KR20140040750A

KR20140040750A - 세균성 질염의 치료 또는 예방 방법

Info

Publication number: KR20140040750A
Application number: KR1020137033162A
Authority: KR
Inventors: 제레미 로버트 아서 폴; 자신스 킨케이드 페어리; 클레어 프란세스 프라이스; 가레스 리스 루이스
Original assignee: 스타파마 피티와이 리미티드
Priority date: 2011-05-16
Filing date: 2011-07-14
Publication date: 2014-04-03
Also published as: PL2709633T3; ES2753531T3; PT2709633T; CN107669698A; MX2013013473A; US20120295839A1; EP2709633A4; IL229439A0; DK2709633T3; CY1122258T1; WO2012155172A1; HK1247572A1; BR112013029661A2; US9155760B2; CN103687601A; RU2632110C2; AU2011368322B2; KR102096114B1; CN103687601B; CA2836168A1

Abstract

본 발명은 세균성 질염의 치료 또는 예방, 세균성 질염의 재발의 방지 및 세균성 질염의 증상 또는 진단 기준의 경감 또는 방지의 방법에 관한 것이다. 상기 방법은 폴리리신, 폴리아미도아민, 폴리(에터하이드록시아민), 또는 폴리(프로필렌이민) 덴드리머 및 상기 덴드리머에 부착된 하나 이상의 설폰산-함유 잔기를 포함하는 효과량의 거대분자의 투여를 포함한다.

Description

세균성 질염의 치료 또는 예방 방법{METHOD OF TREATMENT OR PROPHYLAXIS OF BACTERIAL VAGINOSIS}

본 발명은 세균성 질염의 치료 또는 예방, 또는 세균성 질염의 하나 이상의 증상의 경감 또는 예방 방법에 관한 것이다. 세균성 질염의 재발 예방 방법을 또한 개시한다.

세균성 질염(BV)은 세계적으로 가장 흔한 질 감염이며 질의 자극, 분비물 및 악취의 가장 통상적인 원인이다. BV의 이환율은 미국에서 약 30%, 사하라 사막 이남의 아프리카에서 44% 및 호주에서 10%인 것으로 추정된다. BV는 조산, 수술후 감염 및 HIV에 대해 증가된 감수성 및 다른 성매개 감염과 같은 심각한 건강상 문제들과 연계된다.

BV는 수년간 연구되어 왔지만, 그의 원인은 알려지지 않은 채로 있으며 이용할 수 있는 치료제들이 항상 유효한 것은 아니다. BV는, 통상적으로 풍부한 퍼옥사이드-생산 락토바실러스 스페시즈(Lactobacillus spp.)가 드물고 다른 혐기성 세균, 예를 들어 가르드네렐라 바기날리스(Gardnerella vaginalis), 모빌룬쿠스 스페시즈(Mobiluncus spp.), 아토포비움 바기나에(Atopobium vaginae) 및 프레보텔라 스페시즈(Prevotella spp.)는 풍부한, 질내 세균총의 불균형을 특징으로 한다.

BV의 치료에 권장되는 현행 치료제는 메트로니다졸, 클린다마이신 및 티니다졸을 포함한다. 그러나, 이들 치료제는 내성 세균으로 인해 덜 유효해지고 있으며 또한 현저한 부작용들을 갖는다. 메트로니다졸 및 티니다졸은 잠재적인 발암성의 위험을 지니며 또한 치료 기간 중 또는 치료 후 3 일 이내에 알콜을 소비하는 경우 오심, 복통, 구토, 두통 및 홍조를 유발한다. 또한 BV의 항생제 치료 기간 동안 칸디다 알비칸스(Candida albicans)(질염)와 같은 진균 감염의 발병률이 높다. 더욱 또한, 클린다마이신 크림은 라텍스 콘돔 또는 다른 고무 제품들, 예를 들어 페서리와 함께 사용하기에 부적합한 무기 오일을 사용하여 제형화되며, 따라서 임신 및/또는 성행위 대상자의 감염을 피하기 위해서는 치료 기간 동안 성교의 금욕이 필요할 수도 있다. 전신적으로 흡수되지 않고 또한 전신 또는 국소적인 부작용을 최소로 하며 콘돔과 같은 예방 기구와 상용성인 치료제가 필요하다.

BV의 치료와 관련된 일부 인식된 어려움은, 현행의 항생제 치료제가 건강한 질내 세균총 중에 통상적으로 존재하는 세균과 감염성 혐기성 미생물을 항상 구별하는 것이 아니며 존재하는 모든 혐기성 미생물이 동일한 항생제에 반드시 감수성인 것은 아니라는 것이다. 불필요한 세균에 대해 활성이고 정상적인 질내 세균총에 대해서는 활성이 없거나 활성이 낮은 일부 선택성을 갖는 BV 치료제가 필요하다. 특히, 유해한 그람 음성 세균의 수준을 낮추면서 과산화 수소-생산 젖산균의 복구를 억제하지 않는 치료제가 필요하다.

또 다른 어려움은, 치료 후 BV가 종종 재발한다는 것이다. 최근의 임상 시험의 결과를 토대로, 환자의 대략 2/3가 BV의 다수의 에피소드로부터 고통을 받고 있다. 미국에서 BV의 이환율은 약 30%이므로, 이는 미국 여성 중 20%가 재발성 BV를 가짐을 의미한다. 더욱 또한, 항생제에 의한 재발 치료는 항생제 내성 세균의 발생률을 증가시키고 치료제의 유효성을 감소시킨다. 현재 BV의 재발 예방을 위해서 US FDA에 의해 승인된 권장 치료제는 없다. 따라서 BV의 재발 예방을 위한 요법이 필요하다.

본 발명은 적어도 부분적으로, 덴드리머 살균제가 정상적인 질내 락토바실러스 세균총에 대해서는 항균 활성이 없거나 낮은 동시에 가르드네렐라 바기날리스와 같은 혐기성 세균에 대해서는 선택적인 항균 활성을 갖는다는 관찰을 근거로 예견된다. 또한, 상기 덴드리머 살균제는 단일 용량으로 1 일당 40 내지 100 ㎎의 양으로 투여 시 특정한 활성을 갖는다는 것이 관찰되었다.

첫 번째 태양에서 환자의 BV의 치료 또는 예방 방법을 제공하며, 상기 방법은 1 내지 5 세대의 폴리리신, 폴리아미도아민, 폴리(에터하이드록실아민) 또는 폴리(프로필렌이민) 덴드리머, 및 상기 덴드리머의 가장 바깥쪽 세대의 하나 이상의 표면 아미노 기에 부착된 하나 이상의 설폰산-함유 잔기를 포함하는 효과량의 거대분자를 상기 환자에게 투여함을 포함하며, 상기 효과량은 1 일당 40 내지 100 ㎎의 거대분자이다.

특정한 실시태양에서, 상기 효과량은 1 일당 40 내지 60 ㎎이다. 일부 실시태양에서, 상기 거대분자를 질 투여에 의해 투여한다.

본 발명의 또 다른 태양에서, 환자의 BV의 하나 이상의 증상 및/또는 BV의 하나 이상의 진단 기준의 경감 또는 예방 방법을 제공하며, 상기 방법은 1 내지 5 세대의 폴리리신, 폴리아미도아민, 폴리(에터하이드록실아민) 또는 폴리(프로필렌이민) 덴드리머, 및 상기 덴드리머의 가장 바깥쪽 세대의 하나 이상의 표면 아미노 기에 부착된 하나 이상의 설폰산-함유 잔기를 포함하는 효과량의 거대분자를 상기 환자에게 투여함을 포함하며, 상기 하나 이상의 증상 및 진단 기준은 (i) 뉴젠트(Nugent) 점수, (ii) 단서 세포, (iii) 휘프 검사, (iv) 질 분비물, (v) 질 pH, 및 (vi) 악취로부터 선택된다.

일부 실시태양에서, 2 개 이상의 증상 및/또는 진단 기준이 경감된다. 일부 실시태양에서, 3 개 이상의 증상 및/또는 진단 기준이 경감된다.

본 발명의 더욱 또 다른 태양에서, 환자의 BV 재발의 예방 또는 감소 방법을 제공하며, 상기 방법은 1 내지 5 세대의 폴리리신, 폴리아미도아민, 폴리(에터하이드록실아민) 또는 폴리(프로필렌이민) 덴드리머, 및 상기 덴드리머의 가장 바깥쪽 세대의 하나 이상의 표면 아미노 기에 부착된 하나 이상의 설폰산-함유 잔기를 포함하는 효과량의 거대분자를 상기 환자에게 투여함을 포함하며, 상기 효과량을 1 주당 1 내지 7 회 투여한다.

일부 실시태양에서, 상기 투여는 1 주당 3 또는 4 일, 예를 들어 격일이다. 일부 실시태양에서, 상기 투여를 연장된 기간 동안, 예를 들어 수개월 또는 수년 동안, 예를 들어 25 년 이하까지 계속한다. 예를 들어, 일부 실시태양에서, 투여를 1, 5, 10, 15 또는 20 년 동안 계속할 것이다.

추가의 태양에서 BV의 치료 중에 또는 치료 후에 환자에게서 진균 감염 또는 다른 미생물 감염의 발병률을 감소시키는 방법을 제공하며, 상기 방법은 1 내지 5 세대의 폴리리신, 폴리아미도아민, 폴리(에터하이드록실아민) 또는 폴리(프로필렌이민) 덴드리머, 및 상기 덴드리머의 가장 바깥쪽 세대의 하나 이상의 표면 아미노 기에 부착된 하나 이상의 설폰산-함유 잔기를 포함하는 효과량의 거대분자를 상기 환자에게 투여함으로써 상기 BV를 치료함을 포함한다.

