BRPI0617693A2 - azitromicina para o tratamento de rosácea granulomatosa - Google Patents
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Abstract
AZITROMICINA PARA O TRATAMENTO DE ROSáCEA GRANULOMATOSA A administração sistêmica de azitromicina por um período de pelo menos duas semanas é eficaz na melhoria dos sinais e sintomas de rosácea granulomatosa, uma forma variante de rosácea que freqüentemente não responde favoravelmente a regimes de tratamento que são eficazes contra outras formas de rosácea que não a rosácea granulomatosa.
Description
"AZITROMICINA PARA 0 TRATAMENTO DE ROSACEA GRANU-LOMATOSA"
Campo da invenção
A presente invenção pertence ao campo de terapiafarmacológica de doenças. Em particular, a invenção pertenceao campo de terapia farmacológica de rosácea granulomatosa.
Fundamento da invenção
Rosácea, também chamada de acne rosácea, é umadermatite crônica da pele da face. Ela é caracterizada poreritema persistente e freqüentemente por telangiectasia comepisódios agudos de edema, pápulas e pústulas. Rosácea afetacerca de 14 milhões de pessoas nos Estados Unidos e é desen-cadeada ou exacerbada, em indivíduos suscetíveis, por inúme-ros fatores que incluem exposição ao sol, ambientes quentes,álcool e vários outros alimentos, e aplicação à pele de ads-tringentes.
0 tratamento para rosácea inclui evitar o desenca-deamento ou fatores desencadeantes de exacerbação e a apli-cação de medicações tópicas e internas. Vários tipos de me-dicações são usados no tratamento de rosácea, muitas vezesem combinações. Produtos para acne, como peróxido de benzoí-la, imunossupressores, como tacrolimus, e retinóides, comoisotretinoína, mostraram eficácia no tratamento de rosácea.
Uma medicação antibiótica tópica que se mostroueficaz na terapia de rosácea é metronidazol, ou seja,METROGEL® (Galderma Laboratories, Fort Worth, TX, USA) . An-tibióticos sistêmicos que são usados para tratar rosácea in-cluem clindamicina, eritromicina, tetraciclina, minociclina,doxiciclina, claritromicina e azitromicina. A azitromicina éadministrada para o tratamento de rosácea por um período decerca de 5 dias em um nível de 250 mg/dia, freqüentementecom uma dose de carga de 500 mg no dia 1.
Rosácea granulomatosa é uma variante da rosácea emque pápulas distintas ocorrem nas áreas mediai e lateral daface e na área perioral. Histologicamente, as pápulas na ro-sácea granulomatosa, que são tipicamente duras e variam emcor de marrom amarelado a vermelho, são granulomas de célu-Las epiteliais que não formam cáseo. Esses granulomas nãosão encontrados em outras formas de rosácea. Devido à pre-sença de granulomas, tem havido algum questionamento sobrese a rosácea granulomatosa é verdadeiramente uma variante derosácea ou se ela é uma doença separada ou uma variante deum outro distúrbio granulomatoso da pele. Veja, por exemplo,Kaur, e cols., "Granulomatous Rosacea: Is it a variant oflupus miliaris disseminatus faciei?", Indian Journal of Der-matology, Venereology, and Leprology, 69(7): 58-60 (2003).
Rosácea granulomatosa mostrou ser de difícil tra-tamento. A maioria dos tratamentos que é eficaz para outrosvários subtipos de rosácea é ineficaz no tratamento de rosá-cea granulomatosa. Existe uma necessidade significativa poruma terapia eficaz para rosácea granulomatosa.
Descrição da invenção
Foi constatado, de modo surpreendente, que a azi-tromicina, administrada por via sistêmica por um período devárias semanas ou mais, é eficaz no tratamento dos sinais esintomas de rosácea granulomatosa.A invenção é um método para tratamento dos sinaise sintomas de rosácea granulomatosa em uma pessoa que sofrede tais sinais e sintomas, pela administração sistêmica deazitromicina à pessoa em uma dosagem e por um período detempo suficientes para melhorar os sinais e sintomas de ro-sácea granulomatosa na pessoa.
A azitromicina usada para o método da invenção po-de ser qualquer forma de azitromicina. Tais formas incluemazitromicina cristalina e não cristalina. As formas crista-linas de azitromicina incluem formas de diidrato e monoidra-to.
A administração de azitromicina para tratamento derosácea granulomatosa é sistêmica. Tal administração sistê-mica inclui tanto vias enterais quanto parenterais de admi-nistração. Exemplos de administração sistêmica adequada parao método da invenção incluem injeção, como intravenosa, in-tramuscular e subcutânea, e administração oral, como por in-gestão de comprimidos ou cápsulas, incluindo comprimidos oucápsulas de liberação imediata e de liberação retardada.
