JP5409596B2 - 婦人科の障害の治療における乳酸オリゴマーの使用 - Google Patents
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Description
性欲を欠く性心理的症状及び感染の不安は、細菌性膣疾患及び関連する悪臭の再発する発現の結果として、いく人かの女性により報告されている。しかし、男性パートナーを同時に治療しても、BVのぶり返しの割合は低減されない。しかし、男性の性パートナーのコンドームの使用は、細菌性膣疾患のぶり返しの危険性を低減させ得る。ホルモン避妊薬の使用は、細菌性膣疾患の発生率を増大させないが、子宮内避妊具又はシステムをその部位で(in situ)用いている女性は、BVの危険性が増大するだろう。
膣排泄物は、通常の主要な徴候であり、精神的又は病理学的であり得る。BVは、まだ、尿生殖器医の診療所にかかる女性における最も一般的な診断の一つであるが、陰門膣カンジダ症は、女性の生殖期の間のある時期で約75%の女性に影響する、膣排泄物の別の一般的な感染の原因である。細菌性膣疾患の症例の約50%が無症状であり、共同体でのこの病状の真の罹患率はわかっていない。膣の上皮に定着する乳酸桿菌は、感染に対する防御の役割を有し得る。通常の膣フローラ(乳酸桿菌)は、膣のpHを3.8と4.4の間に維持する。膣排泄物の質及び量は、時間とともに同じ女性において変化するだろう。膣排泄物は大きく変動し、各女性は、正常、及び何が許容できるか又は過剰であるかについての自分自身での感覚を有する。
主な態様において、本発明は、婦人科の感染の予防及び/又は治療のための製剤を製造するための、1以上の乳酸オリゴマーの使用を提供する。
ラクテートと組み合わせたか又は組み合わせていないOMLAの直腸調製物は、痔、肛門裂傷、肛門掻痒又は直腸炎のような疾患又は障害において用いることができる。
ラクテートと組み合わせたか又は組み合わせていないOMLAのさらなる使用は、有利な効果が酸の障害、例えば分泌欠乏にみられる胃腸病学におけるものであり得る。
を有する乳酸オリゴマーを提供する。具体的な実施形態において、nは、適用及び乳酸を放出するための時間に応じてより高いことが可能である。よって、乳酸の非常に長い放出時間が望まれる場合、nは、50まで、例えば20〜50、20〜30、30〜40又は40〜50であり得る(より低い範囲は、より高い範囲よりも低い放出期間を与える)。
i)HL2-HL5の合計濃度が、少なくとも約50重量%、例えば少なくとも約60重量%であるオリゴマー生成物。好ましい実施形態において、濃度は、約60重量%〜約70重量%であり、重量平均分子量は、約350〜約500である。比較的小さいオリゴマーが比較的高い濃度で含まれるので、このような生成物は、作用が速く開始し、作用が比較的短い期間である(8〜12時間又はそれより長く、しかしおそらく2日以下)。
好ましい実施形態において、濃度は、約30重量%〜約40重量%であり、重量平均分子量は、約500〜約750である。比較的小さいオリゴマーが含まれるので、このような生成物は、作用が早く開始し、より高いオリゴマーが含まれるので、作用が中程度の期間である(2日又はそれより長く、しかしおそらく1週間以下)。
好ましい実施形態において、濃度は、約35重量%〜約65重量%であり、平均700〜約1,000である。比較的小さいオリゴマーを含むことにより(上記のi)〜iii)の生成物よりは低い濃度であるが)、このような生成物は、ある程度の即座の作用を有することが予期され、より高いオリゴマーを含むので、作用がより長期間である(2日より長い)。
その他の具体的な実施形態は、本明細書の実施例で述べる。
その他の具体的な実施形態は、本明細書の実施例で述べる。
さらなる主要な態様において、本発明は、婦人科の感染の予防及び/又は治療のための製剤の治療有効量の送達のためのデバイスに関する。
さらなる主要な態様において、本発明は、キットの貯蔵のためのパッケージ又は容器に関する。
さらに別の主要な態様において、本発明は、必要がある対象に、所望により製剤の形にある1以上の乳酸オリゴマーの有効用量を投与することを含む、婦人科の感染を予防及び/又は治療するための方法に関する。
ある態様において、本発明は、長期間に亘って酸性化する特性を有する1以上の乳酸オリゴマーの製剤を提供する。
BVは、悪臭を有する膣排泄物、4.5を超える膣pH、陽性のアミン試験、及び希薄で均質な白色の粉(fluor)、並びに顕微鏡下で手がかりになる細胞(clue cells)が存在し、しばしば膣の灼熱又は痒みが存在することを特徴とする。
膣のフローラは、通常の乳酸桿菌(LB)の優勢から、LBの数が減少し、ガードネレラ・バジナリス(Gardnerella vaginalis)、マイコプラズマ・ホミニス(Mycoplasma hominis)、並びに連鎖球菌、プレボテラスピーシズ(Prevotella spp)及びモビルンカススピーシズ(Mobiluncus spp)のような嫌気性細菌が異常増殖したフローラに変化する。