일부 실시태양에서, 다른 항생제의 사용과 함께 관찰된 질염(칸디다증)의 발병률이 감소된다. 일부 실시태양에서, 상기 효과량은 단일 용량으로 1 일당 40 내지 100 ㎎이다. 일부 실시태양에서, 상기 거대분자를 질 투여에 의해 투여한다.

본 발명의 더욱 또 다른 태양에서, BV의 치료 또는 예방을 위한 약제의 제조에 있어서, 1 내지 5 세대의 폴리리신, 폴리아미도아민, 폴리(에터하이드록실아민) 또는 폴리(프로필렌이민) 덴드리머, 및 상기 덴드리머의 가장 바깥쪽 세대의 하나 이상의 표면 아미노 기에 부착된 하나 이상의 설폰산-함유 잔기를 포함하는 거대분자의 용도를 제공하며, 상기 효과량은 40 내지 100 ㎎의 덴드리머이다.

본 발명의 추가의 태양에서, (i) 뉴젠트 점수, (ii) 단서 세포, (iii) 휘프 검사, (iv) 질 분비물, (v) 질 pH, 및 (vi) 악취로부터 선택된 BV의 하나 이상의 증상 및/또는 하나 이상의 진단 기준의 경감 또는 예방을 위한 약제의 제조에 있어서, 1 내지 5 세대의 폴리리신, 폴리아미도아민, 폴리(에터하이드록실아민) 또는 폴리(프로필렌이민) 덴드리머, 및 상기 덴드리머의 가장 바깥쪽 세대의 하나 이상의 표면 아미노 기에 부착된 하나 이상의 설폰산-함유 잔기를 포함하는 효과량의 거대분자의 용도를 제공한다.

본 발명의 더욱 추가의 태양에서, BV의 재발의 예방 또는 감소를 위한 약제의 제조에 있어서, 1 내지 5 세대의 폴리리신, 폴리아미도아민, 폴리(에터하이드록실아민) 또는 폴리(프로필렌이민) 덴드리머, 및 상기 덴드리머의 가장 바깥쪽 세대의 하나 이상의 표면 아미노 기에 부착된 하나 이상의 설폰산-함유 잔기를 포함하는 효과량의 거대분자의 용도를 제공한다.

본 발명의 또 다른 태양에서 BV의 치료 중에 또는 치료 후에 진균 감염 또는 다른 미생물 감염의 발병률을 감소시키기 위한 약제의 제조에 있어서, 1 내지 5 세대의 폴리리신, 폴리아미도아민, 폴리(에터하이드록실아민) 또는 폴리(프로필렌이민) 덴드리머, 및 상기 덴드리머의 가장 바깥쪽 세대의 하나 이상의 표면 아미노 기에 부착된 하나 이상의 설폰산-함유 잔기를 포함하는 효과량의 거대분자의 용도를 제공한다.

단수 형태 "하나의", 및 "상기"는 문맥상 달리 명확히 지시되지 않는 한 복수의 태양들을 포함한다.

본 명세서 및 하기의 특허청구범위 전체를 통해서, 문맥상 달리 요구되지 않는 한, "포함하다"란 단어 및 "포함하는" 및 "포함하고"와 같은 어미변화 단어들은 진술된 정수 또는 단계 또는 정수들 또는 단계들의 군의 포함을 의미하지만 임의의 다른 정수 또는 단계 또는 정수들 또는 단계들의 군의 제외를 의미하는 것은 아닌 것으로 이해될 것이다.

본 발명에 사용된 바와 같이, "약"이란 용어는 기준 양, 수준, 값, 치수, 크기 또는 정도에 대해 20%, 15%, 10% 또는 5%만큼 변화하는 양, 수준, 값, 치수, 크기 또는 정도를 지칭한다.

하나의 태양에서, 본 발명은 환자의 BV의 치료 또는 예방 방법을 제공하며, 상기 방법은 1 내지 5 세대의 폴리리신, 폴리아미도아민, 폴리(에터하이드록실아민) 또는 폴리(프로필렌이민) 덴드리머, 및 상기 덴드리머의 가장 바깥쪽 세대의 하나 이상의 표면 아미노 기에 부착된 하나 이상의 설폰산-함유 잔기를 포함하는 효과량의 거대분자를 상기 환자에게 투여함을 포함하며, 상기 효과량은 1 일당 40 내지 100 ㎎의 덴드리머이다.

일부 실시태양에서, 상기 효과량은 1 일당 40 내지 90 ㎎, 1 일당 40 내지 80 ㎎, 1 일당 40 내지 70 ㎎, 특히 1 일당 40 내지 60 ㎎의 범위, 및 가장 특히 1 일당 약 50 ㎎이다.

특정한 실시태양에서, 상기 거대분자는 젤로서 제형화되며, 특히 4.5 내지 5.5의 pH, 특히 약 pH 5를 갖는 젤로서 제형화된다. 유리하게, 상기 제형은 질 pH를 4 내지 5로 감소시키거나 질 pH를 4 내지 5에서 유지시키는 것을 돕는다. 일부 실시태양에서, 거대분자의 젤 제형은 유동학 개질제, 특히 카르보폴(Carbopol)(등록상표) 중합체, 예를 들어 카르보폴(등록상표) 971P를 포함한다. 상기 유동학 개질제는 2 내지 10%, 특히 약 5%의 양으로 존재할 수 있다. 상기 거대분자의 젤 제형은 또한 킬레이트화제, 예를 들어 폴리아미노카복실산을 포함할 수도 있다. 특히 유용한 킬레이트화제는 에틸렌다이아민 테트라아세트산(EDTA) 및 그의 염이다. 킬레이트화제의 적합한 양은 0.001% 내지 2%, 특히 0.005% 내지 1%의 범위이다. 일부 실시태양에서, 상기 킬레이트화제는 적은 양으로, 예를 들어 0.001% 내지 0.1%, 특히 약 0.005%로 존재한다. 상기 젤 제형에 포함될 수 있는 다른 성분은 보존제, 예를 들어 파라벤, 예를 들어 메틸파라벤 및 프로필파라벤 또는 이들의 혼합물, 용매, 예를 들어 물, pH 조절제, 예를 들어 하이드록사이드 및 완화제 및 보습제, 예를 들어 글리세린 및 프로필렌 글리콜을 포함한다.

일부 실시태양에서, 상기 거대분자 또는 거대분자의 제형을 1 일당 1 회 초과의 수회 용량으로, 예를 들어 아침 및 밤에 투여한다. 다른 실시태양에서, 상기 거대분자 또는 상기 거대분자를 포함하는 제형을 1 일당 1 회, 예를 들어 밤에 단일 용량으로 투여한다.

일부 실시태양에서, 상기 거대분자 또는 상기 거대분자를 포함하는 제형을 질내로 투여한다. 일부 실시태양에서, 상기 투여량을, 특히 밤에 또는 환자가 잠자리에 들기 직전에 투여할 때 3.5 내지 5 g, 특히 4 내지 5 g 및 보다 특히 약 5 g의 분량으로 투여할 수 있다. 수면 중에 취하는 이동이 없는 자세 및 우세하게는 수평 자세는 질내 상기 거대분자 제형의 체류를 도와 노출 시간을 증가시킨다.

일부 실시태양에서, 상기 투여는 성교와 같은 성행위에 가까운 시간 내에, 특히 성교전 또는 성교후 24 시간 이내에, 보다 특히 성교전 또는 성교후 3 시간 이내에 수행된다.

일부 실시태양에서, 상기 투여는 월경중 또는 월경후에, 특히 월경이 끝난지 24 시간 이내에 수행되며, 보다 특히 투여는 월경이 끝난 후 2, 3, 4 또는 5일 동안 수행된다.

본 발명에 사용된 바와 같이, "치료"란 용어는 적어도 부분적으로 목적하는 치료 성과를 획득함을 지칭한다. 상기 치료 성과는 치료의 끝에서(EOT) 또는 치료가 끝난 후 후속일에서(치유 검사, TOC)의 치료학적 치유일 수 있다. 상기 치료 성과는 EOT 또는 TOC에서의 임상적 치유일 수도 있다. 상기 치료 성과는 BV의 하나 이상의 증상의 경감, 예를 들어 질 냄새 또는 질 분비물의 경감이거나, BV에 대한 진단 기준, 예를 들어 질 pH, 단서 세포의 존재, 또는 암셀(Amsel) 기준에 의해 정의되는 바와 같은 휘프 검사 또는 정상적인 뉴젠트 점수(뉴젠트 치유, <3)를 성취함에 의한 상기 진단 기준의 감소 또는 정상화(또는 유지)일 수도 있다.

"예방"이란 용어는 처음으로 BV에 걸릴 위험이 있거나 BV의 재발 에피소드에 걸릴 위험이 있는 환자에게서 BV의 개시를 방지하거나 지연시킴을 지칭한다. BV의 위험이 있는 환자는 여러 명의 성행위 대상자 또는 질을 통한 성교의 회수가 많은 새로운 성행위 대상자를 갖는 여성을 포함한다. 그러나, 일부 연구는 성행위가 BV의 발생에 필요하지 않음을 입증하였으며(문헌[Yen et al., Obstet. Gynecol. 2003, 102: 927-933]; 문헌[Bump et al., Am. J. Obstet. Gynecol., 1988, 158: 935-939]), 따라서 BV는 반드시 성에 의해 전염되는 감염은 아니다. 일부 연구는 또한 여성과 성교하는 여성에게서 높은 BV의 이환율을 입증하였다(문헌[Marrazzo et al., J. Infect. Dis., 2002, 185: 1307-1313]). 또한, 연구들은 징후를 나타내는 BV가 있고 기존의 요법으로 치료된 여성의 50%가 6 개월 이내에 BV의 재발 에피소드를 경험함을 입증하고 있다(문헌[Marrazzo et al., Sex. Trans. Dis., 2010, 37(12):732-744]).