A dosagem de azitromicina que é usada de acordocom o método da invenção é uma dose que é eficaz para melho-rar os sinais e sintomas de rosácea granulomatosa em umapessoa que sofre desse distúrbio. Tipicamente, uma dose diá-ria de 100 a 1.000 mg de azitromicina é administrada. Depreferência, a dose diária está entre 150 mg e 750 mg. Demaior preferência é uma dose diária de até cerca de 500 mg,como entre 175 a 350 mg.
Um regime de dosagem alternativo é um regime dedias alternados em que um paciente recebe entre 250 mg e1.000 mg em dias alternados, de preferência ente 250 mg e750 mg em dias alternados, e ainda mais preferivelmente cer-ca de 500 mg com base no esquema de dias alternados. O regi-me de dose de dias alternados pode ser utilizado após um pe-ríodo inicial de dosagem diária de azitromicina, se desejado.
Outros regimes de dosagem também são possíveisnesta invenção, incluindo dosagem semanal em que é fornecidauma dose semanal total que se iguala às quantidades semanaistotais que seriam administradas sob o esquema de dosagem di-ária acima descrito. Por exemplo, uma dose semanal típica deazitromicina pode ser entre 700 mg e 7.000 mg administradacomo uma dose semanal única. Variações adicionais no esquemade dosagem também são possíveis, por exemplo, para fornecera mesma quantidade semanal de azitromicina por administraçãode 2 ou 3 doses por semana.
Um esquema de dosagem alternativo é uma terapia deciclos. Uma terapia de ciclos significa a dosagem por um pe-ríodo de tempo, como por uma semana, seguido por um períodode repouso (sem administração de azitromicina) por um perío-do de tempo tipicamente, da mesma duração do período de do-sagem, por exemplo, uma semana. Os ciclos de dosagem e derepouso são então repetidos. Portanto, para o ciclo de sema-na sim/semana não, a duração total do tratamento deve ser depelo menos 2 ciclos ou de até 13 ciclos ou ainda mais se de-sejado. Um ciclo de tratamento alternativo preferido é um deum mês de tratamento, com qualquer um dos esquemas de dosa-gem descritos em cada semana como acima descrito, e um perí-odo de repouso de um mês.
A duração da terapia com azitromicina para melho-rar os sinais e sintomas de rosácea granulomatosa irão vari-ar de acordo com a severidade da condição em um indivíduo eda resposta individual à terapia com azitromicina. De prefe-rência, a azitromicina é administrada por pelo menos duassemanas, preferivelmente por quatro semanas ou mais, e aindamais preferivelmente por pelo menos dois meses. Geralmente,a terapia deve ser continuada até que um resultado clinica-mente significativo seja observado. 0 tratamento com azitro-micina de acordo com a invenção pode continuar por até 6 me-ses ou até mesmo por mais tempo.
Além disso, na circunstância em que uma rosáceagranulomatosa do indivíduo piora depois do tratamento inici-al com azitromicina como acima descrito, uma duração adicio-nal da terapia pode ser utilizada de acordo com a invençãopara se obter novamente o controle sobre a doença.
Se desejado, a azitromicina pode ser administradaa uma pessoa que sofre de sinais e sintomas de rosácea gra-nulomatosa em. combinação com outras medicações e terapiasauxiliares. Exemplos de tais medicações auxiliares incluemhormônios, entre eles hormônios sexuais como estrogênios,retinóides como isotretinoína, e outras medicações tópicascomo ácido azeláico (FINACEA®, Intendis, Montville, NJ),sulfacetamida sódica a 10% com enxofre a 5% (ROSAC® Cremecom fator de proteção solar, Stiefel Laboratories, Coral Ga-bles, FL)> e/ou metronidazol (METROGEL®, Galderma Laborato-ries, Fort Worth, TX). Medicações tópicas e/ou sistêmicasconhecidas por serem eficazes no tratamento de formas de ro-sácea outras que não a rosácea granulomatosa podem ser admi-nistrada sem combinação com a azitromicina.
O método da invenção é especialmente bem adequadopara o tratamento de casos de rosácea granulomatosa que nãoresponderam favoravelmente, ou responderam menos favoravel-mente que o desejado, a outra terapia. Tais terapias mal-sucedidas incluem tratamentos com outros antibióticos quenão azitromicina, incluindo com medicações antifúngicas comocloridrato de naftifina (NAFTIN®, Merz, Pharmaceuticals,Greensboro, NC) , e tratamento com azitromicina por um tempomenor que 2 semanas.
O método da invenção é também ilustrado nos exem- pios não limitantes a seguir.
Exemplo 1
Uma paciente de origem hispânica de 34 anos de i-dade apresentou rosácea granulomatosa facial inflamatóriadifusa severa. A condição era presente por 6 anos. Tratamen- to prévio com o antibiótico doxiciclina não produziu melho-ra.
