CN110693812A - 用于增强避孕杀微生物剂有效性的组合物和方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及用于避孕的组合物和方法，其也增强杀微生物剂的有效性。此类组合物服务于双重目的：预防怀孕并和减少性传播疾病的扩散风险。更具体地，所述组合物和方法涉及协同作用的避孕杀微生物剂和抗病毒组合物，其包含避孕杀微生物剂和抗病毒剂在酸性载体中的组合，所述酸性载体增强避孕杀微生物剂和抗病毒剂的有效性。

Description

用于增强避孕杀微生物剂有效性的组合物和方法
本发明申请是基于申请日为2013年3月15日，申请号为2013800301515(国际申请号为PCT/US2013/032510)，发明名称为“用于增强避孕杀微生物剂有效性的组合物和方法”的专利申请的分案申请。
发明领域
本发明内容涉及用于避孕的组合物和方法，其还增强杀微生物剂的有效性。此类组合物服务于双重目的：预防怀孕和减少性传播疾病的扩散风险。
发明背景
人类免疫缺陷病毒(HIV)(获得性免疫缺陷综合征(AIDS)的病原体)，是增长最快的育龄期妇女死亡原因。在世界范围内，AIDS的异性传播是AIDS最普遍的传播方式，占女性所有HIV感染的约90％。因此，已将极大的注意力投向研究阻断HIV感染的性扩散的措施。由于尚无有效的抗AIDS治疗或疫苗，预防措施是目前能够减少HIV传播的主要手段。例如，持续和正确使用避孕套代表一种有效预防HIV传播的屏障。然而，只有避孕套在HIV流行的社区中用于几乎所有性交过程才能显著降低获得性感染的风险；尽管增强了预防计划以增加避孕套使用，然而并未达到上述结果。
已经显著地着重于发展阴道内杀微生物剂，其能够预防和/或减少除单纯疱疹病毒(HSV)和HIV之外多种性传播疾病(STD)的扩散。开发供局部使用的杀微生物剂是使用避孕套的重要替代选择。杀微生物剂是杀灭或灭活致病微生物(包括病毒)的任何试剂。按照AIDS护理国际医师协会(IAPAC)中的定义，杀微生物剂还包括可阻断或预防感染，以及增强机体的自然防御以预防由性行为引起的感染的干预。
理想地，杀微生物剂应当在有效杀微生物浓度下有很小的或没有副作用。因此，用作杀微生物剂的药物应当在有效杀微生物浓度下有很小的或没有免疫抑制活性。此外，理想的杀微生物剂应当足以耐受温度的变化，并在变化的pH范围(在阴道的酸碱水平范围)内具有可接收的功能。而且，它不应消除定居在阴道中并有利于阴道健康的天然有益的乳杆菌。
如果局部杀微生物剂还具有避孕作用，则其将更加有益。避孕对于患有STD的女性而言也是重要的，从而预防将疾病传播给后代，特别是很多患有STD的女性处于育龄期。目前，大多数市售的双重目的的杀精杀微生物剂具有破坏细胞膜的洗涤成分。已显示最广泛使用的阴道杀精剂壬苯聚醇-9(N-9)(由于其细胞膜破坏性质)能破坏宫颈阴道上皮，引起急性炎性组织反映，改变阴道微生物群，并增加生殖泌尿道机会性感染的风险。N-9对于阴道和宫颈细胞也是有毒的，其增加阴道组织的渗透性。其也可杀灭广泛存在于阴道并且通常被视为有益的乳杆菌。乳杆菌生成乳酸和过氧化氢，者有助于维持阴道的酸性pH(～pH3.5至5.0)和健康阴道群落。在此pH，多种引起STD的生物体如HIV是灭活的。
