JP6235087B2 - 高用量粘膜接着性メトロニダゾール水系ゲル製剤および細菌性膣炎を治療するためのそれらの使用 - Google Patents
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Description
本出願は、2011年6月28日に提出された米国仮特許出願第61/502,285号、および2011年7月14日に提出された米国仮特許出願第61/508,058号の利益を主張し、それらの内容は、参照することによりそれら全体が本明細書に組み込まれる。本出願は、2011年6月28日に提出された米国仮特許出願第61/502,288号、および2011年7月14日に提出された米国仮特許出願第61/508,054号にも関し、それらの内容は、参照することによりそれら全体が本明細書に組み込まれる。
BVは、出産年齢の女性において現在最も有病率の高い形態の膣感染症であるという事実を考慮して、現在使用可能なBV治療の短所の1つ以上を解決する新たな治療法が現実的かつ即時的に必要である。例えば、単一適用で効果的な治療を提供する、ならびに/または現在使用可能な0.75重量%膣内メトロニダゾールゲルより効果的な治療を提供し、良好な治療経過後のBVの再発率を低減する、および/もしくは良好なBV治療経過後の外陰膣カンジダ症の発症を低減する、使用可能な膣内治療を有することが望ましい。
本発明は、例えば、以下を提供する:
(項目1)
BVに罹患する、および/またはBVと診断された対象を治療する方法であって、1つ以上の粘膜接着性ゲル化ポリマーと、約1重量%〜約2重量%のメトロニダゾール(MTZ)と、水とを含む粘膜接着性水系ゲルを前記対象に膣内適用することを含み、単一適用において適用される前記粘膜接着性水系ゲルの量は、約60mg〜約100mgのMTZを含有する、方法。
(項目2)
ヒト死体の皮膚を用いて行われたインビトロフランツセル皮膚透過実験において、角質層および受容液内で測定された前記粘膜接着性水系ゲルからのMTZのレベルが、濃度について正規化されるとき、METROGEL VAGINAL(登録商標)から測定された前記MTZレベルより、それぞれ少なくとも約25〜55倍高く、少なくとも約1〜20倍低い、項目1に記載の方法。
(項目3)
前記粘膜接着性水系ゲルが、制御されたせん断速度法、Bohlin CVO100レオメータ、および表11の前記レオメータ設定を使用して25℃で測定された約200,000mPa〜約400,000mPaの範囲の粘度を有する、項目1に記載の方法。
(項目4)
前記粘膜接着性水系ゲルが、MG33PBのものの約±10%内の範囲の粘膜接着の程度を有する、項目1に記載の方法。
(項目5)
前記粘膜接着性水系ゲルが、約30重量%〜約60重量%の水を含む、項目1に記載の方法。
(項目6)
前記粘膜接着性水系ゲルが、デキストリン、シクロデキストリン、ナイアシン、およびナイアシンアミド、ならびに随意に界面活性剤も実質的に含まない、項目1に記載の方法。
(項目7)
前記粘膜接着性水系ゲルが、少なくとも6ヶ月の期間、25℃で安定している、項目1に記載の方法。
(項目8)
前記粘膜接着性水系ゲルが、約1重量%〜約3重量%の総粘膜接着性ゲル化ポリマー、および約40〜45重量%の前記MTZの溶媒系を含む、項目1に記載の方法。
(項目9)
前記溶媒系が、25℃で少なくとも約20mg/gの飽和MTZ溶解度を有する1つ以上の溶媒を含む、項目8に記載の方法。
(項目10)
前記溶媒系が、25℃で少なくとも約50mg/gの飽和MTZ溶解度を有する1つ以上の溶媒、および随意に25℃で約20mg/g〜約25mg/gの範囲の飽和MTZ溶解度を有する1つ以上の溶媒を含む、項目9に記載の方法。
(項目11)
前記溶媒系が、1つ以上の低級芳香族アルコール、ならびに随意に1つ以上の低級脂肪族ジオールおよび/または約200〜約400の範囲の分子量を有する1つ以上のポリオキシアルキレン(「低級ポリオキシアルキレン」)を含む、項目10に記載の方法。
(項目12)
前記溶媒系が、1つ以上の低級芳香族アルコール、1つ以上の低級脂肪族ジオール、および/または1つ以上の低級ポリオキシアルキレンを含む、項目11に記載の方法。
(項目13)