BV의 에피소드의 급성 치료 중 "치료의 끝"(EOT)이란 용어는 최초 치료 용량이 투여된 후 8 내지 12 일의 기간을 지칭한다.

BV의 에피소드의 급성 치료 중 "치유 검사"(TOC)란 용어는 병의 재발 또는 반복이 발생했는지를 평가하기 위한, 최종 치료 용량이 투여된 후의 기간을 지칭한다. 치유 검사의 예는 최초 치료 용량 투여 후 21 내지 30 일일 수 있다.

"암셀의 기준"이란 용어는 BV를 확인하기 위해 사용되는 진단 기준을 지칭한다. 상기 기준은 하기를 포함한다:

· 질 점막을 매끄럽게 덮는 균질의 백색 분비물;

· 단서 세포(질 상피세포에 부착하는 세균, 습식 마운트 상의 전체 세포의 ≥20%);

· >4.5의 질 pH;

· 양성 휘프 검사(질액에 10% 수산화 칼륨(KOH)의 첨가 시 생선 비린내).

BV의 임상적 진단을 위해서, 상기 4 개의 암셀 기준 중 3 개가 존재해야 한다.

"뉴젠트 점수"란 용어는 그람-염색된 질 도말을 사용하는 미생물 분석으로부터 유도된 0 내지 10의 편중된 점수를 지칭한다(문헌[Nugent et al., 1991, J. Clin. Microbiol., 29(2): 297-301]). 상기 종합 점수는 하기를 기준으로 한다:

락토바실러스 스페시즈 형태형 - 0(풍부함) 내지 4(없음)

가르드네렐라/박테로이데스 스페시즈(Bacteroides spp.) - 0(없음) 내지 4(풍부함)

곡선의 그람-가변 막대 - 0(없음) 내지 2(풍부함)

0 내지 3의 뉴젠트 점수는 정상으로 간주되는 반면, 4 내지 6(중간)의 점수는 붕괴된 질 미세환경을 가리키고, 7 내지 10은 BV로서 정의된다. 치유를 평가하기 위해서, 미국 식품 의약품 안전청은 0 내지 3의 점수를 정상으로, 4 내지 10의 점수를 비정상으로 간주한다. "뉴젠트 점수 치유" 또는 "뉴젠트 치유"란 용어는 0 내지 3의 뉴젠트 점수를 생성시키는 요법을 지칭한다.

본 발명에 사용된 바와 같은 "임상적 치유"란 용어는, 무증상이고 EOT 및/또는 TOC에서 상기 4 개의 암셀 기준 중 3 개 이상이 해결된 환자를 지칭한다. 예를 들어 정상적인 생리학적 분비물로의 회복, 단서 세포에 대해 음성인 염수 습식 마운트, 질 pH <4.7 및 음성 휘프 검사 중 3 개 이상이 존재한다.

"치료학적 치유"란 용어는 요법 후 임상적 치유 및 뉴젠트 치유가 모두 달성됨을 지칭한다.

본 발명에 사용된 바와 같이, "치료학적 해결"이란 용어는 임상적 치유 및 ≤6의 뉴젠트 점수에 도달함을 지칭한다.

일부의 경우, 임상적 또는 치료학적 치유가 성취될 필요는 없지만 치료의 착수 시 자명한 증상 또는 진단 기준 중 하나 이상이 해결될 수 있다. 예를 들어, 초기 질 분비물이 정상으로 회복될 수 있고, BV와 관련된 악취가 해결될 수 있으며, 휘프 검사가 음성일 수 있고, 질 pH가 정상으로 회복될 수 있으며, 단서 세포가 사라지거나 뉴젠트 점수가 4 미만으로 될 수 있지만, 하나 이상의 다른 증상들은 여전히 존재한다. 예를 들어, 단서 세포가 여전히 존재하고 뉴젠트 점수는 비정상이지만 분비물, 악취 및 질 pH가 해결될 수 있으므로 치료학적 해결이 달성될 수 있다.

본 발명의 또 다른 태양에서, 환자의 BV의 하나 이상의 증상 및/또는 BV의 하나 이상의 진단 기준의 경감 또는 예방 방법을 제공하며, 상기 방법은 1 내지 5 세대의 폴리리신, 폴리아미도아민, 폴리(에터하이드록실아민) 또는 폴리(프로필렌이민) 덴드리머, 및 상기 덴드리머의 가장 바깥쪽 세대의 하나 이상의 표면 아미노 기에 부착된 하나 이상의 설폰산-함유 잔기를 포함하는 효과량의 거대분자를 상기 환자에게 투여함을 포함하며, 상기 하나 이상의 증상 및 진단 기준은 (i) 뉴젠트 점수, (ii) 단서 세포, (iii) 휘프 검사, (iv) 질 분비물, (v) 질 pH, 및 (vi) 악취로부터 선택된다.

일부 실시태양에서, 뉴젠트 점수는 정상 범위(0 내지 3)로 회복된다. 일부 실시태양에서, 상기 단서 세포가 사라진다. 일부 실시태양에서, 악취가 사라진다. 일부 실시태양에서, 질 분비물이 사라진다. 일부 실시태양에서, 질 pH가 정상으로 회복된다. 일부 실시태양에서, 휘프 검사가 음성이다.

일부 실시태양에서, BV의 증상 또는 진단 기준 중 2, 3 또는 4 개, 예를 들어 뉴젠트 점수 및 악취; 뉴젠트 점수 및 휘프 검사; 뉴젠트 점수 및 단서 세포; 뉴젠트 점수 및 질 분비물; 뉴젠트 점수 및 질 pH; 단서 세포 및 악취; 단서 세포 및 휘프 검사; 단서 세포 및 질 분비물; 단서 세포 및 질 pH; 악취 및 휘프 검사; 악취 및 질 분비물; 악취 및 질 pH; 질 분비물 및 질 pH; 뉴젠트 점수, 악취 및 단서 세포, 뉴젠트 점수, 악취 및 질 분비물; 뉴젠트 점수, 악취 및 질 pH; 뉴젠트 점수, 악취 및 휘프 검사; 뉴젠트 점수, 단서 세포 및 질 분비물; 뉴젠트 점수, 단서 세포 및 질 pH; 뉴젠트 점수, 질 분비물 및 질 pH; 뉴젠트 점수, 질 분비물 및 휘프 검사; 악취, 질 분비물 및 질 pH; 악취, 질 분비물 및 휘프 검사; 뉴젠트 점수, 단서 세포, 악취 및 질 pH; 뉴젠트 점수, 단서 세포, 악취 및 질 분비물; 뉴젠트 점수, 악취, 질 분비물 및 질 pH; 뉴젠트 점수, 악취, 휘프 검사 및 질 분비물; 뉴젠트 점수, 악취, 휘프 검사 및 질 pH; 뉴젠트 점수, 단서 세포, 질 분비물 및 질 pH; 뉴젠트 점수, 단서 세포, 휘프 검사 및 질 분비물; 뉴젠트 점수, 단서 세포, 휘프 검사 및 질 pH; 단서 세포, 악취, 휘프 검사 및 질 분비물; 단서 세포, 악취, 휘프 검사 및 질 pH; 및 단서 세포, 악취, 질 분비물 및 질 pH가 해결된다.

일부 실시태양에서, 상기 효과량은 1 일당 15 내지 1000 ㎎, 특히 1 일당 15 내지 500 ㎎, 1 일당 15 내지 400 ㎎, 1 일당 15 내지 300 ㎎, 1 일당 15 내지 150 ㎎, 1 일당 30 내지 110 ㎎, 1 일당 40 내지 100 ㎎, 1 일당 40 내지 90 ㎎, 1 일당 40 내지 80 ㎎, 1 일당 40 내지 70 ㎎, 보다 특히 1 일당 40 내지 60 ㎎의 범위, 및 가장 바람직하게는 1 일당 약 50 ㎎의 거대분자이다.

일부 실시태양에서, 상기 거대분자를 조성물 중에서 제형화한다. 적합한 투여형은 젤, 연고, 페서리, 탐폰, 폼, 로션 및 크림을 포함한다. 일부 실시태양에서, 상기 거대분자를 상술한 바와 같이 젤 중에서 제형화한다.

일부 실시태양에서, 상기 거대분자 또는 거대분자의 제형을 1 일당 1 회 초과의 수회 용량으로, 예를 들어 1 일당 2 회(예를 들어 아침과 밤) 투여한다. 다른 실시태양에서, 상기 덴드리머를 1 일당 1 회, 예를 들어 밤에 단일 용량으로 투여한다.

일부 실시태양에서, 상기 거대분자 또는 상기 거대분자를 포함하는 제형을 질내로 투여한다. 일부 실시태양에서, 상기 투여량을, 특히 밤에 투여하거나 환자가 잠자리에 들기 직전에 투여할 때, 3.5 내지 5 g, 특히 4 내지 5 g, 보다 특히 5 g의 분량으로 투여할 수 있다. 수면 중에 취하는 이동이 없는 자세 및 우세하게는 수평 자세는 질내 상기 거대분자 제형의 체류를 도와 노출 시간을 증가시킨다.