目前，其它呈阴道乳膏剂和软膏剂形式的杀精杀微生物剂可从柜台或通过处方获得。而其它的仍处于研发的各种阶段。实例包括辛苯聚醇-9和苯扎氯铵。经设计用于控制阴道pH的凝胶剂也可获得，如AciJelTM(Ortho-McNeil Pharmaceutical Corp.,Raritan,N.J.)，其为具有pH 3.9-4.1的水分散性缓冲凝胶。其用于恢复并维持正常阴道酸性。此类凝胶被设计用于控制阴道pH而并不明确地设计用于预防STD和/或避孕，因此不总是具有有效的杀微生物活性。
如上文所讨论，目前市售的阴道避孕组合物，通常含有N-9作为活性成分，一般是本领域已知的。尽管目前市售的阴道避孕制剂有助于预防怀孕，但它们有效预防STD(尤其是HIV/AIDS)的能力是非常有限的。而且，近期的分析显示当高危妇女频繁使用N-9时，实际上可能增加了HIV感染的风险(WHO 2002,WHO/CONRAD technical consultation onnonoxynol-9,Geneva)。
此外，数种正在研发的杀微生物剂含有抗逆转录病毒剂，其最初研发用于治疗患有HIV感染的患者。然而，在经任何真正的抗逆转录病毒剂或其组合治疗的HIV感染的患者中仅观测到暂时的且有限的益处。这些试剂降低病毒负荷(viral burden)的有限能力、大多数药物的快速耐药性形成和毒副作用限制了其长期有效性。一个伴随向患者给予抗病毒剂的主要问题是其较差的穿透和靶向被感染细胞的能力。快速药物清楚和母体化合物或代谢物的毒性也构成了一些主要的缺点，这些缺点可减缓很多抗病毒剂的研发和使用。考虑到实际可用于治疗AIDS和其它病毒性疾病的抗病毒剂的严重毒性和它们有限的靶向被感染细胞的能力，需要目的在于实现将治疗水平的药物递送至被感染细胞并减少毒性的策略。
一种更新的被研究的抗微生物剂为BufferGelTM(ReProtect LLC,Baltimore,Md)，其正在进行临床试验。其为负电荷、不可吸收、高分子量聚合物凝胶，其设计用于在精液存在的情况下维持阴道pH低于5。如美国专利5,617,877所详述，BufferGelTM自包含羧基化单体的聚合物制备。所述聚合物具有缓冲能力，其有助于控制阴道pH。然而，对于避孕目的，BufferGelTM被设计与插入阴道并固定于宫颈上的装置一起使用。因此，该装置必须保持在宫颈位置从而有效。移除该装置或者其位置相对于宫颈发生偏移可破坏，或者至少显著地降低其有效性。
近期研究显示对天然存在于阴道的抗微生物性质有重要贡献的是乳酸分子的杀微生物活性，而不一定是单独的低pH或者过氧化氢的存在(O’Hanlon et al.,BMC InfectDis.,11:200,2011)。具体地，已显示在阴道液中，与细菌性阴道病有关的细菌可被乳酸抑制，而被具有相同pH的其它酸抑制的程度轻的多。
因此，需要双重目的的避孕杀微生物剂和抗病毒组合物以及方法，其提供改善的避孕和杀微生物活性从而预防或降低STD(包括HIV和HSV-2)传播的风险，同时预防不希望的怀孕。此类组合物应当以不灭活乳杆菌或引起明显的阴道刺激或其它毒性的有效剂量用于阴道给药。
发明概述
以下公开的实施方案满足该需要。本申请提供以下简化的概述以建立所要求主题一些方面的基本理解。该概述不是扩展性概述，而且不意欲鉴别重要/关键元素或者描述所要求主题的范围。
在一项示例性实施方案中，本发明内容涉及避孕杀微生物剂和抗病毒组合物以及其使用方法，此类组合物包括：(a)有效量的生物粘附剂(其中所述生物粘附剂包括(i)基质(matrix)形成化合物；(ii)生物粘附化合物，其可与基质形成化合物相同或不同；和(iii)乳酸)；(b)1-(6-氨基嘌呤-9-基)丙-2-基氧基甲基膦酸，或其生理学功能性衍生物；和(c)药学上可接受的载体。在各种实施方案中，此类组合物通常具有5.0或以下的pH，且在其它实施方案中，此类组合物不为基质状态，直至它们与精液(ejaculate)接触。在其它实施方案中，所述乳酸为L-乳酸。
