WO2003016259A2 - Milchsäureelemente enthaltende verbindungen, deren herstellung sowie deren verwendung als pharmazeutische wirkstoffe - Google Patents

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WO2003016259A2
WO2003016259A2 PCT/AT2002/000247 AT0200247W WO03016259A2 WO 2003016259 A2 WO2003016259 A2 WO 2003016259A2 AT 0200247 W AT0200247 W AT 0200247W WO 03016259 A2 WO03016259 A2 WO 03016259A2
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Jens Kruse
Bodo Lachmann
Regina Lauer
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    • C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals

Definitions

  • the invention relates to compounds containing lactic acid elements, processes for their preparation and medicinal substances containing them, in particular prodrugs.
  • Lactic acid is a central molecule in metabolism, which is physiologically well tolerated and, due to its functional groups, is suitable, for example, for the formation of polymers.
  • These polylactic acids (PLA) are biodegradable and are used as polymeric carrier substances for active pharmaceutical ingredients in so-called drug delivery systems. In these systems, the polylactic acids are in the form of particles from which the active ingredient is slowly released. The active substance is thus present without chemical bonding with the carrier substance, so that no changes in the active substance activity occur.
  • the object of the present invention is to bind the carrier substance and the active substance to one another in such a way that overall a pharmaceutical active substance with modified or modifiable pharmacological properties is provided.
  • n 1-16 and the designation * denotes the chiral center of the lactic acid elements, the lactic acid elements either having a uniform or different configuration at the chiral center, optionally in the form of diastereomeric mixtures, in which Ri is either the acyl group of one under acidic conditions represents reactive active ingredient, in which case X for oxygen and R 2 for hydrogen or a straight-chain or branched
  • R 2 is an active ingredient with an esterified with the lactic acid element
  • Hydroxyl group (X is oxygen) or an active substance with an amino group amidated with the lactic acid element (X is NR ' ), where R ' is hydrogen for active substances of the primary amine type and for active substances of the secondary amine, in the case of a non-cyclic one secondary amine, for the residue on the amino group of the active ingredient, in the case of a cyclic secondary amine for the covalent bond of nitrogen to R 2 , for which case a cyclic secondary amine is defined by the general formula (I).
  • R ' is hydrogen for active substances of the primary amine type and for active substances of the secondary amine, in the case of a non-cyclic one secondary amine, for the residue on the amino group of the active ingredient, in the case of a cyclic secondary amine for the covalent bond of nitrogen to R 2 , for which case a cyclic secondary amine is defined by the general formula (I).
  • R ' is hydrogen for active substances of the primary amine type and for active substances of the secondary amine, in
  • active ingredients are preferably pharmaceutical active ingredients, such as already approved pharmaceutical active ingredients or those that are still in the experimental stage. According to the invention, it is a prerequisite for the active ingredient that it has either an esterifiable acidic functional group, preferably a carboxyl group, or an esterifiable hydroxyl group or a primary or secondary amino function, which are reacted with the carboxyl and / or hydroxyl group of the lactic acid unit can.
  • an esterifiable acidic functional group preferably a carboxyl group, or an esterifiable hydroxyl group or a primary or secondary amino function, which are reacted with the carboxyl and / or hydroxyl group of the lactic acid unit can.
  • the compounds of the general formula (I) are prepared according to the invention from lactic acid derivatives, such as monomeric or dimeric esters, or from the oligomeric lactic acid derivatives of the general formula (II),
  • n is 0-14 and R 1 and R 2 independently of one another are hydrogen, alkyl or a protective group radical, preferably alkylaryl, and where the designation * stands for the chiral center of the lactic acid elements, the lactic acid elements in a uniform configuration at the chiral center, as enantiomers or with different configurations as diastereomers, optionally in the form of a mixture, by esterification with at least one active ingredient.
  • the substituents R 1 and R 2 of the general formula (II) can be identical or different from one another.
  • the compounds of the general formula (II) can preferably be prepared in the context of a block synthesis, that is to say in several process steps, or in a so-called “one-pot process”. The latter generally gives rise to mixtures from which the compounds having the desired chain length “n "must be isolated.
  • the compounds of the general formula (I) are preferably prepared by direct coupling of the lactic acid component or by esterification of the active ingredient under oligomerization conditions in a "one-pot process". The latter generally gives rise to mixtures from which the individual compounds can be isolated
  • functional groups which are not intended to react are optionally blocked by protective groups.
  • Suitable compounds for this purpose are the, in particular active derivatives of acid components known from the prior art, and / or or coupling reagents, such as those used in peptide synthesis. for example, when a lactic acid ester is formed, the alcoholic function is protected by benzylation in order to prevent the formation of a lactic acid-lactic acid ester.
  • the invention further relates to medicinal substances, in particular prodrugs, which contain at least one compound of the general formula (I) together with a pharmaceutically acceptable carrier.
  • a prodrug is a drug that is only converted into the actual active ingredient through bioactivation. This means that the desired pharmacological effect is already present in the active substance itself, that it is even lost by attaching the prodrug component, but its effect is created again by bioactivation.
  • the prodrug building blocks themselves have an influence on pharmacokinetic factors, such as the release from a pharmaceutical form, the solubility of the drug or an active ingredient, the absorption of the active ingredient in the body and on the transport to the site of action (drug targeting). In particular, these delayed release of the active ingredient causes these prodrug building blocks to delay the onset of action and to prolong the duration of action.
  • these properties can advantageously be set by the number of lactic acid elements and the targeted selection of the R or S configuration at the chiral centers of the lactic acid elements. These effects are exacerbated by the fact that lactic acid is physiologically tolerated and therefore no toxicological side effects are to be expected.
  • the organic phase is extracted 3 times with 30 ml of 2N NaOH, 3 times with 30 ml of 2N HCl and washed neutral once with 30 ml of deionized water (fully demineralized water).
  • the combined organic phases are dried over Na 2 S0 and the solvent is removed in vacuo.
  • reaction mixture is taken up in 20 ml of diethyl ether.
