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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Derivaten des Vitamins D2 bzw. Da und des Epi-Vitamins D2 bzw. D der allgemeinen Formel
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in der R die Gruppierung - CH (CHg)-CH = CH-CH (CH )- CH (CHg) bzw.
- CH (CH- (CH ) -CH (CH ) darstellt, und R1 eine α-Azido-bzw. ss-Azidgrupe bedeutet oder für eine a-Amino- bzw. ss -Aminogruppe steht, die durch Alkyl, Alkenyl, Alkanoyl, Aroyl, Aralkanoyl, Arylsulfonyl, Glycosyl oder Polyglycosyl
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Die neuenAmino-Vitamin-D2-bzw. D3-Analoga zeigen ähnliche biologische Eigenschaften wie das Vitamin D, indem sie z. B. die Synthese des Vitamin D-abhängigen Kalzium-bindenden Proteins (CaBP) in der Dünndarmmukosa Vitamin D-defizienter Versuchstiere (4 Wochen alte Hühner) induzieren und denKalziumund Phosphatstoffwechsel durch eine Stimulierung der Resorption dieser beiden Ionen im Dünndarm beeinflussen.
Die Dosierung kann ähnlich wie bei Vitamin D erfolgen. Der Schwellenwert der Wirksamkeit im Versuchstier (Induktion von CaBP, Stimulierung des transephithelialen Kalzium- und Phosphattransportes 1m Darm) liegt bei 2 jug/kg Körpergewicht. Maximale Stimulation der genannten biologischen Effekte wird bei 100 btglkg Körpergewicht erreicht.
Aus der physiologischen Wirksamkeit der erfindungsgemäss erhältlichen Aminoderivate aus der Vitamin D-Reihe ergeben sich unter anderem folgende therapeutische Anwendungsmöglichkeiten : Vitamin D-Mangel, Vitamin D-Prophalaxe, hypocalcämische Zusände z.b. nach Parathyreoidektiomie, Osteoporose bei Lang- zeitmsdikamenten von Anticonvulsiva, Störung der Resorption von Vitamin D bei Malabsorptionssyndromen (Steatorrhoe, Morbus, Crohn, Dünndarmresektionen und heptatobiliären Erkrankungen).
Das Verfahren zur Herstellung der neuen Vitamin D-bzw. D-Analoga ist dadurch gekennzeichnet, dass
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Trialkylphosphin oder gegebenenfalls substituiertes Triarylphosphin, einer Azodicarbonylverbindung, wie z. B. Azodicarbonsäuredialkylester, und einem Azidspender, wie z. B. Stickstoffwasserstoffsäure oderdie entsprechenden Phosphoniumsalze, insbesondere Triarylalkylphosphoniumazid, in einem inerten Lösungsmittel umsetzt, gegebenenfalls das erhaltene 3-Desoxy-3α-azindo- oder 3-Descoxy-3ss-azido-Vitamin D2 bzw.
D mit einem komplexen Metallhydrid, vorzugsweise mit Lithiumaluminiumhydrid, zum 3-Desoxy-3-α-ami- no- oder 3-Desoxy-3ss-amino-Vitamin D2 bzw. D reduziert, und gewünschtenfalls das Epi-amino- oder Amino-Derivat des Vitamins D2 bzw. D3 an der 3-aminogrupper alkyliert, alkenyliert oder mit reaktiven aliphatischen, aromatischen, araliphatischen Carbonsäure- oder Sulfonsäure-Derivaten umsetzt, oder ge- wiülschtenfalls mit anorganischen oder organischen Säuren in die entsprechenden Salze überführt oder quaternisiert.
Durch das folgende Formelschema. wird der erfindungsgemässe Syntheseweg, das eine Mal (I) ausgehend von Vitamin D3 und das andere Mal (II) ausgehend von Epi-Vitamin D beispielsweise näher erläutert :
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Die als Ausgangsmaterial dienenden Verbindungen, d. s. das Vitamin D bzw. D und das Epi-Vitamin D2 bzw. Da'sind bekannte Verbindungen.
