CN114053392B - 新型化合物在制备预防和/或治疗hpv感染的药物中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了新型化合物在制备预防和/或治疗HPV感染的药物中的应用，所述新型化合物包括化合物III、化合物Ⅳ，本发明的新型化合物可以用在制备预防和/或治疗因HPV病毒感染引起的生殖系统疾病的药物中，包括引起的宫颈、直肠等生殖系统疾病。本发明化合物III、化合物IV应用在制备预防和/或治疗HPV感染的药物中，活性高，抗病毒效果好。且本发明化合物制备成本低，制备方法简单，适合放大生产，且便于后期的临床推广应用。
Description
技术领域
本发明涉及属于化工医药技术领域，具体涉及新型化合物在制备预防和/或治疗HPV感染的药物中的应用。
背景技术
人乳头瘤病毒(HPV)是一种属于乳多空病毒科的乳头瘤空泡病毒A属，是球形DNA病毒，能引起人体皮肤黏膜的鳞状上皮增殖。目前已分离出130多种，不同的型号引起不同的临床表现，根据侵犯的组织部位不同可分为：(1)皮肤低危型：包括HPV1、2、3、4、7、10、12、15等与寻常疣、扁平疣、跖疣等相关；(2)皮肤高危型：包括HPV5、8、14、17、20、36、38与疣状表皮发育不良有关，其他还与可能HPV感染有关的恶性肿瘤包括：外阴癌、阴茎癌、肛门癌、前列腺癌、膀胱癌；(3)黏膜低危型如HPV-6、11、13、32、34、40、42、43、44、53、54等与感染生殖器、肛门、口咽部、食道黏膜；(4)黏膜高危型HPV-16、18、30、31、33、35、39与宫颈癌、直肠癌、口腔癌、扁桃体癌等。
在100多种HPV亚型中，约35种是特异性针对肛门生殖器上皮的，并具有不同的恶性病变潜能。在15种致癌生殖器HPV类型中，HPV16是最常见的，其次是HPV18和HPV45(分别占宫颈癌病例的～50％、～20％和～10％)。尽管通过实施宫颈细胞学筛查可以减少宫颈癌发生率和死亡率，然而未接受定期筛查的女性占侵袭性癌患者的大多数，并且宫颈癌仍是全球范围内第二常见的妇女癌症死亡原因以及撒哈拉以南非洲、中美洲、南-中亚和美拉尼西亚，澳大利亚以北和东北；该称谓最初用于指示区别于波利尼西亚和密克罗尼西亚的种族和地理集群)妇女中最普遍的癌症。每年诊断出约471,000个侵袭性宫颈癌病例。
申请人在先授权专利，授权公告号CN108676067B，专利名称为一种预防HIV感染的新化合物及其制备方法，公开了化合物III的具体结构通式如下：
其中，n为1≤n≤5的整数；
R5表示如下基团：
所述化合物IV的结构通式如式(IV)所示：
其中，n为0～4的整数；
R5表示如下基团：
该专利还公开了化合物III和化合物IV的具体制备方法，其制备成本低，制备方法简单，酰溴活性高，与氨基反应迅速彻底，产生溴化氢被碱吸收，后处理简单且收率高；且后处理简单，使用重结晶纯化的方法即可获得高纯度目标物，无需使用柱层析，非常适合工业化放大生产。在该申请中公开了化合物III和化合物IV均具有很好的抗HIV活性，可有效预防HIV感染。
目前已经有多种HPV疫苗在许多国家获得许可，如Gardasil和Cervarix，疫苗接种后，可刺激免疫系统产生保护性抗体，这种抗体存在于人的体液之中，HPV病毒一旦出现，抗体会立即作用，将其清除，阻止HPV病毒感染，从而达到预防HPV感染的目的，目前已经被证明预防性疫苗能够预防多种HPV亚型的感染。但是疫苗的使用仍存在一些缺陷，如在一些发展中国家，其应用仍然受到高成本、运送成本和大量病毒亚型的限制。而且HPV疫苗只能够预防HPV的感染，也就是说HPV疫苗仅提供预防作用而不是治疗效果，对于已经感染HPV的人群接种疫苗是无效的。
传统手术治疗手段和HPV疫苗的缺陷以及当前有效的抗HPV病毒药物的缺乏，开发新型的用于治疗或预防HPV感染的抗病毒药物是非常必要。
申请人基于化合物III和化合物IV的制作成本低、且具有抑制HIV病毒的作用等优点，为了进一步扩大化合物III和化合物IV的应用范围，更充分实现化合物III和化合物IV的价值，申请人针对化合物III和化合物IV进行了新用途的开发，包括抗病毒和抑菌等方面药理药效实验研究，以使化合物III和化合物IV得到更广泛的应用。
发明内容
本发明旨在克服上述现有技术的至少一种缺陷，提供化合物III在制备预防和/或治疗HPV感染的药物中的应用，优选的，所述化合物III制备的药物应用于HPV感染的预防。
本发明的又一目的在于，提供化合物Ⅳ在制备预防和/或治疗HPV感染的药物中的应用，优选的，所述化合物Ⅳ制备的药物应用于HPV感染的预防。
本发明的另一目的在于，提供一种包括化合物III或化合物Ⅳ以及药学上可以接受的辅料制备而成的药物，其中化合物III的含量为0.01～10wt％；化合物Ⅳ的含量为0.01～10wt％。
本发明采取的技术方案是，本发明提供化合物III、化合物Ⅳ在制备预防和/或治疗因HPV病毒感染引起的生殖系统疾病的药物中的应用，包括生殖系统的病变，如宫颈癌、直肠癌等疾病。
所述化合物III的结构通式如式(III)所示：
其中，n为1≤n≤5的整数；
R5表示如下基团：
因此，化合物Ⅲ分别代表了式(Ⅲ)所示结构通式中n＝1、n＝2、n＝3、n＝4和n＝5的五个具体的化合物。
所述化合物IV的结构通式如式(IV)所示：
其中，n为0中，：式的整数；
R5表示如下基团：
因此，化合物IV分别代表了式(IV)所示结构通式中n＝0、n＝1、n＝2、n＝3和n＝4的五个具体的化合物。
优选的，所述化合物III的结构通式中，n＝3或n＝1。