物質自体に関して、用語「乳酸オリゴマー」及び「OMLA」は、同義語として用いられ、式Iを有する1以上の乳酸オリゴマー(式中、nは、2〜20、例えば3〜20、2〜15、3〜15、2〜10、3〜10、4〜10、又は4〜9の整数である)を意味することを意図する。新規な乳酸オリゴマーは、以下に記載されるようにして製造された乳酸4量体を包含しない:乳酸4量体tert-ブチルエステル(0.6982g)(1.9268mmol)の塩化メチレン(25ml)中の溶液に、トリフルオロ酢酸(2.5ml)及び塩化メチレン(2.5ml)の混液を滴下し、滴下の終了後に、室温にて1時間撹拌した;飽和炭酸水素ナトリウム溶液(30ml)を加えて水相のpHをpH8に調整し、次いで、飽和塩化アンモニウム(50ml)を加えて、水相のpHをpH6に調整した;得られたものをジエチルエーテル(100ml)で3回抽出した;抽出溶液は、ほとんど全ての不純物と、少量の興味対象の物質とを含有していた;残りの水相に、0℃に冷却した1N塩酸(5ml)を滴下して、水相のpHをpH2〜3に調整した;相を、塩化メチレン(150ml)で3回抽出した;このときにpHが変化したので、0℃に冷却した1N塩酸を用いて、水相のpHをpH2〜3に維持した;得られたものを無水硫酸マグネシウムで1昼夜乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィにより単離して(展開溶媒:ヘキサン:ジエチルエーテル=1:4)、乳酸4量体(0.2047g)(収率:34.7%)を無色の油として得た。
Rは、H、R1R2N-、R1O-、又はR1S-であり、R1、R2及びR3は、同一又は異なって、H、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tertブチル、ペンチル、ヘキシルを含むC1〜C6アルキル、又はベンジルを含むアリール、及びそれらの医薬的に許容される塩から選択され、
Xは、H、又はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tertブチル、ペンチル、ヘキシルを含むアルキル、アシル、-OCR4(ここで、R4は、H、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tertブチル、ペンチル、ヘキシルを含むC1〜C6アルキル、又はベンジルを含むアリール、及びそれらの医薬的に許容される塩から選択される)であるが、但し、XがHである場合、RはOHでない)を有する乳酸オリゴマーの誘導体を、式(I)の乳酸オリゴマーとの組み合わせで、又はその代わりに、或いは本明細書に記載のオリゴマー乳酸生成物に用いることもできる。
乳酸オリゴマーそれ自体に関するある実施形態において、本発明は、式I(ここで、nは式(I)と関連して本明細書で定義される整数である)を有する1以上の乳酸オリゴマーを含む。純粋な形態の新規な乳酸オリゴマーは、以下に記載されるようにして製造された乳酸4量体を包含しない:乳酸4量体tert-ブチルエステル(0.6982g)(1.9268mmol)の塩化メチレン(25ml)中の溶液に、トリフルオロ酢酸(2.5ml)及び塩化メチレン(2.5ml)の混液を滴下し、滴下の終了後に、室温にて1時間撹拌した;飽和炭酸水素ナトリウム溶液(30ml)を加えて水相のpHをpH8に調整し、次いで、飽和塩化アンモニウム(50ml)を加えて、水相のpHをpH6に調整した;得られたものをジエチルエーテル(100ml)で3回抽出した;抽出溶液は、ほとんど全ての不純物と、少量の興味対象の物質とを含有していた;残りの水相に、0℃に冷却した1N塩酸(5ml)を滴下して、水相のpHをpH2〜3に調整した;相を、塩化メチレン(150ml)で3回抽出した;このときにpHが変化したので、0℃に冷却した1N塩酸を用いて、水相のpHをpH2〜3に維持した;得られたものを無水硫酸マグネシウムで1昼夜乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィにより単離して(展開溶媒:ヘキサン:ジエチルエーテル=1:4)、乳酸4量体(0.2047g)(収率:34.7%)を無色の油として得た。
i)HL210〜20重量%
HL315〜25重量%
HL410〜20重量%及び
HL58〜15重量%
を含むオリゴマー生成物
HL315〜25重量%
HL410〜15重量%及び
HL510〜15重量%
を含むオリゴマー生成物
HL37〜15重量%
HL47〜15重量%及び
HL58〜15重量%
を含むオリゴマー生成物
HL34〜15重量%
HL45〜15重量%及び
HL55〜15重量%
を含むオリゴマー生成物
HL35〜10重量%
HL45〜12重量%及び
HL55〜12重量%
を含むオリゴマー生成物
HL45〜15重量%
HL55〜15重量%
HL65〜10重量%及び
HL75〜15重量%
を含むオリゴマー生成物
HL45〜10重量%
HL55〜10重量%
HL65〜10重量%及び
HL75〜10重量%
を含むオリゴマー生成物
HL45〜10重量%
HL55〜10重量%
HL65〜10重量%及び