현행 요법의 경우, BV의 재발은, 예를 들어 최초 요법이 완전히 유효하지 않았거나 환자가 재감염의 위험이 높기 때문에 흔하다.

본 발명의 또 다른 태양에서, 환자의 세균성 질염 재발의 예방 또는 감소 방법을 제공하며, 상기 방법은 1 내지 5 세대의 폴리리신, 폴리아미도아민, 폴리(에터하이드록실아민) 또는 폴리(프로필렌이민) 덴드리머 및 상기 덴드리머의 가장 바깥쪽 세대의 하나 이상의 표면 아미노 기에 부착된 하나 이상의 설폰산-함유 잔기를 포함하는 효과량의 거대분자를 상기 환자에게 투여함을 포함하며, 상기 효과량을 1 주당 1 내지 7 회 투여한다.

"재발의 예방 또는 감소"란 용어는 BV의 재발 회수가 감소되는 경우 및/또는 재발 에피소드에서 BV 감염의 중증도가 감소하는 경우 또는 BV 감염의 재발이 발생하는 것이 방지되는 경우를 포함한다.

일부 실시태양에서, 상기 효과량을 1 주당 2 내지 3 회, 예를 들어 3 일마다 투여한다. 다른 실시태양에서, 상기 효과량을 1 주당 3 또는 4 회, 예를 들어 이틀마다 투여한다. 일부 실시태양에서, 상기 효과량을 매일 투여한다. 특정한 실시태양에서, 상기 요법을 연장된 기간 동안, 예를 들어 수 개월 또는 수 년간, 예를 들어 25 년 이하, 예를 들어 1, 5, 10, 15 또는 20 년 동안 계속한다. 다른 실시태양에서, 상기 요법을 1 내지 6 개월 동안, 특히 2 내지 5 개월 또는 3 내지 4 개월 동안, 특히 약 4 개월 또는 16 주 동안 계속한다.

일부 실시태양에서, 상기 효과량은 용량당 0.1 내지 1000 ㎎, 예를 들어 용량당 0.1 내지 500 ㎎, 용량당 0.1 내지 400 ㎎, 용량당 0.1 내지 300 ㎎, 용량당 0.5 내지 300 ㎎, 용량당 0.5 내지 200 ㎎, 용량당 1 내지 200 ㎎, 용량당 2.5 내지 200 ㎎, 용량당 5 내지 200 ㎎, 용량당 10 내지 200 ㎎, 용량당 15 내지 200 ㎎, 특히 용량당 30 내지 200 ㎎, 용량당 40 내지 160 ㎎, 용량당 40 내지 150 ㎎, 용량당 40 내지 120 ㎎의 범위, 특히 용량당 약 50 ㎎, 용량당 105 ㎎, 및 용량당 150 ㎎과 같은 투여량이다.

일부 실시태양에서, 특히 연장된 기간 동안 치료를 계속하는 경우, 상기 효과량은 상기 유효 용량 범위의 보다 낮은 끝에 있을 수도 있다. 예를 들어, 수 개월 또는 수 년의 기간 동안 치료를 계속하는 경우, 상기 효과량은 용량당 0.1 내지 200 ㎎, 특히 용량당 0.1 내지 100 ㎎, 용량당 0.1 내지 50 ㎎, 용량당 0.1 내지 25 ㎎, 또는 용량당 0.1 내지 15 ㎎의 범위에 있을 수 있다.

일부 실시태양에서, 투여는 단일 투여량 투여이다. 일부 실시태양에서, 투여는 질 투여이다. 적합한 투여량 조성물은 젤, 연고, 탐폰, 페서리, 폼, 크림 및 로션, 특히 상술한 젤의 제형과 같은 젤이다.

일부 실시태양에서, 상기 투여는 성교와 같은 성행위에 가까운 시간 내에, 특히 성교전 또는 성교후 24 시간 이내에, 보다 특히 성교전 또는 성교후 3 시간 이내에 수행된다. 상기와 같은 투여는, 성행위 대상자가 재발 BV의 재감염의 출처이거나 출처로 의심이 가는 경우 유리하다.

일부 실시태양에서, 상기 투여는 월경중 또는 월경후에, 특히 월경이 끝난지 24 시간 이내에 수행되며, 보다 특히 투여는 월경이 끝난 후 2, 3, 4 또는 5일 동안 수행된다. 상기와 같은 투여는 월경이 BV의 재발과 관련되므로 유리하다.

추가의 태양에서 BV의 치료 중에 환자에게서 진균 감염 또는 다른 미생물 감염의 발병률을 감소시키는 방법을 제공하며, 상기 방법은 1 내지 5 세대의 폴리리신, 폴리아미도아민, 폴리(에터하이드록실아민) 또는 폴리(프로필렌이민) 덴드리머 및 상기 덴드리머의 가장 바깥쪽 세대의 하나 이상의 표면 아미노 기에 부착된 하나 이상의 설폰산-함유 잔기를 포함하는 효과량의 거대분자를 상기 환자에게 투여함으로써 상기 BV를 치료함을 포함한다.

BV에 대한 다수의 현행 치료제는 항생제, 예를 들어 메트로니다졸, 클린도마이신 및 티니다졸의 투여를 포함한다. 이들 치료제는 종종 감염성 미생물과 건강한 질 세균총 중에 통상적으로 존재하는 세균을 구별할 수 없으며 정상 세균총을 감소시킨다. 이러한 정상 세균총의 감소는 다른 감염성 미생물, 예를 들어 진균 또는 다른 미생물, 예를 들어 성매개 미생물 및 위장내 미생물을 번성시켜 진균 감염 또는 미생물 감염, 예를 들어 성매개 질병에 대한 감수성을 증가시킨다.

일부 실시태양에서, 상기 진균은 칸디다 알비칸스(질염) 또는 트리코파이톤 루브룸(Trichophyton rubrum), 트리코파이톤 멘타그로파이테스(Trichophyton mentagrophytes) 및 에피더모파이톤 플로코슘(Epidermophyton floccosum), 특히 칸디다 알비칸스이다. 다른 실시태양에서, 상기 성매개 미생물 감염은 인간 면역결핍 바이러스(HIV), 인유두종 바이러스(HPV), 헤르페스 단순 바이러스(HSV), 몰루스쿰 콘타기오숨(Molluscum contagiosum), 네이세리아 고노로에아에(Neisseria gonorrhoeae)(임질), 클라미디아 트라코마티스(Chlamydia trachomatis)(클라미디아), 트리코모나스 바기날리스(Trichomonas vaginalis), 연성하감(하에모필루스 듀크레이(Haemophilus ducreyi)), 클렙시엘라 그라뉼로마티스(Klebsiella granulomatis)(서혜부육아종) 또는 트레포네마 팔리듐(Treponema pallidum)(매독)이다. 더욱 다른 실시태양에서, 상기 미생물 감염은 위장내 세균총, 예를 들어 에스케리키아 스페시즈, 예를 들어 에스케리키아 콜라이(Escherichia Coli), 클로스트리디알 스페시즈(Clostridial spp.), 예를 들어 클로스트리디알 디피실레(Clostridial difficile), 푸소박테리알 스페시즈(Fusobacterial spp.), 사카로마이세스 스페시즈(Saccharomyces spp.) 및 아스퍼리질루스 스페시즈(Asperigillus spp.)로부터 유래될 수 있다. 더욱 다른 실시태양에서, 상기 미생물 감염은 스타필로코커스 아우레우스(Staphylococcus aureus)에 의해 유발될 수도 있다.

일부 실시태양에서, 상기 효과량은 1 일당 15 내지 1000 ㎎, 특히 1 일당 15 내지 500 ㎎, 1 일당 15 내지 400 ㎎, 1 일당 15 내지 300 ㎎, 1 일당 15 내지 200 ㎎, 1 일당 15 내지 150 ㎎, 1 일당 30 내지 110 ㎎, 1 일당 40 내지 100 ㎎, 1 일당 40 내지 90 ㎎, 1 일당 40 내지 80 ㎎, 1 일당 40 내지 70 ㎎, 보다 특히 1 일당 40 내지 60 ㎎의 범위, 및 가장 특히는 1 일당 약 50 ㎎의 거대분자이다.

일부 실시태양에서, 상기 거대분자 또는 거대분자의 제형을 1 일당 1 회 초과의 수회 용량으로, 예를 들어 1 일당 2 회(예를 들어 아침과 밤) 투여한다. 다른 실시태양에서, 상기 거대분자 또는 거대분자의 제형을 1 일당 1 회, 예를 들어 밤에 단일 용량으로 투여한다. 일부 실시태양에서, 상기 거대분자 또는 거대분자의 제형을 질내로 투여한다. 적합한 투여량 조성물은 젤, 연고, 페서리, 탐폰, 폼, 로션 및 크림, 특히 상술한 바와 같이 젤과 같은 젤을 포함한다.

본 발명에 유용한 덴드리머는 1 내지 5 세대를 갖는 폴리리신, 폴리아미도아민(PAMAM), 폴리(에터하이드록실아민) 또는 폴리(프로필렌이미드)(PPI) 덴드리머이다. 상기 거대분자는 또한 상기 덴드리머의 가장 바깥쪽 세대의 하나 이상의 표면 아미노 기에 부착된 하나 이상의 설폰산-함유 잔기를 포함한다.