更为优选的，所述化合物III的结构通式中，n＝1。
优选的，所述化合物IV的结构通式中，n＝4或n＝1。
更为优选的，所述化合物IV的结构通式中，n＝1。
进一步的，化合物III，R5基团上的Na离子可以替换成其他金属离子；化合物IV，R5基团上的Na离子可以替换成其他金属离子。
所述金属离子可以选自：钾、锂、镁、钙、锌、铝。
优选的，本发明利用化合物III制得具有预防和/或治疗抗HPV感染的药物，包含化合物III和/或其衍生物以及药物学可接受的载体。
同样的，本发明利用化合物IV制得具有预防和/或治疗抗HPV感染的药物，所述药物包含化合物IV和/或其衍生物以及药物学可接受的载体。
优选的，所述药物的剂型为片剂、颗粒剂、胶囊剂、液体制剂或半固体制剂，其中化合物III的含量为0.01wt％～10wt％。
具体的，化合物III或化合物IV在制剂中的重量占比为0.01wt％～10wt％。
所述液体制剂可以是喷雾剂、气雾剂、搽剂、洗涤剂或者消毒液等。
进一步的，所述药物的剂型为片剂，其中化合物III或化合物IV的最小单位剂量为1mg～100mg。
进一步的，所述药物的剂型为颗粒剂，其中化合物III或化合物IV的最小单位剂量为5mg～1000mg。
进一步的，所述药物的剂型为胶囊剂，其中化合物III或化合物IV的最小单位剂量为1mg～100mg。
进一步的，所述药物的剂型为粉针剂，其中化合物III或化合物IV的最小单位剂量为0.05mg～100mg。
优选的，所述化合物III的最小单位剂量为1mg～200mg。所述化合物IV的最小单位剂量为1mg～200mg。
进一步的，所述药物为液体注射剂，注射剂总量范围在0.5～50ml，其中化合物III或化合物IV的含量为0.5mg/mL～100mg/mL。
优选的，所述药物的剂型为半固体制剂，更为优选的，所述药物的剂型为半固体制剂中的凝胶剂、软膏剂或乳膏剂，其中化合物III或化合物IV的含量为0.05wt％～1wt％。
优选的，所述药物的给药方式为口服给药、粘膜给药或注射给药。
由于本发明的化合物分子量较大，一般的口服制剂的制备方法可能导致药效较低，因此，在一般口服制剂的制备过程中可以添加现有技术中的酶抑制剂或吸收促进剂，以增加肠道对药物的吸收。
作为本发明的优选方案，所述新型化合物为化合物III，其中n＝1，所述药物的剂型为半固体制剂，所述化合物III的含量为0.1wt％～5wt％。
作为本发明的另一优选方案，所述新型化合物为化合物IV，其中n＝0，所述药物的剂型为半固体制剂，化合物IV的含量为0.1wt％～5wt％。
本发明的另一目的在于，还提供化合物III、化合物Ⅳ在制备预防和/或治疗宫颈癌、直肠癌等消化系统、生殖系统疾病药物中的用途。
具体的，根据在先申请的专利CN108676067B可知，所述化合物III的具体制备方法为：
(1)制备化合物I，所述化合物I的结构通式如式(Ⅰ)所示：
其中，n为1≤n≤5的整数。
其中式(Ⅰ)所示化合物的制备方法为，将溴代酰溴溶解于有机溶剂并降温至-60～0℃，缓慢加入碱，然后再加入催化剂DMAP，得到溴代酰溴/碱/DMAP的有机溶剂体系；取BHA-Lys-Lys2-Lys4-Lys8-16TFA溶解于有机溶剂的溶液，预冷至-40～-20℃后，滴加入溴代酰溴/碱/DMAP的有机溶剂体系中，缓慢升温至-10～10℃反应；检测体系中无BHA-Lys-Lys2-Lys4-Lys8-16TFA剩余后，缓慢往体系中滴加饱和食盐水淬灭反应，搅拌，分液，分出有机溶剂层，分别用0.5mol/L稀盐酸和饱和食盐水各洗涤第一次，减压蒸除有机溶剂，即得式(Ⅰ)所示化合物。
本发明式(Ⅲ)所示化合物是以式(Ⅰ)所示化合物为原料制备得到的；当式(Ⅰ)所示化合物结构通式中n＝1、n＝2、n＝3、n＝4和n＝5时，分别制备得到式(Ⅲ)所示结构通式中n＝1、n＝2、n＝3、n＝4和n＝5的化合物。
(2)用无水DMSO溶解步骤(1)获得的式(Ⅰ)所示化合物，加入碱和3,6-二磺酸钠-1-萘酚，升温至40～90℃，搅拌反应；反应结束，过滤除去不溶物，将滤液缓慢滴加入有机溶剂中，析出固体沉淀，过滤；将过滤所得固体使用C1、C2或C3醇与水的混合溶剂进行重结晶，即得如式(Ⅲ)所示的化合物。
具体的，根据在先申请的专利CN108676067B可知，所述化合物IV的具体制备方法为：
(1)制备化合物II，所述化合物II的结构通式如式(II)所示：
其中，n为0中，：式的整数。
其中式(Ⅱ)所示化合物的制备方法，包括以下步骤：将溴代酰溴溶解于有机溶剂中并降温至-60～0℃，缓慢加入碱，然后再加入催化剂DMAP，得到溴代酰溴/碱/DMAP的有机溶剂体系，备用；取BHA-Lys-Lys2-Lys4-Lys8-Lys16-32TFA溶解于有机溶剂的溶液，预冷至-40～-20℃后，滴加入溴代酰溴/碱/DMAP的有机溶剂体系中，缓慢升温至-10～10℃反应；检测体系中无BHA-Lys-Lys2-Lys4-Lys8-Lys16-32TFA剩余后，缓慢往体系中滴加饱和食盐水淬灭反应，搅拌，分液，分出有机溶剂层，分别用0.5mol/L稀盐酸和饱和食盐水各洗涤第一次，减压蒸除有机溶剂，即得式(Ⅱ)所示的化合物。
优选地，将溴代酰溴2溶解于有机溶剂并降温至-40～-20℃，缓慢加入碱；所述溴代酰溴2、碱、DMAP和BHA-Lys-Lys2-Lys4-Lys8-Lys16-32TFA的摩尔比为(32～64)：(64～128)：0.1：1；优选地，所述溴代酰溴、碱、DMAP和BHA-Lys-Lys2-Lys4-Lys8-Lys16-32TFA的摩尔比为(38.4～48)：(70.4～80)：0.1：1；所述有机溶剂选自二氯甲烷，三氯甲烷，乙酸乙酯，乙酸异丙酯，甲苯或二甲苯；所述碱选自碳酸氢钠，碳酸钠，氢化钠，甲醇钠，乙醇钠，叔丁醇钠，三乙胺，二异丙基乙胺或吡啶。