HL75〜15重量%
を含むオリゴマー生成物
膣の低pHは、乳酸桿菌の代謝による乳酸の生成、及びエストロゲン化した(oestrogenised)膣の上皮細胞によるグリコーゲンの乳酸への変換のためである。培養液中では、乳酸桿菌は、それらの増殖培地をpH3.2〜4.8に酸性化する。そのpHの範囲では、酸性が自己阻害性である、安定な平衡状態が発生する。嫌気性生物は、pH4.5以下では成長し難い。インビトロ研究は、膣のpHが高くなると、BV関連細菌の濃度が大きくなることを示している。しかし、乳酸及び低pHは、過酸化水素よりもこれらの細菌に対するより高いすりつぶすような(mashed)阻害効果をもたらしたことが見出された。しかし、性行為の後及び月経の間のような膣のpHが上昇するときは、細菌の異常増殖が起こり得る。興味深いことに、低pHが上皮細胞への乳酸桿菌の付着にとって重要であるようである。BVは、ガードナー及びデュークスによる初期の研究に示されているように、BV関連細菌を健全な膣へ接種することによっても引き起こされ得る(Gardner HL, Dukes CD. Haemophilus vaginalis vaginitis. Am J Obstet Gynecol 1955;69:962-76)。
粘膜付着(又は生体付着)は、合成及び天然の高分子が体内の様々な粘膜表面に付着するプロセスとして定義される。分子が粘膜付着性を有するか、又はこのような粘膜付着性物質が医薬製剤中に構成成分として組込まれている場合、薬物の局所作用又は粘膜細胞による薬物の吸収が、高められるか又は持続され得る。さらに、粘膜付着性が分子中に存在するか、又は粘膜付着性の構成成分が組込まれている場合、薬物の放出及び作用が長時間に亘って適用部位で高められ得る。
メトロニダゾール及びクリンダマイシンの経口調製物又は膣調製物を用いるとき、女性は治療に対して80〜90%の初期応答を有するが、3か月以内に15〜30%のぶり返しがある。乳酸桿菌、過酸化水素の生成、膣pH、及びBV関連細菌の異常増殖の間の関係を考慮すると、これらの1つだけを調整することは、再発したBVを有する幾人かの女性の助けとなるであろうが、全てのケースを解決するには不十分であろう。
本発明によるか、又は本発明に従って用いられるOMLAは、通常、医薬製剤として存在し、即ち、1以上の医薬的に許容される賦形剤と共に製剤中で存在する。
本発明のある実施形態において、製剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース(HEC)、ヒドロキシプロピルセルロース(HPC)、エチルヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース及びカルボキシメチルセルロースナトリウム(Na CMC)のようなセルロース誘導体、適度に架橋された澱粉のような澱粉誘導体、カルボマー及びその誘導体のようなアクリル系ポリマー(ポリカルボフィル、カーボポール(商標)など);ポリエチレンオキサイド(PEO)、キトサン(ポリ−D−グルコサミン);ゼラチン、アルギン酸ナトリウム、ペクチン、スクレログルカン、トラガカント、ジェラン、キサンタンガム又はグアガムのような天然高分子、(メチルビニルエーテル/無水マレイン酸)共重合体、微結晶性セルロース/アビセル(商標)、並びにクロスカルメロースからなる群から選択される、1以上の医薬的に許容される賦形剤をさらに含む。本発明の別の実施形態において、医薬的に許容される賦形剤の濃度は、製剤の0.1〜5重量%のような、0.05〜10重量%の範囲である。さらに別の実施形態において、1以上の医薬的に許容される賦形剤は、膣粘膜付着促進剤及び/又は粘度調整剤である。
月経周期の間の微生物の研究は、非LB種の濃度が月経時により高くなることを示した。従って、膣フローラが不安定性であるため、その時に細菌の異常増殖が起こり得る。
製剤は、1以上の付着防止剤をさらに含み得る。膣の環境内で好ましい酸性化特性をもたらす乳酸桿菌は、膣粘膜には付着しない。しかし、病原性真菌は粘膜に付着し、病原性細菌は粘膜と接触し、通常の健康な膣粘膜の保護内属を劣化させ得る。このことは、敏感な患者における膣疾患の再発の危険性を高め得る。従って、病原体によるこのような粘膜付着を防ぐ1又はいくつかの化合物を含む製剤は、細菌性膣疾患の予防、防止及び治療にとって有利であろう。本発明は、病原性微生物、好ましくは嫌気性細菌及び真菌の粘膜付着を防ぐ、1又はいくつかのキャリアの核となる物質を含み得る。付着防止剤は、付着を防ぐバリアーとして作用する物質、又は既に付着した微生物を分離させる物質のいずれかであろう。分離させる付着防止剤の例は、マンノース、ラクトース、キシリトール、及びその他の糖アルコールであり得る。最終的な製剤は、単独又は一緒になって用いられるときに、それぞれが効果的な量の、いくつかの化合物の組合せ及び/又は混合物からなり得る。