Bemerkenswert an diesem Syntheseweg sind die durchwegs ausgezeichneten Ausbeuten der einzelnen Stufen - so erfolgt z. B. die Azidbildung mit einer Ausbeute von etwa 60 - 70% der Theorie, wogegen die Reduktion und die Amino-Derivat-Bildung mit praktisch quantitativen Ausbeuten verlaufen-sowie die milden Bedingungen, die eingehalten werden können.
Bei der unter Inversion erfolgenden Azidbildung entsteht vermutlich aus der 3bindigen Phosphorverbindung und der Azodicarbonylverbindung zunächst ein entsprechender Phosphoniumbetainkomplex, wobei beim Zusammentritt dieses"Betains"mit dem Vitamin D2 bzw. D eine starke Aktivierung für den Austritt der OH-Gruppe in 3-Stellung erfolgt.
Als 3bindige Phosphorverbindungen kommen z. B. Trialkylphosphine, worin die Alkylgruppen gleich oder verschieden sein und 1 - 8 Kohlenstoffatome aufweisen können, wie das Tri-n-butylphospin, oder gegebenenfalls substituierte Triarylphosphine, in Frage.
Vertreter der Azodicarbonylverbindung sind z. B. Azodicarbonsäuredialkylester, worin die Alkylgruppen 1 - 6 Kohlenstoffatome aufweisen können, insbesondere der Azodicarbonsäurediäthylester, unddasAzo- dicarbonsäurediamid.
Als Azidspender dienen in erster Linie die Stickstoffwasserstoffsäure selbst oder die entsprechenden Phosphoniumsalze, insbesondere Triarylalkylphosphoniumazide, wie das Triphenylalkylphosphoniumazid, worin die Alkylgruppe 1 - 6 Kohlenstoffatome aufweisen kann ; das einfachste Salz aus dieser Reihe ist das Triphenylmethylphosphoniumazid.
Die Reaktion erfolgt in einem für die Umsetzung inerten Lösungsmittel, vorzugsweise in Benzol und/oder Toluol. Methylenehlorid, Chloroform und Tetrachlorkohlenstoff sind hier nicht geeignet.
Die Reduktion des erhaltenen Azids wird zweckmässig mittels Lithiumaluminiumhydrid in abs. Diäthyl- äther durchgeführt, wobei praktisch quantitative Ausbeuten erhältlich sind. Selbstverständlich können auch ähnlich wirkende komplexe Hydride, wie z. B. Lithiumborhydrid, eingesetzt werden.
Das resultierende Epi-amino-oder Amino-Derivat des Vitamins D2 bzw. D kann an der 3-Aminogruppe alkyliert, alkenyliert oder mit reaktiven aliphatischen, aromatischen, araliphatischen Carbonsäure- oder Sulfonsäure-Derivaten umgesetzt werden.
Auf diese Weise eingeführte Alkyl- oder Alkenylgruppen tragen vorzugsweise bis zu 8 Kohlenstoffatome
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genden Aminogruppe kann mit Hilfe einer aliphatischen Carbonylverbindung unter Ausbildung des entsprechenden Enamins erfolgen.
Eine Alkanoyl-, Aroyl-, Aralkanoyl- oder Arylsulfonylgruppe weist vorzugsweise bis zu 10 Kohlenstoffatome auf. Diese Gruppen können auch Substituenten, wie Carboxy, Alkyl oder Amino, tragen. Beispiele für Alkanoyl sind Acetyl, Propionyl und Butyryl ; Beispiele für Aroyl, Benzoyl oder Naphthyl. Als Sulfonsäuregruppe kommt in erster Linie die Toluolsulfonsäuregruppe in Frage. Aus der Gruppe der Glycosyl-bzw. Po- lyglycosylreste ist in erster Linie der Glucosylrest zu nennen.