优选地，所述BHA-Lys-Lys2-Lys4-Lys8-Lys16-32TFA的制备方法同专利CN108676067B。
(2)用无水DMSO溶解步骤(1)获得的式(Ⅱ)所示化合物，加入碱和3,6-二磺酸钠-1-萘酚，升温至40～90℃，搅拌反应；反应结束，过滤除去不溶物，将滤液缓慢滴加入有机溶剂中，析出固体沉淀，过滤；将过滤所得固体使用醇与水的混合溶剂进行重结晶，即得如式(Ⅳ)所示的化合物。
优选地，所述步骤(2)碱和3,6-二磺酸钠-1-萘酚的摩尔比为(32～64)：(32～64)，优选地，所述碱和3,6-二磺酸钠-1-萘酚的摩尔比为(38～48)：(35.2～41.6)；所述碱和3,6-二磺酸钠-1-萘酚升温至50～70℃，搅拌反应；所述碱选自碳酸氢钠，碳酸钠，氢化钠，甲醇钠，乙醇钠，叔丁醇钠，三乙胺，二异丙基乙胺或吡啶；所述有机溶剂选自乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙腈、丙酮、四氢呋喃或异丙醇；所述醇选自甲醇、乙醇、正丙醇或异丙醇。
与现有技术相比，本发明的有益效果为：本发明化合物III、化合物IV应用在制备预防和/或治疗HPV感染的药物中，体外实验表明抗病毒活性较高，效果好。且本发明的化合物制备成本低，制备方法简单，适合放大生产，且便于后期的临床推广应用。
附图说明
图1为化合物18对HPV假病毒入侵的抑制作用曲线。
图2为药物8对HPV假病毒入侵的抑制作用曲线。
图3为化合物80对HPV假病毒入侵的抑制作用曲线。
图4为药物17对HPV假病毒入侵的抑制作用曲线。
图5为阳性药对HPV假病毒入侵的抑制作用曲线。
具体实施方式
为使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合具体实施方式，对本发明进行进一步的详细说明。应当理解的是，此处所描述的具体实施方式仅用以解释本发明，并不限定本发明的保护范围。
实施例1
本实施例提供n＝1时，式(Ⅰ)和式(Ⅲ)所示化合物的一种制备方法，包括以下步骤：
(1)将16mmol 4-溴丁酰溴溶解于二氯甲烷并降温至-60℃，缓慢加入32mmol的碳酸氢钠，然后再加入0.1mmol的催化剂DMAP，得到4-溴丁酰溴/碳酸钠/DMAP的三氯甲烷体系；根据专利CN108676067B所述方法合成得到BHA-Lys-Lys2-Lys4-Lys8-16TFA，取1mmol的BHA-Lys-Lys2-Lys4-Lys8-16TFA溶解于二氯甲烷的溶液，预冷至-40℃后，滴加入4-溴丁酰溴/碳酸钠/DMAP的三氯甲烷体系中，缓慢升温至-10℃反应；检测体系中无BHA-Lys-Lys2-Lys4-Lys8-16TFA剩余后，缓慢往体系中滴加饱和食盐水淬灭反应，搅拌，分液，分出二氯甲烷层，分别用0.5mol/L稀盐酸和饱和食盐水各洗涤第一次，减压蒸除二氯甲烷，即得n＝1的式(Ⅰ)所示的化合物，记为化合物1；
(2)用无水DMF溶解步骤(1)获得的式(Ⅰ)所示化合物，加入16mmol的甲醇钠和16mmol的3,6-二磺酸钠-1-萘酚，升温至40℃，搅拌反应；反应结束，过滤除去不溶物，将滤液缓慢滴加入乙酸乙酯中，析出固体沉淀，过滤；将过滤所得固体使用甲醇与水的混合溶剂进行重结晶，即得n＝1的式(Ⅲ)所示化合物，记为化合物11。
药物制备：称取10g上述化合物11，加入常规片剂辅料，包括常规的吸收促进剂，按照制作片剂的一般工艺制成片剂；得到药物含量为100mg/片的药物1。
实施例2
本实施例提供n＝2时，式(Ⅰ)和式(Ⅲ)所示化合物的一种制备方法，包括以下步骤：
(1)将32mmol的3-溴丙酰溴溶解于三氯甲烷并降温至0℃，缓慢加入64mmol的碳酸钠，然后再加入0.1mmol的催化剂DMAP，得到3-溴丙酰溴/碳酸氢钠/DMAP的二氯甲烷体系；根据专利CN108676067B所述方法合成得到BHA-Lys-Lys2-Lys4-Lys8-16TFA，取1mmol的BHA-Lys-Lys2-Lys4-Lys8-16TFA溶解于三氯甲烷的溶液，预冷至-20℃后，滴加入3-溴丙酰溴/碳酸氢钠/DMAP的二氯甲烷体系中，缓慢升温至10℃反应；检测体系中无BHA-Lys-Lys2-Lys4-Lys8-16TFA剩余后，缓慢往体系中滴加饱和食盐水淬灭反应，搅拌，分液，分出三氯甲烷层，分别用0.5mol/L稀盐酸和饱和食盐水各洗涤第一次，减压蒸除三氯甲烷，即得n＝2的式(Ⅰ)所示化合物，记为化合物2；
(2)用无水DMSO溶解步骤(1)获得的式(Ⅰ)所示化合物，加入32mmol的氢氧化钾和32mmol的3,6-二磺酸钾-1-萘酚，升温至90℃，搅拌反应；反应结束，过滤除去不溶物，将滤液缓慢滴加入乙酸异丙酯中，析出固体沉淀，过滤；将过滤所得固体使用乙醇与水的混合溶剂进行重结晶，即得n＝2的式(Ⅲ)所示化合物，记为化合物12。
药物制备：称取10g上述化合物12，加入常规片剂辅料，包括常规的吸收促进剂，按照制作片剂的一般工艺制成片剂；得到药物含量为50mg/片的药物2。
实施例3
本实施例提供n＝3时，式(Ⅰ)和式(Ⅲ)所示化合物的一种制备方法，包括以下步骤：