  • the organic phase is extracted 3 times with 15 ml of 2N NaOH, 3 times with 15 ml of 2N HCl and washed once with 15 ml of deionized water (fully demineralized water) until neutral.
  • deionized water fully demineralized water
  • a number of lactic acid dimers can be synthesized by combining the following reaction components. After ether cleavage by hydrogenation or ester cleavage using trifluoroacetic acid, these dimers can in turn serve as starting materials for the synthesis of higher oligomers.
  • Lactic acid oligomers of the general formula (II) are synthesized from the compound (3) depending on the desired chain length and the selection of the reaction components.
  • the lactic acid dimers are obtained either by ether cleavage with hydrogenation using a catalyst such as palladium on activated carbon or ester cleavage using trifluoroacetic acid (TFA) and serve as further starting products for the preparation of long-chain oligomers of the general formula (II).
  • a catalyst such as palladium on activated carbon or ester cleavage using trifluoroacetic acid (TFA)
  • a lactic acid oligomer is shown, for example, by the preparation of tert-butyl 2- ⁇ 2- (benzyloxy) propanoyloxy ⁇ propanoate:
  • reaction mixture is taken up in 100 ml of diethyl ether.
  • the organic phase is extracted 3 times with 50 ml of 2N NaOH, 3 times with 50 ml of 2N HCl and washed once with 50 ml of demineralized water (fully demineralized water) until neutral.
  • the combined organic phases are dried over Na 2 S0 and the solvent is removed in vacuo.
  • the crude product was purified using vacuum flash chromatography (PE / E 3: 1).
  • 0-benzyl-S - (-) - lactic acid ethyl ester 1 was prepared from S - (-) - lactic acid ethyl ester by William's ether synthesis with NaH and benzyl bromide in DMF.
  • a starting molecule was produced by the reaction of the hydroxyl function of the S - (-) - michic acid ethyl ester with the benzyl group.
  • the reaction of the starting molecule with S - (-) - lactic acid ethyl ester leads to the formation of apolar esters, which can be easily isolated from the reaction mixture by chromatography.
  • the reaction takes place by means of one-pot synthesis, as shown in Example 3.
  • the reaction conditions have to be changed slightly compared to the synthesis of the dimers.
  • a reaction only takes place if the hydroxyl component is subsequently introduced into the reaction. This procedure leads to the formation of lactic acid tetramers in yields of 50-85%.
  • reaction mixture is flushed with nitrogen.
  • the catalyst is then separated off using celite.
  • Celite are rinsed with diethyl ether and the combined organic phases were dried over Na 2 S0 4 .
  • the solvent is removed in vacuo.
  • bioavailability of the compounds of the general formula (I) according to the invention is carried out, for example, on the ibuprofen lactic acid ester of the general formula (I) on the basis of studies on plasma stability and plasma protein binding.
  • the samples were heated to 37 ° C.
  • the samples were mixed with acetonitrii after 1, 2, 4, 8h and stored in the refrigerator for 3h.
  • the final separation of the plasma proteins was carried out by centrifugation at 10,000 g.
  • the supernatant was measured by capillary electrophoresis.
  • esterase activity was present in the blood plasma used was demonstrated by the degradation of phenylalanine ethyl ester to phenylalanine.
  • ibuprofen lactic acid ester content in plasma decreased by approx. 30% after 8 hours due to unspecific esterases, but more slowly than the content of the comparative substance phenylalanine ethyl ester, which was completely degraded to phenylalanine after 2 hours.
  • the control value ibuprofen lactic acid ester in water
  • this ibuprofen lactic acid derivative according to the invention is particularly suitable for releasing ibuprofen from ibuprofen lactic acid esters, which is evident from the following diagram.
  • Human plasma was added to the ibuprofen lactic acid ester. After a residence time of 0.5 h and 2 h at 37 ° C., the part bound to plasma was separated from the solution by filtration. Before the capillary electrophoretic determination, benzoic acid was added to the samples as an internal standard. The plasma protein binding was 75% both after 0.5 h and after 2 h.
  • the compounds of the general formula (I) according to the invention can thus be prepared from lactic acid dimers or oligomers in simple processes.
  • drugs in particular prodrugs, are obtained in an economically profitable manner which contain at least one compound of the general formula (I) together with pharmaceutically acceptable carriers.
  • prodrugs are used to improve drug properties, such as solubility or plasma protein binding.
  • These prodrugs can also influence the absorption of active substances in the cells and only take effect in the cells as a prodrug.
  • Insoluble compounds, which preferably consist of longer-chain oligomers, are suitable for modifying active substances in the form of sustained release forms or depot forms.

Landscapes

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Abstract

Die Erfindung betrifft Milchsäureelemente enthaltende Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin n gleich 1-16 und die Bezeichnung * das Chiralitätszentrum der Milchsäureelemente bedeuten, wobei die Milchsäureelemente entweder mit einheitlicher oder mit unterschiedlicher Konfiguration am Chiralitätszentrum, gegebenenfalls in Form diastereomerer Mischungen vorliegen, worin R1 entweder die Acylgruppe eines unter sauren Bedingungen reaktionsfähigen Wirkstoffes darstellt, wobei in diesem Fall X für Sauerstoff und R2 für Wasserstoff oder einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen stehen, oder worin R1 Wasserstoff für den Fall, dass X gleich Sauerstoff oder NR' ist, und R2 einen Wirkstoff mit einer mit dem Milchsäureelement veresterten Hydroxylgruppe (X gleich Sauerstoff) oder einen Wirkstoff mit einer mit dem Milchsäureelement amidierten Aminogruppe (X gleich NR') bedeuten, wobei R' für Wasserstoff bei Wirkstoffen vom Typ eines primären Amins und bei Wirkstoffen vom Typ eines sekundären Amins, im Falle eines nicht zyklischen sekundären Amins, für den Rest an der Aminogruppe des Wirkstoffes, im Fall eines zyklischen sekundären Amins für die kovalente Bindung von Stickstoff zu R2 steht, wobei für diesen Fall durch die allgemeine Formel (i) ein zyklisches sekundäres Amin definiert ist. Die Verbindung der allgemeinen Formel (I) können in einfach durchführbarer Weise aus Milchsäureoligomeren bzw. dimeren hergestellt werden. Die Erfindung betrifft weiters Arzneistoffe, insbesondere Prodrugs, welche zumindest eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) zusammen mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger enthalten.