在本发明内容的其它实施方案中，所述组合物还包含保湿剂和/或防腐剂。
在另一项实施方案中，本发明内容涉及避孕杀微生物剂和抗病毒组合物以及其使用方法，此类组合物包括：(a)基质形成化合物；(b)生物粘附化合物，其可与基质形成化合物相同或不同；和(c)乳酸；(d)1-(6-氨基嘌呤-9-基)丙-2-基氧基甲基膦酸，或其生理学功能性衍生物；和(e)药学上可接受的载体。在各种实施方案中，此类组合物通常具有5.0或以下的pH，且在其它实施方案中，此类组合物具有缓冲能力从而使得在正常量精液存在下维持pH低于5.0。
本发明内容的其它方面可在整个说明书中找到。
本发明还涉及如下方面：
1.一种避孕杀微生物剂和抗病毒组合物，其包含：
(a)避孕杀微生物剂，其包含：
(i)基质形成化合物；
(ii)生物粘附化合物，其可与所述基质形成化合物相同或不同；和
(iii)乳酸；
(b)1-(6-氨基嘌呤-9-基)丙-2-基氧基甲基膦酸或其生理学功能性衍生物；和
(c)药学上可接受的载体；
其中所述组合物具有4或低于4的pH；且
其中所述组合物具有缓冲能力并在与精液接触时维持低于中性的pH。
2.方面1的组合物，其中所述组合物为非基质状态直至其与精液接触。
3.方面1的组合物，其中所述组合物进一步包含保湿剂。
4.方面1的组合物，其中所述组合物进一步包含防腐剂。
5.方面1的组合物，其中所述乳酸为L-乳酸。
6.一种组合物，其包含：
(a)基质形成化合物；
(b)生物粘附化合物，其可与所述基质形成化合物相同或不同；
(c)乳酸；
(d)1-(6-氨基嘌呤-9-基)丙-2-基氧基甲基膦酸或其生理学功能性衍生物；和
(e)药学上可接受的载体；
其中所述组合物具有5.0或低于5.0的pH；且
其中所述组合物具有缓冲能力并在正常量精液存在下维持低于5.0的pH。
7.一种降低性传播疾病扩散的风险并预防避孕的方法，其包括给予有效量的方面1的组合物。
发明详述
本文公开了用于避孕的组合物和方法，其也增强杀微生物剂的有效性。此类组合物服务于双重目的：预防怀孕和减少性传播疾病的扩散风险。更具体地，本文所公开的组合物和方法涉及协同作用的避孕杀微生物剂和抗病毒组合物，其包含避孕杀微生物剂和抗病毒剂在酸性载体中的组合，所述酸性载体增强避孕杀微生物剂和抗病毒剂的有效性。
为促进对以下内容的理解，多个术语定义如下。
当术语“一个”、“一种”或“一项”(“one,”“a,”or“an”)用于本文时，除非另外说明，否则其是指“至少一种”或“一种或多种”。
如本文所用，术语“杀微生物剂”和“杀微生物的”指的是能够预防或抑制微生物(包括病毒、细菌、真菌和藻类)生长和/或预防或降低微生物(包括病毒、细菌、真菌和藻类)感染性的化合物。
如本文所用，术语“性传播疾病”可与“STD”、“性传播感染”、“STI”和/或其复数互换使用。STD是有显著可能性在人与人之间通过任何形式的性接触(包括接吻)传播的疾病或病生理学病状。术语STD也可涵盖已经感染且可能感染其他人但未显示疾病或感染体征的人。
术语“协同作用”和“协同作用的”是指化合物一起使用达到的效果大于单独使用所述化合物产生的效果的总和，即大于基于预期的所述两种活性成分单独给药的效果。当化合物为以下情况时，可获得协同作用：(1)共配制和以组合制剂同时给药或递送；(2)以单独制剂交替或平行递送；或者(3)通过一些其他方案。协同抗病毒作用表示抗病毒作用大于预期的所述组合的各别化合物完全地相加作用。