(1)将19mmol的5-溴戊酰溴溶解于乙酸乙酯并降温至-40℃，缓慢加入35mmol的氢化钠，然后再加入0.1mmol的催化剂DMAP，得到5-溴戊酰溴/氢化钠/DMAP的乙酸乙酯体系；根据专利CN108676067B所述方法合成得到BHA-Lys-Lys2-Lys4-Lys8-16TFA，取1mmol的BHA-Lys-Lys2-Lys4-Lys8-16TFA溶解于乙酸乙酯的溶液，预冷至-30℃后，滴加入5-溴戊酰溴/氢化钠/DMAP的乙酸乙酯体系中，缓慢升温至-5℃反应；检测体系中无BHA-Lys-Lys2-Lys4-Lys8-16TFA剩余后，缓慢往体系中滴加饱和食盐水淬灭反应，搅拌，分液，分出乙酸乙酯层，分别用0.5mol/L稀盐酸和饱和食盐水各洗涤第一次，减压蒸除乙酸乙酯，即得n＝3的式(Ⅰ)所示化合物，记为化合物3；
(2)用无水DMSO溶解步骤(1)获得的式(Ⅰ)所示化合物，加入19mmol的氢氧化锂和17.6mmol的3,6-二磺酸锂-1-萘酚，升温至50℃，搅拌反应；反应结束，过滤除去不溶物，将滤液缓慢滴加入乙腈中，析出固体沉淀，过滤；将过滤所得固体使用正丙醇与水的混合溶剂进行重结晶，即得n＝3的式(Ⅲ)所示化合物，记为化合物13。
药物制备：称取10g上述化合物13，加入常规片剂辅料，包括常规的吸收促进剂，按照制作喷雾剂的一般工艺制成喷雾剂；得到药物含量为50mg/ml的药物3。
实施例4
本实施例提供n＝4时，式(Ⅰ)和式(Ⅲ)所示化合物的一种制备方法，包括以下步骤：
(1)将24mmol的6-溴己酰溴溶解于乙酸异丙酯并降温至-20℃，缓慢加入40mmol的碳酸氢钠，然后再加入0.1mmol的催化剂DMAP，得到6-溴己酰溴/碳酸钠/DMAP的乙酸异丙酯体系；根据专利CN108676067B所述方法合成得到BHA-Lys-Lys2-Lys4-Lys8-16TFA，取1mmol的BHA-Lys-Lys2-Lys4-Lys8-16TFA溶解于乙酸异丙酯的溶液，预冷至-35℃后，滴加入6-溴己酰溴/碳酸钠/DMAP的乙酸异丙酯体系中，缓慢升温至0℃反应；检测体系中无BHA-Lys-Lys2-Lys4-Lys8-16TFA剩余后，缓慢往体系中滴加饱和食盐水淬灭反应，搅拌，分液，分出乙酸异丙酯层，分别用0.5mol/L稀盐酸和饱和食盐水各洗涤第一次，减压蒸除乙酸异丙酯，即得n＝4的式(Ⅰ)所示化合物，记为化合物4；
(2)用无水DMF溶解步骤(1)获得的式(Ⅰ)所示化合物，加入24mmol的氢化钙和20.8mmol的3,6-二磺酸钙-1-萘酚，升温至70℃，搅拌反应；反应结束，过滤除去不溶物，将滤液缓慢滴加入丙酮中，析出固体沉淀，过滤；将过滤所得固体使用异丙醇与水的混合溶剂进行重结晶，即得n＝4的式(Ⅲ)所示化合物，记为化合物14。
药物制备：称取50g上述化合物14，加入常规片剂辅料，按照制作片剂的一般工艺制成片剂；包括常规的吸收促进剂，得到药物含量为5mg/片的药物4。
实施例5
本实施例提供n＝5时，式(Ⅰ)和式(Ⅲ)所示化合物的一种制备方法，包括以下步骤：
(1)将30mmol的7-溴庚酰溴溶解于乙酸异丙酯并降温至-30℃，缓慢加入45mmol的碳酸钠，然后再加入0.1mmol的催化剂DMAP，得到7-溴庚酰溴/碳酸钠/DMAP的乙酸乙酯体系；根据专利CN108676067B所述方法合成得到BHA-Lys-Lys2-Lys4-Lys8-16TFA，取1mmol的BHA-Lys-Lys2-Lys4-Lys8-16TFA溶解于乙酸乙酯的溶液，预冷至-30℃后，滴加入7-溴庚酰溴/碳酸钠/DMAP的乙酸乙酯体系中，缓慢升温至5℃反应；检测体系中无BHA-Lys-Lys2-Lys4-Lys8-16TFA剩余后，缓慢往体系中滴加饱和食盐水淬灭反应，搅拌，分液，分出乙酸乙酯层，分别用0.5mol/L稀盐酸和饱和食盐水各洗涤第一次，减压蒸除乙酸乙酯，即得式n＝5的式(Ⅰ)所示化合物，记为化合物5；
(2)用无水DMSO溶解步骤(1)获得的式(Ⅰ)所示化合物，加入30mmol的氢氧化铝和25mmol的3,6-二磺酸铝-1-萘酚，升温至80℃，搅拌反应；反应结束，过滤除去不溶物，将滤液缓慢滴加入丙酮中，析出固体沉淀，过滤；将过滤所得固体使用异丙醇与水的混合溶剂进行重结晶，即得n＝5的式(Ⅲ)所示化合物，记为化合物15。
药物制备：称取100g上述化合物15，加入常规片剂辅料，包括常规的吸收促进剂，按照制作片剂的一般工艺制成片剂；得到药物含量为1mg/片的药物5。
实施例6
本实施例提供n＝1时，式(Ⅰ)和式(Ⅲ)所示化合物的一种制备方法，包括以下步骤：
(1)将16mmol 3-溴丙酰溴溶解于二氯甲烷并降温至-60℃，缓慢加入32mmol的碳酸氢钠，然后再加入0.1mmol的催化剂DMAP，得到3-溴丙酰溴/碳酸氢钠/DMAP的二氯甲烷体系；根据专利CN108676067B所述方法合成得到BHA-Lys-Lys2-Lys4-Lys8-16TFA，取1mmol的BHA-Lys-Lys2-Lys4-Lys8-16TFA溶解于二氯甲烷的溶液，预冷至-40℃后，滴加入3-溴丙酰溴/碳酸氢钠/DMAP的二氯甲烷体系中，缓慢升温至-10℃反应；检测体系中无BHA-Lys-Lys2-Lys4-Lys8-16TFA剩余后，缓慢往体系中滴加饱和食盐水淬灭反应，搅拌，分液，分出二氯甲烷层，分别用0.5mol/L稀盐酸和饱和食盐水各洗涤第一次，减压蒸除二氯甲烷，即得n＝1的式(Ⅰ)所示的化合物，记为化合物6；
(2)用无水DMSO溶解步骤(1)获得的式(Ⅰ)所示化合物，加入16mmol的氢氧化锌和16mmol的3,6-二磺酸锌-1-萘酚，升温至40℃，搅拌反应；反应结束，过滤除去不溶物，将滤液缓慢滴加入乙酸乙酯中，析出固体沉淀，过滤；将过滤所得固体使用甲醇与水的混合溶剂进行重结晶，即得n＝1的式(Ⅲ)所示化合物，记为化合物16。