本発明のある実施形態において、製剤は、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリソルベート、胆汁酸、胆汁酸塩、レシチン、リン脂質、ラウリル酸メチル、オレイン酸、オレイルアルコール、グリセロールモノオレエート、グリセロールジオレエート、グリセロールトリオレエート、グリセロールモノステアレート、グリセロールモノラウレート、リン脂質、プロピレングリコールモノラウレート、ドデシル硫酸ナトリウム、ソルビタンエステル、コール酸塩、コラン酸、ポロキサマー(poloxamer)、クレモフォール(Cremophor)、及びその他のポリオキシエチレン化された脂質及びいずれかのそれらの組合せからなる群から選択される1以上の界面活性剤を含む。
ある態様において、本発明の乳酸オリゴマーの製剤は、婦人科の微生物細菌感染の予防及び/又は治療のためのデバイスであり得る。前記デバイスは、それらを必要とする対象に、
子宮へ膣内で若しくは経膣で、又は膣の粘膜を介した一般的な循環を介して、治療有効量の、1以上の乳酸オリゴマー若しくはこれらの誘導体、又は1以上の乳酸オリゴマー若しくはこれらの誘導体の組合せを送達する。
ある実施形態において、本発明の乳酸オリゴマーの製剤は、本明細書で定義される婦人科の感染の予防及び/又は治療のためのキットの中にあり得る。前記キットは、少なくとも第1及び第2の構成要素を含む(ここで、第1の構成要素は本明細書で定義される製剤を含み、第2の構成要素は製剤を使用するための取扱説明書を含む)。
ある実施形態において、本発明は、本明細書で定義されるキットを貯蔵するためのパッケージ又は容器を含む。
ある態様において、本発明は、婦人科の感染の予防及び/又は治療のための方法を含み、該方法は、任意に、本明細書で定義される製剤の形態であってもよい、本明細書で定義される1以上の乳酸オリゴマーの有効用量を、必要とする対象に投与することを含む。
図1.OMLA12(透析用バッグ)-pHの変化
OMLA(物質)を透析用バッグに入れると、拡散により(OMLA及び分解したLA)、外側の水の部分のpHが低下する。3、7及び47時間後に透析用バッグの外側の水を置換するにもかかわらず、pHの変化は長時間に亘って起こる。
A)液体の置換後1時間のpH
B)、C)及びD)透析用バッグの外側の水の交換の時間を通じてのpHの変化
これは、OMLA31を用いることを除いては、図1と同じタイプの実験である。水を、6、46及び88時間後に交換した。低分子量の成分は少なく、効果は期待通りより弱く、より遅い。図2Aは液体の置換後1時間のpH値を示し、図2B〜2Dは透析用バッグの外側の水の交換の時間を通じてのpHの変化を示す。
OMLA31(0.209g)からの遊離乳酸の放出のプロフィルを、水中、20℃で、電磁攪拌機を用いて、KOHで滴定することにより決定する。図は、水中に溶解している酸(低分子量のOMLA及びLA)の量を示す。OMLAの半分はおそらく低分子量であるが、残りはゆっくりと溶解する。
A)透析用バッグの外側のpH値の変化(平均):OMLAはLAより長時間に亘って、低pHを維持することを可能とする。
B)透析用バッグからのLAおよびOMLAの放出のプロフィル:乳酸は透析用バッグから直ちに放出されるが、OMLA(より高い分子量)の50%が素早く放出され、50%がゆっくりと放出される(まん中の線)。
まん中の線が最も下の線(OMLAからの酸の放出)より高いため、より高い分子量のOMLAは水中で、長時間に亘って加水分解しない。
A)37℃での坐薬についての流動セル。
B)実施例4における時間の関数としての(37℃での)受容体の水のpHの変化。
A)37℃での坐薬についての流動セル。
ペッサリーからの酸の放出(合計%)は、OMLA−ゼラチンの比率に依存しない。
B)37℃での坐薬についての流動セル。
ペッサリー中でのOMLAの最も少ない含量0.1/3gのために、pHの低下は最低である。従って、製剤中のOMLA量は、pHの調節を可能とする因子である。
A)透析用磁気セル中、37℃でのゲルからのLAの放出。
ゲルからのOMLAの酸の放出は長時間に亘り、OMLA(図3)について観察される初期の「爆発」は示さない。
B)実施例7における、透析用磁気セル中、37℃での、時間の関数としての受容体の水(37℃)のpHの変化。
受容体の流体のpHは、HECゲルからのOMLAの酸のゆっくりとした放出のため、長時間に亘って一定である。
A)37℃での磁気攪拌機を備えたフラスコ。
下の線はECディスクからのOMLAの酸の放出を表すが、上の線はディスクから放出されるOMLAの一部が未だ分解されず、完全に加水分解された後にのみ酸を放出することを示す。
B)37℃での磁気攪拌機を備えたフラスコ。
受容体の水の、媒体の純水への頻繁な交換にもかかわらず、ディスクからのOMLA及びOMLAの酸のゆっくりとした放出は、極めて長時間に亘ってpHの低下をもたらす。
それぞれA)10時間、B)20時間、C)31時間の間、120℃へ加熱することにより製造されるLAオリゴマーのESI質量分析
OMLA30の加水分解を介する乳酸の放出
酸の放出はOMLA30に対する合計酸含量のパーセンテージで表現した。滴定はKOHで行った。酸の放出効果は48時間まで見ることができる。