덴드리머는 중심 코어 부분으로부터 방사상으로 퍼지는 다수의 분지된 단량체들로 구성된 분지된 중합체성 거대분자이다. 분지 지점의 수는 상기 덴드리머 코어로부터 그의 표면으로 이동할 때 증가하며 단량체(또는 형성) 단위의 연속적인 층 또는 "세대"에 의해 한정된다. 형성 단위의 각 세대를 상기 코어로부터의 거리를 가리키기 위해 번호 매긴다. 예를 들어, 세대 1(G1)은 상기 코어에 부착된 형성 단위의 층이고, 세대 2(G2)는 세대 1에 부착된 형성 단위의 층이며, 세대 3(G3)은 세대 2에 부착된 형성 단위의 층이고, 세대 4(G4)는 세대 3에 부착된 형성 단위의 층이며, 세대 5(G5)는 세대 4에 부착된 형성 단위의 층이다.

형성 단위의 가장 바깥쪽 세대는 상기 덴드리머의 표면을 제공하고 작용기들이 존재하며(본 발명의 경우 아미노 기), 상기 작용기에 하나 이상의 설폰산-함유 잔기가 공유 결합된다. 상기 설폰산-함유 기는 상기 표면 아미노 작용기에 직접 결합되거나 연결기를 통해 상기 표면 아미노 작용기에 부착될 수도 있다.

상기 덴드리머는 단일 유형의 단량체 단위(또한 본 발명에서 형성 단위라 칭한다)를 포함한다. 상기 덴드리머 분자의 코어로부터 연장되는 각각의 "분지"는 형성 단위의 하나 이상의 층 또는 세대를 갖는다. 본 발명에 사용된 바와 같이, "분지"란 용어는 상기 코어 상의 하나의 작용기에 부착되는 형성 단위의 하나 이상의 세대를 지칭한다. 몇몇 실시태양에서, 각각의 또는 임의의 분지는 형성 단위의 2 개 이상의 층 또는 세대를 가질 수 있다. 추가의 실시태양에서, 각각의 또는 임의의 분지는 형성 단위의 3 개 또는 4 개 이상의 층 또는 세대를 가질 수 있다. 더욱 추가의 실시태양에서, 각각의 또는 임의의 분지는 독립적으로 형성 단위의 5 개의 층 또는 세대를 가질 수 있다.

본 발명에서 고려되는 덴드리머를 당해 분야에 공지된 방법에 의해 제조할 수 있으며 수렴적인 방식(이때, 유효하게는 상기 분지들을 예비-형성시키고 이어서 상기 코어에 부착시킨다) 또는 발산하는 방식(이때 상기 층들 또는 세대들을 상기 코어로부터 바깥쪽으로 연속적으로 형성시킨다)으로 제조할 수 있다. 상기 두 방법은 모두 숙련가에게 잘 이해될 것이다.

상기 덴드리머는 임의의 적합한 코어 및 폴리리신, 폴리아미도아민, 폴리(에터하이드록실아민) 또는 폴리(프로필렌이민) 단량체 또는 형성 단위들로 구성될 수 있다.

본 발명에 사용된 바와 같이, "코어"는 단량체들 또는 형성 단위들의 연속적인 층 또는 세대가 (발산하는 공정 또는 수렴적인 공정을 통해서) 형성되는 부분을 지칭하며, 단량체 또는 형성 단위의 연속적인 층이 생성되는(또는 예비-형성된 "분지"가 부착되는) 하나 이상의 반응성 또는 작용성 부위를 갖는 임의의 부분일 수 있다. 본 발명에서 고려되는 일부 예시적인 적합한 코어는 아미노, 카복실, 티올, 알킬, 알키닐, 나이트릴, 할로, 아지도, 하이드록실아민, 카보닐, 말레이미드, 아크릴레이트 또는 하이드록시 기(상기 기에 형성 단위들 또는 단량체들의 층 또는 세대가 부착될 수 있다)중에서 독립적으로 선택되는 1, 2, 3 또는 4 개의 반응성 기를 갖는 것들을 포함한다. 코어 부분은 형성 단위와 동일하거나 상이할 수 있다.

예시적인 코어는 폴리아미노하이드로카본, 다이설파이드 함유 폴리아민, 폴리(글리시딜 에터), 아미노에탄올, 암모니아, 아릴메틸할라이드, 피페라진, 아미노에틸피페라진, 폴리(에틸렌이민), 알킬렌/아릴렌 다이티올, 4,4-다이티오부티르산, 머캅토알킬아민, 티오에터 알킬아민, 아이소시아누레이트, 헤테로사이클, 마크로사이클, 폴리글리시딜메트아크릴레이트, 포스핀, 포르핀, 옥시란, 티오란, 옥세탄, 아지리딘, 아제티딘, 다중 아지도 작용기, 실록산, 옥사졸린, 카바메이트 또는 카프로락톤을 포함한다.

본 발명에서 고려되는 코어 부분의 일부 비제한적인 예는 다이아미노 C₂-C₁₂ 알칸, 예를 들어 에틸렌 다이아민, 1,4-다이아미노부탄 및 1,6-다이아미노헥산을 포함한다. 그러나, 상기 코어는 반드시 각각의 단부에 단일의 반응성 기를 갖는 선형 부분은 아님을 알 것이다. 비-선형, 환상 또는 분지된 코어 부분이 또한 본 발명에 의해 고려된다. 예를 들어, 아릴메틸아민, 예를 들어 벤즈하이드릴아민(BHA)이 적합한 코어이다.

상기 덴드리머의 형성 단위는 다음과 같다:

리신 형성 단위:

;

아미도아민 형성 단위:

;

에터하이드록시아민 형성 단위:

; 또는

프로필렌이민 형성 단위:

.

특정 실시태양에서, 상기 덴드리머는 폴리리신 덴드리머, 특히 벤즈하이드릴아민 코어를 갖는 폴리리신 덴드리머이다.

상기 설폰산-함유 잔기는 상기 덴드리머의 표면상에 설폰산 기를 제공할 수 있는 임의의 부분이다. 일부 실시태양에서, 상기 설폰산-함유 잔기는 하나의 설폰산 기를 갖는다. 다른 실시태양에서, 상기 설폰산-함유 잔기는 하나 초과의 설폰산 기, 예를 들어 2 또는 3 개의 설폰산 기, 특히 2 개의 설폰산 기를 갖는다. 일부 실시태양에서, 상기 설폰산-함유 잔기는 아릴 기, 예를 들어 페닐 기 또는 나프틸 기, 특히 나프틸 기를 포함한다.

적합한 설폰산-함유 잔기의 예는 비제한적으로 하기 화학식을 포함한다:

및

,

상기 식에서,

n은 0 또는 1 내지 20의 정수이고;

m은 1 또는 2의 정수이고;

p는 1 내지 3의 정수이다.

일부 실시태양에서, 상기 설폰산-함유 잔기는 하기 화학식으로부터 선택된다:

및

, 특히

.

일부 실시태양에서, 상기 설폰산-함유 잔기를 상기 덴드리머의 표면 아미노 기에 직접 결합시킨다. 다른 실시태양에서, 상기 설폰산-함유 잔기를 연결기를 통해 상기 덴드리머의 표면 아미노 기에 부착시킨다.

적합한 연결기는 알킬렌 또는 알케닐렌 기(이때, 하나 이상의 인접하지 않은 탄소 원자는 산소 또는 황 원자에 의해 선택적으로 대체되어 에터, 티오에터, 폴리에터 또는 폴리티오에터를 제공한다); 또는 기 -X₁-(CH₂)_q-X₂(이때, X₁ 및 X₂는 -NH-, -C(O)-, -O-, -S- 및 -C(S)로부터 독립적으로 선택되고, q는 0 또는 1 내지 10의 정수이고, 하나 이상의 인접하지 않은 (CH₂) 기는 -O- 또는 -S-로 대체되어 에터, 티오에터, 폴리에터 또는 폴리티오에터를 형성할 수 있다)를 포함한다.

특정한 실시태양에서, 상기 연결기는 #-O-CH₂-C(O)-*이고, 이때 #는 상기 설폰산-함유 잔기에 대한 부착을 가리키고, *는 상기 덴드리머의 표면 아미노 기에 대한 부착을 가리킨다.

본 발명에 유용한 예시적인 덴드리머는 하기 화학식 I(SPL-7013), II(SPL-7320) 및 III(SPL-7304), 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다:

[화학식 I]

[화학식 II]

[화학식 III]

상기 식에서,

R 기는 하기에 의해 나타낸다:

.

상기 화학식 I, II 및 III의 합성은 국제특허공개 제WO 02/079299호에 개시되어 있다.

적합한 약학적으로 허용가능한 염기 부가염은 비제한적으로 금속염, 예를 들어 알루미늄, 칼슘, 리튬, 마그네슘, 칼륨, 나트륨 및 아연 염뿐만 아니라 유기 아민으로부터 제조된 유기염, 예를 들어 N,N'-다이벤질-에틸렌다이아민, 클로로프로카인, 다이에탄올아민, 에틸렌다이아민, 다이사이클로헥실아민, 메글루민(N-메틸글루카민) 및 프로카인, 4급 아민, 예를 들어 콜린, 및 설포늄 및 포스포늄 염을 포함한다.

이제 본 발명을 첨부된 실시예들을 참고로 보다 충분히 개시할 것이다. 그러나, 하기의 설명은 단지 예시적이며 상기 설명을 어떠한 방식으로도 상술한 발명의 일반성에 대한 제한으로서 간주해서는 안 됨은 물론이다.

실시예

실시예 1

혐기성 미생물에서 화학식 I의 선택성

시험 품목

시험 품목들(화학식 I, 또한 SPL-7013으로서 지칭됨, 분말 및 젤 위약)을 분석 시까지 주변 조건에서 보관하였다.