药物制备：称取1g上述化合物16，加入常规颗粒剂辅料，包括常规的吸收促进剂，按照制作颗粒剂的一般工艺制成颗粒剂；得到药物含量为1000mg/包的药物6，每包重量为10g。
实施例7
本实施例提供n＝1时，式(Ⅰ)和式(Ⅲ)所示化合物的一种制备方法，包括以下步骤：
(1)将16mmol 3-溴丙酰溴溶解于二氯甲烷并降温至-60℃，缓慢加入32mmol的碳酸氢钠，然后再加入0.1mmol的催化剂DMAP，得到3-溴丙酰溴/碳酸氢钠/DMAP的二氯甲烷体系；根据专利CN108676067B所述方法合成得到BHA-Lys-Lys2-Lys4-Lys8-16TFA，取1mmol的BHA-Lys-Lys2-Lys4-Lys8-16TFA溶解于二氯甲烷的溶液，预冷至-40℃后，滴加入3-溴丙酰溴/碳酸氢钠/DMAP的二氯甲烷体系中，缓慢升温至-10℃反应；检测体系中无BHA-Lys-Lys2-Lys4-Lys8-16TFA剩余后，缓慢往体系中滴加饱和食盐水淬灭反应，搅拌，分液，分出二氯甲烷层，分别用0.5mol/L稀盐酸和饱和食盐水各洗涤第一次，减压蒸除二氯甲烷，即得n＝1的式(Ⅰ)所示的化合物，记为化合物7；
(2)用无水DMF溶解步骤(1)获得的式(Ⅰ)所示化合物，加入16mmol的甲醇钠和16mmol的3,6-二磺酸钠-1-萘酚，升温至40℃，搅拌反应；反应结束，过滤除去不溶物，将滤液缓慢滴加入乙酸乙酯中，析出固体沉淀，过滤；将过滤所得固体使用甲醇与水的混合溶剂进行重结晶，即得n＝1的式(Ⅲ)所示化合物，记为化合物17。
药物制备：称取1g上述化合物17，加入常规胶囊剂辅料，包括常规的吸收促进剂，按照制作胶囊剂的一般工艺制成胶囊剂；得到药物含量为100mg/颗的药物7。
实施例8
本实施例提供n＝1时，式(Ⅰ)和式(Ⅲ)所示化合物的一种制备方法，包括以下步骤：
(1)将16mmol 3-溴丙酰溴溶解于二氯甲烷并降温至-60℃，缓慢加入32mmol的碳酸氢钠，然后再加入0.1mmol的催化剂DMAP，得到3-溴丙酰溴/碳酸氢钠/DMAP的二氯甲烷体系；根据专利CN108676067B所述方法合成得到BHA-Lys-Lys2-Lys4-Lys8-16TFA，取1mmol的BHA-Lys-Lys2-Lys4-Lys8-16TFA溶解于二氯甲烷的溶液，预冷至-40℃后，滴加入3-溴丙酰溴/碳酸氢钠/DMAP的二氯甲烷体系中，缓慢升温至-10℃反应；检测体系中无BHA-Lys-Lys2-Lys4-Lys8-16TFA剩余后，缓慢往体系中滴加饱和食盐水淬灭反应，搅拌，分液，分出二氯甲烷层，分别用0.5mol/L稀盐酸和饱和食盐水各洗涤第一次，减压蒸除二氯甲烷，即得n＝1的式(Ⅰ)所示的化合物，记为化合物8；
(2)用无水DMSO溶解步骤(1)获得的式(Ⅰ)所示化合物，加入16mmol的氢氧化钾和16mmol的3,6-二磺酸钾-1-萘酚，升温至40℃，搅拌反应；反应结束，过滤除去不溶物，将滤液缓慢滴加入乙酸乙酯中，析出固体沉淀，过滤；将过滤所得固体使用甲醇与水的混合溶剂进行重结晶，即得n＝1的式(Ⅲ)所示化合物，记为化合物18。
药物制备：称取1g上述化合物18，加入常规液体注射剂辅料，按照制作注射剂的一般工艺制成液体注射剂；得到药物含量为100mg/支的药物8。
实施例9
本实施例提供n＝0时，式(Ⅱ)和式(Ⅵ)所示化合物的一种制备方法，包括以下步骤：
(1)将32mmol的2-溴丙酰溴溶解于甲苯中并降温至-60℃，缓慢加入64mmol的三乙胺，然后再加入0.1mmol的催化剂DMAP，得到2-溴丙酰溴/三乙胺/DMAP的甲苯体系，备用；根据专利CN108676067B所述方法合成得到BHA-Lys-Lys2-Lys4-Lys8-Lys16-32TFA，取1mmol的BHA-Lys-Lys2-Lys4-Lys8-Lys16-32TFA溶解于甲苯的溶液，预冷至-40℃后，滴加入2-溴丙酰溴/三乙胺/DMAP的甲苯体系中，缓慢升温至-10℃反应；检测体系中无BHA-Lys-Lys2-Lys4-Lys8-Lys16-32TFA剩余后，缓慢往体系中滴加饱和食盐水淬灭反应，搅拌，分液，分出甲苯层，分别用0.5mol/L稀盐酸和饱和食盐水各洗涤第一次，减压蒸除甲苯，即得n＝0的式(Ⅱ)所示化合物，记为化合物9；
(2)用无水DMSO溶解步骤(1)获得的式(Ⅱ)所示化合物，加入32mmol的氢氧化锂和32mmol的3,6-二磺酸锂-1-萘酚，升温至40℃，搅拌反应；反应结束，过滤除去不溶物，将滤液缓慢滴加入四氢呋喃中，析出固体沉淀，过滤；将过滤所得固体使用甲醇与水的混合溶剂进行重结晶，即得n＝0的式(Ⅵ)所示化合物，记为化合物19。
药物制备：称取10g上述化合物19，加入常规片剂辅料，包括常规的吸收促进剂，按照制作片剂的一般工艺制成片剂；得到药物含量为200mg/片的药物9。
实施例10
本实施例提供n＝1时，式(Ⅱ)和式(Ⅵ)所示化合物的一种制备方法，包括以下步骤：
(1)将64mmol的2-溴丁酰溴溶解于二甲苯中并降温至0℃，缓慢加入128mmol的二异丙基乙胺，然后再加入0.1mmol的催化剂DMAP，得到2-溴丁酰溴/二异丙基乙胺/DMAP的二甲苯体系，备用；根据专利CN108676067B所述方法合成得到BHA-Lys-Lys2-Lys4-Lys8-Lys16-32TFA，取1mmol的BHA-Lys-Lys2-Lys4-Lys8-Lys16-32TFA溶解于二甲苯的溶液，预冷至-20℃后，滴加入2-溴丁酰溴/二异丙基乙胺/DMAP的二甲苯体系中，缓慢升温至10℃反应；检测体系中无BHA-Lys-Lys2-Lys4-Lys8-Lys16-32TFA剩余后，缓慢往体系中滴加饱和食盐水淬灭反应，搅拌，分液，分出二甲苯层，分别用0.5mol/L稀盐酸和饱和食盐水各洗涤第一次，减压蒸除二甲苯，即得n＝1的式(Ⅱ)所示化合物，记为化合物100；