前記溶媒系が、1つ以上の低級芳香族アルコール、1つ以上の低級脂肪族ジオール、および1つ以上の低級ポリオキシアルキレンを含む、項目12に記載の方法。
(項目14)
前記1つ以上の低級芳香族アルコールが、ベンジルアルコール、2−メチルベンジルアルコール、フェノキシエタノール、およびそれらの混合物からなる群から選択される、項目11に記載の方法。
(項目15)
前記1つ以上の低級アルキレンジオールが、エタン−1,2−ジオール(エチレングリコール)、プロパン−1,2−ジオール(プロピレングリコール)、およびそれらの混合物からなる群から選択される、項目11に記載の方法。
(項目16)
前記1つ以上の低級ポリオキシアルキレンが、ポリオキシエチレン(ポリエチレングリコール)、ポリオキシプロピレン(ポリプロピレングリコール)、およびそれらの混合物からなる群から選択される、項目11に記載の方法。
(項目17)
1つ以上の低級脂肪族ジオール、および前記1つ以上の低級ポリオキシアルキレンが、約1:1〜約1:2の範囲の総低級脂肪族ジオール:総低級ポリオキシアルキレン重量比で前記溶媒系に含まれる、項目11に記載の方法。
(項目18)
前記溶媒系が、約3.5重量%〜約5重量%の総低級芳香族アルコール、および約95重量%〜約95.5重量%の前記1つ以上の低級アルキレンジオールと前記1つ以上の低級ポリオキシアルキレンとの混合物を含む、項目11に記載の方法。
(項目19)
総低級アルキレンジオール:総低級ポリオキシアルキレンの前記重量比が、約1:1〜約1:1.67の範囲である、項目18に記載の方法。
(項目20)
前記溶媒系が、ベンジルアルコール、プロパン−1,2−ジオール、およびPEG 400からなる、項目19に記載の方法。
(項目21)
前記溶媒系が、約3.5重量%〜約5重量%のベンジルアルコール、および約95重量%〜約96.5重量%のプロパン−1,2−ジオールとPEG 400との混合物からなり、前記プロパン−1,2−ジオール:PEG 400の前記重量比が、約1:1〜約1:1.67の範囲である、項目11に記載の方法。
(項目22)
前記粘膜接着性水系ゲルが、1つ以上の保存剤をさらに含む、項目1に記載の方法。
(項目23)
前記1つ以上の保存剤が、4−ヒドロキシ安息香酸のエステルである、項目1に記載の方法。
(項目24)
前記1つ以上の保存剤が、メチル4−ヒドロキシベンゾエート、プロピル4−ヒドロキシベンゾエート、およびそれらの混合物からなる群から選択される、項目23に記載の方法。
(項目25)
前記粘膜接着性水系ゲルが、約pH3.0〜約pH5.0の範囲のpHを有する、項目1に記載の方法。
(項目26)
前記粘膜接着性水系ゲルが、約pH4.0のpHを有する、項目25に記載の方法。
(項目27)
前記1つ以上の粘膜接着性ゲル化ポリマーが、ヒドロキシエチルセルロース、カルボマー、ポリカルボフィル、およびそれらの混合物からなる群から選択される、項目1に記載の方法。
(項目28)
単一適用で適用される前記量の粘膜接着性水系ゲルが、約65mgのMTZを含有する、項目1に記載の方法。
(項目29)
前記粘膜接着性水系ゲルが、約1重量%〜約1.5重量%のMTZを含む、項目1に記載の方法。
(項目30)
前記粘膜接着性水系ゲルが、1日1回、1〜5日の期間適用される、項目29に記載の方法。
(項目31)
前記粘膜接着性水系ゲルが、1日1回、1日の期間適用される、項目29に記載の方法。
(項目32)
前記粘膜接着性水系ゲルが、1日1回、5日の期間適用される、項目29に記載の方法。
(項目33)
前記粘膜接着性水系ゲルが、約1.3重量%のMTZを含む、項目1に記載の方法。
(項目34)
前記粘膜接着性水性ゲルが、1日1回、1〜5日の期間適用される、項目33に記載の方法。
(項目35)
前記粘膜接着性水系ゲルが、1日1回、1日の期間適用される、項目33に記載の方法。
(項目36)
前記粘膜接着性水性ゲルが、1日1回、5日の期間適用される、項目33に記載の方法。
(項目37)
前記粘膜接着性水系ゲルが、約1.3重量%のMTZ、約2重量%のポリカルボフィルAA−1、約2重量%のベンジルアルコール、約15重量%のプロパン−1,2−ジオール、約25重量%のPEG400、約0.02重量%のメチル4−ヒドロキシベンゾエート、および約0.08重量%のプロピル4−ヒドロキシベンゾエートを含む、項目1に記載の方法。