1, 5, 10 및 30 ㎎/㎖의 SPL-7013 분말의 시험 농도를 표적화하는 분석을 수행하였다. 상기 분석을 위해서, 상기 SPL-7013 분말을 탈-이온수 중에 용해시키고 희석하여 다양한 아가 배지 중에 최종 표적화된 농도를 성취하였다.

비교측정 약물 이미페넴(Imipenem)을 미국 약전(카탈로그 번호 1337809, Lat# HOE040)으로부터 수득하고 pH 7.2, 완충제 중에서 모액 농도 320 ㎍/㎖로 -20 ℃에서 보관하였다.

유기체

상기 분석용 시험 유기체는 더 아메리칸 타입 컬쳐 콜렉션(ATCC; 미국 버지니아주 마나사스 소재)으로부터 획득된 최근의 임상 단리물 또는 비교 균주였다. 상기 분석에 포함된 품질 대조용 유기체는 박테로이데스 프라길리스(Bacteroides fragilis)(ATCC 25285)이었다.

상기 생육 및 시험 배지는 혐기성 미생물의 생육 및 감수성 시험을 위해 임상 실험 표준 연구소(CLSI; 1, 2, 3)에 의해 권장되는 것들이었다. 상기 시험 유기체를 -80 ℃에서 동결된 채 유지시켰다. 상기 단리물을 상기 혐기성 미생물용의 보충된 브루셀라 아가(SBA) 플레이트(테크노바(Teknova), 미국 캘리포니아주 홀리스터 소재) 상에서 계대배양하였다. 상기 혐기성 세균을 35 ℃에서 48 시간 동안 박트론(Bactron) II 혐기성 챔버(5% 수소, 5% 이산화 탄소, 90% 질소의 대기)에서 배양하였다.

시험 배지

상기 혐기성 아가 희석 MIC 분석에 사용된 배지는 헤민(스트렘 케미칼스(Strem Chemicals, 로트 번호 07.0830), 비타민 K₁(팔츠 앤드 바우어(Pfaltz and Bauer), 로트 번호 9799), 및 용해된 양 혈액(클리브랜드 사이언티픽(Cleveland Scientific), 로트 번호 S03582)이 보충된 브루셀라 아가(벡톤 디킨슨(Becton Dickinson), 미국 메릴랜드주 211086 스파크스 소재, 로트 번호 7166673)였다. 모든 배지를 임상 실험 표준 연구소(CLSI) 지침(1, 2, 3)에 따라 제조하였다. 상기 브로쓰 미세희석 분석을 위해서, 상기 배지를 105% 표준 중량으로 제조하여 최종 미세희석 패널/아가 플레이트 중의 5% 약물 용액 부피(10 ㎕ 약물 용액)를 상쇄시켰다.

아가 희석 최소 억제 농도(MIC) 분석 과정(혐기성 미생물)

혐기성 세균을 앞서 개시된 기준 아가 희석 방법(문헌[NCCLS. Methods for Antimicrobial Susceptibility Testing of Anaerobic Bacteria; Approved Standard-Sixth Edition. NCCLS document M11-A6 [ISBN 1-56238-517-8]. NCCLS, 940 West Valley Road, Suite 1400, Wayne, Pennsylvania 19087-1898 USA, 2004])을 사용하여 분석하였다. 약물 희석 및 약물-보충된 아가 플레이트를 손으로 제조하였다. 접종에 이어서, 상기 약물-보충 플레이트를 상기 박트론 II의 혐기성 환경에서 35 ℃에서 48 시간 동안 배양하였다. 상기 MIC를 CLSI 지침(상기에 언급된 NCCLS)에 따라 판독하였다.

SPL-7013 분말을 1, 5, 10 또는 30 ㎎/㎖의 농도로 시험한 감수성 시험으로부터의 MIC 데이터를 표 1에 나타낸다. 표 1은 30 ㎎/㎖(박테로이데스 오바투스(Bacteroides ovatus), 프레보텔라 비비아(Prevotella bivia)), 10 ㎎/㎖(락토바실러스 크리스파투스(Lactobacillus crispatus)), 또는 5 ㎎/㎖(가르드네렐라 바기날리스)의 SPL-7013에 민감한 몇몇 혐기성 병원균이 존재함을 보인다.

표 1로부터 알 수 있는 바와 같이, BV와 관련된 세균인 가르드네렐라 바기날리스는 5 ㎎/㎖의 SPL-7013에 민감한 반면 정상적인 질 세균총 중에 존재하는 락토바실러스 종들 중 다수는 SPL-7013에 의해 영향을 받지 않거나 보다 높은 농도(락토바실러스 크리스파투스, 10 ㎎/㎖)에서 영향을 받았다.

실시예 2

수성 SPL-7013 용액의 항균 성질을 평가하기 위해서, 2 개의 수용액, 즉 5% w/v의 하나, 및 28% w/v의 두 번째를 제조하였다. 표준 보존제 유효성 시험(USP <51> "항균 유효성 시험")을, 1 개월의 기간에 걸쳐 미생물 생육을 제한하는 각 용액의 능력을 조사하기 위해서 수행하였다.

모든 샘플을 250 ㎖ HDPE 나사-고정 바이알 중에서 제조하였으며, 비살균성이었다.

5% w/w 용액

SPL-7013의 샘플(7.5402 g)을 물(150 ㎖)에, 용해를 촉진하기 위해서 상기 샘플을 교반하면서 용해시켰다. 생성 혼합물은 5.0268% w/v로서 계산된 농도를 가졌다.

28% w/w 용액

SPL-7013의 샘플(42.0012 g)을 물(150 ㎖)에, 용해를 촉진하기 위해서 상기 샘플을 교반하면서 용해시켰다. 생성 혼합물은 28.0008% w/v로서 계산된 농도를 가졌다.

시험 방법

상기 SPL-7013 샘플 용액을 제조된 대로 사용하였으며, USP <51> "항균 유효성 시험"에 따라 시험하였다. 이때, 상기 용액을 5 개의 미생물 유기체를 사용하여 조사하였으며, 각 미생물 집단을 시간의 함수로서 모니터링한다.

상기 조사 미생물은 하기와 같았다:

- 슈도모나스 아에루기노사, ATCC 9027

- 스타필로코커스 아우레우스, ATCC 6538

- 칸디아 알비칸스, ATCC 10231

- 아스퍼질러스 니거, ATCC 16404

- 에스케리키아 콜라이, ATCC 8739

시험 접종물을, 집종 후 최종 농도가 생성물 1 ㎖당 1 x 10⁵ 내지 1 x 10⁶ cfu이도록 각 샘플에 가한다. 각 시험 제제 중의 생육가능한 미생물의 초기 농도를 평판 배양법에 의해 측정된 바와 같은, 각각의 표준화된 접종물 중의 미생물의 농도를 근거로 평가한다. 상기 접종된 용기를 22.5 ± 2.5 ℃에서 배양하고 14 및 28 일 후에 샘플링한다. 샘플링 시, 각 미생물의 농도를 상기 평판 배양법에 의해 측정한다. 미생물 농도의 변화를 로그 감소에 의해 나타낸다. 미생물 농도의 증가 없음은 선행 측정 값보다 0.5로그 값 이하로서 정의된다.

결과 및 논의

표 2에 나타낸 바와 같이, 상기 SPL-7013의 5% w/v 용액은 14 일의 기간에 걸쳐 슈도모나스 아에루기노사, 스타필로코커스 아우레우스 및 에스케리키아 콜라이에 대해 살균제로서 작용하였으며, 후속의 미생물 농도의 증가는 관찰되지 않았다. 동일한 시험 용액은 14 일 후에 칸디다 알비칸스 및 아스퍼질러스 니거 접종물에 관하여 감소된 살균 효과를 나타내었으며, 28 일의 시점까지 미생물 농도가 점차적으로 감소하였다(즉 >0.5 로그 단위 감소).

표 3에 나타낸 바와 같이, 상기 SPL-7013의 28% w/v 용액은 14 일의 기간에 걸쳐 슈도모나스 아에루기노사, 스타필로코커스 아우레우스 및 에스케리키아 콜라이에 대해 살균제로서 작용하였으며, 또한 28일에 걸쳐 칸디다 알비칸스에 대해서도 살균제로서 작용하였다. 동일한 시험 용액은 상기 시험 기간에 걸쳐 아스퍼질러스 니거 접종물의 생육을 방지하였다.

상기 USP <51> "항균 유효성 시험"에 의해 측정된 바와 같이 상기 두 시험 용액(수중 5% 및 28% w/v SPL-7013)의 항균 성질은 상기 두 용액이 모두 국소 제제에 대한 상기 시험의 통과 기준을 충족함을 가리킨다.

실시예 3

임상적으로 진단된 BV를 갖는 66 명의 여성을 4 개의 기로 무작위로 나누어 임상 연구를 수행하였다.

1. 7 일 밤 동안 매일 밤 5 g 3% SPL-7013

2. 7 일 밤 동안 매일 밤 5 g 1% SPL-7013

3. 7 일 밤 동안 매일 밤 5 g 0.5% SPL-7013

4. 7 일 밤 동안 매일 밤 5 g HEC 위약 젤

상기 연구에의 포함 기준은, 암셀의 기준 및 ≥4의 뉴젠트 점수에 따라 BV로 임상 진단된 18 내지 45 세의 여성이었다. 상기 환자들은 달리 건강하였다. 환자들이 성매개 감염이 있는 경우는 제외되었다.

각각의 환자를 치료 개시일로부터 9 내지 12 일째(치료의 끝, EOT)에 평가하고 21 내지 30 일(치유 시험, TOC)에 다시 평가하였다.