それぞれ、異なった粘膜付着性ポリマー;A(HMPC(a)、インビボ試験)、B(HMPC+MC(b))、C(HMPC+MC(c))及びD(HEC(d))を含む凍結乾燥した錠剤の4つの異なった製剤。前記ポリマーの量は実施例15において、各製剤について示す。酸の放出は、KOHで滴定される、OMLA30に対する合計酸含量のパーセンテージで示す。
膣内でのpHに対する迅速な効果と長時間に亘る効果の両方を示す、ペッサリーの製剤におけるOMLA30の投与のモニタリング。
pHの低下に対するややゆっくりとした効果及び合計持続時間が72時間であることを示す、凍結乾燥した膣用錠剤におけるOMLA30の投与のモニタリング。
低pHを保ついずれの持続的な効果についての傾向もなく、pHに対する迅速な効果を示す、ラクタル(Lactal 商標)ゲルの投与のモニタリング。
pHを初期に増加させ、その後低下させる、ビバーグ(Vivag 商標)の投与のモニタリング。低下効果は、12時間より少し長い間現れるようである。
乳酸オリゴマーの製造
乳酸オリゴマー(OMLA)を、乳酸(LA)85%及び水15%を含む市販の品質のLAを、開放チューブ中、異なった時間120℃にて加熱することにより製造し、これにより、様々な程度にLAをオリゴマー化し、種々な粘度を有する生成物を製造した。OMLA生成物の番号(例えば、OMLA12)は、それが何時間加熱されたかを示す。
OMLA12からの乳酸のインビトロ放出
この実験は、酸性成分の供給源としての、及び長時間に亘って低pHを維持するOMLAの効果を示す。
1gのOMLA12を、室温、蒸留水50ml中に設置した透析用バッグの中に入れた。水を、電磁攪拌機で連続的に攪拌した。水のpHを、液体を置換した後と交換の間に、規則的な間隔で測定した。3、7及び47時間後に、水を新鮮な水で交換した。結果は図1に示されており、グラフは透析用バッグの外側の水中で測定したpHの変化を示す。図1Aは液体の置換後1時間のpH値を示し、図1B〜1Dは透析用バッグの外側の水の交換の間を通じてのpHの変化を示す。OMLAが実験条件下、多くの時間(日)の間、酸を生成していることは明らかである。
OMLA31からの乳酸のインビトロ放出
この実験は、酸性成分の供給源としての、及び長時間に亘って低pHを維持するOMLAの効果を示し、効果がOMLAの分子量に関係するか否かの比較を可能とする。
図2Aは液体を置換した後1時間のpH値を示し、図2B〜2Dは透析用バッグの外側の水の交換の間を通じてのpHの変化を示す。
OMLA中の遊離カルボキシ基の滴定
実験は、カルボキシ基含量としてのOMLAの酸性度を示し、遊離LAへのOMLAの加水分解の割合を評価する。
透析膜を介する、それぞれ乳酸及びOMLA30からの乳酸のインビトロ放出の比較
実験は、酸性のpHを一定に維持する能力についてのLAとOMLAとの間の違いを示し、LAへのOMLAの加水分解が遅いことを示す。200mgのLA又はOMLAを、透析用バッグ中に入れた。バッグを水50ml(37℃)中に浸し、同じ温度で48時間攪拌した。3、6、24及び48時間後に、受容体の液体を除き、新鮮な水で置換した。pHを規則的な間隔で測定した。液体を、どのぐらいの量のLA等価物が放出されるのかを測定するために、0.1又は0.01MのKOHで滴定した。次いで、KOHを過剰に加え、24時間後、溶液を0.1又は0.01のHClで滴定した。このことは、どのぐらいの量のポリマーが、溶解したが、加水分解を受けていないのかを評価するためである。結果を図4Aに表す。透析用バッグの外側のpHを、1〜10時間の毎時間及び48時間後まで定期的に測定した(図4B)。
OMLA16を含む製剤からの乳酸のインビトロ放出
ゲル製剤中のOMLA20からの乳酸のインビトロ放出
ディスク製剤中のOMLA10からの乳酸のインビトロ放出
この実験は、OMLAが、酸性成分を放出し、環境の低pHを維持し得る固体の非分解性製剤中に組み込まれ得るか否かを示す。
OMLA10 0.5g及びエチルセルロース2.5gを、塩化メチレン中に共に溶解させた。混合物をペトリ皿中に置き、ここでは溶媒を蒸発させることができ、ディスクが形成された。
ディスクを2つに切断し、それらの両方を水50ml(37℃)で満たした別々のフラスコ内に入れた。フラスコの内容物を、37℃で攪拌し、1、3、6、24、48、72及び96時間後に液体を除き、新鮮な水で置換した。
それぞれ、10、20、及び31時間、120℃に加熱することにより生成されるLAオリゴマーの質量分析
LAを、異なった時間、120℃に加熱することにより単純に生成される、LAオリゴマーのESI質量分析
生成物を、10(図9A)、20(図9B)、及び31(図9C)時間、120℃にLAを加熱することにより生成した。
OMLA製剤の粘膜付着性
化学的実験及び予備製剤化実験を、ゲル又は半固体の形態のOMLAの粘膜付着性を測定するために行った(以下の表を参照)。OMLAについての粘膜付着性を、流体、ゲル、パッチ、及びバギトリアについて判断した。粘膜(生体)付着性を、5階級のVAS尺度に従って評価する(ここで、0は粘膜付着性を有さないこと、及び4は極めて顕著な粘膜付着性を示す)。