如本文所用，术语“生理学功能性衍生物”指的是当与本发明组合中的另一种药学活性化合物组合给药时，具有与Acidform或替诺福韦相同或近乎相同的生理学功能的药学活性化合物。如本文所用，术语“生理学功能性衍生物”包括以下任一者：生理学可接受的盐、醚、酯、前药、溶剂合物、立体异构体(包括对映异构体、非对映异构体或立体异构体富集的或外消旋混合物)以及任何其它在给药至接受者时能够提供(直接或间接)此类化合物或抗病毒活性代谢物或其残基的化合物。
如本文所用，术语“接触”指的是任何将本文所述的一种或多种避孕杀微生物剂和抗病毒化合物与本文所述的性传播或性获得微生物或微生物细胞接触的适宜方法。在体外或离体下，这可通过将微生物或微生物细胞在适宜的培养基中暴露于所述杀微生物剂来实现。对于示例性体内应用，本文所述的局部给药方法是适宜的。
如本文所用，术语“基质”指的是通过彼此间的例子相互作用形成三维结构的多种不同的分子。
术语“pH 4或以下”是指pH低于4.5。
术语“缓冲能力”是指当与具有不同pH的化合物接触时维持所需pH的能力。具体地，缓冲能力是指在正常量的精液存在下维持健康阴道pH的能力。
术语“与精液接触”是指存在正常发生于射精过程中的例如0.1至11ml体积的精液(Rehan,et al.,Fertil Steril.1975,26:492-502)。
本文所公开的避孕杀微生物剂和抗病毒组合物及方法预防或降低STD和/或常见阴道感染传播的风险。STD包括但不限于HIV/AIDS，疱疹(由单纯疱疹病毒1型(HSV-1)或单纯疱疹病毒2型(HSV-2)引起)，淋病、沙眼衣原体病、梅毒和滴虫病。常见阴道感染的非限制性实例包括细菌性阴道病(BV)和阴道念珠菌病。如本文所述，类似地组合物和此类组合物的应用方法可用于预防或治疗STD和/或常见阴道感染。
本发明的组合物包含具有避孕和杀微生物性质的生物粘附剂(即“避孕杀微生物剂”)和特定抗病毒剂替诺福韦的组合。所述避孕杀微生物剂具有生物粘附性质和缓冲能力。在与精液接触时，所述避孕杀微生物剂形成捕捉精子的基质，而所述缓冲能力保持pH处于低水平进一步灭活精子。替诺福韦是一种设计用于抑制逆转录酶的抗逆转录病毒药物。替诺福韦的前药形式(tenofovir disproxyl fumarate)已被美国食品药品监督管理局批准用于治疗HIV和慢性乙型肝炎，且可有效对抗其它病毒如疱疹病毒(Andrei,et al.,CellHost Microbe.,10:379-89,2011)。在示例性实施方案中，在两种组分间达成协同作用。更具体地，替诺福韦的负电荷单磷酸酯部分与基质形成试剂和/或生物粘附化合物的基质形成离子相互作用，这可通过乳酸进一步增强。当基质形成时，其促进替诺福韦的延长释放，从而增强有效性。
还应相信本发明的组合物展现了改善的有效性，因为替诺福韦的浓度维持在有效水平和毒性水平之间，这是由于以下事实：基质形成和生物粘附性质抑制药物从递送位点稀释离开，从而改善药物的靶向和定位。在此背景下，生物粘附增加了替诺福韦和粘膜表面之间接触的紧密度和持续时间。这种增强的、直接的药物吸收以及由于扩散减少和定位改善引起的排泄速率的降低的组合作用显著地增强了药物的生物利用度并允许更小的剂量和更低的给药频率。
替诺福韦(Gilead Science,Inc.)