Description

Milchsaureelemente enthaltende Verbindungen, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als pharmazeutische Wirkstoffe
Die Erfindung betrifft Milchsaureelemente enthaltende Verbindungen, Verfahren zu deren Herstellung sowie diese enthaltende Arzneistoffe, insbesondere Prodrugs.
Stand der Technik
Milchsäure ist ein zentrales Molekül des Stoffwechsels, welches physiologisch gut verträglich und aufgrund seiner funktioneilen Gruppen beispielsweise zur Ausbildung von Polymeren geeignet ist. Diese Polymilchsäuren (PLA) sind biologisch abbaubar und werden als polymere Trägersubstanzen für pharmazeutische Wirkstoffe in sogenannten Drug Delivery Systemen verwendet. In diesen Systemen liegen die Polymilchsäuren in Form von Partikeln vor, aus denen der Wirkstoff langsam freigesetzt wird. Der Wirkstoff liegt somit ohne chemische Bindung mit der Trägersubstanz vor, so dass keine Veränderungen der Wirkstoffaktϊvität eintritt.
Darstellung der Erfindung
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, Trägersubstanz und Wirkstoff derart aneinander zu binden, daß insgesamt ein pharmazeutischer Wirkstoff mit modifizierten oder modifizierbaren pharmakologischen Eigenschaften bereitgestellt wird.
Diese Aufgabe wird anhand von Verbindungen der allgemeinen Formel (I),
Figure imgf000003_0001
(1) gelöst, worin n gleich 1-16 und die Bezeichnung * das Chiralitätszentrum der Milchsaureelemente bedeuten, wobei die Milchsaureelemente entweder mit einheitlicher oder mit unterschiedlicher Konfiguration am Chiralitätszentrum, gegebenenfalls in Form diastereomerer Mischungen vorliegen, worin R-i entweder die Acylgruppe eines unter sauren Bedingungen reaktionsfähigen Wirkstoffes darstellt, wobei in diesem Fall X für Sauerstoff und R2 für Wasserstoff oder einen geradkettigen oder verzweigten
Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen stehen, oder worin R-, Wasserstoff für den Fall, daß X gleich
Sauerstoff oder NR' ist , und R2 einen Wirkstoff mit einer mit dem Milchsäureelement veresterten
Hydroxylgruppe (X gleich Sauerstoff) oder einen Wirkstoff mit einer mit dem Milchsäureelement amidierten Aminogruppe (X gleich NR') bedeuten, wobei R' für Wasserstoff bei Wirkstoffen vom Typ eines primären Amins und bei Wirkstoffen vom Typ eines sekundären Amins, im Faiie eines nicht zyklischen sekundären Amins, für den Rest an der Aminogruppe des Wirkstoffes, im Fall eines zyklischen sekundären Amins für die kovalente Bindung von Stickstoff zu R2 steht, wobei für diesen Fall durch die allgemeine Formel (I) ein zyklisches sekundäres Amin definiert ist. Bei den erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I wurde es ausgenützt, dass Milchsäure aufgrund der Hydroxyl- und der Carboxylgruppe zur kovalenten Bindung mit Wirkstoffen geeignet ist. Bei diesen Wirkstoffen handelt es sich vorzugsweise um pharmazeutische Wirkstoffe, wie bereits zugelassene pharmazeutische Wirkstoffe oder um solche, die sich noch im Versuchsstadium befinden. Dabei ist es erfindungsgemäß Voraussetzung für den Wirkstoff, daß dieser entweder eine veresterbare saure funktioneile Gruppe, vorzugsweise eine Carboxylgruppe, oder eine veresterbare Hydroxylgruppe bzw. eine primäre oder sekundäre Aminofunktion aufweist, welche mit der Carboxyl- und/oder Hydroxylgruppe der Milchsäureeinheit zur Reaktion gebracht werden können.
Die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) erfolgt erfindungsgemäß aus Milchsäurederivaten, wie monomeren oder dimeren Estern, oder aus den oligomeren Milchsäurederivaten der allgemeinen Formel (II ),
Figure imgf000004_0001
worin n gleich 0-14 ist und Ri und R2 unabhängig voneinander für Wasserstoff, Alkyl oder einen Schutzgruppenrest, vorzugsweise Alkylaryl, stehen und worin die Bezeichnung * für das Chiralitätszentrum der Milchsaureelemente steht, wobei die Milchsaureelemente in einheitlicher Konfiguration am Chiralitätszentrum, als Enantiomere oder mit unterschiedlicher Konfigurationen als Diastereomere, gegebenenfalls in Form einer Mischung vorliegen, durch Veresterung mit zumindest einem Wirkstoff.
Die Substituenten Ri und R2 der allgemeinen Formel (II) können dabei gleich oder voneinander verschieden sein.
Die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (II) kann vorzugsweise im Rahmen einer Blocksynthese, das heißt in mehreren Verfahrensschritten, oder in einem sogenannten „Eintopfverfahren" erfolgen. Bei letzterem entstehen in der Regel Gemische, aus welchen die Verbindungen mit der gewünschten Kettenlänge „n" isoliert werden müssen.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) werden vorzugsweise durch direkte Ankopplung der Milchsäurekomponente oder durch eine Veresterung des Wirkstoffes unter Oligomerisierungsbedingun- gen in einem „Eintopfverfahren" hergestellt. Bei letzterem entstehen in der Regel Gemische, aus welchen die einzelnen Verbindungen isoliert werden können. Bei den Herstellungsverfahren für Verbindungen der allgemeinen Formeln (I) und (II) werden gegebenenfalls funktionelle Gruppen, welche nicht zur Reaktion kommen sollen, durch Schutzgruppen blockiert. Als Verbindungen dazu eigenen sich die aus dem Stand der Technik bekannten, insbesondere aktive Derivate von Säurekomponenten und/oder von Kupplungsreagentien, wie sie beispielsweise in der Peptidsynthese zum Einsatz kommen. So wird bei- spielsweise bei der Bildung eines Milchsäureesters die alkoholische Funktion durch Benzylierung geschützt, um die Bildung eines Milchsäure-milchsäureesters zu verhindern.