(項目38)
前記粘膜接着性水系ゲルが、1日1回、1〜5日の期間適用される、項目37に記載の方法。
(項目39)
前記粘膜接着性水系ゲルが、1日1回、1日の期間適用される、項目37に記載の方法。
(項目40)
前記粘膜接着性水系ゲルが、1日1回、5日の期間適用される、項目37に記載の方法。
(項目41)
単一適用で適用される前記量の粘膜接着性水系ゲルが、約65mgのMTZを含有する、項目37に記載の方法。
(項目42)
BVに罹患する、および/またはそれを診断された対象を治療する方法であって、臨床的治癒を達成するために十分な適用回数、ある量の水系ゲルを前記対象に膣内適用することを含み、前記水系ゲルが、1つ以上の粘膜接着性ポリマー、約1.3重量%のMTZ、および水を含み、
(a)ヒト死体の皮膚を用いて行われたインビトロフランツセル皮膚透過実験において、角質層および受容液内で測定された前記粘膜接着性水系ゲルからのMTZのレベルが、濃度について正規化されるとき、METROGEL VAGINAL(登録商標)から測定された前記MTZレベルより、それぞれ少なくとも約25〜55倍高く、少なくとも約1〜20倍低い、
(b)制御されたせん断速度法、Bohlin CVO100レオメータ、および表11の前記レオメータ設定を使用して25℃で測定された約200,000mPa〜約400,000mPaの範囲の粘度、
(c)MG33PBのものの約±10%内の範囲の粘膜接着の程度、
(d)約30重量%〜約60重量%の水を含む、
(e)デキストリン、シクロデキストリン、ナイアシン、およびナイシンアミド、ならびに随意に界面活性剤も実質的に含まない、
(f)25℃で少なくとも6ヶ月の期間安定している、
(g)約1重量%〜約3重量%の総粘膜接着性ポリマー、および約40重量%〜45重量%の前記MTZの溶媒系を含む、
の群から選択される1つ以上の特徴または特性を有する、方法。
(項目43)
ある量の前記水系ゲルが、治療的治癒を達成するために十分な適用回数適用される、項目42に記載の方法。
(項目44)
約1重量%〜約2重量%のMTZ、約1重量%〜約3重量%の1つ以上の粘膜接着性ゲル化ポリマー、約30重量%〜約60重量%の前記MTZの溶媒系、および水を含む、粘膜接着性水系ゲルであって、ヒト死体の皮膚を用いて行われたインビトロフランツセル皮膚透過実験において、角質層および受容液内で測定された前記粘膜接着性水系ゲルからのMTZの前記レベルが、濃度について正規化されるとき、METROGEL VAGINAL(登録商標)から測定される前記MTZレベルより、それぞれ少なくとも約25〜55倍高く、少なくとも約1〜20倍低い、粘膜接着性水系ゲル。
(項目45)
約1重量%〜約2重量%のMTZ、約1重量%〜約3重量%の1つ以上の粘膜接着性ゲル化ポリマー、約30重量%〜約60重量%の前記MTZの溶媒系、および水を含み、前記制御されたせん断速度法、Bohlin CVO100レオメータ、および表11の前記レオメータ設定を使用して、25℃で測定された約200,000mPa〜約400,000mPaの範囲の粘度を有する、粘膜接着性水系ゲル。
(項目46)
約1重量%〜約2重量%のMTZ、約1重量%〜約3重量%の1つ以上の粘膜接着性ゲル化ポリマー、約30重量%〜約60重量%の前記MTZの溶媒系、および水を含み、MG33PBのものの約±10%内の範囲の粘膜接着の程度を有する、粘膜接着性水系ゲル。
(項目47)
約1重量%〜約2重量%のMTZ、約1重量%〜約3重量%の1つ以上の粘膜接着性ゲル化ポリマー、約30重量%〜約60重量%の前記MTZの溶媒系、および30重量%〜約60重量%の水を含む、粘膜接着性水系ゲル。
(項目48)
約1重量%〜約2重量%のMTZ、約1重量%〜約3重量%の1つ以上の粘膜接着性ゲル化ポリマー、約30重量%〜約60重量%の前記MTZの溶媒系、および水を含み、デキストリン、シクロデキストリン、ナイアシン、およびナイアシンアミドを実質的に含まない、粘膜接着性水系ゲル。
(項目49)
約1重量%〜約2重量%のMTZ、約1重量%〜約3重量%の1つ以上の粘膜接着性ゲル化ポリマー、約30重量%〜約60重量%の前記MTZの溶媒系、および水を含み、約25℃で少なくとも6ヶ月の期間安定している、粘膜接着性水系ゲル。