替诺福韦，其包括衍生物、类似物、前药和其盐，属于一类被称为核苷酸类似物逆转录酶抑制剂(NtRTI)的抗逆转录病毒药物，其阻断逆转录酶。其化学名为1-(6-氨基嘌呤-9-基)丙-2-基氧基甲基膦酸[CAS注册号147127-20-6]。替诺福韦的结构显示如下：
Figure BDA0002206083370000071
替诺福韦是一种其它天然存在的核苷酸的竞争性抑制剂，且其最终的生物学活性是病毒DNA链终止。替诺福韦是一种新型的具有抗HIV和乙型肝炎的抗病毒活性的核苷酸类似物。替诺福韦的作用机制类似于核苷类似物的作用机制，其干扰逆转录酶并阻止病毒遗传物质翻译成病毒DNA。但不像核苷类似物，NtRTI是在磷酸基存在下化学预活化的。由于磷酸化步骤不是必需的，因此核苷酸类似物可比核苷类似物更快地插入病毒DNA链中。更具体地，这可绕过病毒的核苷耐药性机制。
避孕杀微生物剂
在一项实施方案中，所述避孕杀微生物剂为Acidform(也称为(美国专利号6,706,276，WO 01/66084)，其为一种凝胶剂，当放置于体腔(例如，阴道)中时，在与精液接触后形成基质，从而捕捉并灭活精子和/或引起STD和STI的微生物。在一项实施方案中，所述避孕杀微生物剂包含(1)基质形成化合物，(2)生物粘附化合物，(3)乳酸。一些化合物，如壳聚糖，可起到基质形成化合物和生物粘附化合物两者的作用。
在示例性实施方案中，所使用的Acidform通常包含(1)约1-10％的一种或多种基质形成化合物，(2)约1-10％的一种或多种生物粘附化合物，和(3)约1-10％的乳酸。在其它实施方案中，所述Acidform组合物包含(1)约3-5％的一种或多种基质形成化合物，(2)约2.5-6％的一种或多种生物粘附化合物，(3)约1-7％的乳酸。在其它实施方案中，所述Acidform组合物包含(1)约3.5-4.5％的一种或多种基质形成化合物，(2)约2.5-3.5％的一种或多种生物粘附化合物，和(3)约1-4％的乳酸。
在其它示例性实施方案中，所使用的Acidform通常包含(1)约1-10％的一种或多种基质形成化合物，(2)约1-10％的一种或多种生物粘附化合物，和(3)约1-10％的L-乳酸。在其它实施方案中，所述Acidform组合物包含(1)约3-5％的一种或多种基质形成化合物，(2)约2.5-6％的一种或多种生物粘附化合物，和(3)约1-7％的L-乳酸。在其它实施方案中，所述Acidform组合物包含(1)约3.5-4.5％的一种或多种基质形成化合物，(2)约2.5-3.5％的一种或多种生物粘附化合物，和(3)约1-4％的L-乳酸。
适用于本发明的基质形成化合物应当在较宽的pH范围内稳定，特别是在阴道存在的正常酸性pH范围内稳定。适宜的基质形成化合物包括，例如海藻酸、壳聚糖、结冷胶、泊洛沙姆等。海藻酸通常为线性的葡糖醛聚糖(glycouronan)聚合物，其含有-(1,4)-D-古洛糖醛酸和-(1,4)-D-古洛糖醛酸残基的混合物。通常海藻酸的分子量范围为约20,000至约300,000g/mol，在其它实施方案中范围为约20,000至约250,000g/mol，在进一步实施方案中约240,000g/mol。预期海藻酸通过与精液浆中的单价和二价阳离子(尤其是Na+、K+和Ca++)相互作用形成不溶性的藻酸盐。由于阴道液通常几乎不含Ca++，因此，半固态基质仅在存在精液时形成。在此情况中，所述半固态基质捕捉引起STD的微生物和精子从而使得它们不能通过女性下生殖道迁移。海藻酸盐还在与水接触时溶胀，从而帮助在阴道内维持所需的凝胶或基质结构。当然，海藻酸或海藻酸盐还为Acidform提供酸缓冲活性，因为它们在水溶液中具有约1.5至约3.5的pH。而且，海藻酸还可为本发明制剂提供生物粘附性质，因此帮助提供生物粘附活性。因为其高分子量，海藻酸不被机体吸收。因此，只要凝胶仍在阴道内，其基质形成、生物粘附和酸缓冲性将维持。此外，由于捕捉凝胶的固有生物粘附性，其通常将在阴道内停留约12至24小时(或甚至更长)，如果该女性不将其移除。
适用于本发明的生物粘附化合物包括，例如黄原胶、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、壳聚糖、聚卡波非、卡波普等。在至少一项实施方案中，所述生物粘附化合物为黄原胶，一种高分子量多糖胶，其含有D-葡萄糖基、D-甘露糖基和D-葡糖醛酸残基，以及可变比例的O-乙酰基和丙酮酸缩醛。一级结构为具有三糖侧链的纤维素骨架；重复单元为五糖。通常，分子量大于约106g/mol.