Die Erfindung betrifft ferner Arzneistoffe, insbesondere Prodrugs, welche zumindest eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) zusammen mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger enthalten.
Ein Prodrug ist ein Arzneistoff, welcher erst durch Bioaktivierung zum eigentlichen Wirkstoff umgewandelt wird. Das bedeutet, daß die angestrebte pharmakologische Wirkung bereits im Wirkstoff selbst vorhanden ist, daß diese durch Anbringen des Prodrug-Bausteines sogar verloren geht, jedoch ihre Wirkung durch Bioaktivierung wieder entsteht. Die Prodrug-Bausteine selbst haben Einfluß auf pharmakokinetische Faktoren, wie das Freisetzen aus einer Arzneiform, die Löslichkeit des Arzneimittels bzw. eines Wirkstoffes, die Aufnahme des Wirkstoffes im Körper sowie auf den Transport zum Wirkort (Drug targeting). Insbesondere bewirken diese Prodrug-Bausteine durch ihre verzögerte Abspaltung des Wirkstoffes eine Verzögerung des Wirkungseintrittes und eine Verlängerung der Wirkdauer.
Bei den erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sind diese Eigenschaften in vorteilhafter Weise durch die Anzahl der Milchsaureelemente sowie gezielte Auswahl von R- bzw, S- Konfiguration an den Chiralitätszentren der Milchsäurelemente einstellbar. Diese Effekte werden dadurch verstärkt, daß Milchsäure an sich physiologisch verträglich ist, und daher mit keinen toxikologischen Nebeneffekten zu rechnen ist.
Wege zur Ausführung der Erfindung
Die Erfindung wird im folgenden anhand von Beispielen zur Ausführung der Erfindung näher erläutert:
Beispiel 1:
Herstellung von (£)-3-[2-(tert-butoxycarbonyl)ethenyl]-4,6-dichlor-1 H-indol-2-carbonsäure-(S)- milchsäureethylester der allgemeinen Formel (I) für n gleich 1 , X gleich Sauerstoff , R2 gleich Ethyl und R-i einem lndolderivat eines NMDA ( N-Methyl-Deaspartat -Antagonisten):
Figure imgf000005_0001
Zu einer Lösung von 186,9 μl (1,2 mmol) Azodicarbonsäurediethylester in 200 μl abs. Tetrahydrofuran, welche schnell gerührt und dabei auf -20°C abgekühlt wird, werden 314,8 mg Triphenylphosphin gelöst in 3,5 ml abs. Tetrahydrofuran zugetropft. Nach 30 min wurden 356,2 mg (E)-3-[2-(tert-butoxycarbonyl)- ethenyl]-4,6-dichlor-1 H-indol-2-carbonsäure (1), gelöst in 3,5 ml abs. Tetrahydrofuran, bei -20°C zugetropft. Nach weiteren 30 min werden bei -20°C 205,6 μl S-Milchsäureethylester langsam zugegeben. Das Kältebad wird entfernt, so daß sich das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur erwärmt. Nach 2 Stunden wird das Reaktionsgemisch in 50 ml Ethylacetat aufgenommen und 3 mal mit 25 ml 5 %-iger Natriumhydrogencarbonat-Lösung extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Das Rohprodukt wird durch Vakuum-Flash-Chromatographie (Petrolether/Ether=1:1) gereinigt. Das Produkt ist in Diethylether unlöslich.
Beispiel 2:
A) Herstellung von (£)-3-[2,2-Bis(ethoxycarbonyl)vinyl]-4,6-dichlor-1H-indol-2-carbonsäure-( )- milchsäure-tert-butylester der allgemeinen Formel (I) für n gleich 1, X gleich Sauerstoff, R2 gleich teil. Butyl und R-i gleich einem Indolderivat eines NMDA-Antagonisten:
Figure imgf000006_0001
200 mg (0,5 mmol) 3-[2,2-Bis(ethoxycarbonyl)vinyl]-4,6-dichlor-1 H-indol-2-carbonsäure (2) werden in 5 ml abs. Tetrahydrofuran gelöst. Dazu werden 81 mg (0,5 mmol) N,N'-Carbonyldiimidazol zugegeben. Die Lösung wird bei Raumtemperatur gerührt. Nach 1 Stunde werden 73 mg (0,5 mmol) (L)-Milchsäure-tert- zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 3 Stunden auf 65°C erwärmt. Nach beendeter Reaktion wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Das Rohprodukt wird durch- Vakuum-Flash-Chromatographie aufgetrennt.
B) Herstellung von lbuprofen-(D)-milchsäure-tert-butylester
Figure imgf000006_0002
3 g (15 mmol) Ibuprofen, 2,2g (15 mmol) D(+)-Milchsäure-tert.-butylester und 4,6 g (18 mmol) 2-Chlor-1- methylpyridinium-lodid werden in 40 ml abs. Methylenchlorid gelöst. Dann werden 1,8 g Triethylamin, gelöst in 10 ml Methylenchlorid zugegeben und das Reaktionsgemisch 24 h zum Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch in 50 ml Diethylether aufgenommen. Die organische Phase wird 3 mal mit 30 ml 2N NaOH, 3 mal mit 30 ml 2N HCI extrahiert und einmal mit 30 ml VE-Wasser (vollentmineralisiertes Wasser) neutral gewaschen. Die vereinigten organischen Phasen werden über Na2S0 getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt.
