 약 2%∼15% 중량/중량의 양으로 존재하는 것인 살미생물제 전달 시스템.
제1항에 있어서, 상기 살미생물성 조성물은 약 0.25∼2 g의 양으로 존재하는 것인 살미생물제 전달 시스템.
제1항에 있어서, 상기 살미생물성 조성물은 피임약, 또는 성 매개성 감염에 대한 활성제인 제2의 약학적 활성 화합물을 더 포함하는 것인 살미생물제 전달 시스템.
제12항에 있어서, 상기 제2의 약학적 활성 화합물은 피임약인 살미생물제 전달 시스템.
제13항에 있어서, 상기 제2의 약학적 활성 화합물은 살정제인 살미생물제 전달 시스템.
제12항에 있어서, 상기 제2의 약학적 활성 화합물은 포도필린, 테트라사이클린, 니스타틴, 플루코나졸, 메트로니다졸, 아시클로비어, 페니실린, 세포탁심, 스페시노마이신, 레트로비어, 에리트로마이신, 세프트리악손, 코트리목사졸, 코트리목사졸, 벤질 벤조에이트, 말라티온, 논옥시놀-9, 옥톡시놀-9, 멘페골, 프로게스틴, 에스트로겐 및 에스트라디올로 이루어진 군 중 하나 이상에서 선택되는 것인 살미생물제 전달 시스템.
제1항에 있어서, 상기 예방 기구는 콘돔, 경부 캡, 피임용 격막, 질 스폰지 또는 페서리로 이루어진 군에서 선택되는 것인 살미생물제 전달 시스템.
제16항에 있어서, 상기 예방 기구는 콘돔인 살미생물제 전달 시스템.
제1항에 있어서, 상기 살미생물성 조성물은 상기 예방 기구의 외면에 담지되는 것인 살미생물제 전달 시스템.
제1항에 있어서, 상기 살미생물성 조성물은 상기 예방 기구로 함침되는 것인 살미생물제 전달 시스템.
제1항에 있어서, 상기 살미생물성 조성물은 상기 예방 기구의 표면에 공유 결합되는 것인 살미생물제 전달 시스템.
하기 화학식 I의 살미생물성 화합물, 이를 위한 담체, 부형제 또는 희석제, 및

콘돔

(여기서 상기 살미생물성 조성물은 상기 콘돔의 표면에 담지되고 그 콘돔과는 상용성임)

을 포함하는 살미생물제 전달 시스템:

(상기 화학식에서, R은 하기 화학식 IV의 기를 나타냄)

.
제21항에 있어서, 상기 살미생물성 조성물은 콘돔의 외면 및/또는 내면에 담지되는 것인 살미생물제 전달 시스템.
제22항에 있어서, 상기 살미생물성 조성물은 콘돔의 외면 및/또는 내면의 상당 부분 이상을 덮는 것인 살미생물제 전달 시스템.
하나 이상의 하기 화학식 IV의 표면 기를 포함하는 덴드리머를 포함하는 살미생물성 화합물, 이의 살미생물 활성 유도체, 또는 이의 약학적 허용 염이나 용매화물, 및

제2의 약학적 활성 조성물

을 포함하는 살미생물성 조성물:

.
제24항에 있어서, 상기 살미생물성 화합물은 하기 화학식 I, II 또는 III의 화합물 중 하나 이상에서 선택되는 것인 살미생물성 조성물:

(상기 화학식에서, R은 하기 화학식 IV의 기를 나타냄)

.
제24항에 있어서, 상기 살미생물성 화합물은 약 0.5%∼20% 중량/중량의 양으로 존재하는 것인 살미생물성 조성물.
제26항에 있어서, 상기 살미생물성 화합물은 약 2%∼15% 중량/중량의 양으로 존재하는 것인 살미생물성 조성물.
제24항에 있어서, 상기 살미생물성 조성물은 약 0.25∼2 g의 양으로 존재하는 것인 살미생물성 조성물.
제24항에 있어서, 상기 제2의 약학적 활성 화합물은 피임약, 또는 성 매개성 감염에 대한 활성제인 살미생물성 조성물.
제1항에 따른 살미생물제 전달 시스템을 제공하는 것을 포함하는, 인간 환자에서 성 매개성 감염을 예방하는 방법.
제30항에 있어서, 상기 질환은 HSV-1, HSV-2, HIV-1, HIV-2 및 HPV 감염과 클라미디아 트라코마티스(Chlamydia trachomatis) 감염으로 이루어진 군 중 하나 이상에서 선택되는 질, 직장 또는 경구 매개성의 성 매개성 감염인 방법.
인간 환자에서 성 매개성 감염을 예방하기 위한 살미생물제 전달 시스템의 제조에서의, 제1항에 따른 살미생물성 화합물, 이의 살미생물 활성 유도체, 또는 이의 약학적 허용 염이나 용매화물의 용도.
인간 환자에서 성 매개성 감염을 예방하기 위한 살미생물제 전달 시스템의 제조에서의, 제2항에 따른 화학식 I, II 또는 III의 화합물, 이의 살미생물 활성 유도체, 또는 이의 약학적 허용 염이나 용매화물의 용도.
제32항에 있어서, 상기 질환은 HSV-1, HSV-2, HIV-1, HIV-2 및 HPV 감염과 클라미디아 트라코마티스 감염에서 선택되는 질, 직장 또는 경구 매개성의 성 매개성 감염인 용도.