각각의 환자를 임상 치유, 뉴젠트 치유, 치료학적 치유 및 EOT 및 TOC에서의 치료학적 해결에 대해 평가하였다. 결과를 표 4에 나타낸다.

동일한 임상 연구 프로토콜을 사용하여 추가적인 참여자들의 상기 시험의 추가적인 결과를 표 5에 나타낸다.

표 4의 결과는 임상적 치유가 EOT에서 SPL-7013 젤로 치료된 환자의 62.2%, 및 TOC에서 SPL-7013으로 치료된 환자의 27%에서 성취되었음을 보인다. 놀랍게도 상기 1% SPL-7013 젤 제형이 EOT(83% 임상적 치유) 및 TOC(55% 임상적 치유)에서 다른 SPL-7013 제형보다 더 현저히 양호하게 수행하였다.

표 4의 결과는 뉴젠트 점수가 EOT에서 3% SPL-7013 젤로 치료된 환자의 약 25%, 1% SPL-7013 젤로 치료된 환자의 약 33% 및 0.5% SPL-7013 젤로 치료된 환자의 14%에서 정상으로 감소하였음을 보인다. 뉴젠트 점수는 TOC에서 3% SPL-7013 젤로 치료된 환자의 0%, 1% SPL-7013 젤로 치료된 환자의 27% 및 0.5% SPL-7013 젤로 치료된 환자의 약 10%에서 정상으로 감소하였다.

표 4의 결과는 치료학적 치유가 EOT에서 1% SPL-7013 젤로 치료된 환자의 약 25% 및 TOC에서 27%였음을 보인다. 이는 다른 용량의 SPL-7013 젤의 경우 나타나는 것보다 더 높은 치유율이다. 위약 군들에 대한 치료학적 치유는 EOT 및 TOC에서 0%였다.

동등하게, 표 4는 상기 1% SPL-7013 젤이 또한 상기 암셀 기준의 해법과 관련하여 양호하게 수행하였음을 보인다. EOT에서, 1% SPL-7013 젤의 경우 질 분비물의 해결은 100%이었고, 휘프 검사는 92%였으며, 질 pH는 50%였고, 단서 세포는 92%였던 것에 비해, 3% SPL-7013 젤의 경우 각각 82%, 64%, 55% 및 64% 및 0.5% SPL-7013 젤의 경우 각각 86%, 57%, 29% 및 64%였다. TOC에서, 1% SPL-7013 젤의 경우 질 분비물의 해결은 64%이었고, 휘프 검사는 64%였으며, 질 pH는 50%였고, 단서 세포는 73%였던 것에 비해, 3% SPL-7013 젤의 경우 각각 20%, 20%, 10% 및 20% 및 0.5% SPL-7013 젤의 경우 각각 46%, 55%, 18% 및 27%였다.

상기 연구 동안 SPL-7013 젤을 제공받은 참여자 0명과 HEC 위약 젤을 제공받은 환자 2 명이 치료 중 심한 부작용(AE)을 경험하였다. 오직 한 명의 참여자만이 중증 AE를 경험하였으나, 이는 임의의 연구 생성물 투여 전이었다. 이러한 데이터는 상기 연구에서 매우 낮은 수준의 AE를 가리킨다.

이들 결과는 상기 1% 제형이 EOT 및 TOC에서 BV의 치료를 보다 양호하게 수행한다는 점에서 상기 표 4에 제공된 데이터와 일치한다.

실시예 4

BV 의 재발 예방에 대한 임상 연구

BV의 재발 예방을 위해 질내로 투여된 SPL-7013 젤의 안전성 및 효능을 측정하기 위한 이중-맹검, 다기관, 무작위, 위약 통제, 용량-범위 연구를 계획한다.

상기 시험은 0.5%, 1% 및 3% SPL-7013 젤로부터 선택된 2 개 용량 수준의 임상 효능을 위약 젤에 비해 평가할 것이며, 0.5%, 1% 및 3% SPL-7013 젤로부터 선택된 2 개 용량 수준의 미생물학적 및 전체적인 효능을 측정하고, 안전성 및 허용성을 측정하며 증상 해결이 감지된 환자를 측정할 것이다.

1차 종점

1차 종점은 SPL-7013 젤의 16 주 사용의 끝에서 BV의 존재 또는 부재일 것이다.

2차 종점

· 8-주 추적 방문 시(24 주) BV의 존재 또는 부재.

· 초기 메트로니다졸 치료의 끝에서 BV의 재발까지의 시간.

· 환자 보고된 증상, 암셀의 기준, 뉴젠트 점수 기준, 및 BV 블루(등록상표) 시험 결과를 포함하여, BV의 개별적인 기준의 존재 또는 부재.

· 약물에 대한 치료 만족도 조사문항(TSQM)을 사용하여 평가된 치료 수용성.

· 비-BV 질 감염의 발생률.

안전성 종점은 AE의 발생률 및 생식기 자극의 징후 및 증상의 서열 등급을 포함할 것이다.

연구 집단

BV의 현재 에피소드 및 재발 BV의 병력(상기 현재 에피소드를 포함하여, 선행 12 개월 동안 3 개 이상의 보고된 에피소드로서 정의됨)을 갖는 18 내지 45 세된 여성 환자.

지속기간/참여자

1 주 이하의 선별 기간; 메트로니다졸의 7 일 공개 치료 기간("급성 치료기"); SPL-7013 젤 또는 HEC 위약 젤의 16 주 치료 기간("이중-맹검 치료기") 및 8 주의 추적 기간("추적기")을 포함하는 대략 26 주의 전체 지속기간.

연구 과정

서면 정보제공 동의서의 제공 및 최대 1 주일의 선별 기간에 이어서, 적격의 환자들에게 7 일 과정의 메트로니다졸을 경구 투여할 것이다(500 ㎎ BD). 이어서 참여자들은 메트로니다졸 공개 치료의 완료 후 4 ± 1 일째에 그들의 BV에 대한 평가를 받을 것이다.

치료에 응답(임상적인 증상이 없고(무증상) 4 개의 암셀 기준 중 2 개 이하로서 정의된 해결)하고 상기 파트 2 포함 및 제외 기준을 충족하는 것으로 밝혀진 여성들은 이중-맹검 치료기에 들어가기에 적격일 것이다. 적격의 참여자들을 1:1:1의 비로 무작위 분할하여 16 주 연속해서 이틀마다 밤에(잠자리에 들기 전에) 5 g의 용량으로 0.5%, 1% 및 3% SPL-7013 젤로부터 선택된 2 개의 용량 수준 또는 HEC 위약 젤을 질내 투여할 것이다.

상기 16-주 이중-맹검 치료기 동안, 참여자들은 매 4 주마다 병원을 방문할 것이다. 16 주의 끝에서, 치료의 끝(EOT) 방문을 수행할 것이다. 이어서 참여자들은 계속해서 추적기에 들어갈 것이며, 이 동안 20 및 24 주째에 병원 방문을 수행할 것이다.

상기 연구 방문 시 수행되는 과정들에 대한 세부사항을 연구 평가 및 과정의 스케줄 표 6에 제공한다.

상기 1 주 메트로니다졸 치료 섭생에 응답하지 않는(상기 프로토콜 정의에 따라) 연구 참여자들을 "메트로니다졸 비-응답자"로서 지정할 것이며 추가의 연구 평가를 중단시킬 것이다.

상기 이중-맹검 치료기 동안 또는 상기 치료기 후에(즉, 방문 1(기준선) 사이에) BV의 재발을 경험한(상기 프로토콜 정의에 따라) 참여자들은 구제 요법을 제공받을 것이며, 상기 요법은 국소 실행에 따라 오직 경구로 투여되는 항생제(예를 들어 메트로니다졸, 클린다마이신)만을 포함해야 한다. 구제 요법을 받는 참여자들은 연구 약물에 의한 추가의 치료를 중단할 것이고, 상기 조기 종결 방문 과정을 완료할 것이며, 상기 연구를 중단할 것이다.

안전성 매개변수

조사자에 의해 관찰되거나 상기 조사자에게 보고되거나 환자의 다이어리 카드 상에 기록된 부작용 및 생식기 자극의 징후 및 증상을 평가할 것이다. 비-BV 질 감염의 발생률, 동반되는 약물치료 사용, 및 치료 섭생에 대한 순응을 또한 평가할 것이다. 추가적인 안전성 매개변수는 소변검사, 신체 및 골반/부인과 검사, 병력 및 성적 병력, 활력 징후, 소변 임신 검사 및 증상 평가를 포함할 것이다.

통계학적 분석

1 차 분석은 상기 2 개의 선택된 SPL-7013 젤 용량(0.5% 또는 1% 또는 3%) 대 HEC 위약 젤의 비교일 것이다.

상기 16 주 방문까지 재발하지 않은 여성의 비율이 SPL-7013 젤의 경우 65 내지 70%이고 HEC 위약 젤의 경우 40%인 것으로 추정할 때, 치료 군당 최소 54 명의 평가가능한 환자의 샘플 크기는 0.05의 알파 유의수준으로 치료 차이의 80% 검출력을 제공할 것이다.

상기 두 시나리오는 모두 12%의 메트로니다졸 치료 실패율 및 4 개월째에 12%의 참여자 중퇴율을 나타낸다.

Claims

1 내지 5 세대의 폴리리신, 폴리아미도아민, 폴리(에터하이드록실아민) 또는 폴리(프로필렌이민) 덴드리머, 및 상기 덴드리머의 가장 바깥쪽 세대의 하나 이상의 표면 아미노 기에 부착된 하나 이상의 설폰산-함유 잔기를 포함하는 효과량의 거대분자를 환자에게 투여함을 포함하고, 상기 효과량이 1 일당 40 내지 100 ㎎의 거대분자인, 환자의 세균성 질염을 치료 또는 예방하는 방법.