(2)用无水DMF溶解步骤(1)获得的式(Ⅱ)所示化合物，加入64mmol的碳酸钠和64mmol的3,6-二磺酸钠-1-萘酚，升温至90℃，搅拌反应；反应结束，过滤除去不溶物，将滤液缓慢滴加入异丙醇中，析出固体沉淀，过滤；将过滤所得固体使用乙醇与水的混合溶剂进行重结晶，即得n＝1的式(Ⅵ)所示化合物，记为化合物10。
药物制备：称取10g上述化合物10，加入常规片剂辅料，包括常规的吸收促进剂，按照制作片剂的一般工艺制成片剂；得到药物含量为50mg/片的药物10。
实施例11
本实施例提供n＝2时，式(II)和式(VI)所示化合物的一种制备方法，包括以下步骤：
(1)将38.4mmol的2-溴戊酰溴溶解于甲苯中并降温至-40℃，缓慢加入70.4的吡啶，然后再加入0.1mmol的催化剂DMAP，得到2-溴戊酰溴/吡啶/DMAP的甲苯体系，备用；根据专利CN108676067B所述方法合成得到BHA-Lys-Lys2-Lys4-Lys8-Lys16-32TFA，取1mmol的BHA-Lys-Lys2-Lys4-Lys8-Lys16-32TFA溶解于甲苯的溶液，预冷至-35℃后，滴加入2-溴戊酰溴/吡啶/DMAP的甲苯体系中，缓慢升温至-5℃反应；检测体系中无BHA-Lys-Lys2-Lys4-Lys8-Lys16-32TFA剩余后，缓慢往体系中滴加饱和食盐水淬灭反应，搅拌，分液，分出甲苯层，分别用0.5mol/L稀盐酸和饱和食盐水各洗涤第一次，减压蒸除甲苯，即得n＝2的式(II)所示化合物，记为化合物200；
(2)用无水DMSO溶解步骤(1)获得的式(II)所示化合物，加入38mmol的氢氧化铝和35.2mmol的3,6-二磺酸铝-1-萘酚，升温至55℃，搅拌反应；反应结束，过滤除去不溶物，将滤液缓慢滴加入乙酸乙酯中，析出固体沉淀，过滤；将过滤所得固体使用正丙醇与水的混合溶剂进行重结晶，即得n＝2的式(VI)所示化合物，记为化合物20。
药物制备：称取10g上述化合物20，加入常规片剂辅料，包括常规的吸收促进剂，按照制作片剂的一般工艺制成片剂；得到药物含量为30mg/片的药物11。
实施例12
本实施例提供n＝3时，式(II)和式(VI)所示化合物的一种制备方法，包括以下步骤：
(1)将48mmol的2-溴己酰溴溶解于二甲苯中并降温至-20℃，缓慢加入80mmol的三乙胺，然后再加入0.1mmol的催化剂DMAP，得到2-溴己酰溴/三乙胺/DMAP的二甲苯体系，备用；根据专利CN108676067B所述方法合成得到BHA-Lys-Lys2-Lys4-Lys8-Lys16-32TFA，取1mmol的BHA-Lys-Lys2-Lys4-Lys8-Lys16-32TFA溶解于二甲苯的溶液，预冷至-30℃后，滴加入2-溴己酰溴/三乙胺/DMAP的二甲苯体系中，缓慢升温至5℃反应；检测体系中无BHA-Lys-Lys2-Lys4-Lys8-Lys16-32TFA剩余后，缓慢往体系中滴加饱和食盐水淬灭反应，搅拌，分液，分出二甲苯层，分别用0.5mol/L稀盐酸和饱和食盐水各洗涤第一次，减压蒸除二甲苯，即得n＝3的式(II)所示化合物，记为化合物300；
(2)用无水DMSO溶解步骤(1)获得的式(II)所示化合物，加入48mmol的氢氧化锌和41.6mmol的3,6-二磺酸锌-1-萘酚，升温至75℃，搅拌反应；反应结束，过滤除去不溶物，将滤液缓慢滴加入乙酸异丙酯中，析出固体沉淀，过滤；将过滤所得固体使用异丙醇与水的混合溶剂进行重结晶，即得n＝3的式(VI)所示化合物，记为化合物30。
药物制备：称取50g上述化合物30，加入常规片剂辅料，包括常规的吸收促进剂，按照制作片剂的一般工艺制成片剂；得到药物含量为10mg/片的药物12。
实施例13
本实施例提供n＝4时，式(II)和式(VI)所示化合物的一种制备方法，包括以下步骤：
(1)将40mmol的2-溴庚酰溴溶解于二甲苯中并降温至-10℃，缓慢加入90mmol的三乙胺，然后再加入0.1mmol的催化剂DMAP，得到2-溴庚酰溴/三乙胺/DMAP的二甲苯体系，备用；根据专利CN108676067B所述方法合成得到BHA-Lys-Lys2-Lys4-Lys8-Lys16-32TFA，取1mmol的BHA-Lys-Lys2-Lys4-Lys8-Lys16-32TFA溶解于二甲苯的溶液，预冷至-25℃后，滴加入2-溴庚酰溴/三乙胺/DMAP的二甲苯体系中，缓慢升温至3℃反应；检测体系中无BHA-Lys-Lys2-Lys4-Lys8-Lys16-32TFA剩余后，缓慢往体系中滴加饱和食盐水淬灭反应，搅拌，分液，分出二甲苯层，分别用0.5mol/L稀盐酸和饱和食盐水各洗涤第一次，减压蒸除二甲苯，即得n＝4的式(II)所示化合物，记为化合物400；
(2)用无水DMF溶解步骤(1)获得的式(II)所示化合物，加入60mmol的碳酸钠和60mmol的3,6-二磺酸钠-1-萘酚，升温至65℃，搅拌反应；反应结束，过滤除去不溶物，将滤液缓慢滴加入乙酸异丙酯中，析出固体沉淀，过滤；将过滤所得固体使用异丙醇与水的混合溶剂进行重结晶，即得n＝4的式(VI)所示化合物，记为化合物40。
药物制备：称取100g上述化合物40，加入常规片剂辅料，包括常规的吸收促进剂，按照制作片剂的一般工艺制成片剂；得到药物含量为1mg/片的药物13。
实施例14