Ela iniciou a ingestão de 500 mg de azitromicinaoral em dose diária junto com um hormônio estrogênico, nor-gestimato/etinil estradiol (ORTHO TRI-CYCLEN®, Ortho-McNeil Pharmaceutical, Raritan, NJ). A paciente apresentou grandemelhora com apenas um eritema facial residual mínimo e semlesões inflamatórias residuais na reapresentação 9 semanasapós o início da terapia com azitromicina. Naquele momento,a dose de azitromicina foi reduzida para 500 mg em dias al-ternados, e ácido azeláico foi aplicado diariamente. A paci-ente permaneceu sem sintomas em um exame de acompanhamentodois meses depois. O tratamento foi continuado com um exame de acompanhamento esperado em 6 a 8 semanas.
Exemplo 2
Um homem caucasiano de 7 0 anos de idade apresentouqueixa de uma "erupção facial". Ao exame físico, o pacienteapresentava eritema malar com grandes pápulas no nariz, bo-chechas, testa e no tronco. Blefarite também foi relatada.Foi iniciada cefalexina oral. Um mês depois, o paciente re-tornou com agravamento das pústulas e com nódulos macios emambos os lados da face. Uma biópsia foi obtida da mandíbuladireita e o exame patológico revelou "foliculite supurativaand granulomatosa". Foi iniciado tratamento com dicloxicili-na. Seis semanas depois, o paciente foi visto no acompanha-mento com complicação persistente severa e um creme de naf-tifina foi adicionado.
O paciente visitou um outro dermatologista no diaseguinte que diagnosticou o problema como rosácea granuloma-tosa. Azitromicina oral em uma dose de 500 mg por dia foiiniciada, junto com aplicação tópica diária de um creme desulfacetamida sódica a 10% com enxofre a 5% e um creme demetronidazol. O paciente foi novamente avaliado seis semanasapós o início da terapia com a azitromicina e mostrava, na-quele momento, eritema e pápulas residuais minimamente per-ceptíveis. O tratamento foi continuado exceto pelo fato de adose de azitromicina ter diminuído para 500 mg em dias al-ternados. O paciente foi novamente avaliado dois meses de-pois e não havia evidencia de rosácea residual. A azitromi-cina foi descontinuada.
Exemplo 3
Uma mulher de 59 anos de idade apresentou uma e-rupção facial. O exame revelou manchas eritematosas e algu-mas pústulas e pápulas que envolviam a testa, linha do cabe-lo, área infraorbital e nariz. Um diagnóstico clinico de ro-sácea granulomatosa foi feito.
O tratamento foi iniciado com uma variedade de me-dicações tópicas, que incluíam gel de metronidazol, Elidel®,(pimecrolimus, Novartis Pharmaceuticals Corp., New York,NY), hidrocortisona a 2,4%, e creme de desonida. Esses tra-tamentos tópicos ocorreram por sete messes e foram inefici-entes. Foi então tentado tratamento com 500 mg de tetraci-clina oral duas vezes ao dia, mas a condição da paciente nãomelhorou com essa terapia.
Depois dessas terapias mal-sucedidas, a pacientefoi submetida a uma biópsia que confirmou o diagnóstico derosácea granulomatosa. A próxima tentativa de terapia foicom 100 mg de doxiciclina oral duas vezes ao dia. Essa tera-pia também foi mal-sucedida. Loção Klaron® (10% sulfacetami-da sódica, Dermik Laboratories, Berwyn, PA) também foi ine-ficaz para melhorar a condição da paciente. Foi iniciadotratamento com Accutane® (Hoffman-LaRoche Inc., Nutley, NJ)em uma dosagem inicial de 20 mg por dia, que foi subseqüen-temente elevada para 40 mg per dia e então para 60 mg pordia. Mesmo nas maiores dosagens de Accutane®, a condição dapaciente não melhorou.
Foi subseqüentemente iniciado tratamento com azi-tromicina como a terapia única, administrada por via oral emuma dosagem de 250 mg por dia por três semanas. A condiçãoda paciente teve uma melhoria notável uma vez que sua facevoltou ao normal e ela não teve qualquer recorrência da suarosácea granulomatosa depois de interromper a terapia comazitromicina.
Modificações, usos, e aplicações adicionais da in-venção aqui descrita estarão aparentes para aqueles habili-tados na técnica. Deseja-se que tais modificações estejamenglobadas nas reivindicações a seguir.
Claims (4)
1. Uso de uma quantidade eficaz de azitromicina,CARACTCERIZADO pelo fato de ser na preparação de um medica-mento para o tratamento sistematicamente terapêutico de ro-sácea granulomatosa.
2. Uso, de acordo com a reivindicação 1,CARACTERIZADO pelo fato de que o medicamento é administradodiariamente ou em dias alternados por um período de pelo me-nos duas semanas.
3. Uso, de acordo com a reivindicação 1 ou 2,CARACTERIZADO pelo fato de que a dosagem da azitromicina éentre 100 e 1000 mg por administração.
4. Uso, de acordo com a qualquer uma das reivindi-cações 1 a 3, CARACTERIZADO pelo fato de que o medicamentoestá na forma de um comprimido ou cápsula para administraçãooral.
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