(項目50)
前記粘膜接着性水系ゲルが、約1重量%〜約3重量%の総粘膜接着性ゲル化ポリマー、および約40重量%〜45重量%の前記MTZの溶媒系を含む、項目44に記載のゲル。(項目51)
前記溶媒系が、25℃で少なくとも約20mg/gの飽和MTZ溶解度を有する1つ以上の溶媒を含む、項目50に記載のゲル。
(項目52)
前記溶媒系が、25℃で少なくとも約50mg/gの飽和MTZ溶解度を有する1つ以上の溶媒、および随意に、25℃で約20mg/g〜約25mg/gの範囲内の飽和MTZ溶解度を有する1つ以上の溶媒を含む、項目51に記載のゲル。
(項目53)
前記溶媒系が、1つ以上の低級芳香族アルコール、および随意に1つ以上の低級脂肪族ジオール、および/または約200〜約400の範囲の分子量を有する1つ以上のポリオキシアルキレン(「低級ポリオキシアルキレン」)を含む、項目52に記載のゲル。
(項目54)
前記溶媒系が、1つ以上の低級芳香族アルコール、1つ以上の低級脂肪族ジオール、および/または1つ以上の低級ポリオキシアルキレンを含む、項目53に記載のゲル。
(項目55)
前記溶媒系が、1つ以上の低級芳香族アルコール、1つ以上の低級脂肪族ジオール、および1つ以上の低級ポリオキシアルキレンを含む、項目54に記載のゲル。
(項目56)
前記1つ以上の低級芳香族アルコールが、ベンジルアルコール、2−メチルベンジルアルコール、フェノキシエタノール、およびそれらの混合物からなる群から選択される、項目53に記載のゲル。
(項目57)
前記1つ以上の低級アルキレンジオールが、エタン−1,2−ジオール(エチレングリコール)、プロパン−1,2−ジオール(プロピレングリコール)、およびそれらの混合物からなる群から選択される、項目53に記載のゲル。
(項目58)
前記1つ以上の低級ポリオキシアルキレンが、ポリオキシエチレン(ポリエチレングリコール)、ポリオキシプロピレン(ポリプロピレングリコール)、およびそれらの混合物からなる群から選択される、項目53に記載のゲル。
(項目59)
1つ以上の低級脂肪族ジオールおよび前記1つ以上の低級ポリオキシアルキレンが、約1:1〜約1:2の範囲の総低級脂肪族ジオール:総ポリオキシアルキレン重量比で記溶媒系に含まれる、項目53に記載のゲル。
(項目60)
前記溶媒系が、約3.5重量%〜約5重量%の総低級芳香族アルコール、および約95重量%〜約95.5重量%の前記1つ以上の低級アルキレンジオールと前記1つ以上の低級ポリオキシアルキレンとの混合物を含む、項目53に記載のゲル。
(項目61)
総低級アルキレンジオール:総低級ポリオキシアルキレンの前記重量比が、約1:1.67である、項目60に記載のゲル。
(項目62)
前記溶媒系が、ベンジルアルコール、プロパン−1,2−ジオール、およびPEG 400からなる、項目53に記載のゲル。
(項目63)
前記溶媒系が、約3.5重量%〜約5重量%のベンジルアルコール、および約95重量%〜約96.5重量%のプロパン−1,2−ジオールとPEG 400との混合物からなり、前記プロパン−1,2−ジオール:PEG 400の前記重量比が、約1:1.67〜約1:1の範囲である、項目53に記載のゲル。
(項目64)
前記粘膜接着性水系ゲルが、1つ以上の保存剤をさらに含む、項目44に記載のゲル。(項目65)
前記1つ以上の保存剤が、4−ヒドロキシ安息香酸(パラベン)のエステルである、項目64に記載のゲル。
(項目66)
前記1つ以上の保存剤が、メチル4−ヒドロキシベンゾエート(メチルパラベン)、プロピル4−ヒドロキシベンゾエート(プロピルパラベン)、およびそれらの混合物からなる群から選択される、項目65に記載のゲル。
(項目67)
前記粘膜接着性水系ゲルが、約pH3.0〜約pH5.0の範囲内のpHを有する、項目44に記載のゲル。
(項目68)
前記粘膜接着性水系ゲルが、約pH4.0のpHを有する、項目67に記載のゲル。
(項目69)
前記1つ以上の粘膜接着性ゲル化ポリマーが、ヒドロキシエチルセルロース、カルボマー、ポリカルボフィル、およびそれらの混合物からなる群から選択される、項目44に記載のゲル。
(項目70)