本实施例提供n＝0时，式(II)和式(VI)所示化合物的一种制备方法，包括以下步骤：
(1)将40mmol的2-溴庚酰溴溶解于二甲苯中并降温至-10℃，缓慢加入90mmol的三乙胺，然后再加入0.1mmol的催化剂DMAP，得到2-溴庚酰溴/三乙胺/DMAP的二甲苯体系，备用；根据专利CN108676067B所述方法合成得到BHA-Lys-Lys2-Lys4-Lys8-Lys16-32TFA，取1mmol的BHA-Lys-Lys2-Lys4-Lys8-Lys16-32TFA溶解于二甲苯的溶液，预冷至-25℃后，滴加入2-溴庚酰溴/三乙胺/DMAP的二甲苯体系中，缓慢升温至3℃反应；检测体系中无BHA-Lys-Lys2-Lys4-Lys8-Lys16-32TFA剩余后，缓慢往体系中滴加饱和食盐水淬灭反应，搅拌，分液，分出二甲苯层，分别用0.5mol/L稀盐酸和饱和食盐水各洗涤第一次，减压蒸除二甲苯，即得n＝0的式(II)所示化合物，记为化合物500；
(2)用无水DMSO溶解步骤(1)获得的式(II)所示化合物，加入60mmol的碳酸钠和60mmol的3,6-二磺酸钠-1-萘酚，升温至65℃，搅拌反应；反应结束，过滤除去不溶物，将滤液缓慢滴加入乙酸异丙酯中，析出固体沉淀，过滤；将过滤所得固体使用异丙醇与水的混合溶剂进行重结晶，即得n＝0的式(VI)所示化合物，记为化合物50。
药物制备：称取1g上述化合物50，加入常规栓剂辅料，按照制作栓剂的一般工艺制成栓剂；得到药物含量为5mg/粒的药物14。
实施例15
本实施例提供n＝0时，式(II)和式(VI)所示化合物的一种制备方法，包括以下步骤：
(1)将48mmol的2-溴己酰溴溶解于二甲苯中并降温至-20溴，缓慢加入80mmol的三乙胺，然后再加入0.1mmol的催化剂DMAP，得到2-溴己酰溴/三乙胺/DMAP的二甲苯体系，备用；根据专利CN108676067B所述方法合成得到BHA-Lys-Lys2-Lys4-Lys8-Lys16-32TFA，取1mmol的BHA-Lys-Lys2-Lys4-Lys8-Lys16-32TFA溶解于二甲苯的溶液，预冷至-30二后，滴加入2-溴己酰溴/三乙胺/DMAP的二甲苯体系中，缓慢升温至5二反应；检测体系中无BHA-Lys-Lys2-Lys4-Lys8-Lys16-32TFA剩余后，缓慢往体系中滴加饱和食盐水淬灭反应，搅拌，分液，分出二甲苯层，分别用0.5mol/L稀盐酸和饱和食盐水各洗涤第一次，减压蒸除二甲苯，即得n＝0的式(II)所示化合物，记为化合物600；
(2)用无水DMSO溶解步骤(1)获得的式(II)所示化合物，加入60mmol的碳酸钠和60mmol的3,6-二磺酸钠-1-萘酚，升温至65℃，搅拌反应；反应结束，过滤除去不溶物，将滤液缓慢滴加入乙酸异丙酯中，析出固体沉淀，过滤；将过滤所得固体使用异丙醇与水的混合溶剂进行重结晶，即得n＝0的式(VI)所示化合物，记为化合物60。
药物制备：称取1g上述化合物60，加入常规乳膏剂辅料，按照制作乳膏剂的一般工艺制成乳膏剂；得到药物含量为10％的药物15。
实施例16
本实施例提供n＝0时，式(II)和式(VI)所示化合物的一种制备方法，包括以下步骤：
(1)将40mmol的2-溴庚酰溴溶解于二甲苯中并降温至-10℃，缓慢加入90mmol的三乙胺，然后再加入0.1mmol的催化剂DMAP，得到2-溴庚酰溴/三乙胺/DMAP的二甲苯体系，备用；根据专利CN108676067B所述方法合成得到BHA-Lys-Lys2-Lys4-Lys8-Lys16-32TFA，取1mmol的BHA-Lys-Lys2-Lys4-Lys8-Lys16-32TFA溶解于二甲苯的溶液，预冷至-25℃后，滴加入2-溴庚酰溴/三乙胺/DMAP的二甲苯体系中，缓慢升温至3℃反应；检测体系中无BHA-Lys-Lys2-Lys4-Lys8-Lys16-32TFA剩余后，缓慢往体系中滴加饱和食盐水淬灭反应，搅拌，分液，分出二甲苯层，分别用0.5mol/L稀盐酸和饱和食盐水各洗涤第一次，减压蒸除二甲苯，即得n＝0的式(II)所示化合物，记为化合物700；
(2)用无水DMF溶解步骤(1)获得的式(II)所示化合物，加入60mmol的碳酸钠和60mmol的3,6-二磺酸钠-1-萘酚，升温至65℃，搅拌反应；反应结束，过滤除去不溶物，将滤液缓慢滴加入乙酸异丙酯中，析出固体沉淀，过滤；将过滤所得固体使用异丙醇与水的混合溶剂进行重结晶，即得n＝0的式(VI)所示化合物，记为化合物70。
药物制备：称取1g上述化合物70，加入常规注射剂辅料，按照制作注射剂的一般工艺制成液体注射剂；得到药物含量为200mg/mL的药物16。
实施例17
本实施例提供n＝0时，式(Ⅱ)和式(Ⅵ)所示化合物的一种制备方法，包括以下步骤：
(1)将64mmol的2-溴丁酰溴溶解于二甲苯中并降温至0℃，缓慢加入128mmol的二异丙基乙胺，然后再加入0.1mmol的催化剂DMAP，得到2-溴丁酰溴/二异丙基乙胺/DMAP的二甲苯体系，备用；根据专利CN110305188B所述方法合成得到BHA-Lys-Lys2-Lys4-Lys8-Lys16-32TFA，取1mmol的BHA-Lys-Lys2-Lys4-Lys8-Lys16-32TFA溶解于二甲苯的溶液，预冷至-20℃后，滴加入2-溴丁酰溴/二异丙基乙胺/DMAP的二甲苯体系中，缓慢升温至10℃反应；检测体系中无BHA-Lys-Lys2-Lys4-Lys8-Lys16-32TFA剩余后，缓慢往体系中滴加饱和食盐水淬灭反应，搅拌，分液，分出二甲苯层，分别用0.5mol/L稀盐酸和饱和食盐水各洗涤第一次，减压蒸除二甲苯，即得n＝0的式(Ⅱ)所示化合物，记为化合物800；