Das Rohprodukt wird mittels Säulenchromatographie (Petrolether/Ethylacetat = 19 / 1) gereinigt. Ausbeute: 76,8 % Aussehen: gelbes Öl
C) Herstellung von lbuprofen-(D)-milchsäure
Figure imgf000007_0001
1,67g (5 mmol) lbuprofen-D(+)-Milchsäure-teιi.-bυtylester werden in 30 ml abs. Methylenchlorid unter Argon-Atmosphäre gelöst. In diese Lösung werden 5,7 g (50 mmol) Trifluoressigsäure, gelöst in 20 ml abs. Methylenchlorid, langsam zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird 4 h auf Rückfluß erhitzt. Die abgekühlte Lösung wird in 50 ml Diethylether aufgenommen und 3 x mit 20 ml 5%-iger NaHC03- Lösung extrahiert. Die vereinigten wäßrigen Phasen wurden mit konz. HCI auf pH gleich 1 gestellt und 3 mal mit 25 ml Diethylether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über ein Na2S0 getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt.
Ausbeute: 35,2 % Aussehen: gelbes Öl
D) Herstellung von lbuprofen-(D)-milchsäure-(D)-milchsäure-ferf.-bufy/esfer
Figure imgf000007_0002
Figure imgf000007_0003
Figure imgf000007_0004
460 mg (1,65 mmol) lbuprofen-D(+)-Milc säure- Monomer, 245 mg (1 ,65 mmol) D(+)-Milchsäure- tert-butylester und 510 mg (1,89 mmol) 2-Chlor-1-methylpyridinium-lodid werden in 20 ml abs.
Methylenchlorid gelöst. Dann werden 280 mg Triethylamin, gelöst in 5 ml Methylenchlorid zugegeben und das Reaktionsgemisch 24 h auf Rückfluß erhitzt.
Nach dem Abkühlen wird die Reaktion in 20 ml Diethylether aufgenommen. Die organische Phase wird 3 mal mit 10 ml 2N NaOH, 3 mal mit 10 ml 2N HCI extrahiert und einmal mit 10 ml VE-Wasser (vollentmineralisiertes Wasser) neutral gewaschen. Die vereinigten organischen Phasen werden über Na2S04 getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt.
Das Rohprodukt wird mittels Säulenchromatographie (Petrolether/Ethylacetat = 20 / 1) gereinigt. Ausbeute: 10,7 %
E) Herstellung von O-Benzylmilchsäure-Paracetamolester
Figure imgf000008_0001
0,9 g (5 mmol) O-Benzyl-L-Milchsäure, 755 mg (5 mmol) Paracetamol und 1,5 g (6 mmol) 2- Chlor-1-methylpyridinium-Iodid werden in 20 ml abs. Methylenchlorid gelöst. Dann werden 0,6 g Triethylamin, gelöst in 5 ml Methylenchlorid zugegeben und das Reaktionsgemisch 24 h auf Rückfluß erhitzt.
Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch in 20 ml Diethylether aufgenommen. Die organische Phase wird 3 mal mit 15 ml 2N NaOH, 3 mal mit 15 ml 2N HCI extrahiert und einmal mit 15 ml VE-Wasser (vollentmineralisiertes Wasser) neutral gewaschen. Die vereinigten organischen Phasen werden über Na2S0 getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt.
Das Rohprodukt wird mittels Säulenchromatographie (Petrolether/Ethylacetat = 1:1) gereinigt. Ausbeute: 19,8 % Aussehen: gelbes Öl
Beispiel 3:
Herstellung von Michsäureoligomeren der allgemeinen Formel (II) im Rahmen einer Eintopf synthese:
Figure imgf000009_0001
3
Figure imgf000009_0002
In einem 500 ml Dreihalskolben mit Soxletaufsatz (gefüllt mit Molsieb 4A) und aufgesetztem Kühler werden 8,33 g (40 mmol) Benzyl-S-(-)-milchsäureethylester (3) und 47,25 g (400 mmol) S- Milchsäureethylester in 200 ml abs. Toluol gelöst. In das Reaktionsgemisch werden 0,5 g p- Toluolsulfonsäure gegeben und das Reaktionsgemisch 21 Tage (pro Tag ca. 8h) auf Rückflußtemperatur erhitzt. Nach 14 Tagen werden erneut 0,5 g p-Toluolsulfonsäure zugegeben, nach 18 Tagen wird das Molekularsieb erneuert. Nach 21 Tagen werden dem abgekühlten Reaktionsgemisch 5 g NaHC03 zugegeben und das Gemisch 30 min bei Raumtemperatur rühren gelassen. Das Reaktionsgemisch wird 3 mal mit VE-Wasser (vollentmineralisiertes Wasser) ausgeschüttelt und die vereinigten wäßrigen Phasen mit Diethylether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Na2S04 getrocknet und das Lösungsmittel unter Vakuum abgedampft. Das Rohprodukt wird mittels MPLC (medium pressure liquid cromatόgraphy, Petrolether/ Ether = 10:1) aufgetrennt, wodurch Oligomilchsäuren mit einer Kettenlänge von n =1 bis n =7 erhalten werden.
Beispiel 4:
Herstellung von ilchsäureoligomeren der allgemeinen Formel (II) durch Blocksynthese:
Durch Kombination der folgenden Reaktionskomponenten kann eine Reihe von Milchsäuredimeren synthetisiert werden. Diese Dimere können nach Etherspaltung durch Hydrierung bzw. Esterspaltung mittels Trifluoressigsäure, wiederum als Edukte für die Synthese höherer Oligomere dienen.
Figure imgf000010_0001
Figure imgf000010_0002
Allgemeine Arbeitsvorschrift:
Aus der Verbindung (3) werden je nach gewünschter Kettenlänge und Auswahl der Reaktionskomponenten Milchsäureoligomere der allgemeinen Formel (II) synthetisiert.
Die Milchsäuredimere werden entweder durch Etherspaltung unter Hydrierung mit einem Katalysator wie Palladium auf Aktivkohle bzw. Esterspaltung mittels Trifluoressigsäure (TFA) erhalten und dienen als weitere Ausgangsprodukte für die Herstellung langkettiger Oligomere der allgemeinen Formel (II).