前記粘膜接着性水系ゲルが、約1.3重量%のMTZ、約2重量%のポリカルボフィルAA−1、約2重量%のベンジルアルコール、約15重量%のプロパン−1,2−ジオール、約25重量%のPEG400、約0.02重量%のメチル4−ヒドロキシベンゾエート、および約0.08重量%のプロピル4−ヒドロキシベンゾエートを含む、項目44に記載のゲル。
(項目71)
約1.3重量%のMTZ、約1重量%〜約3重量%の1つ以上の粘膜接着性ゲル化ポリマー、および約40重量%〜約45重量%の前記MTZの溶媒系を含む、粘膜接着性水性ゲルであって、前記溶媒系が、ベンジルアルコール、プロパン−1,2−ジオール、およびPEG400を含み、前記粘膜接着性水性ゲルが、約25℃〜約40℃の範囲内の温度で保存されるとき、18ヶ月の期間の間安定している、粘膜接着性水性ゲル。
(項目72)
前記1つ以上の粘膜接着性ゲル化ポリマーが、架橋アクリル酸ポリマーおよびセルロースポリマーからなる群から選択される、項目71に記載のゲル。
(項目73)
前記架橋アクリル酸ポリマーが、カルボマーおよびポリカルボフィルからなる群から選択される、項目72に記載のゲル。
(項目74)
前記セルロースポリマーが、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、およびヒドロキシプロピルメチルセルロースからなる群から選択される、項目72に記載のゲル。
(項目75)
約2重量%の総粘膜接着性ゲル化ポリマーを含む、項目71に記載のゲル。
(項目76)
膣内適用に適した高用量の粘膜接着性MTZ水系ゲルの単位用量形態であって、膣内適用に適した容器に充填された約65mg〜約100mgのMTZを含有する、項目45によるゲルをある量含む、単位用量形態。
(項目77)
約65mgのMTZを含有する、前記ゲルをある量含む、項目76に記載の単位用量形態。
6.1.定義
6.2.特定の例示的実施形態の詳細な説明
CVO100レオメータ、および表11に記載されるレオメータ設定を使用して測定される(以下、実施例5)。使用される特定のゲル化ポリマー(複数可)およびゲル化条件に応じて、この範囲内の粘度を有する水系ゲルは、一般に約0.5重量%〜約5重量%の範囲のゲル化ポリマー(複数可)の総量をゲルに含めることにより達成される。いくつかの特定の実施形態において、本明細書に記載される高用量粘膜接着性MTZ水系ゲルは、約1重量%〜約3重量%の総ゲル化ポリマー(複数可)を含み、いくつかの特定の実施形態において、約2重量%の総ゲル化ポリマー(複数可)を含む。
400および低級芳香族アルコール、例えば、ベンジルアルコール、(c)PEG 400、低級芳香族アルコール、例えば、ベンジルアルコールおよびプロパン−1,2−ジオール、(d)低級芳香族アルコール、例えばベンジルアルコール、ならびに/または(e)プロパン−1,2−ジオールを含む。
(a)少なくとも1.3重量%のMTZ、約1.2重量%〜約2重量%のMTZ、約3重量%〜約1.5重量%のMTZ、または約1.3重量%のMTZと、
(b)1つ以上の粘膜接着性ゲル化ポリマーと、
を含む。
(a)約1.2重量%〜約2重量%のMTZ、例えば約1.3重量%〜約1.5重量%のMTZ、および特定の実施形態では、約1.3重量%のMTZと、
(b)1つ以上の粘膜接着性ゲル化ポリマーと、
(i)約25重量%のPEG 400、および/または
(ii)約2重量%のベンジルアルコール、および/または
(iii)約15重量%のプロパン−1,2−ジオール
を含む。
(a)約1.3重量%のMTZおよび25重量%のPEG 400、
(b)(a)約1.3重量%のMTZ、約25重量%のPEG 400、約2重量%のベンジルアルコール、または
(c)約1.3重量%のMTZ、約25重量%のPEG 400、約2重量%のベンジルアルコール、および約15重量%のプロパン−1,2−ジオール
を含む。
6.3.ゲルを作製する方法
6.4.使用
1.外陰および膣の掻痒および炎症をわずかに伴うか、または伴わないオフホワイト(乳白色または灰色)の薄い均質な分泌物
2.生理食塩水「ウェットマウント」の顕微鏡審査時の総上皮細胞の20%以上における「糸玉状細胞」の存在
3.pH4.5超の膣分泌物、および
4.10% KOHを滴下添加したときの膣分泌の魚臭(すなわち、「臭気試験」陽性)。
・乳酸菌:大グラム陽性桿菌
・ガルドネレラ/バクテロイド属:小グラム不定性球桿菌/小グラム陰性桿菌