乳酸オリゴマー(OMLA)の合成
出発原料の組成
L‐乳酸を出発原料として用いた。25℃で平衡な水溶液中での出発原料の組成は、次のとおりである:
90 65.51 17.33 3.68 0.71 0.13 76.79 12.64 1.172
TA :乳酸の全濃度、重量%
HL1 :乳酸単量体の濃度、重量%
HL2 :ラクトイル乳酸の濃度、重量%、MW=162
HL3 :ラクトイルラクトイル乳酸の濃度、重量%、MW=234
HL4 :MW=306
HL5 :MW=378
FA :乳酸として算出される直接滴定酸度
W :水分のパーセンテージ、重量%
P :重合度(=TA/FA)
乳酸、ラクチド、メソラクチド及び乳酸オリゴマーを、液体クロマトグラフィを用いて分離し、UV検出器で定量する。オリゴマーの実際の分離を、有機溶媒の濃度が運転中に増加する勾配システムで行う。オリゴマーのUVへの応答を、カルボニル結合及びエステル結合が吸収することが知られている波長で測定する。定量を、外部の標準的な方法を用いて行う。
遊離酸を、ソルボトロード(solvotrode)及び非水性滴定を用いて決定した。メタノール及びジクロロメタンの混合物を用いて、サンプルを溶解させた。滴定を、滴定剤としてカリウムメタノラートを用いて行った。さらに、L体及びD体のラクチドの両方が存在したことが分かった。即ち、合成は立体選択的ではないようであり、よって、L-乳酸オリゴマーとD-乳酸オリゴマーの両方、及びラセミ混合物を含むそれらの混合物が存在することと考えられる。
サンプルコード/名称 説明
1 Lac2008.001/1
2 Lac2008.001/2
3 Lac2008.001/3
4 Lac2008.001/4
5 Lac2008.001/5
6 Lac2008.002/1
7 Lac2008.002/2
8 Lac2008.002/3
9 Lac2008.002/4
10 Lac2008.002/5
水中でのOMLA30の安定性
OMLA30を、L-乳酸を120℃で30時間加熱することにより製造した。
Fが100%のときのみ、全ての滴定されたカルボキシ基はLAからのものであり、そうでなければOMLAの遊離カルボキシ基はFの値に寄与する。
OMLAを含む医薬組成物−凍結乾燥した錠剤
錠剤状の製剤を、以下に記載のブリスターパッケージ中でゲルを凍結乾燥に付すことにより製造した。
OMLA30 20
ラクトース 10
ファーマコート(Pharmacoat)*6cP 20
水 50
*ヒプロメロース(hypromellose)USP(信越化学)
ラクトースを水に溶解し、ヒプロメロースを強く攪拌しながら徐々に加えた。ポリマーが溶解したとき、得られたゲルにOMLAを加え、ゲルを充分に混合した。ゲルを含むOMLAをブリスターのウェルに分配し(ウェル当たり2g)、凍結乾燥した。次の「錠剤」を得た。
OMLA30 400
ラクトース 200
ヒプロメロース 400
次の操作条件を、プロセスの間に用いた:
圧力: 0-2時間−大気圧
2-48時間−1mbar
凍結乾燥した錠剤からの乳酸のインビトロ放出
実施例13に記載され、OMLA30を含む凍結乾燥した錠剤Aを、乳酸の放出について試験した。実験を、本明細書の実施例2に記載の透析用バッグ(37℃)中に1/2の錠剤を入れることにより行った。以下の結果を得た。
異なったタイプの粘膜付着性ポリマーを含む凍結乾燥した錠剤からの乳酸のインビトロ放出
錠剤は粘膜付着性ポリマーを含み、これは、投与により粘膜(例えば、膣粘膜)への錠剤の付着性を改善する。
ヒプロメロース−ファーマコート606-6cP(信越化学)
HPMC+MC(b)
ヒプロメロース及びメチルセルロース−メトローズ(Metolose)60SH-50cP(信越化学)
HPMC+MC(c)
ヒプロメロース及びメチルセルロース−メトローズ65SH-4000cP(信越化学)
HEC(d)
ヒドロキシエチルセルロース−ナトロゾール(Natrosol)L-76cP(アクアロン(Aqualon))
OMLAを含む医薬組成物−ペッサリー
ペッサリーを製造し、パイロットインビボ研究で用いた(実施例17を参照)。
成型したペッサリー(mg):
マクロゴール(Macrogol)6000 2,000(ヘキスト(Hoechst)社製)
パイロットインビボ研究
研究は、2つの市販の薬物(ビバーグ(Vivag)及びラクタル(Lactal)ゲル)と比較して、OMLAの異なる製剤を調査するために行った。ペッサリー(バギトリウム、500mg)及び凍結乾燥した膣用錠剤(400mg)のプロトタイプを、健康な女性のボランティア(年齢56歳)によるインビボ実験の単回投与自己試験で用いた。膣のpHを、36〜96時間の間モニターした。ペッサリー組成物(A)、膣用錠剤(B)、ラクタル(商標)ゲル(C、225mg LA)及びビバーグ(商標)(D)の使用結果を視覚化している図12A〜12Dに示される結果は、OMLAの製剤が、pHを一時的には低下させるが、低いレベルにpHを維持する効果を示さないラクタルゲル及びビバーグと比べて、膣内で低pHを保つ、かなりより長時間に亘る効果を示す。OMLAの膣用製剤を用いると主観的な不快感が報告されることなく、低pHレベルが、72時間まで確認され得た。OMLAのペッサリーを用いるとわずかな不快感のみが報告されるが、さらにより長時間に亘る効果を見ることができた。従って、60〜80時間持続するpHを低下させる効果は、期待される粘膜付着性と良好な主観的な認容性(tolerability)を確実にする。各製剤を、以下の表で見られ得るようにしてモニターした。