Die Herstellung eines Milchsäureoligomeren wird beispielsweise anhand der Herstellung von 2- {2-(Benzyloxy)-propanoyloxy}propansäure-tert.-butylester gezeigt:
Figure imgf000011_0001
2,7 g (15 mmol) O-Benzylmilchsäure, 2,19 g (15 mmol) Milchsäure-tert.-butylester und 4,6 g (18 mmol) 2- Chlor-1-methylpyridinium-lodid wurden in 40 ml abs. Methylenchlorid gelöst. Dann werden 1 ,82 g Triethylamin, gelöst in 10 ml abs. Methylenchlorid zugegeben und das Reaktionsgemisch 48 h auf Rückfluß erhitzt.
Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch in 100 ml Diethylether aufgenommen. Die organische Phase wird 3 mal mit 50 ml 2N NaOH, 3 mal mit 50 ml 2N HCI extrahiert und einmal mit 50 ml VE-Wasser (vollentmineralisiertes Wasser) neutral gewaschen. Die vereinigten organischen Phasen werden über Na2S0 getrocknet und das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt.
Das Rohprodukt wurden mit Hilfe von Vakuum-Flash-Chromatographie (PE/E 3:1) aufgereinigt.
Ausbeute: 60%
Beispiel 5:
Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (II) mit gleicher Konfiguration am Chiralitätszentrum und unterschiedlicher Kettenlängen:
Allgemeine Arbeitsvorschrift zur Herstellung S-konfigurierter Oligomere
0-Benzyl-S-(-)-milchsäureethylester 1 wurde dazu aus S-(-)-Milchsäureethylester durch William'sche Ethersynthese mit NaH und Benzylbromid in DMF hergestellt.
Figure imgf000012_0001
Durch die Reaktion der Hydroxylfunktion des S-(-)-Michsäureethylesters mit der Benzylgruppe wurde ein Startmolekül hergestellt. Durch die Umsetzung des Startmoleküls mit S-(-)-Milchsäureethylester kommt es anschließend zur Bildung von apolaren Estern, welche aus dem Reaktionsgemisch leicht chromatographisch zu isolieren sind. Die Reaktion erfolgt dabei mittels Eintopfsynthese, wie in Beispiel 3 gezeigt.
Figure imgf000012_0002
(n = 1 , R1 = Benzyl, R2 = Ethyl)
Figure imgf000012_0003
(n = 2, R1 = Benzyl, R2 = Ethyl)
Figure imgf000012_0004
(n = 3, R1 = Benzyl, R2 = Ethyl)
Figure imgf000012_0005
(n = 4, R1 = Benzyl, R2 = Ethyl)
Figure imgf000013_0001
(n = 5, R1 = Benzyl, R2 = Ethyl)
Figure imgf000013_0002
(n = 6, R1 = Benzyl, R2 = Ethyl)
Figure imgf000013_0003
(n = 7, R1 = Benzyl, R2 = Ethyl)
Beispiel 6:
Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (II) mit n gleich 2 und unterschiedlicher Konfiguration an den Chiralitätszentren:
Die Umsetzung der O-Benzylmilchsäuredimeren 2-Chlor-1-methylpyridinium-lodid mit einem intermediären Pyridinium-Salz und dessen Reaktion mit dem Milchsäuredimeren-ferf.-butylester führt zu den Verbindungen der allgemeinen Formel (II) mit n gleich 2. Je nach verwendeten Dimer können so die verschieden konfigurierten Verbindungen erhalten werden.
Zur Synthese der Milchsäuretetramere müssen die Reaktionsbedingungen im Vergleich zur Synthese der Dimeren leicht verändert werden. Eine Umsetzung findet nur dann statt, wenn die Hydroxylkomponente nachträglich in die Reaktion eingebracht wird. Diese Vorgehensweise führt zu einer Bildung von Milchsäuretetrameren in Ausbeuten von 50 - 85%.
Figure imgf000014_0001
19
Figure imgf000014_0002
Figure imgf000014_0003
Figure imgf000015_0001
(n = 2, R1 = Benzyl, R2 = tert. Butyl)
Figure imgf000015_0002
(n = 2, R1 = Benzyl, R2 = tert. Butyl)
Figure imgf000015_0003
(n = 2, R1 = Benzyl, R2 = tert. Butyl)
Figure imgf000015_0004
(n = 2, R1 = Benzyl, R2 = tert. Butyl)
Figure imgf000015_0005
(n = 2, R1 = Benzyl, R2 = tert. Butyl)
Figure imgf000015_0006
(n = 2, R1 = Benzyl, R2 = tert. Butyl)
Figure imgf000016_0001
(n = 2, R1 = Benzyl, R2 = tert. Butyl)
Figure imgf000016_0002
(n = 2, R1 = Benzyl, R2 = tert. Butyl)
Figure imgf000016_0003
(n = 2, R1 = Benzyl, R2 = tert. Butyl)
Figure imgf000016_0004
(n = 2, R1 = Benzyl, R2 = tert. Butyl)
Figure imgf000016_0005
(n = 2, R1 = Benzyl, R2 = tert. Butyl)
Beispiel 7:
Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (II) mit n = 1 bei unterschiedlicher Konfiguration an den Chiralitätszentren:
Das entsprechend konfigurierte, O-Benzyl geschützte Milchsäuremonomer wird mit 2-Chlor-1- methylpyridinium-lodid zu einem intermediären Pyridinium-Salz umgesetzt. Dessen Reaktion mit dem Milchsäuredimeren-fe/i-butylester führt zu den Verbindungen der allgemeinen Formel (II) mit n gleich 1.