所述避孕杀微生物剂进一步包含乳酸或其它缓冲剂，其用于维持阴道pH在其正常酸性范围内(即，pH低于约5且更优选在约3.5至约4.5的范围内)，即使在正常量的精液存在下也是如此。除乳酸外，适宜的缓冲剂包括但不限于，例如，柠檬酸、酒石酸钾、苯甲酸、海藻酸、山梨酸、富马酸、抗坏血酸、硬脂酸、油酸、酒石酸、依地酸(乙二胺四乙酸)、乙酸、苹果酸等。所述酸可作为游离酸、水合物或药学上可接受的盐添加。当然，游离酸可原位(即，在阴道内)转化成相应的盐。在多项示例性实施方案中，在所述Acidform组合物中包含数种缓冲剂以提供增加的缓冲能力。当然，海藻酸可起到基质形成剂和缓冲剂两者的作用。由于海藻酸不被机体吸收，因此与其它可被机体吸收的缓冲剂相比，其酸缓冲作用将持续更久。
药学上可接受的载体
在一项实施方案中，所述药用载体为水。其它适于阴道递送的药学上可接受的载体是公知的并且可用于代替水。适宜的药学上可接受的载体的一个实例为凡士林，如白凡士林。
任选成分
其它可用于本发明组合物的任选赋形剂也可包含保湿剂。适宜的保湿剂包括但不限于，例如，甘油、聚乙二醇、丙二醇、山梨醇、三醋精等。在一项示例性实施方案中，甘油用于预防在放置于阴道内时在凝胶上形成干燥的膜。甘油也可用作润滑剂。此外，所述组合物也可包含防腐剂。适宜的防腐剂包括但不限于，例如，苯甲酸、苯甲酸钠、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丁酯、对羟基苯甲酸丙酯、苯扎氯铵、硝酸苯汞、氯已定等。在一项示例性实施方案中，使用苯甲酸且也可为所述Acidform凝胶提供缓冲能力。
在本发明的一项示例性实施方案中，所述避孕杀微生物剂进一步如下所述：所述基质形成化合物为海藻酸；所述生物粘附化合物为黄原胶和/或羟基纤维素；使用乳酸或使用柠檬酸、苯甲酸或酒石酸钾替换；包含甘油作为保湿剂；使用苯甲酸作为防腐剂；和水作为药学上可接受的载体。在另一实施方案中，所述组合物包含黄原胶、海藻酸、乳酸、柠檬酸、苯甲酸、酒石酸氢钾、甘油和水。在另一实施方案中，所述乳酸为L-乳酸。
如上所述，乳酸或其它适宜的缓冲剂用于维持阴道pH在其正常的酸性范围内(即，pH低于约5且更优选在约3.5至约4.5的范围内)，即使在正常量的精液存在下。具体地，已发现乳酸显著地增加与其它天然阴道防御机制如过氧化氢相关的杀微生物效力。该特征此前对于本领域的技术人员而言是未知的，且本发明的发明者令人惊讶地发现所述避孕杀微生物剂，当使用乳酸作为缓冲剂配制时，具有比不使用乳酸作为缓冲剂的制剂显著更强的杀微生物活性。
具体地，在相同pH与诸如过氧化氢或乙酸的化合物相比，乳酸的存在导致更强的微生物(包括病毒)灭活。据信乳酸增强杀微生物效力的作用机制是破坏革兰氏阴性菌的细胞膜，并且也用于灭活HIV和HSV-2。
更具体地，乳酸有两种异构体，一种称为L-(+)-乳酸或(S)-乳酸而另一种为D-(-)-乳酸或(R)-乳酸。近期的发现表明L型乳酸在灭活HIV中比D型或外消旋乳酸更有效力。尽管L-乳酸如何灭活HIV的精确机制未知，但立体依赖的活性暗示其作用于蛋白质(Purcell et al.,AIDS Res Hum Retroviruses.2012Nov；28(11):1389-96.)。