제 1 항에 있어서,
효과량이 1 일당 40 내지 60 ㎎의 거대분자인 방법.

제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
효과량이 단일 용량으로 투여되는 방법.

제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
투여가 질 투여에 의해 수행되는 방법.

제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
거대분자가 젤 제형으로 투여되는 방법.

1 내지 5 세대의 폴리리신, 폴리아미도아민, 폴리(에터하이드록실아민) 또는 폴리(프로필렌이민) 덴드리머, 및 상기 덴드리머의 가장 바깥쪽 세대의 하나 이상의 표면 아미노 기에 부착된 하나 이상의 설폰산-함유 잔기를 포함하는 효과량의 거대분자를 환자에게 투여함을 포함하는, 환자의 세균성 질염의 하나 이상의 증상 및/또는 하나 이상의 진단 기준을 경감 또는 예방하는 방법으로서, 상기 하나 이상의 증상 및/또는 하나 이상의 진단 기준이 (i) 뉴젠트(Nugent) 점수, (ii) 단서 세포, (iii) 휘프 검사, (iv) 질 분비물, (v) 질 pH, 및 (vi) 악취로부터 선택되는 방법.

제 6 항에 있어서,
효과량이 1 일당 40 내지 100 ㎎의 거대분자인 방법.

제 7 항에 있어서,
효과량이 1 일당 40 내지 60 ㎎의 거대분자인 방법.

제 6 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서,
투여가 질 투여에 의해 수행되는 방법.

제 6 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서,
거대분자가 젤 제형으로 투여되는 방법.

제 6 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서,
2 개 이상의 증상 또는 진단 기준이 경감되는 방법.

제 11 항에 있어서,
3 개 이상의 증상 또는 진단 기준이 경감되는 방법.

1 내지 5 세대의 폴리리신, 폴리아미도아민, 폴리(에터하이드록실아민) 또는 폴리(프로필렌이민) 덴드리머, 및 상기 덴드리머의 가장 바깥쪽 세대의 하나 이상의 표면 아미노 기에 부착된 하나 이상의 설폰산-함유 잔기를 포함하는 효과량의 거대분자를 환자에게 투여함을 포함하고, 상기 효과량이 1 주당 1 내지 7 회 투여되는, 환자의 세균성 질염의 재발을 예방 또는 감소시키는 방법.

제 13 항에 있어서,
효과량이 용량당 30 내지 200 ㎎인 방법.

제 14 항에 있어서,
효과량이 용량당 40 내지 160 ㎎인 방법.

제 13 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 있어서,
투여가 1 주당 3 또는 4 회 수행되는 방법.

제 16 항에 있어서,
투여가 격일로 수행되는 방법.

제 13 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 있어서,
거대분자가 젤 제형으로 투여되는 방법.

제 13 항 내지 제 18 항 중 어느 한 항에 있어서,
투여가 성행위에 가까운 시간 내에 수행되는 방법.

제 13 항 내지 제 19 항 중 어느 한 항에 있어서,
투여가 월경 중에 또는 월경 후에 수행되는 방법.

1 내지 5 세대의 폴리리신, 폴리아미도아민, 폴리(에터하이드록실아민) 또는 폴리(프로필렌이민) 덴드리머, 및 상기 덴드리머의 가장 바깥쪽 세대의 하나 이상의 표면 아미노 기에 부착된 하나 이상의 설폰산-함유 잔기를 포함하는 효과량의 거대분자를 환자에게 투여함으로써 세균성 질염을 치료함을 포함하는, 세균성 질염의 치료 중에 또는 치료 후에 환자의 진균 감염 또는 다른 미생물 감염의 발병률을 감소시키는 방법.

제 21 항에 있어서,
진균 감염이 칸디다 알비칸스(Candida albicans)(질염), 트리코파이톤 루브룸(Trichophyton rubrum), 트리코파이톤 멘타그로파이테스(Trichophyton mentagrophytes) 및 에피더모파이톤 플로코슘(Epidermophyton floccosum)으로부터 선택되는 방법.

제 22 항에 있어서,
진균 감염이 칸디다 알비칸스인 방법.

제 21 항에 있어서,
다른 미생물 감염이 인간 면역결핍 바이러스(HIV), 인유두종 바이러스(HPV), 헤르페스 단순 바이러스(HSV), 몰루스쿰 콘타기오숨(Molluscum contagiosum), 네이세리아 고노로에아에(Neisseria gonorrhoeae)(임질), 클라미디아 트라코마티스(Chlamydia trachomatis)(클라미디아), 트리코모나스 바기날리스(Trichomonas vaginalis), 연성하감(하에모필루스 듀크레이(Haemophilus ducreyi)), 에스케리키아 스페시즈(Escherichia spp.), 클로스트리디알 스페시즈(Clostridial spp.), 푸소박테리알 스페시즈(Fusobacterial spp.), 사카로마이세스 스페시즈(Saccharomyces spp .), 아스퍼리질루스 스페시즈(Asperigillus spp .) 및 스타필로코커스 아우레우스(Staphylococcus aureus)로부터 선택되는 방법.

제 1 항 내지 제 24 항 중 어느 한 항에 있어서,
설폰산-함유 잔기가 하기 화학식으로부터 선택되는 방법:

상기 식에서,
n은 0 또는 1 내지 20의 정수이고;
m은 1 또는 2의 정수이고;
p는 1 내지 3의 정수이다.

제 25 항에 있어서,
설폰산-함유 잔기가 하기 화학식으로부터 선택되는 방법:

제 26 항에 있어서,
설폰산-함유 잔기가

인 방법.

제 1 항 내지 제 27 항 중 어느 한 항에 있어서,
설폰산-함유 잔기가 연결기에 의해 덴드리머 말단 아미노 기에 부착되는 방법.

제 28 항에 있어서,
연결기가, 하나 이상의 인접하지 않은 탄소 원자가 산소 또는 황 원자로 선택적으로 대체되는 알킬렌 또는 알케닐렌 기; 또는 기 -X₁-(CH₂)_q-X₂이고, X₁ 및 X₂가 -NH-, -C(O)-, -O-, -S- 및 -C(S)로부터 독립적으로 선택되고, q가 0 또는 1 내지 10의 정수이고, 하나 이상의 인접하지 않은 (CH₂) 기가 -O- 또는 -S-로 대체될 수 있는 방법.

제 28 항에 있어서,
이격기가 #-O-CH₂-C(O)-*이고, #가 설폰산-함유 잔기에 대한 부착을 가리키고, *가 덴드리머의 말단 아미노 기에 대한 부착을 가리키는 방법.

제 1 항 내지 제 30 항 중 어느 한 항에 있어서,
덴드리머가 2 내지 4 세대를 갖는 방법.

제 31 항에 있어서,
덴드리머가 3 또는 4 세대를 갖는 방법.

제 1 항 내지 제 32 항 중 어느 한 항에 있어서,
덴드리머가 폴리리신 덴드리머인 방법.

제 33 항에 있어서,
덴드리머가 하기 화학식 I의 화합물인 방법:

상기 식에서,
R은

이다.

세균성 질염의 치료 또는 예방을 위한 약제의 제조에 있어서, 1 내지 5 세대의 폴리리신, 폴리아미도아민, 폴리(에터하이드록실아민) 또는 폴리(프로필렌이민) 덴드리머, 및 상기 덴드리머의 가장 바깥쪽 세대의 하나 이상의 표면 아미노 기에 부착된 하나 이상의 설폰산-함유 잔기를 포함하는 효과량의 거대분자의 용도로서, 상기 효과량이 40 내지 100 ㎎의 거대분자인 용도.

(i) 뉴젠트 점수, (ii) 단서 세포, (iii) 휘프 검사, (iv) 질 분비물, (v) 질 pH, 및 (vi) 악취로부터 선택되는, 세균성 질염의 하나 이상의 증상 또는 하나 이상의 진단 기준의 경감 또는 예방을 위한 약제의 제조에 있어서, 1 내지 5 세대의 폴리리신, 폴리아미도아민, 폴리(에터하이드록실아민) 또는 폴리(프로필렌이민) 덴드리머, 및 상기 덴드리머의 가장 바깥쪽 세대의 하나 이상의 표면 아미노 기에 부착된 하나 이상의 설폰산-함유 잔기를 포함하는 효과량 거대분자의 용도.

세균성 질염의 재발의 예방 또는 감소를 위한 약제의 제조에 있어서, 1 내지 5 세대의 폴리리신, 폴리아미도아민, 폴리(에터하이드록실아민) 또는 폴리(프로필렌이민) 덴드리머, 및 상기 덴드리머의 가장 바깥쪽 세대의 하나 이상의 표면 아미노 기에 부착된 하나 이상의 설폰산-함유 잔기를 포함하는 효과량의 거대분자의 용도.

세균성 질염의 치료 중에 또는 치료 후에 진균 감염 또는 다른 미생물 감염의 발병률을 감소시키기 위한 약제의 제조에 있어서, 1 내지 5 세대의 폴리리신, 폴리아미도아민, 폴리(에터하이드록실아민) 또는 폴리(프로필렌이민) 덴드리머, 및 상기 덴드리머의 가장 바깥쪽 세대의 하나 이상의 표면 아미노 기에 부착된 하나 이상의 설폰산-함유 잔기를 포함하는 효과량의 거대분자의 용도.