Figure imgf000017_0001
(n = 1 R1 = Benzyl, R2 = tert. Butyl)
Figure imgf000017_0002
(n = 1 R1 = Benzyl, R2 = tert. Butyl)
Figure imgf000017_0003
(n = 1 R1 = Benzyl, R2 = tert. Butyl)
Figure imgf000017_0004
(n = 1 R1 = Benzyl, R2 = tert. Butyl)
Figure imgf000017_0005
(n = 1 R1 = Benzyl, R2 = tert. Butyl)
Beispiel 8:
Verfahren zur Herstellung von am Sauerstoff mit Benzylgruppen geschützten Wlilchsäuredimeren der allgemeinen Formel (II) mit einer freien Säuregruppe:
Herstellung von 2-{2-(Benzyloxy)-propanoyloxy}propansäure
0,86 g (2,8 mmol) 2-{2-(Benzyloxy)-propanoyloxy}propansäure-tert.-butylester werden in 15 ml abs. Methylenchlorid gelöst und unter Stickstoffatmosphäre geriüirt. In diese Lösung werden 3,18 g (28 mmol) Trifluoressigsäure, gelöst in 10 ml abs. Methylenchlorid, langsam zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird 4 Stunden auf Rückfluß erhitzt. Die abgekühlte Lösung wird in 50 ml Diethylether aufgenommen und 3 mal mit 30 ml 5% NaHCO -Lösung extraliiert. Die vereinigten wäßrigen Phasen werden mit conc. HCI auf pH 1 angesäuert und 3 mal mit 50 ml Diethylether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Na SO getrocknet, das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt. Ausbeute: 70%
Figure imgf000018_0001
(n = 0, R1 = Benzyl, R2 =H)
Beispiel 9:
Verfahren zur Herstellung von dimerem Milchsäure-tert.butylester mit freier Hydroxylgruppe der allgemeinen Formel (II).
Herstellung von 2-{2-(Hydroxy)-propanoyloxy}propansäure-tert.-butylester
0,86 g (2,8 mmol) 2-{2-(Benzyloxy)-propanoyloxy}propansäure-tert.-butylester werden in 20 ml abs. Diethylether gelöst. In diese Lösung werden 0,2 g Pd/C (10%) gegeben. Der Reaktionskolben wird mit Wasserstoff gesättigt und das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur rühren gelassen.
Zum Entfernen des überschüssigen Wasserstoffes wird das Reaktionsgemisch mit Stickstoff gespült. Anschließend wird der Katalysator mit Hilfe von Celiten abgetrennt. Die Celite werden mit Diethylether nachgespült und die vereinigten organischen Phasen wurden über Na2S04 getrocknet. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt.
Das Rohprodukt wird mittels Vakuum-Flash-Chromatographie aufgetrennt. Ausbeuten: 65 %
Figure imgf000019_0001
(n = 0, R1 = H, R2 = tert. Butyl)
Die Bioverfügbarkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) wird beispielsweise am Ibuprofenmilchsäureester der allgemeinen Formel (I) anhand von Untersuchungen zur Plasmastabilität und Plasmaeiweißbindung vorgenommen.
1. Untersuchung der Plasmastabilität:
Nach der Zugabe des Ibuprofenmilchsäureesters in Plasma wurden die Proben auf 37°C erwärmt. Um die enzymatische Reaktion abzustoppen, wurden die Proben nach 1 , 2, 4, 8h mit Acetonitrii versetzt und für 3h im Kühlschrank gelagert. Die endgültige Abtrennung der Plasmaproteine erfolgte durch Zentrifugation bei 10000 g. Der Überstand wurde kapillarelektrophoretisch vermessen.
Um sicher zu gehen, daß es sich um einen enzymatischen Abbau handelt, wurden Blindwerte welche anstatt Plasma reines Wasser enthielten, vermessen.
Daß in dem verwendeten Blutplasma Esterasenaktivität vorhanden war, konnte durch den Abbau von Phenylalaninethylester zu Phenylalanin belegt werden.
Die Untersuchungen zeigten, daß der Ibuprofenmilchsäureestergehalt im Plasma durch unspezifische Esterasen nach 8h um ca. 30% abnimmt, allerdings langsamer als der Gehalt der Vergieichssubstanz Phenylalaninethylester, die nach 2h schon vollständig zum Phenylalanin abgebaut wurde. Der Kontrollwert (Ibuprofenmilchsäureester in Wasser) nimmt durch Hydrolyse nach 8h um ca. 10% ab. Aufgrund dieser Ergebnisse ist dieses erfindungsgemäße Ibuprofen-Milchsäurederivat besonders geeignet zur Freisetzung von Ibuprofen aus Ibuprofenmilchsäureester, was anhand des fol genden Di agramms ersi chtl i ch wi rd .
Freisetzug von Ibuprofen aus Ibuprofenmilchsäureester
4,5
3,5 c £ 3
♦ Kontrollwert
■ Ibuprofen-Mflchsäureester
- Freisetzung Phenylalanin
53 2
*< 1,5
0,5
1 2 3
Zeit (h)
Prodrug mit retardierendem Effekt.
Untersuchung der Plasmaeiweißbindung:
Der Ibuprofenmilchsäureester wurde mit Humanplasma versetzt. Nach einer Verweildauer von 0,5h und 2h bei 37°C wurde durch Filtration der an Plasma gebundene Teil von der Lösung abgetrennt. Vor der kapillarelektrophoretischen Bestimmung wurde den Proben Benzoesäure als interner Standard zugesetzt. Die Plasmaeiweißbindung betrug sowohl nach 0,5h als auch nach 2h 75%.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können somit in einfach durchführbaren Verfahren aus Milchsäuredimeren bzw. -oligomeren hergestellt werden. Dadurch werden in wirtschaftlich rentabler Weise Arzneistoffe, insbesondere Prodrugs erhalten, welche zumindest eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) zusammen mit • pharmazeutisch verträglichen Trägern enthalten. Diese Prodrugs dienen zur Verbesserung von Wirkstoffeigenschaften, wie Löslichkeit oder Plasma-Eiweißbindung. Ebenso können diese Prodrugs die Aufnahme von Wirkstoffen in den Zellen beeinflussen und erst in den Zellen als Prodrug zu Wirkung kommen. Unlösliche Verbindungen, welche vorzugsweise aus längerkettigen Oligomeren bestehen, eignen sich zur Modifikation von Wirkstoffen im Sinne von Retardformen bzw. Depotformen.