・モビルンカス属:薄い湾曲したグラム不定性桿菌
Clin Micrbiol 29(2):297−301を参照されたい。4を超えるヌージェントスコアを持つ女性は、本明細書において「ヌージェント陽性」称される。
1.BVの本来の分泌特性が生理周期に応じて外観および一貫性が変動する正常な生理学的分泌に戻った。
2.生理食塩水ウェットマウントが糸玉状細胞に対して陰性である。
3.膣分泌物のpHが4.7pH未満であり、典型的に、pH4.0〜pH6.0を測定するpH紙を使用して測定される。
4.臭気試験は任意のアミン(「魚」)臭に対して陰性である。
6.5.追加の非限定的態様
6.5.1.方法
400からなる、態様M8〜M19のいずれか1項に記載の方法。
(a)ヒト死体の皮膚を用いて行われたインビトロフランツセル皮膚透過実験において、角質層および受容液内で測定された粘膜接着性水系ゲルからのMTZのレベルが、濃度について正規化されるとき、METROGEL VAGINAL(登録商標)から測定されるMTZレベルより、それぞれ少なくとも約25〜55倍高く、少なくとも約1〜20倍低い、
(b)制御されたせん断速度法、Bohlin CVO100レオメータ、および表11のレオメータ設定を使用して、25℃で測定された約200,000mPa〜約400,000mPaの範囲の粘度、
(c)MG33PBのものの約±10%内の範囲の粘膜接着の程度、
(d)約30重量%〜約60重量%の水を含む、
(e)デキストリン、シクロデキストリン、ナイアシン、およびナイシンアミドを実質的に含まない、
(f)25℃で少なくとも6ヶ月の期間安定している、
(g)約1重量%〜約3重量%の総粘膜接着性ポリマー、および約40重量%〜45重量%のMTZの溶媒系を含む、
の群から選択される1つ以上の特徴または特性を有する、方法。
6.5.2.組成物
400からなる、態様C10〜C18のいずれか1項に記載のゲル。
6.5.3.使用
6.5.4.単位用量形態
ここでは概して本開示の発明について説明したが、実例として提供される以下の実施例を参照することによってより容易に理解され、本明細書に記載される発明の範囲を限定するものではない。
実施例1:溶媒系に有用な例示の溶媒
実施例2:例示の高用量粘膜接着性MTZ水系ゲル
実施例3:例示のゲルの粘膜接着特性
a.単離したブタ胃粘膜を使用する粘膜接着
b.レオロジー測定
実施例4:例示のゲルの短期間保存安定性
3091)。試験ゲルを対応するプラセボ対照と比較して、粒子の存在を評価した。
実施例5:例示のゲルの長期保存安定性
RHおよび40±2℃/75±5% RHで保存した。実時間試料または加速時間試料のいずれかが失敗した場合の分析のために、バックアップ試料も−20℃、2〜8℃、および30℃/65% RHで保存した。MTZを含まない対応するプラセボゲルは、試験ゲルと一緒に保存した。
実施例6:例示のゲルの局所送達および皮膚透過特性
実施例7:ブタ膣組織を用いた透過研究
実施例8:1.3重量%MTZを含有する例示の高用量粘膜水系ゲルは、驚くほど有効であり、細菌性膣炎と診断された女性を治療するために臨床的に使用されるとき、FDA認可の0.75重量%MTZゲルよりはるかに有効である
包含基準
1.書面でのインフォームドコンセントを自発的に与えることができる。
2.少なくとも18歳の女性。
3.良好な一般健康である。スクリーニング訪問時に病歴により確認されるように、研究参加を妨げ得ると検査官が判断する既知の病歴がない。
4.外来患者として研究に自発的に参加することができ、必要時に研究センターを訪問する、併用薬および他の治療制限を含むすべての研究要件を遵守する。
5.妊娠の可能性のある女性の場合、研究治療の開始前に尿による妊娠検査の結果が陰性である。
6.以下の基準のすべてを有することで定義される、BVの臨床診断を有する。
1.オフホワイト(乳白色または灰色)の薄い均質な分泌物
2.生理食塩水ウェットマウントの顕微鏡試験において、総上皮細胞の20%を超える糸玉状細胞の存在
3.4.7を超える膣液のpH
4.10% KOH臭気テスト陽性
7.研究の最初の7日間は性交渉を控えることに同意する。最初の7日が経過した後、性交渉を行うときは非潤滑コンドームを使用することに同意する。
8.治療期間中および治療後1日はアルコール接種を控えることを受諾する。