Von besonderem Interesse sind beispielsweise die entsprechenden durch Acetyl, ss-Carboxypropionyl, p-Aminobenzoyl, p-Tolylsulfonyl bzw. ss-Glucopyranoyl substituierten 3-Aminoverbindungen.
Zur Salzbildung können beliebige anorganische und organische Säuren, wie z. B. die Halogenwasserstoffsäure, oder ein- und mehrbasische Carbonsäuren, wie Essigsäure, Bernsteinsäure, Citronensäure, Phthalsäure usw., herangezogen werden.
Die Quaternisierung der Aminogruppe erfolgt auf an sich bekannte Weise durch Alkylierung.
Die folgenden Ausführungsbeispiele dienen zur näheren Erläuterung der Erfindung.
Beispiel 1 : 384 mg Vitamin D (9,10-Secocholesta-5,7,10 (19)-trien-3ss0ol)(1 mMol) und 314 mg Triphenylphosphin (1, 2 mMol) werden in 5 ml abs. Benzol gelöst und einebenzolisoheHN-Losung (l, 2 mMol) zugegeben. Dann werden 209 mg Azodicarbonsäurediäthylester unter Rühren zugetropft. Die Reaktion wird unter Argonatmosphäre bei Raumtemperatur ausgeführt. Nach 10 min wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft und der Rückstand in 3 ml Petroläther (Siedepunkt 70 C) suspendiert und über 15 g Kieselgur mit Petroläther filtriert, bis das Eliminationsprodukt eluiert ist. Anschliessend wird mit Benzol eluiert, um das 3-Desoxy-3-epi-azido-vitramin-D3[3α-Azido-9,10-Sechocholesta-5, 7,10 (19)-trien] auszuwaschen.
Man erhält ein farbloses Öl.
Ausbeute : 70% d. Th.
NMR-Spektrum :
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<tb>
<tb> 60 <SEP> MHz <SEP> NMR <SEP> : <SEP> C1a <SEP> -Methyl <SEP> : <SEP> ô <SEP> = <SEP> 0, <SEP> 53
<tb> HanCö=3, <SEP> 5Septett <SEP> W <SEP> sl3Hz <SEP> (1H) <SEP>
<tb> Exomethylen <SEP> : <SEP> AB-System <SEP> Schwerpunkt <SEP> 6 <SEP> = <SEP> 4,92 <SEP> (2H)
<tb> Vinyl <SEP> : <SEP> AB-System <SEP> Schwerpunkt <SEP> 6 <SEP> = <SEP> 6, <SEP> 1 <SEP> (3H)
<tb>
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76 mg (2 mMol) Lithiumaluminiumhydrid werden unter Argon in 5 ml abs. Diäthyläther suspendiert und 340 mg des oben erhaltenen Azids, gelöst in 2 ml abs. Äther zugetropft. Dabei tritt eine Gasentwicklung auf.
Nach 10 min wird vorsichtig soviel Wasser zugetropft, dass das Lithiumaluminiumhydrid gerade zerstört ist und ein weisser Niederschlag auftritt. Von diesem wird mit einer Saugnutsche abfiltriert und der Äther 2 mal
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gewaschenAusbeute : etwa quantitativ NMR-Spektrum :
EMI4.2
<tb>
<tb> 60 <SEP> MHz <SEP> NMR <SEP> : <SEP> C-Methyl <SEP> Ô <SEP> = <SEP> 0, <SEP> 57 <SEP> (3H)
<tb> Exomethylen <SEP> : <SEP> Schwerpunkt <SEP> 4,93 <SEP> (2H)
<tb> Vinyl <SEP> : <SEP> Schwerpunkt <SEP> 6,13 <SEP> (2H)
<tb>
Das Öl wird in 1 ml Pyridin abs. gelöst und mit 1 ml Acetanhydrid versetzt. Nach 15 min wird der Überschuss Pyridin und Acetanhydrid bei 0, 1mm Hg entfernt und der Rückstand über 10 g Kieselgel mit Benzol : Aceton = 3 : 1 als Laufmittel filtriert. (Rf auf Kieselgel/Benzol : Aceton = 3 : 1 =0, 33).