Claims

Patentansprüche:
1. Milchsaureelemente enthaltende Verbindungen der allgemeinen Formel (I),
Figure imgf000021_0001
worin n gleich 1-16 und die Bezeichnung * das Chiralitätszentrum der Milchsaureelemente bedeuten, wobei die Milchsaureelemente entweder mit einheitlicher oder mit unterschiedlicher Konfiguration am Chiralitätszentrum, gegebenenfalls in Form diastereomerer Mischungen vorliegen, worin Ri entweder die Acylgruppe eines unter sauren Bedingungen reaktionsfähigen Wirkstoffes darstellt, wobei in diesem Fall X für Sauerstoff und R2 für Wasserstoff oder einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen stehen, oder worin Ri Wasserstoff für den Fall, daß X gleich Sauerstoff oder NR' ist und R2 einen Wirkstoff mit einer mit dem Milchsäureelement veresterten Hydroxylgruppe (X gleich Sauerstoff) oder einen Wirkstoff mit einer mit dem Milchsäureelement amidierten Aminogruppe (X gleich NR') bedeuten, wobei R' für Wasserstoff bei Wirkstoffen vom Typ eines primären Amins und bei Wirkstoffen vom Typ eines sekundären Amins, im Falle eines nicht zyklischen sekundären Amins, für den Rest an der Aminogruppe des Wirkstoffes, im Fall eines zyklischen sekundären Amins für die kovalente Bindung von Stickstoff zu R2 steht, wobei für diesen Fall durch die aligemeine Formel (I) ein zyklisches sekundäres Amin definiert ist.
2. Milchsaureelemente enthaltende Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass der Wirkstoff mehr als eine zur kovalenten Bindung geeignete funktioneile Gruppe, wie eine Carboxyl- und/oder Hydroxyl- und/oder Amingruppe aufweist, wobei die kovalente Bindung des Wirkstoffes an mehr als an einer Stelle in der Molekülkette des Wirkstoffes erfolgt.
3. Milchsäureoligomere der allgemeinen Formel (II),
Figure imgf000021_0002
(II) zur Herstellung von Milchsaureelemente enthaltenden Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2, worin n gleich 0-14 ist und R-ι und R2 unabhängig voneinander für Wasserstoff, Alkyl oder einen Schutzgruppenrest, vorzugsweise Alkylaryl stehen, und worin die Bezeichnung * für das Chiralitätszentrum der Milchsaureelemente steht, , wobei die Milchsaureelemente in einheitlicher Konfiguration am Chiralitätszentrum als Enantiomere oder mit unterschiedlicher Konfiguration als Diastereomere, gegebenenfalls in Form einer Mischung, vorliegen.
4. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (II), dadurch gekennzeichnet, dass ein Gemisch von oligomeren Milchsäureeinheiten in einer Eintopfsynthese hergestellt und gegebenenfalls anschließend in die einzelnen Oligomere aufgetrennt wird, wobei beim Einsatz von Edukten unterschiedlicher Konfiguration am Chiralitätszentrum der Milchsäureeinheit oder beim Einsatz eines racemischen Eduktes Diastereomerengemische erhalten werden, welche in einzelne Diastereomere aufgetrennt werden.
5. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (II), dadurch gekennzeichnet, dass die Milchsäureoligomere durch Blocksynthese hergestellt werden, wobei jeweils die geschützten funktionellen Endgruppen selektiv entschützt werden und wobei zur Erzielung möglichst guter Kopplungsausbeuten vorzugsweise auf Kopplungsreagenzien der Peptidchemie zurückgegriffen wird.
6. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, dadurch gekennzeichnet, dass ein Wirkstoff, welcher eine Carboxylgruppe trägt, mit der Hydroxylgruppe eines monomeren oder oligomeren Milchsäureesters zur Reaktion gebracht oder ein Wirkstoff, welcher eine Hydroxylgruppe oder eine Aminogruppe aufweist, mit der Carboxylgruppe einer am Hydroxylsauerstoff, vorzugsweise mit einer Benzylgruppe geschützten monomeren oder oligomeren Milchsäure zur Reaktion gebracht wird.
7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass das Gemisch von Oligomeren in Gegenwart der Wirkstoffkomponente hergestellt wird und anschließend in die einzelnen Produkte aufgetrennt wird.
8. Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) zur Herstellung von pharmazeutischen Wirkstoffen, dadurch gekennzeichnet, dass Wirkstoffe mit physiologisch wirksamen Substituenten Ri und/oder R2 eingesetzt werden.
9. Verwendung nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass die Substituenten Ri und/oder R2 Arzeneistoffe in modifizierter und/oder unmodifizierter Form sind.
10. Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) zur Herstellung von Prodrugs mit erhöhter Bioverfügbarkeit.
11. Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) zur Herstellung von Retardformen eines Arzneistoffes.
12. Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) zur Herstellung von modifizierten Arzneistoffen mit gegenüber unmodifizierten Arzneistoffen unterschiedlicher Löslichkeit oder unterschiedlicher Plasma-Eiweißbindung.
13. Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel (II) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I), dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der allgemeinen Formel (II), in welcher Ri für Wasserstoff steht, mit der Carboxylgruppe eines Wirkstoffes, gegebenenfalls nach Aktivierung der Carboxylgruppe, zur Reaktion gebracht wird oder eine Verbindung der allgemeinen Formel (II), in welcher R2 für Wasserstoff steht, mit einer oder mehreren Hydroxylgruppen oder Aminogruppen eines Wirkstoffes, - gegebenenfalls nach Aktivierung der Carboxylgruppe, zur Reaktion gebracht wird.
14. Arzneistoff, insbesondere Prodrug, dadurch gekennzeichnet, daß dieser zumindest eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) zusammen mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger enthält.
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