9.研究期間の間、膣内製品の使用を避けることに同意する(例えば、ビデ、女性用臭スプレー、殺精子剤、潤滑コンドーム、タンポン、およびペッサリー)。
除外基準
1.妊娠中、授乳中、または研究期間中に妊娠する予定である。
2.診断時に生理中であるか、または研究の治療期間中に生理の開始が予想される。
3.訪問の90日以内に臨床的に重要な医療事象を経験する(例えば、脳卒中、心筋梗塞等)。
4.外陰膣炎の既知もしくは疑わしい他の感染原因がある(例えば、カンジダ症、膣トリコモナス、クラミジアトラコマチス、淋菌、または活性単純ヘルペス)、または検査官の判断で、臨床反応の解釈を混同させる任意の他の膣もしくは外陰状態を有する(クラミジアトラコマチスと淋菌の試験結果は、無作為化の時点で入手可能でない)。
5.4未満のグラム染色スライドニュージェントスコアを有する(結果は、無作為化の時点で入手可能でないが、研究後の分析集団を決定するために利用される)。
6.無作為化の14日以内に抗真菌治療または抗菌治療(全身性または膣内)を受けた。抗ウイルス治療(非膣内)は容認される。
7.無作為化の14日以内にジスルフィラムを接種した。
8.経口もしくは局所投与、またはパラベンの任意の形態で投与されたメトロニダゾールに対して事前に過敏反応を示す。
9.一次または二次免疫不全を有する。
10.研究期間中に子宮頸部上皮内腫瘍(CIN)または子宮頸癌の治療中である、または治療を受ける予定である。
11.クマジン(ワファリン)による抗凝固療法を使用している。
12.全身性コルチコステロイドまたは全身性抗生物質を使用している。
13.以前にこの研究に登録したことがある。
14.最近30日以内に別の臨床治験に参加した、または実験薬物またはデバイスを摂取した。
15.プロトコルの要件を遵守しない、または遵守することができない。
・MGV:QD×5日間連続
・MG33PB:QD×1日
・MG33PB:QD×3日間連続、および
・MG33PB:QD×5日間連続
・1本70gの管で適切な数のアプリケータで供給される研究薬物、MG33PB、または
・1本70gの管で5つのアプリケータで供給される比較薬物、MGV。
・すべての包含基準および除外基準を満たし、プロトコル違反がない。
・無作為化の日、または無作為化の日から2日以内に研究薬物を開始する。
・研究薬物に準拠する。
・研究期間(無作為化からTOC訪問まで)の間に抗菌薬を使用しない(許容されるパープロトコル以外)。
・研究の期間中に追加の膣内製品を使用しない。
・TOCグラム染色ヌージェントスコア結果は、治療の初日に対して、20日〜31日の間に得た。
・研究訪問の終了が21日目以前であった対象は、その対象が別の特定原因のない細菌性膣炎(すなわち、トリコモナス、クラミジア、淋病)の臨床的失敗であったことをデータが示した場合、PP集団に含めた。
1.治療期間中および治療後1日のアルコール摂取
2.治療期間中および治療後1日のジスルフィラム
3.研究期間中の膣内製品(例えば、ビデ、女性用消臭スプレー、殺精子剤、潤滑コンドーム、タンポン、およびペッサリー)
4.併発状態(例えば、カンジダ)を治療するための経口抗真菌療法(例えば、経口フルコナゾール)を例外とする、研究期間中の全身性または膣内抗菌療法。抗ウイルス療法(非膣内)が許容された。
5.CINまたは子宮頸癌の治療
6.クマジンまたはワルファリン
7.全身性コルチコステロイド
1.オフホワイト(乳白色または灰色)の薄い均質な分泌物の不在
2.10% KOH臭気テスト陰性
3.生理食塩水ウェットマウント中の糸玉状細胞の不在
4.膣液pH4.7未満
・TOC/EOS訪問時に臨床的治癒を有する対象の割合
・TOC/EOS訪問時に細菌学的治癒を有する対象の割合
・無作為化から対象の日記が症状の解消を示す日までの時間間隔(日数)として定義される、症状(異常な分泌物および臭気)の解消にかかる時間
・掻痒、刺激、および炎症を含む骨盤試験結果
・対象の質問票および日記データ
・研究薬物の適用はどれくらい容易でしたか?
・研究薬物による治療の長さはどれくらい好都合でしたか?
・あなたが受けた治療にどれくらい満足していますか?
・今後BV症状が出た場合、この研究薬物による治療を好みますか?または別の治療を望みますか?