(2)用无水DMF溶解步骤(1)获得的式(Ⅱ)所示化合物，加入64mmol的碳酸钠和64mmol的3,6-二磺酸钠-1-萘酚，升温至90℃，搅拌反应；反应结束，过滤除去不溶物，将滤液缓慢滴加入异丙醇中，析出固体沉淀，过滤；将过滤所得固体使用乙醇与水的混合溶剂进行重结晶，即得n＝0的式(Ⅵ)所示化合物，记为化合物80。
药物制备：称取10g上述化合物10，加入常规凝胶剂辅料，按照制作凝胶剂的一般工艺制成凝胶剂；得到药物含量为0.1％的药物17。
实施例18
本实施例研究实施例8制备得到的化合物18和液体注射剂药物8，实施例17制备得到的化合物80和凝胶剂药物17的抗HPV病毒活性，样品分别命名为供试品1～4；，具体针对人乳头瘤病毒6、16、18型假病毒(HPV6、HPV16、HPV18)。
1、试验方法
293FT细胞3×104个每孔(100μl)接种于96孔细胞培养板中，细胞贴壁后备用。受检测样品用DMEM培养基从最高测试浓度起连续3倍梯度稀释8个梯度，取不同稀释度的样品60μl与60μl病毒液混匀后置于37℃培养箱孵育30min。取孵育后的混合液100μl加到293FT细胞(MOI＝0.2)，置于37℃的CO2培养箱中培养。24h后去除上清换成200μl新培养基，再培养24h后，使用高内涵细胞分析仪进行拍照，并对细胞数进行统计。实验设置病毒对照组和细胞对照组；阳性对照样品选择已上市的“抗HPV生物蛋白敷料”，规格为3g/支。
计算公式：抑制率(％)＝100-(样品组-细胞对照组)/(空白对照组-细胞对照组)×胞对照。
2、实验结果
样品对HPV假病毒6、16、18型侵入293FT细胞的抑制活性检测结果如表1、表2及图1～图5所示。注：EC50：50％有效浓度；表中的所有浓度均为样品与病毒孵育时浓度；表1阳性药的浓度是指制剂样品直接配制成受试溶液的浓度，未根据其活性成分含量折算的浓度。表2为折算后的浓度，所配制的受试样品溶液密度近似按照1g/ml计算。
表1样品对HPV假病毒入侵细胞的抑制作用
表2样品对HPV假病毒入侵细胞的抑制作用(换算后)
3、实验结论
有上述结果可知，本发明的供试品1～4，在实验浓度内，受检测样品都对HPV6、HPV16和HPV18型假病毒入侵293T细胞有一定的阻断作用。因为，利用化合物III或化合物IV制备得到的药物能够有效的预防和/或治疗HPV感染，具有较好的应用前景。
显然，本发明的上述实施例仅仅是为清楚地说明本发明技术方案所作的举例，而并非是对本发明的具体实施方式的限定。凡在本发明权利要求书的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明权利要求的保护范围之内。
Claims (14)
1.新型化合物在制备预防和/或治疗HPV6、HPV16或HPV18感染的药物中的应用，其特征在于，所述新型化合物选自化合物Ⅲ、化合物Ⅳ，所述化合物Ⅲ的结构通式如式(Ⅲ)所示：
；
其中，n为1；
R5表示如下基团：
；
所述化合物Ⅳ的结构通式如式(Ⅳ)所示：
；
其中，n为0≤n≤1的整数；
R5表示如下基团：
。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述化合物为化合物Ⅳ，其中，n＝1。
3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述化合物为化合物Ⅳ，其中，n＝0。
4.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述药物包含化合物Ⅲ和药物学可接受的载体。
5.根据权利要求1、2、3任一项所述的应用，其特征在于，所述药物包含化合物Ⅳ和药物学可接受的载体。
6.根据权利要求4所述的应用，其特征在于，所述药物的剂型为片剂、颗粒剂、胶囊剂、液体制剂或半固体制剂，其中化合物Ⅲ的含量为0.01wt％～10wt％。
7.根据权利要求6所述的应用，其特征在于，所述药物的剂型为半固体制剂，所述半固体制剂为凝胶剂、软膏剂或乳膏剂，其中化合物Ⅲ的含量为0.05wt％～1wt％。
8.根据权利要求5所述的应用，其特征在于，所述药物的剂型为片剂、颗粒剂、胶囊剂、液体制剂或半固体制剂，其中化合物Ⅳ的含量为0.01wt％～10wt％。
9.根据权利要求8所述的应用，其特征在于，所述药物的剂型为半固体制剂，所述半固体制剂为凝胶剂、软膏剂或乳膏剂，其中化合物Ⅳ的含量为0.05wt％～1wt％。
10.根据权利要求6所述的应用，其特征在于，所述化合物Ⅲ的最小单位剂量为1mg～200mg。
11.根据权利要求8所述的应用，其特征在于，所述化合物Ⅳ的最小单位剂量为1mg～200mg。
12.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述新型化合物为化合物Ⅲ，其中n＝1，所述药物的剂型为半固体制剂，所述化合物Ⅲ的含量为0.1wt％～5wt％。
13.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述新型化合物为化合物Ⅳ，其中n＝0，所述药物的剂型为半固体制剂，化合物Ⅳ的含量为0.1wt％～5wt％。
14.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述药物的给药方式为口服给药、粘膜给药或注射给药。
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