乳酸是由乳酸菌如乳杆菌产生的。然而，乳酸菌通常产生D型和L型乳酸两者。此外，乳酸菌很难生长。可使用重组方法使用易于生长的宿主如酵母或大肠杆菌特异性地制备L型乳酸(Ishida et al.,Appl Environ Microbiol.2005April；71(4):1964–1970和Dien et al.,J Ind Microbiol Biotechnol.2001Oct；27(4):259-64.)。或者，可自确定的化学供应商如Sigma-
Figure BDA0002206083370000101
(St.Louis,Missouri)购买纯化的L-乳酸。
所述药用组合物可以是凝胶剂、半固体制剂、乳膏剂和/或洗剂形式。通常，可以局部软膏剂施用至阴道内层和/或宫颈和/或直肠来给药所述杀微生物剂，其可作为凝胶剂、乳膏剂、洗剂、非水性或水性溶液用于冲洗阴道或直肠腔，和/或阴道或直肠栓剂来实现。在其它实施方案中，所述避孕杀微生物剂和抗病毒组合物可以以喷雾制剂的形式给药。此外，所述避孕杀微生物剂和抗病毒组合物可使用杀微生物剂浸渍的膜和女用及男用避孕套递送。
此外，除本文所公开的所述避孕杀微生物剂和抗微生物组合物，所述组合物的余量，即通常约0-10％重量，或约0.1-5％重量，或约0.1-3％重量，可任选包含一种或多种化妆品成分。此类化妆品成分是本领域技术人员公知的，且在本领域通常指的是稀释剂、溶剂和佐剂。通常，化妆品成分包括，例如，水、乙醇、异丙醇、甘油、甘油丙二醇、山梨醇和其它高分子量醇类。此外，避孕组合物可包含少量其它添加剂，例如，稳定剂、表面活性剂、薄荷醇、桉油、其它精油、香料等。化妆品成分、其它添加剂的选择和量以及混合程序可根据本领域公知的技术进行。
在示例性实施方案中，本发明涉及如本文所述的避孕杀微生物剂和抗病毒组合物的局部施用。在本发明的背景下，应当理解术语局部施用包括体腔及皮肤的施用。因此，例如，上述组合物可施用至体腔如阴道、肛门、直肠或口。此外，所述局部施用可在性交前、中或后进行，或者独立于性交进行。
应当理解本发明的避孕杀微生物剂和抗病毒组合物可通过本领域技术人员已知的任何手段递送至哺乳动物的阴道。递送组合物的典型形式包括，例如，乳膏剂、洗剂、凝胶剂、泡沫剂、阴道内装置如海绵和栓剂和膜剂。此外，所述避孕杀微生物剂和抗病毒组合物可用作个人护理产品，例如避孕套润滑剂等。除本发明的组合物外，此类润滑剂可包含通常已知的成分，例如：保湿剂，例如甘油、山梨醇、甘露醇、二醇类和二醇醚类；缓冲剂，例如葡糖酸-d-内酯；杀菌剂，例如葡萄糖酸氯已定；防腐剂，例如对羟基苯甲酸甲酯；增粘剂，例如羟乙基纤维素等；其它佐剂，例如色素和香料。本领域的技术人员将认知到此类递送形式的物理性质，例如粘度可变化很大。例如，本发明组合物的凝胶形式的粘度，例如150,000厘泊，可实质上高于本发明组合物的洗剂形式的粘度，例如100厘泊。关于此类递送形式的物质、成分、比例和程序的更多详情可根据本领域公知的技术选择。
在多项实施方案中，本发明的避孕杀微生物剂和抗病毒组合物优选以将精子有效固定在阴道和/或抑制其在宫颈粘液中的穿透的剂量给药至哺乳动物的阴道。典型的剂量范围为约1-10g，或3-7g，或4-6g所述组合物。
本领域技术人员容易清楚地知晓可利用其它用作前体、类似物和衍生物的化合物，如本发明化合物的盐和酯。