Man erhält farblose Kristalle von 3α-Acetamido-9,10-seconcholesta-5,7,10(19)-trien.
Ausbeute : etwa quantitativ
NMR-Spektrum :
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<tb>
<tb> 60 <SEP> MHz <SEP> NMR: <SEP> C18-Methyl <SEP> #=0,58 <SEP> (3H)
<tb> H <SEP> an <SEP> C3- <SEP> #=4,07 <SEP> Multiplett <SEP> (1H0
<tb> Exomethylen <SEP> : <SEP> Schwerpunkt <SEP> 6 <SEP> =4, <SEP> 93 <SEP> (2H)
<tb> N-H <SEP> : <SEP> 6 <SEP> = <SEP> 5,67 <SEP> Dublett <SEP> (1H)
<tb> Vinyl <SEP> : <SEP> Schwerpunkt <SEP> ö <SEP> = <SEP> 6, <SEP> 13 <SEP> (2H)
<tb>
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sultieren 250 mg 3-Desoxy-3-axido-Vitamin-D [3ss-Azido-9,10-secocholesta-5, 7,10 (19)-trien] als farbloses Öl.
Ausbeute : 61% d. Th.
NMR-Spektrum :
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<tb>
<tb> C-Methyl <SEP> : <SEP> ö <SEP> = <SEP> 0,53 <SEP> (3H)
<tb> H <SEP> an <SEP> C@: <SEP> #= <SEP> 3,65 <SEP> Septett <SEP> (1H)
<tb> Exomethylen: <SEP> Schwerpunkt <SEP> # <SEP> = <SEP> 4,93 <SEP> (2H)
<tb> Vinyl <SEP> : <SEP> Schwerpunkt <SEP> 6 <SEP> = <SEP> 6, <SEP> 12 <SEP> (2H)
<tb>
Das Öl wird mit 50 mg Lithiumaluminiumhydrid analog Beispiel 1 reduziert, wobei man 3-Desoxy-3amino-Vitramin-D3[9,10-Secocholesta-5,7,10(19)-trien-3ss-amino] als fast farbloses Öl erhält.
Ausbeute : etwa quantitativ
NMR-Spektrum :
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<tb>
<tb> C-Methyl <SEP> : <SEP> S <SEP> = <SEP> 0, <SEP> 52 <SEP> (3H)
<tb> Exomethylen <SEP> : <SEP> Schwerpunkt <SEP> ö <SEP> = <SEP> 4,9 <SEP> (2H)
<tb> Vinyl <SEP> : <SEP> Schwerpunkt <SEP> 6 <SEP> = <SEP> 6, <SEP> 1 <SEP> (2H)
<tb>
Das Amin wird durch Zusatz von Pyridin/Acetanhydrid analog Beispiel 1 in das Acetamid [3ss-Acetami- do-9, 10-secocholesta-5, 7,10 (19)-trien] übergeführt.
Ausbeute : etwa quantitativ NMR-Spektrmn :
EMI4.7
<tb>
<tb> C18-Methyl: <SEP> #= <SEP> 0,53 <SEP> (3H)
<tb> H <SEP> anC <SEP> 3 <SEP> : <SEP> 6 <SEP> = <SEP> 4, <SEP> 13Multiplett <SEP> (1H) <SEP>
<tb> Exomethylen <SEP> : <SEP> Schwerpunkt <SEP> i5 <SEP> = <SEP> 4,95 <SEP> (2H)
<tb> Vinyl <SEP> : <SEP> Schwerpunkt <SEP> S <SEP> = <SEP> 6,13 <SEP> (2H)
<tb> N-H <SEP> : <SEP> 6 <SEP> = <SEP> 5, <SEP> 57Dublett <SEP> (1H) <SEP>
<tb>
Beispiel 3 : 594 mg Vitamin D2 [9,10-Secoergosta-5,7,10(19),22-tetraen-3ss0ol] (1,5 mMol) und 445 mg Triphenylphospin (1, 7 mMol) werden in 8 ml abs. Benzol gelöst und eine benzolische Ho-Lösung
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(1, 7 mMol) zugegeben. Dann werden 296 mg Azodicarbonsäurediäthylester (1, 7mMol) unter Rühren zugetropft. Die Reaktion wird bei Raumtemperatur unter Argon durchgeführt.