1日群であった(データ図示せず)。
治療中に発生した有害事象 TEAE全体で最も頻繁に報告された器官別大分類(SOC)は、感染および侵入(47[18.5%]対象)、神経系疾患(32[12.6%]対象)、ならびに生殖系疾患および乳腺疾患(27[10.6%]対象)であった。器官別大分類(SOC)によるすべてのTEAEのまとめを以下の表41に示す。
実施例9:インビトロ皮膚感染モデルにおける抗菌有効性
・新鮮な上皮膜を標準プロトコルに従って調製し、必要になるまで−20℃で凍結保存した。
・膜を3mm×3mm切片に切断し、60℃で15分間熱処理して(以前の実験は、上皮膜からのバックグラウンド干渉を低減するために、これが最適な加熱時間であることを実証した。データ提示せず)、10μLのガルドネレラバジナリス(約5×107cfu)細胞懸濁液を使用して感染させた。生菌数測定を行い、細胞懸濁液の調製後の細胞形成単位の数を得た。
・ChubTur(登録商標)細胞を設定し、3mLのリンガー液を細胞に添加し、湿度制御された環境を保証した。
・35℃で24時間培養した後、10μLの試験ゲルを上皮膜表面の上に適用した。
・接種した上皮膜の培養に続いて、2μLの試験ゲルを上皮膜試料に適用することにより投薬を行った(各ゲルおよび開始時の時点についてn=3、同一試料から複数の時点を測定しない)。
・投薬に続いて、4、8、および24時間後の生きた有機体からのATPの存在について試料を分析した。
・正および負の対照を含めた。負の対照は、t=0で有機体または製剤を添加しなかった上皮膜試料を含み、正の対照は、t=0で有機体のみを添加した(製剤は添加しない)上皮膜試料を含んだ。
・上皮膜の初期感染および投薬前の嫌気性培養時間を30分に低減した。
・ゲルへの曝露時間を2時間に低減して、経時的な有機体生存率の自然な減少を最小限にした。
・ChubTur(登録商標)細胞を培養から除去し、ATPアッセイを行うことにより、ガルドネレラバジナリスに感染させた上皮膜試料にゲルを適用してから2時間後にゲルの有効性を試験した。
。しかしながら、Metrogel(登録商標)は、MG32PB−P、MG33PB−A、およびMG35PB−Pと比較したときに、有意に効果的であった(p<0.05)
。
実施例10:ディスク拡散抑制域アッセイを使用する抗菌有効性についての新規のメトロニダゾール製剤のインビトロ評価
Claims (7)
- 単回用量メトロニダゾールゲル組成物であって、
i.60〜70mgのメトロニダゾール;
ii.前記単回用量メトロニダゾールゲル組成物の約30重量%〜約60重量%の水;
iii.少なくとも1つの粘膜接着性ゲル化ポリマー;および
iv.前記単回用量メトロニダゾールゲル組成物の約30重量%〜約60重量%の三元溶媒系であって、前記三元溶媒系が、
1)1つ以上の低級芳香族アルコール;
2)1つ以上の低級アルキレンジオール;および
3)1つ以上のポリオキシアルキレン
を含む、三元溶媒系
を含む、組成物。 - 前記1つ以上の低級芳香族アルコールが、ベンジルアルコール、2−メチルベンジルアルコール、フェノキシエタノール、およびそれらの混合物からなる群から選択され;
前記1つ以上の低級アルキレンジオールが、エタン−1,2−ジオール(エチレングリコール)、プロパン−1,2−ジオール(プロピレングリコール)、およびそれらの混合物からなる群から選択され;
前記1つ以上のポリオキシアルキレンが、ポリオキシエチレン(ポリエチレングリコール)、ポリオキシプロピレン(ポリプロピレングリコール)、およびそれらの混合物からなる群から選択される、
請求項1に記載の組成物。 - 前記1つ以上の粘膜接着性ゲル化ポリマーが、ヒドロキシエチルセルロース、カルボマー、ポリカルボフィル、およびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項1に記載の組成物。
- 前記1つ以上の低級芳香族アルコールが、前記三元溶媒系の約1重量%〜約5重量%を構成する、請求項1に記載の組成物。
- 約3.0〜約5.0のpHを有する、請求項1に記載の組成物。
- 制御されたせん断速度ランプ法、Bohlin CVO100レオメータ、および表11のレオメータ設定を使用して25℃で約200,000mPa〜約400,000mPaの粘度を示す、請求項1に記載の組成物。
- 細菌性膣炎を有する対象を処置するための請求項1〜6のいずれかに記載の単回用量組成物であって、前記単回用量組成物が、1日間、2日間または3日間、1日につき1回、前記対象に膣内投与されることによって特徴づけられる、組成物。
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