上述内容的提供是为了给本领域的普通技术人员完全的公开和描述如何制作和使用所述组合物和方法的实施方案，并不意欲限制发明者认为的发明范围。上述方式的修饰(为了实施对于本领域的技术人员显而易见的公开内容)意欲包含在权利要求的范围内。本说明书中引用的所有公开、专利和专利申请整体并入本文作为参考，如同每一篇此类公开、专利或专利申请明确地且单独地并入本文作为参考。

Claims (10)

1.一种避孕杀微生物剂和抗病毒组合物，其包含：
(a)避孕杀微生物剂，其包含：
(i)基质形成化合物；
(ii)生物粘附化合物，其可与所述基质形成化合物相同或不同；和
(iii)乳酸；
(b)1-(6-氨基嘌呤-9-基)丙-2-基氧基甲基膦酸或其生理学功能性衍生物；和
(c)药学上可接受的水基载体；
其中所述组合物具有4或低于4的pH；
其中所述组合物具有缓冲能力并在与精液接触时维持低于中性的pH；
其中所述组合物为非基质状态直至其与精液接触；且
其中基质形成通过促进延长释放增强1-(6-氨基嘌呤-9-基)丙-2-基氧基甲基膦酸或其生理学功能性衍生物的递送。
2.权利要求1的组合物，其中所述组合物进一步包含保湿剂。
3.权利要求1的组合物，其中所述组合物进一步包含防腐剂。
4.权利要求1的组合物，其中所述乳酸为L-乳酸。
5.一种组合物，其包含：
(a)基质形成化合物；
(b)生物粘附化合物，其可与所述基质形成化合物相同或不同；
(c)乳酸；
(d)1-(6-氨基嘌呤-9-基)丙-2-基氧基甲基膦酸或其生理学功能性衍生物；和
(e)药学上可接受的水基载体；
其中所述组合物具有5.0或低于5.0的pH；
其中所述组合物具有缓冲能力并在正常量精液存在下维持低于5.0的pH；
其中所述组合物为非基质状态直至其与精液接触；且
其中基质形成通过促进延长释放增强1-(6-氨基嘌呤-9-基)丙-2-基氧基甲基膦酸或其生理学功能性衍生物的递送。
6.一种降低性传播疾病扩散的风险并预防怀孕的方法，其包括给予有效量的权利要求1的组合物。
7.一种组合物，其包含：
(a)基质形成化合物，其选自海藻酸、壳聚糖、结冷胶和泊洛沙姆；
(b)生物粘附化合物，其选自黄原胶、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、壳聚糖、聚卡波非和卡波普；
(c)乳酸；
(d)1-(6-氨基嘌呤-9-基)丙-2-基氧基甲基膦酸或其生理学功能性衍生物；和
(e)药学上可接受的水基载体；
其中所述组合物具有5.0或低于5.0的pH；
其中所述组合物在正常量精液存在下维持5.0或低于5.0的pH；
其中所述组合物为非基质状态直至其与精液接触；且
其中基质形成通过促进延长释放增强1-(6-氨基嘌呤-9-基)丙-2-基氧基甲基膦酸或其生理学功能性衍生物的递送。
8.权利要求7的组合物，其中所述基质形成化合物为海藻酸且所述生物粘附化合物为黄原胶。
9.一种组合物，其包含：
(a)由海藻酸组成的基质形成化合物；
(b)由黄原胶组成的生物粘附化合物；
(c)L-乳酸；
(d)1-(6-氨基嘌呤-9-基)丙-2-基氧基甲基膦酸或其生理学功能性衍生物；和
(e)水。
10.一种组合物，其包含
(a)海藻酸；
(b)黄原胶；
(c)L-乳酸；
(d)甘油；
(e)苯甲酸；
(f)柠檬酸；
(g)酒石酸氢钾；
(h)1-(6-氨基嘌呤-9-基)丙-2-基氧基甲基膦酸或其生理学功能性衍生物；和
(i)水。
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