認容性:穏やかな不快感。
許容性(acceptability):良好ではあるが最適ではない。
認容性:極めて良好。
許容性:極めて良好。
認容性:良好
許容性:良好
認容性:良好
許容性:良好
臨床研究プロトコル
臨床開発プログラムは、BV及び関連する疾患におけるOMLAの有用性を示すことから始める。初期の研究では、健康な閉経後の同意をした女性対象者の群を研究する。第1の目的は、ビバーグ及びラクタルゲルのような市販の製品と比較して、乳酸オリゴマー製剤の異なったガレヌス製剤の認容性及び主観的な許容性を評価することである。さらなる目的は、ガレヌス乳酸オリゴマー製剤の安全面を調査することである。
研究は、健康な閉経前後及び/又は閉経後の女性についての単一施設試験で行う。開始前に、対象者は、研究の初日の前10日以内に病歴、バイタルサイン及び尿分析を含む、婦人科の検査及び臨床検査を受ける。研究の期間の間、対象者は、認容性及び許容性のスコアを評価すると共に、膣のpHの評価を行う。研究用ラクテート調製物は、訪問1に分配する。研究のパラメータは、認容性、許容性及びpHの自己測定である。異なったOMLAと対照調製物の投与は、少なくとも1週間間隔が空けられる。身体検査と尿分析とを含む安全性のフォローアップは、最後のラクテートの膣への適用後2〜10日で行う。
研究用の調製物は、ラクテート等量400〜600mgの、(乳酸を含む)膣用のペッサリー又は錠剤の形態で供給される。製剤は、膣用調製物中で一般に用いられる賦形剤(欧州薬局方):ヒドロキシエチルセルロース、マクロゴールを含む。全ての対象者は、少なくとも7日間間隔を空けた期間(最長5週間)に、1〜5の調製物を服用する。研究用の薬剤は、バッチ/パッケージ番号、分析証明書及び使用期限/再試験日と共に調査場所に供給される。
服用形態: ペッサリー又は錠剤
濃度: 400mg及び600mg(ラクテート等量)
製造元: ポーランド グダニスク大学薬学部
分析: 欧州薬局方に従った微生物試験及び品質管理試験
研究用薬物の投与計画
各対象者は、少なくとも7日間間隔を空けた期間に、最大で5種の異なる研究用調製物の単一のガレヌス製剤(ラクテート等量400〜600mg)を服用する。ビバーグ及びラクタルゲルのような市販の製品が、対照としての役割を果たす。
研究期間は開始前、研究期間、フォローアップを含む4〜8週間である。
ランダム化の手順
対象者は、非盲検設計中での治療を割り当てられる。盲検ではない。
データの評価
対象者は、認容性及び許容性のスコアを評価すると共に、pHの自己評価を行う。完全な臨床開発プログラムを、法的な要求事項に従って行う。
1.婦人科の感染の予防及び/又は治療のための製剤を製造するための、1以上の乳酸オリゴマーの使用。
Rは、R1R2N-、R1O-、又はR1S-であり、
R1、R2及びR3は、同一又は異なって、H、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tertブチル、ペンチル、ヘキシルを含むC1〜C6アルキル、又はベンジルを含むアリールである)
、及びその医薬的に許容される塩を有する、項目1に記載の使用。
を有する乳酸オリゴマー。
Claims (28)
- 婦人科感染を、膣投与によって予防及び/又は治療するための局所用医薬を製造するための、活性成分としての1以上の乳酸オリゴマーの使用であって、前記1以上の乳酸オリゴマーが、次の式I:
を有する、使用。 - 前記感染が、細菌感染である、請求項1に記載の1以上の乳酸オリゴマーの使用。
- 前記細菌感染が、細菌性膣疾患、不特定の膣炎、老人性膣炎、子宮頸炎、及び尿道炎から選択される、請求項2に記載の1以上の乳酸オリゴマーの使用。
- 前記感染が、真菌感染である、請求項1に記載の1以上の乳酸オリゴマーの使用。
- 前記真菌感染が、カンジダ症(カンジダ・アルビカンス)、クリプトコックス症、及びアクチノミセス症から選択される真菌感染である、請求項4に記載の1以上の乳酸オリゴマーの使用。
- 前記感染が、ウイルス感染である、請求項1に記載の1以上の乳酸オリゴマーの使用。
- 前記ウイルス感染が、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)、単純ヘルペスウイルス(HSV)、及びヒト乳頭腫ウイルス(HPV)から選択される、請求項6に記載の1以上の乳酸オリゴマーの使用。
- nが、2〜20である、請求項1に記載の1以上の乳酸オリゴマーの使用。
- 前記1以上の乳酸オリゴマーが、300〜2,000の重量平均分子量を有するオリゴマー生成物中に存在する、請求項1〜8のいずれか1つに記載の1以上の乳酸オリゴマーの使用。