Nach 10 min wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft, der Rückstand in wenig Petroläther (Siedepunkt 70 C) suspendiert und über 25 gKieselgel mit Petroläther filtriert, bis das Eliminationsprodukt eluiert ist. Das Azid wird anschliessend mit Benzol eluiert. Man erhält 420 mg 3α-Azido-9,10-secoergosta-5,7,10(19),22-tetraenals farbloses Öl.
Ausbeute : 66, 5% d. Th.
Das A zid wird unmittelbar reduziert. Dazu suspendiert man 50 mg Lithiumaluminiumhydrid in 10 ml abs. Diäthyläther und tropft das Azid, gelöst in 5 ml Äther, zu. Nach beendeter Gasentwicklung (zirka 10 min) wird vorsichtig soviel Wasser zugetropft, dass das Lithiumaluminiumhydrid gerade zerstört ist und ein weisser Niederschlag auftritt. Von diesem wird mit einer Saugnutsche abfiltriert und der Äther mit 20 ml H 20 gewaschen, über Na2 SO4 getrocknet. Nach Entfernen des Äthers erhält man 380 mg semikristallines 3-Desoxy-3-epi-amino-Vitamin D2 [3α-amino-9,10-secoergosta-5, 7,10 (19), 22-tetraen].
Ausbeute : 96% d. Th.
Das erhaltene Amin wird mit 1 ml Pyridin und 1 ml Acetanhydrid über Nacht stehen gelassen. Anschlie- ssend wird das Pyridin/Acetanhydrid an der Ölpumpe entfernt und der Rückstand über 10 g Kieselgel mit Äther : Essigester = 1 : 1 filtriert.
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D2tetraen] in Form weisser Kristalle.
Ausbeute : 400 mg, d. i. 91, 5% d. Th.
NMR-Spektrum :
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<tb>
<tb> 60 <SEP> MHz <SEP> NMR <SEP> : <SEP> C-Methyl <SEP> 6 <SEP> = <SEP> 0,58 <SEP> 3H
<tb> Acetyl-Methyl <SEP> 6 <SEP> = <SEP> 1, <SEP> 97 <SEP> 3H
<tb> H <SEP> an <SEP> C3 <SEP> # <SEP> = <SEP> 4,07 <SEP> Nonett <SEP> J <SEP> = <SEP> 4 <SEP> Hz <SEP> 1H
<tb> HanC <SEP> ö <SEP> = <SEP> 4, <SEP> 95 <SEP> AB <SEP> System <SEP> 2H
<tb> H <SEP> an <SEP> C"2 <SEP> 23 <SEP> 6 <SEP> = <SEP> 5, <SEP> 23 <SEP> Multiplett <SEP> 2H
<tb> NH <SEP> 6 <SEP> = <SEP> 5,8 <SEP> Dublett <SEP> J <SEP> = <SEP> 8 <SEP> Hz <SEP> 1H
<tb> H <SEP> ans <SEP> 6, <SEP> 7 <SEP> 6 <SEP> = <SEP> 6,13 <SEP> AB <SEP> System <SEP> 2H
<tb> 6,7
<tb>
PATENTANSPRÜCHE :
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EMI5.4
in der R die Gruppierung - CH(CH3)- CH=CH-CH(CH3)-CH(CH3)2 bzw.
**WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.