- 乳酸2量体、3量体、4量体及び5量体の合計濃度が、少なくとも30重量%である、請求項1〜9のいずれか1つに記載の1以上の乳酸オリゴマーの使用。
- 乳酸3量体〜乳酸8量体の合計濃度が少なくとも35重量%である、請求項1〜10のいずれか1つに記載の1以上の乳酸オリゴマーの使用。
- 室温で水にさらされるとき、少なくとも8時間の期間に亘って乳酸を放出する、請求項1〜11のいずれか1つに記載の1以上の乳酸オリゴマーの使用。
- 前記医薬が、少なくとも0.01重量%の1以上の乳酸オリゴマーを含む、請求項1〜12のいずれか1つに記載の1以上の乳酸オリゴマーの使用。
- 前記医薬が、0.02重量%〜100重量%の1以上の乳酸オリゴマーを含む、請求項1〜13のいずれか1つに記載の1以上の乳酸オリゴマーの使用。
- 前記1以上の乳酸オリゴマーが、固体、半固体又は液体の製剤である、請求項1〜14のいずれか1つに記載の1以上の乳酸オリゴマーの使用。
- 前記医薬が、タンポン、バギトリウム、膣用エアゾル、膣用カップ、膣用ゲル、膣用挿入物、膣用パッチ、膣用リング、膣用スポンジ、膣用坐薬、膣用クリーム、膣用乳濁液、膣用泡状物、膣用ローション、膣用軟膏、膣用散剤、膣用シャンプー、膣用溶液、膣用スプレイ、膣用懸濁液、膣用錠剤、膣用杆体、膣用シャウム、膣用ディスク、膣用半透過性パッケージ、及びそれらの組合せの形態である、請求項1〜15のいずれか1つに記載の1以上の乳酸オリゴマーの使用。
- 前記医薬が、1以上の医薬的に許容される賦形剤を更に含む、請求項1〜16のいずれか1つに記載の1以上の乳酸オリゴマーの使用。
- 前記1以上の医薬的に許容される賦形剤が、セルロース誘導体;澱粉誘導体;アクリル系ポリマー;ポリエチレンオキサイド(PEO)、キトサン(ポリ−D−グルコサミン);天然高分子;(メチルビニルエーテル/無水マレイン酸)共重合体、微結晶性セルロース、及びクロスカルメロースからなる群から選択される、請求項17に記載の1以上の乳酸オリゴマーの使用。
- 前記1以上の医薬的に許容される賦形剤の濃度が、0.01〜99.9重量%の範囲である、請求項17又は18に記載の1以上の乳酸オリゴマーの使用。
- 前記1以上の医薬的に許容される賦形剤が、膣粘膜付着促進剤及び/又は粘度調整剤である、請求項17〜19のいずれか1つに記載の1以上の乳酸オリゴマーの使用。
- 前記医薬が、1以上の付着防止剤を更に含む、請求項1〜20のいずれか1つに記載の1以上の乳酸オリゴマーの使用。
- 請求項1〜21のいずれか1つに記載の1以上の乳酸オリゴマーを医薬的に許容される賦形剤と共に含む、膣投与によって婦人科感染を予防及び/又は治療するための医薬組成物であって、前記医薬組成物が、タンポン、バギトリウム、膣用エアゾル、膣用カップ、膣用ゲル、膣用挿入物、膣用パッチ、膣用リング、膣用スポンジ、膣用坐薬、膣用クリーム、膣用乳濁液、膣用泡状物、膣用ローション、膣用軟膏、膣用散剤、膣用シャンプー、膣用溶液、膣用スプレイ、膣用懸濁液、膣用錠剤、膣用杆体、膣用シャウム、膣用ディスク、膣用半透過性パッケージ、及びそれらの組合せの形態である、医薬組成物。
- 前記医薬的に許容される賦形剤が、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、エチルヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、適度に架橋された澱粉、アクリル系ポリマー;ポリエチレンオキサイド、キトサン;及び天然高分子からなる群から選択される、請求項22に記載の医薬組成物。
- 前記乳酸オリゴマーが、
- 10〜20重量%の乳酸2量体;
- 15〜25重量%の乳酸3量体;
- 10〜20重量%の乳酸4量体;及び
- 8〜15重量%の乳酸5量体:
を含む、請求項22又は23に記載の医薬組成物。 - 前記乳酸オリゴマーが、
- 7〜15重量%の乳酸2量体;
- 7〜15重量%の乳酸3量体;
- 7〜15重量%の乳酸4量体;及び
- 8〜15重量%の乳酸5量体:
を含む、請求項22又は23に記載の医薬組成物。 - 前記乳酸オリゴマーが、
- 2.5〜10重量%の乳酸2量体;
- 4〜15重量%の乳酸3量体;
- 5〜15重量%の乳酸4量体;及び
- 5〜15重量%の乳酸5量体:
を含む、請求項22又は23に記載の医薬組成物。 - 前記乳酸オリゴマーが、
- 5〜15重量%の乳酸3量体;
- 5〜15重量%の乳酸4量体;
- 5〜15重量%の乳酸5量体;
- 5〜10重量%の乳酸6量体;及び
- 5〜15重量%の乳酸7量体:
を含む、請求項22又は23に記載の医薬組成物。 - 前記乳酸オリゴマーが、
- 2.5〜7.5重量%の乳酸3量体;
- 5〜10重量%の乳酸4量体;
- 5〜10重量%の乳酸5量体;
- 5〜10重量%の乳酸6量体;及び
- 5〜15重量%の乳酸7量体:
を含む、請求項22又は23に記載の医薬組成物。
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